ADO-Trastuzumab Emtansine

点击上方蓝字 关注我们 编者按：DESTINY-Breast（DB）系列研究奏响的“乳腺癌命运交响曲”，正在持续影响国内外的乳腺癌治疗格局。值此新旧交替、时序更换之际，新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd被纳入新版国家医保目录，将以崭新的姿态融入我国临床实践，使更多中国乳腺癌患者能够拥抱美好的“ADC时代”。青岛大学附属医院王海波教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，将与我们回顾“乳腺癌命运交响曲”第四篇章之DB-04研究，并分享其团队在HER2低表达乳腺癌预后评估领域的最新研究成果，展望T-DXd纳入国家医保目录对我们乳腺癌临床实践带来的积极影响，助力更多晚期乳腺癌患者获得长期生存，畅享新生希望。 01 《肿瘤瞭望》：DB-04研究证实了T-DXd对经治的晚期HER2低表达乳腺癌有生存获益。能否与我们回顾一下该研究的主要结果及其对临床实践的影响？ 王海波教授：DB-04研究是一项具有里程碑意义的临床试验，是首个针对HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者使用新型抗体偶联药物（ADC）治疗的大型3期临床试验。该研究入组了经过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中大多数（约70%）曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd治疗组的疾病进展或死亡风险显著降低了49%（HR 0.51，P<0.001），中位无进展生存期（PFS）几乎延长了一倍，达到10.1个月，而化疗组为5.4个月。总体人群（9.9 vs 5.1个月，HR 0.50，P<0.001）和HR-患者（8.5 vs 2.9个月，HR 0.46）也表现相似的PFS获益。在总生存（OS）方面，HR+患者的死亡风险降低了36%（HR 0.64，P=0.003），中位OS分别为23.9个月和17.5个月。总体人群和HR-患者的死亡风险分别降低36%（23.4 vs 16.8个月，HR 0.64，P=0.001）和52%（18.2 vs 8.3个月，HR 0.48）[1]。 DB-04研究结果对临床实践产生了深远影响。它不仅为HER2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择，而且改变了临床医生对HER2低表达乳腺癌的认识和治疗策略。基于DB-04研究的积极结果，T-DXd已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。此外，国内外权威指南，如NCCN、CSCO、CACA-CBCS等，均推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗选择[2-4]。这标志着HER2低表达乳腺癌治疗的新纪元，为患者提供了更为个性化和有效的治疗方案。 △2024版CSCO指南：T-DXd被作为I级推荐用于治疗经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者（1A类证据） △2024版CSCO指南：T-DXd被作为II级推荐用于治疗HR+/HER2低表达CDK4/6i经治晚期乳腺癌患者（1A类证据） △2025年CBCS&CSOBO乳腺癌指南“小红书”：T-DXd被作为“推荐”方案用于HE2+ MBC二线治疗，且无论是否存在脑转移 △2025年CBCS&CSOBO乳腺癌指南“小红书”：T-DXd被作为“推荐”方案用于CDK4/6i经治HR+/HER低表达（至少一次化疗）MBC患者 △2025年CBCS&CSOBO乳腺癌指南“小红书”：T-DXd被作为“推荐”方案用于HER2低表达型晚期TNBC患者的后线治疗 02 《肿瘤瞭望》：您和研究团队2024年发表的一项研究，探讨了HER2低表达状态对乳腺癌患者生存影响的分析。能否介绍一下该研究成果？ 王海波教授：目前，针对早期乳腺癌的复发风险评估和预后判断，主要基于基线时的临床病理特征或基因分析评估等，缺乏动态的评估方法；此外，DB-04研究使乳腺癌治疗分类增加了HER2低表达的考量，但对于此类低表达早期患者的复发风险和预后仍不清楚。 本研究使用较大样本量的队列和长达10年的随访数据，开发了一款动态评估工具，可在随访期间提供不同时期患者的复发和转移风险[5]。研究结果主要有以下发现：（1）根据基线、无病生存（DFS）3年和5年患者的不同复发转移风险因素建立的预测模型，呈现了卓越的预测性能；（2）随着DFS时间的延长，患者预后大幅改善，患者保持无病状态的时间越长，其再次获得无病状态的机会越大；（3）HER2低表达是否影响预后，与患者DFS维持时间有关。HER2低表达基线和3年无事件生存期的患者中，未显示出 DFS 的预后价值，而在DFS维持5年的患者中，HER2低表达是患者随后复发的危险因素。 这些研究结果有助于我们更深入的了解HER2低表达乳腺癌的复发风险特征，协助临床医生建立个体化、依据风险和时间变化的监测策略。 03 《肿瘤瞭望》：T-DXd在HER2+和HER2低表达乳腺癌领域已经在国内获批晚期相关适应症，并被纳入近日公布的2025版国家医保目录。您认为这一新型治疗药物将如何影响我国乳腺癌的临床实践？ 王海波教授：国内外乳腺癌的临床实践已经多次因DESTINY-Breast系列研究而得到革新，其中DB-03研究[6]确立了HER2+ ABC二线治疗的新标准；而DB-04研究则将抗HER2治疗的范畴从HER2+拓展到了HER2低表达，这一突破对乳腺癌的分类治疗产生了深远影响。目前，T-DXd已经在国内外已成功获批用于治疗HER2+及HER2低表达相关的适应症。 近日，备受瞩目的2025版国家医保目录已正式揭晓，其中T-DXd被纳入其中。而且适应症涵盖了晚期HER2+和HER2低表达乳腺癌：（1）HER2阳性乳腺癌，既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。（2）HER2低表达乳腺癌：既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。 这一举措是国家近年来持续加大对新型药物支持力度的一个缩影，将使更多患者能够负担得起并受益于这些先进的治疗手段。此外，T-DXd被纳入新版医保目录，标志着更多中国患者将能够获得与权威指南推荐相一致的、规范化的治疗方案。T-DXd被纳入新版医保目录后，将极大提升治疗的可及性，这对于减轻患者的治疗负担而言无疑是一个巨大的福音。这一变化将使得更多患者能够获取到这一先进的治疗药物，从而进一步提升他们的治疗效果和生活质量。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690 [2]Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. Breast Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357. doi:10.6004/jnccn.2024.0035 [3]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南（2024版）.人民卫生出版社 [4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）和中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版） [5]Ma T, Liu C, Ma T, et al. The impact of the HER2-low status on conditional survival in patients with breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359231225039. Published 2024 Jan 19. doi:10.1177/17588359231225039 [6]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022 王海波 教授 医学博士 主任医师 博士研究生导师 青岛大学附属医院乳腺病医院院长 青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任 青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长 中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员 中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员 中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员 中国医学促进会乳腺整形分会常务委员 山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员 山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员 山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

摘要：抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是一种结合了单克隆抗体的高特异性和小分子细胞毒性药物的强效性的创新药物。本文详细解析了ADC的生产工艺流程，包括抗体生产、连接子和细胞毒性药物的合成、偶联反应、纯化以及质量控制等关键步骤。通过优化这些步骤，可以提高ADC的生产效率和产品质量，确保其在临床应用中的安全性和有效性。1. 概述1.1 定义与原理 抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是一种将高选择性的单克隆抗体（Antibody）和强细胞毒性的有效载荷（Payload）通过连接子（Linker）偶联而获得的药物。这种结构设计使得ADCs能够像“生物导弹”一样，精准地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损害，从而提高治疗效果并降低副作用。ADCs的作用机制通常包括抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合、内化作用、溶酶体降解以及有效载荷的释放和细胞毒性作用。1.2 发展历程与现状 抗体药物偶联物的概念最早可以追溯到1913年Paul Ehrlich提出的“魔术子弹”设想。然而，直到20世纪80年代，随着单克隆抗体技术的发展，ADCs的研究才真正开始起步。1990年代，第一批基于人鼠嵌合和人源化单克隆抗体的ADCs被证实，但受限于技术瓶颈，早期的ADCs在临床应用中面临诸多挑战，如靶点选择性差、免疫原性高、有效载荷毒性不足等。 进入21世纪，随着生物技术的不断进步，ADCs的研发取得了显著进展。2000年，首个ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗急性髓系白血病。尽管Mylotarg后来因安全性和有效性问题于2010年撤市，但它为ADCs的发展奠定了基础。此后，一系列技术突破推动了ADCs的快速发展，包括更稳定和高效的连接子、更强效的细胞毒性药物以及更精准的抗体靶向技术。 截至2024年，全球已有15款ADC药物获批上市，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。这些药物包括Adcetris（维布妥昔单抗）、Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）、Besponsa（奥加伊妥珠单抗）、Polivy（维泊妥珠单抗）、Padcev（恩福妥珠单抗）、Enhertu（德曲妥珠单抗）、Trodelvy（戈沙妥珠单抗）等。这些ADCs在临床试验中展现出显著的疗效和可接受的安全性，为癌症治疗带来了新的希望。 目前，ADCs的研发仍在如火如荼地进行中，超过400种ADC药物正处于不同的临床试验阶段。研发的重点包括新的靶点发现、更高效和更稳定的连接子开发、更强效的细胞毒性药物筛选以及更精准的抗体设计。此外，ADCs的应用范围也在不断扩大，除了传统的肿瘤治疗，还在自身免疫性疾病、病毒感染、眼科疾病等领域展现出潜在的应用价值。2. 组成2.1 单克隆抗体 单克隆抗体是抗体药物偶联物（ADCs）的靶向部分，负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。理想的单克隆抗体应具有高特异性、强亲和力和低免疫原性，以确保ADCs能够精准地递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损害。目前，用于ADCs的单克隆抗体主要是人源化或全人源化的IgG抗体，其中IgG1亚型因其较长的半衰期和较强的免疫激活能力而被广泛使用。例如，在Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）中，人源化抗HER2 IgG1抗体被用于靶向HER2阳性乳腺癌细胞，其亲和力和特异性使得Kadcyla能够有效地将微管抑制剂DM1递送至肿瘤细胞，从而发挥强大的抗肿瘤作用。2.2 细胞毒性药物 细胞毒性药物是ADCs的杀伤部分，负责在肿瘤细胞内释放并发挥细胞毒性作用，导致肿瘤细胞死亡。常用的细胞毒性药物包括微管抑制剂（如奥瑞他汀类衍生物MMAE、MMAF、MMAD，美登素及美登素类衍生物DM1、DM4）和DNA损伤剂（如卡奇霉素、阿霉素类）。这些药物具有高度的细胞毒性，能够在低浓度下杀死肿瘤细胞。例如，Adcetris（维布妥昔单抗）中的MMAE通过与微管蛋白结合，阻止微管的聚合，从而阻滞细胞周期的G2/M期，导致肿瘤细胞凋亡。而Besponsa（奥加伊妥珠单抗）中的卡奇霉素衍生物ozogamicin则通过与DNA的小沟结合，促进DNA链的烷基化、断裂或交联，直接损伤肿瘤细胞的DNA，引发细胞死亡。2.3 连接子 连接子是ADCs的关键组成部分，负责将单克隆抗体与细胞毒性药物连接在一起。连接子的设计需要在血液循环中的稳定性和在肿瘤细胞内的释放效率之间取得平衡。理想的连接子应在血液循环中保持稳定，以避免细胞毒性药物的早期释放对正常组织造成损害；同时，在肿瘤细胞内能够快速且有效地释放细胞毒性药物，以发挥其杀伤作用。连接子主要分为可裂解型和不可裂解型两大类。可裂解型连接子利用肿瘤微环境和正常生理环境的差异，如低pH值、蛋白水解或细胞内高谷胱甘肽浓度等，来释放细胞毒性药物。例如，Mylotarg中的腙键连接子在酸性内体和溶酶体环境中容易水解，从而释放卡奇霉素。不可裂解型连接子则由抗蛋白酶裂解的稳定结构构成，在血浆中稳定性更好，其有效载荷的释放主要发生在ADC内化后的溶酶体中。例如，Kadcyla中的硫醚连接子在血液循环中非常稳定，但在溶酶体中会被水解，释放出DM1。3. 生产工艺流程3.1 抗体生产 抗体生产是抗体药物偶联物（ADCs）生产工艺的首要环节，其质量直接影响ADCs的疗效和安全性。单克隆抗体的生产通常采用哺乳动物细胞培养技术，如中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系。CHO细胞因其稳定性和高效表达能力被广泛用于抗体生产。在生产过程中，细胞培养条件的优化至关重要，包括培养基成分、温度、pH值、溶解氧等参数的精确控制。例如，通过添加特定的营养成分和生长因子，可以提高抗体的产量和质量。此外，细胞培养规模的扩大也是抗体生产的关键挑战之一。从小规模的实验室培养到大规模的工业生产，需要确保细胞生长和抗体表达的一致性。目前，大规模细胞培养技术已经相对成熟，能够实现抗体的高效生产。例如，某些先进的生物反应器能够容纳数万升的培养基，通过精确的控制系统实现细胞的高密度培养，抗体产量可达每升数克级别。3.2 细胞毒性药物/连接子生产 细胞毒性药物和连接子的生产是ADCs生产工艺中的关键步骤。细胞毒性药物的选择和合成需要满足高效、低毒、稳定等要求。常用的细胞毒性药物包括微管抑制剂（如MMAE、DM1）和DNA损伤剂（如卡奇霉素）。这些药物的合成通常涉及复杂的有机化学反应，需要在严格控制的条件下进行。例如，MMAE的合成需要通过多步反应，包括酰胺化、还原、偶联等步骤，每一步都需要精确的温度、溶剂和反应时间控制。连接子的生产同样重要，其设计需要在血液循环中的稳定性和在肿瘤细胞内的释放效率之间取得平衡。连接子的合成通常涉及特定的化学基团，如硫醚键、腙键等，这些基团能够在特定的生理条件下断裂，释放细胞毒性药物。例如，Kadcyla中的硫醚连接子在溶酶体的酸性环境中能够被水解，释放出DM1。连接子的生产需要严格的质量控制，确保其纯度和稳定性，以保证ADCs在体内的有效性和安全性。3.3 ADC原料药生产 ADC原料药的生产是将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子偶联的过程。这一过程需要精确的化学计量和反应条件控制。首先，抗体和连接子的活化是关键步骤。例如，通过N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）活化连接子，使其能够与抗体上的氨基反应。接下来，细胞毒性药物与活化的连接子进行偶联反应，形成药物-连接子中间体。最后，药物-连接子中间体与抗体进行偶联反应，生成ADC。这一过程需要在低温、无菌的条件下进行，以避免抗体的变性和细胞毒性药物的降解。此外，偶联反应的效率和产物的纯度是关键质量属性。通过高效液相色谱（HPLC）等分析技术，可以对ADC的药物抗体比（DAR）进行精确测定。理想的DAR值通常在2到8之间，过高或过低的DAR值都可能影响ADC的疗效和安全性。例如，DAR值过高可能导致ADC的聚集和快速清除，而DAR值过低则可能降低ADC的杀伤力。因此，通过优化反应条件和纯化工艺，可以控制DAR值在理想范围内，提高ADC的质量和疗效。3.4 制剂生产 制剂生产是ADCs生产工艺的最后环节，其目的是将ADC原料药制成适合临床应用的剂型。常见的制剂形式包括注射液、冻干粉等。制剂生产需要考虑药物的稳定性、溶解性、生物利用度等因素。例如，为了提高ADC在水中的溶解性，可以添加特定的助溶剂或缓冲剂。同时，制剂的无菌性和稳定性也是关键质量属性。在制剂生产过程中，需要严格遵守无菌操作规程，确保产品的无菌性。此外，通过加速和长期稳定性试验，可以评估制剂在不同条件下的稳定性，确保其在有效期内的质量和安全性。例如，某些ADC制剂需要在低温条件下储存，以保持其活性和稳定性。通过优化制剂配方和生产工艺，可以提高ADC制剂的质量和临床应用效果。4. 质量控制4.1 质量标准 抗体药物偶联物（ADCs）的质量控制是确保其安全性和有效性的关键环节。质量标准涵盖了从原材料到成品的多个方面，包括单克隆抗体、细胞毒性药物、连接子以及最终的ADC产品。根据国家药监局药审中心发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》，ADC的质量标准应包括但不限于以下几个方面： 纯度和杂质：ADC的纯度是衡量其质量的重要指标。通过高效液相色谱（HPLC）等分析技术，可以对ADC的纯度进行精确测定。杂质的控制同样重要，包括生产过程中可能引入的杂质、细胞毒性药物的降解产物以及连接子的残留等。例如，Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）在生产过程中，通过严格的质量控制，确保其纯度达到95%以上，杂质含量控制在1%以下。 药物抗体比（DAR）：DAR值是指每个抗体分子上偶联的细胞毒性药物的平均数量。理想的DAR值通常在2到8之间，过高或过低的DAR值都可能影响ADC的疗效和安全性。通过质谱分析等技术，可以对DAR值进行精确测定。例如，在Adcetris（维布妥昔单抗）的生产中，通过优化偶联反应条件，控制DAR值在3到4之间，以确保其最佳的疗效和安全性。 稳定性：ADC的稳定性是指其在不同条件下的保持活性和完整性的能力。稳定性测试包括短期和长期稳定性试验，以及加速稳定性试验。例如，Besponsa（奥加伊妥珠单抗）在稳定性测试中，通过在不同温度、湿度和光照条件下进行试验，确定了其在2-8℃条件下储存的有效期为18个月。 安全性：ADC的安全性是质量控制的核心内容之一。安全性测试包括细胞毒性试验、动物实验以及临床试验等。例如，在Polivy（维泊妥珠单抗）的临床试验中，通过严格的安全性监测，评估了其在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的安全性，结果显示其不良反应发生率在可接受范围内。4.2 检测方法 为了确保抗体药物偶联物（ADCs）的质量符合标准，需要采用多种先进的检测方法。这些检测方法涵盖了从原材料检验到成品放行的全过程，确保ADCs在各个环节的质量可控。以下是一些常用的检测方法： 高效液相色谱（HPLC）：HPLC是分析ADC纯度和杂质的重要工具。通过不同的色谱模式，如反相色谱（RP-HPLC）、疏水作用色谱（HIC-HPLC）等，可以对ADC的纯度、药物抗体比（DAR）、分子大小变异体等进行精确分析。例如，在Padcev（恩福妥珠单抗）的生产中，通过HPLC分析，确保其纯度达到98%以上，DAR值在2到4之间。 质谱分析（MS）：质谱分析是确定ADC结构和DAR值的关键技术。通过电喷雾离子化（ESI）等离子化技术，可以对ADC的分子量、氨基酸序列、药物偶联位点等进行精确测定。例如，在Enhertu（德曲妥珠单抗）的研究中，通过质谱分析，确认了其药物偶联位点和DAR值，为药物的设计和优化提供了重要依据。 毛细管电泳（CE）：毛细管电泳是一种高分辨率的分析技术，可以用于分析ADC的电荷变异体、分子大小变异体等。通过毛细管电泳，可以检测ADC中的聚合体、片段等杂质，确保其质量符合标准。例如，在Trodelvy（戈沙妥珠单抗）的生产中，通过毛细管电泳分析，控制其聚合体含量在1%以下。 生物活性检测：生物活性检测是评估ADC疗效的重要手段。通过细胞实验，如细胞增殖抑制试验、细胞凋亡检测等，可以评估ADC对肿瘤细胞的杀伤作用。例如，在Adcetris（维布妥昔单抗）的细胞实验中，通过细胞增殖抑制试验，确定了其对霍奇金淋巴瘤细胞的半数抑制浓度（IC50）为10纳摩尔/升，显示出强大的抗肿瘤活性。 免疫原性检测：免疫原性检测是评估ADC安全性的重要环节。通过检测抗药抗体（ADA）的产生，可以评估ADC在体内的免疫反应。例如，在Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）的临床试验中，通过免疫原性检测，评估了其在患者体内ADA的产生情况，结果显示ADA的产生率较低，对药物的疗效和安全性影响较小。 总结：抗体药物偶联物（ADCs）的生产工艺流程涉及多个复杂的步骤，每个步骤都需精确控制，以确保最终产品的高质量和高疗效。通过不断优化生产工艺，提高生产效率和产品质量，ADCs有望在肿瘤治疗等领域发挥更大的作用，为患者带来更多的希望。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。