Hepatitis B (rDNA) vaccine(GlaxoSmithKline Plc)

苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根，其在我国临床应用历史悠久，是清热燥湿类中药的代表品种之一[1-3]。《神农本草经》将其列为“中品”，记载其“主心腹结气，症瘕积聚，黄疸，溺有余沥，逐水，除痈肿”等功效[2]。此后历代本草文献对苦参的应用不断补充与完善，使其逐渐形成以“清热燥湿、杀虫止痒”为核心的传统功效体系，并广泛用于皮肤病、消化系统疾病及感染性疾病等领域[3-4]。基于长期的临床实践积累，苦参至今仍在中医临床及中成药制剂中占据重要地位[1,5]。 随着色谱分离、光谱分析及多组学技术的发展，研究者从苦参中鉴定出包括生物碱、黄酮、三萜及多糖在内的100余种化学成分[5-6]。其中，苦参碱与氧化苦参碱因其明确的抗炎、抗肿瘤及抗病毒活性，成为研究最为深入的代表性活性成分[7-9]。目前，基于苦参活性成分开发的制剂（如苦参素注射液、复方苦参注射液）已在慢性乙型肝炎、肿瘤辅助治疗等临床实践中得到应用[10-12]。同时，大量基础研究不断揭示苦参在免疫调节、炎症反应调控及多系统疾病干预中的潜在价值，推动其研究由单一药效观察逐步向多靶点、多通路机制解析拓展[7-8,13]。 然而，与研究热度持续上升形成对比的是，当前关于苦参药理机制的认识仍呈现出明显的碎片化特征。现有研究多集中于单一化学成分及经典信号通路核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）的作用解析[8,14]，不同研究之间在实验模型、给药方式及剂量设置上差异较大，导致研究结论的可比性和整合性有限；苦参作为多成分中药，其整体疗效可能来源于多种成分的协同作用，但相关协同机制的实验验证仍显不足，部分研究结果仍停留在网络预测或推测层面[15-16]。上述问题在一定程度上限制了苦参药理研究向精准用药和临床转化的深入推进。 此外，苦参在临床应用中亦存在一定的安全性争议。已有报道指出，苦参及其制剂在特定剂量或给药方式下可能引发肝损伤及神经系统等不良反应[7-8,17-18]。尽管近年来通过结构修饰、给药系统优化及配伍应用等策略在一定程度上改善了其安全性，但药效成分与毒性成分之间的关系及其相互作用机制尚未完全阐明[7,19]。这一问题进一步凸显了系统整合苦参药效与安全性研究证据的必要性[20]。 本文在系统梳理苦参传统应用的基础上，重点围绕其化学成分复杂性、药理作用的共性机制及用药安全性问题展开综述，旨在从整体视角评估苦参，并探讨当前研究中尚待解决的关键科学问题，为苦参的合理应用及后续研究提供参考。 1  苦参的传统医学认知概况 1.1  传统应用历史与理论基础 苦参的药用历史可追溯至秦汉时期，《神农本草经》是最早的文献记录；此后，历代本草文献不断丰富对苦参功效与适应证的认识。如《名医别录》指出其“养肝胆气，安五脏，定志益精”[3]，强调其在调和脏腑功能方面的作用；《药性论》进一步细化其在治疗热毒、皮肤疮疡及瘙痒性疾病中的应用[21]；至明代《本草纲目》，李时珍将苦参的主治功效系统归纳为“清热燥湿、杀虫止痒”，并明确其在肠风泻血、热痢等疾病中的临床价值[22]。 在中医理论体系中，苦参以苦寒之性为核心特征。其味苦能泄降，性寒可清热，归心、肝经以清血分实热，入胃、大肠经以燥湿止痢，并通过走膀胱经而导湿热外出[4]。这一性味归经特征决定了苦参在湿热内蕴、虫蚀生痒等证候中的核心地位[22]。传统医家普遍认为，苦参既可用于内服清解湿热实邪，亦可通过外治发挥杀虫止痒之效[23-24]，体现了中医“内外同治”的整体治疗理念[25-26]。 1.2  核心功效与经典配伍 苦参以“清热燥湿、杀虫止痒、利尿通淋”为核心功效[4]。清热燥湿主要针对湿热所致的黄疸、泻痢、带下等内科疾病[23]；杀虫止痒则广泛用于疥癣、湿疹及妇科外阴瘙痒等皮肤黏膜疾病[24,27]；利尿通淋通过通调水道，使湿热之邪从下焦排出，常用于热淋涩痛、小便不利等证候[23,28]。三者既可独立成用，又在临床实践中相互配合，体现出苦参在复杂病机中的多靶点治疗优势[4,29]。 围绕其核心功效，历代医家创制了多种以苦参为核心药物的经典方剂，如《金匮要略》中的苦参汤[23,30]、《外科大成》中的当归苦参丸及苦参地黄丸等[25]。这些方剂通过不同药物配伍，实现清热、凉血、祛湿及活血等多重作用，至今仍在皮肤病、妇科疾病及肠道疾病的临床治疗中得到应用[10-11,27]。从配伍特点来看，苦参多与滋阴、活血或燥湿药物同用，以平衡其苦寒之性并增强整体疗效[4,31]，这一用药思路在一定程度上反映了传统医学对苦参潜在刺激性或毒性的经验性调控。 1.3  传统认知与现代研究演进 苦参在数千年的临床实践中积累了显著的治疗成就，其“清热燥湿、杀虫止痒”的功效体系在皮肤、肠道及肝胆疾病中表现出卓越的临床有效性。这种基于辨证施治的整体用药观，不仅为现代药物研发提供了宝贵的候选资源，更在维护人类健康中发挥了实质性的支撑作用。然而，受限于历史条件，传统药学对苦参的认知多停留于宏观的感官性质与药性推导，在多成分、多靶点的分子本质、成分间的动态互作以及药效与潜在毒性之间的剂量边界等问题上，仍存在一定的局限。这在一定程度上制约了苦参制剂的标准化评价与临床精准化应用。 随着现代分析化学与分子生物学技术的飞速发展，研究者得以从微观视角揭示苦参的科学内涵。值得肯定的是，现代医学研究不仅没有颠覆传统认知，反而以一种更加精确的科学语言验证并还原了苦参的传统功效。如通过对信号通路（如NF-κB、JAK/STAT）的调控与特定蛋白靶点如桥粒芯糖蛋白2（desmoglein 2，DSG2）的修复，成功阐释了“清热燥湿”在分子层面即为抗炎与上皮屏障保护的整合效应[32]。这种传统智慧与现代证据的深度一致性，不仅肯定了古籍记载的科学价值，更为苦参在药效-毒性平衡视角下的整合药理学研究提供了坚实的逻辑依据。 2  苦参主要活性及其作用机制研究 2.1  主要生物活性成分概况 现代研究表明，苦参化学成分组成复杂，目前已从其根部中分离鉴定出100余种化合物，包括生物碱、黄酮、三萜类及多糖等。其中，生物碱类成分含量较高、结构类型多样，是苦参药理研究中最受关注的成分群[6]；黄酮类和多糖类成分虽含量相对较低，但在调节免疫反应、抗氧化及潜在减毒方面逐渐受到重视[33-36]。这一多成分共存的化学特征，为苦参发挥多靶点、整体调节作用提供了物质基础，同时也为其药效机制解析和质量控制带来了挑战。 随着UPLC-Q-TOF-MS、UPLC-MS/MS等高分辨分析技术的应用，研究者不仅能够系统解析苦参药材的化学成分谱，还可比较不同来源、不同加工方式下苦参成分组成的差异。相关研究显示，即使在相同物种条件下，苦参的成分组成亦可能受到产地、栽培条件及加工工艺的显著影响[37]。这种成分层面的不稳定性在一定程度上解释了不同研究结果之间存在差异的现象，也提示单一成分或单一指标难以全面反映苦参的整体药效特征[5,20]。 2.2  生物碱类成分及其药理机制 生物碱是苦参中最具代表性的活性成分，其中以苦参碱和氧化苦参碱研究最为深入[38-39]。大量体内外研究证实，这2种成分在抗炎、抗肿瘤、抗病毒及免疫调节等方面具有显著活性[40-41]，是当前苦参药理研究的核心物质基础。在临床实践中，苦参素注射液及复方苦参注射液等制剂亦主要依托生物碱类成分发挥疗效[11-12,42]。 苦参生物碱是其重要的活性成分，主要为喹嗪啶类生物碱，包括苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、氧化槐果碱等[43]。这些生物碱具有相似的基本骨架结构，由2个哌啶环骈合而成，具有多种生物活性。 苦参碱是苦参中含量较高的生物碱之一。其结构中的氮原子赋予了其一定的碱性，这种碱性特征与药理活性密切相关。研究表明，苦参碱对多种肿瘤细胞具有抑制作用，如对人慢性髓系白血病K562细胞，可通过抑制白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）/JAK/STAT3信号通路，抑制细胞增殖并诱导凋亡[44]。苦参碱通过抑制p38信号通路，降低细胞外基质因子、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）和MMP9的表达和活性，抑制宫颈癌的生长和转移[45]。对人胆管癌Mz-ChA-1、KMCH-1细胞，苦参碱可抑制细胞活力并诱导凋亡，通过抑制JAK2和STAT3的磷酸化，抑制STAT3依赖的转录活性，下调STAT3靶基因髓样细胞白血病-1的表达，从而触发线粒体凋亡死亡[46]。还可抑制人类非小细胞肺癌细胞的增殖，通过改变微小核糖核酸表达谱诱导细胞凋亡[47]。 氧化苦参碱相较于苦参碱水溶性更好，这可能影响其在体内的吸收、分布和代谢过程。氧化苦参碱同样具有广泛的药理学作用。相关研究表明，氧化苦参碱是一种出色的天然化合物，可以对抗癌症、病毒、糖尿病和炎症综合征，并具有对大脑、肝脏、心脏、肺、血管、胃肠道、骨骼、肾脏和皮肤等各种生物器官的有用保护作用[48]。在抗肿瘤方面，对人前列腺癌细胞，可通过调节凋亡相关基因p53、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表达，抑制细胞增殖并诱导凋亡[49]。氧化苦参碱通过下调Livin和Survin，上调Bax/Bcl-2的值，释放细胞色素C，以时间和剂量相关性抑制细胞活力并诱导人胰腺癌PANC-1细胞的凋亡[50]。氧化苦参碱可抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）诱导的人肝癌HepG2细胞上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），其机制与上调miR-204表达有关。体外实验证实，氧化苦参碱能有效降低TGF-β1处理后的HepG2细胞增殖率、迁移能力及间质标志物波形蛋白水平，同时提高上皮标志物E-cadherin的表达，从而逆转EMT进程，表明氧化苦参碱具有抗肝癌转移的潜力[51]。氧化苦参碱与血管生成抑制剂NM-3对调节人胃癌SGC-7901、MKN-45、MKN-74细胞凋亡的具有协同作用，可在体内抑制异种移植SGC-7901细胞的生长[52]。 2.3  苦参黄酮和多糖的化学组成及其药理机制 相较于生物碱类成分，苦参中的黄酮类和多糖类成分长期以来关注度较低。然而，近年来的研究逐渐揭示，这些非生物碱成分在抗炎、抗氧化及免疫调节方面具有显著的独立或协同作用[35]。 苦参中的黄酮类化合物种类丰富，包括异黄酮、紫檀烷类、黄酮、黄酮醇和prenylflavonoids等[53]（表1）。这些黄酮类化合物具有多样的结构，其母核为2-苯基色原酮，不同的取代基和连接方式赋予了其独特的生物活性。 槐属二氢黄酮G（sophoraflavanone G，SFG）是一种具有异戊烯基取代的黄酮类化合物。研究发现，它对脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）具有较强的抑制作用，半数抑制浓度为（6.7±0.2）μmol/L，通过抑制FAS活性，展现出潜在的抗癌效果[61]。SFG通过对花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）、及5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）、12-LOX的抑制从而表现出较好的抗炎效果，其中对COX-1、5-LOX的抑制相似甚至高于参考化合物吲哚美辛和二氢愈创酸[62]。研究表明SFG对人乳腺癌BT-549、MDA-MB-231细胞有增殖抑制作用，体内验证实验表明SFG通过靶向表皮生长因子受体/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导细胞凋亡和氧化应激[63]。何常明[64]研究表明SFG对金黄色葡萄球菌具有较强的抑制和杀灭作用，其最小抑菌浓度为0.1 mg/mL，最小杀菌浓度为0.4 mg/mL，SFG对枯草芽孢杆菌和肺炎球菌也有一定抑制作用。而Tsuchiya等[65]揭示SFG抗菌的药理作用是通过降低细胞膜流动性来实现的。 另外，苦参酮也是苦参中一种重要的黄酮类成分。研究表明，苦参酮对胶原诱导性关节炎小鼠具有治疗作用，可通过抑制辅助性T细胞1（T helper cell 1，Th1）/Th17细胞反应和氧化应激，减轻关节炎症状，降低血清和爪组织中促炎因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、γ干扰素和IL-17A的水平[66]。Xie等[67]研究表明苦参酮在自身免疫性脑脊髓炎小鼠多发性硬化模型中有较好的治疗作用，其通过抑制Th1和Th17细胞的分化和增殖，凸显了苦参酮有成为治疗多发性硬化免疫调节剂的潜力。 从药效学角度看，异戊烯基黄酮类（如苦参醇、苦参新苷等）可通过NF-κB、MAPK及JAK/STAT等信号通路发挥强效抗炎效应[33-34,36]，在作用通路上与生物碱类成分形成多靶点互补。这种协同作用表现出明确的结构、药动学与药效学的关联规律：非生物碱成分在药动学层面同样展现出显著的协同潜力。有研究表明，异戊烯基化和甲氧基化修饰能显著增强黄酮类成分的生物活性及组织靶向性[59]，使其能有效竞争性抑制外排转运体如蛋白产物P-糖蛋白，并调节细胞膜通透性。实验证据显示，针对银屑病样皮损的研究中，特定配伍比例的苦参总黄酮与苦参碱联用，表现出比单一组分更强的抑炎效果，且黄酮组分能通过改善微环境显著下调生物碱产生效用所需的阈值剂量[36]，这种药动学维度的互作有效弥补了单一生物碱成分生物利用度受限的问题。也为苦参发挥整体疗效提供了物质基础[68-69]。 然而，这种组分间的相互作用并非表现为普适性的协同，而是具有高度的成分特异性与条件性。在其他来源的生物碱和黄酮的研究中发现，生物碱与黄酮的组合效应受到其亚类结构及配比的显著影响，如咖啡因与黄酮组合中，因竞争性抑制效应可能表现为明确的拮抗作用，导致整体生物活性降低[70]；而在多元黄酮组合或特定的生物碱与黄酮配伍中，则可能通过靶点互补展现强协同效应[71]。这种结构、效应的复杂性在苦参研究中亦有所体现。虽然黄酮生物碱这类天然单分子结构的发现，间接支持了“黄酮支架与生物碱基团功能融合可增强活性”的假说[72]，但是苦参中异戊烯基黄酮与喹里西啶类生物碱等不同亚类成分的组合效应表现出显著的结构特异性，且受到共存基质环境的调控。因此，单一组分研究难以准确表征多组分中药的整体药效本质，这也进一步凸显了精准界定质量标志物（quality marker，Q-Marker）及其配伍比例在临床风险控制中的关键作用。 在多糖类成分方面，其主要通过调节肠道微环境和激活固有免疫发挥辅助作用[73]。苦参多糖不仅具有显著的保肝及抗乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）活性[35]，还可能通过增强机体生物相容性，缓解生物碱类成分在发挥药效时伴随的氧化应激损伤[74]，从而体现出“增效减毒”的整体调控特征。 研究发现，苦参多糖（SFP-100及其活性组分SFP-100-A、SFP-100-C）在HepG2.2.15细胞中显著抑制乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）和HBeAg的分泌，表明其具有抗HBV活性；研究进一步指出，该多糖可能通过调节免疫应答参与抗病毒过程[35]。巨噬细胞是先天免疫系统的主要组成部分，在宿主防御反应中抵抗病原体发挥重要作用。具有免疫刺激、抗肿瘤、杀菌等治疗作用的基本机制，研究发现苦参中4种多糖（SF1～SF4）对巨噬细胞无细胞毒性，具有活化巨噬细胞、促进脾细胞增殖的潜力[75]。 苦参主要活性成分的药动学参数及药理/毒理学特征见表2。 3  苦参多组分协同的药理活性及其作用机制 3.1  免疫与炎症调控作用及其机制 在现有研究中，免疫与炎症调控是苦参药理作用中证据最为集中、重复性最高的机制方向之一。无论是在皮肤炎症、炎症性肠病、感染性疾病还是肿瘤相关炎症模型中，苦参及其主要活性成分均表现出显著的抗炎和免疫调节作用[73,85-90]。 从分子机制层面看，苦参活性成分主要通过调控NF-κB和MAPK等经典炎症信号通路，抑制促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β及炎症相关酶如诱导型一氧化氮合酶、COX-2的表达。此外，苦参碱及部分黄酮类成分还可通过影响Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）介导的先天免疫信号，减弱炎症刺激对免疫细胞的过度激活。这些通路在不同疾病模型中都有报道，是构成目前关于苦参抗炎机制的基础[90-94]。 在免疫细胞层面，苦参对T细胞亚群平衡及固有免疫功能具有双向调节作用[95]。研究表明，苦参碱可抑制Th17细胞相关炎症反应，同时促进调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）、功能恢复[96-98]，从而在自身免疫和慢性炎症模型中发挥免疫稳态调节作用[99]。此外，苦参提取物及其生物碱成分还可增强巨噬细胞吞噬功能和自然杀伤细胞活性[87,92]，在抗感染和肿瘤免疫中发挥辅助作用[100-101]。 值得注意的是，这种免疫调节作用并非简单的方向性抑制，而是表现出显著的病理背景依赖性。在溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等炎症性疾病中，苦参活性组分表现出明确的抑炎偏向，通过调控巨噬细胞由促炎的M1型向抑炎修复的M2型极化，并纠正Th17/Treg的免疫失衡，从而重建机体免疫稳态[96-97]。然而，在肿瘤微环境等特定的抑制状态下，苦参组分则展现出免疫激活的潜力，能够诱导肿瘤相关巨噬细胞发生由M2型向杀伤型M1的方向性反转，进而增强CD8+ T细胞的免疫监视能力[86,102]。这种在不同生理/病理压力下的极化导向差异，体现了苦参异病同治的现代药理学基础。 从具体单体成分来看，核心生物碱苦参碱与氧化苦参碱在免疫调节活性以及靶点选择上表现出显著的精细调控差异。由于苦参碱亲脂性较强且跨膜效率较高，其在抑制NF-κB、MAPK等胞内信号通路方面表现出更强的瞬时活性；而氧化苦参碱除具备相似效应外，在靶向修复DSG2等上皮屏障蛋白方面更具优势[32]。更为关键的是，二者的药理路径存在明确的剂量相关性机制反转特征。在常规治疗剂量下，二者主要通过竞争性抑制相关激酶活性发挥抗炎保护效应；但在极高剂量暴露下，由于代谢负荷引发的活性氧爆发，会诱导信号路径发生由抑炎向促凋亡的转化，反转激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38信号轴[19,103]。这种机制层面的“药效-毒性”边界，为临床精准剂量控制提供了分子层面的解释。综上所述，苦参并非单纯的免疫抑制剂，而更倾向于通过调节免疫反应强度实现抗炎与防御功能之间的平衡[17,94]。综合现有研究结果，其整体协同作用机制如图1所示。 3.2  屏障保护与微环境调控作用及其机制 除直接抑制炎症反应外，苦参在维持组织屏障功能和调控局部微环境方面亦展现出重要作用，尤其在消化系统疾病研究中表现突出[104-106]。相关研究表明，苦参碱及氧化苦参碱可通过上调紧密连接蛋白如Occludin、紧密连接蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）表达，降低肠道通透性，改善炎症状态下 的黏膜屏障损伤[90,107]。同时，其还可调节肠道菌群结构，通过增加有益菌丰度并抑制致病菌生长，从而间接减轻系统性炎症负担[108]。 近年来，针对DSG2这一精准靶点的发现，为解析苦参的屏障保护机制提供了全新的分子视角。研究证实，氧化苦参碱能特异性靶向DSG2以修复肠道上皮屏障，显著改善溃疡性结肠炎模型中的组织损伤。这一机制不仅强化了局部屏障功能，更为苦参基于肝肠系统的调节奠定了理论基础[109-111]。通过加固肠道屏障，苦参能有效阻断肠源性内毒素及致病因子经门静脉向肝脏易位，从而辅助发挥其保肝及抗HBV等药理活性[35]。这种“由肠及肝”的调节模式，深度契合了苦参在治疗肝胆系统湿热证候中“清热燥湿”的传统理论内涵。 此外，苦参对屏障功能的稳态调节亦延伸至通过肠道对皮肤的系统干预。通过改善肠道微生态平衡及抑制全身促炎因子的过度释放，苦参及其活性成分在湿疹、特应性皮炎及银屑病等慢性炎症性皮肤病的治疗中显示出独特优势[112-113]。这种基于“纵向调节”的思路，将苦参的药效从单纯的局部组织修复转化为系统性的稳态维持，进一步体现了其多靶点、多系统整体调节的药理属性，为其临床应用提供了更具深度的合理解释。 3.3  对细胞增殖与凋亡的调控及其作用机制 抗肿瘤作用是苦参研究中关注度较高的方向之一。大量体外和动物实验表明，苦参碱、氧化苦参碱等生物碱类成分可通过调控JAK2/STAT3、PI3K/Akt及MAPK等信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡[114-117]。此外，其在逆转多药耐药、抑制肿瘤血管生成等方面亦显示出一定潜力[118-121]。 有研究表明，苦参总黄酮提取物对多种肿瘤细胞的生长均有抑制作用，与紫山醇联用，可增强其抗肿瘤活性[122]。孙明瑜等[123]通过构建鼠源荷瘤模型和人源异体移植瘤模型，表明苦参总黄酮及苦参酮是高效低毒的抗肿瘤候选药物。孔沙沙[103]发现苦参中异戊烯基类黄酮可通过抑制Akt/鼠双微体2/p53信号通路激活线粒体凋亡，同时干扰线粒体转运，从而诱导肝癌细胞凋亡。迄今为止，苦参黄酮类成分因其显著的抗肿瘤作用而广受学术界关注，具有重要的研究价值和开发前景。 当前关于苦参抗肿瘤作用的证据仍以体外实验和动物模型为主，临床研究多集中于辅助治疗层面[10]。不同研究中所采用的剂量、给药方式及肿瘤模型差异较大，使得实验结果在可比性和临床外推性方面存在一定局限。此外，部分抗肿瘤效应的实现依赖于较高剂量条件，其与安全性之间的平衡问题仍有待进一步评估[17]。 3.4  心血管与神经系统方面的应用 除上述共性机制外，部分研究还报道了苦参在心血管和神经系统疾病模型中的潜在调节作用[124]。如苦参黄酮类成分可能通过抗氧化和抗炎机制改善神经炎症状态[29,102]，部分生物碱则被认为具有调节神经递质或离子通道的能力[125-126]。然而，这类研究总体数量有限，且多停留在初步探索阶段[121,127]。 苦参生物碱在发挥药理作用的同时，亦可能引发神经系统不良反应，尤其在高剂量或长期用药条件下[18-19]。因此，在评价苦参对神经系统的潜在益处时，需充分考虑剂量相关性和个体差异因素，避免简单将初步实验结果等同于明确的治疗价值[77]。 4  苦参的安全性、毒性特征及风险控制策略 4.1  不良反应的研究现状与临床关注焦点 随着苦参在临床及中成药制剂中的广泛应用，其安全性问题逐渐受到关注[21,128-129]。现有研究和临床报告显示，苦参相关不良反应主要集中于肝脏损伤、神经系统反应及局部刺激反应等方面[18]。其中，肝功能异常是最常被报道的不良反应类型，表现为转氨酶升高、胆红素代谢异常等，部分病例在停药后可逐渐恢复[19]。 在神经系统方面，苦参碱及氧化苦参碱在高剂量或快速给药条件下，可能引发头晕、嗜睡、肢体麻木甚至短暂性神经功能障碍等症状[29,130]。此外，局部给药或注射制剂在部分患者中可引起注射部位疼痛、红肿或过敏反应。值得注意的是，多数不良反应与剂量、给药途径及个体差异密切相关，提示其并非绝对禁忌，而更可能反映用药管理不当所致的风险暴露[17,21]。 4.2  生物碱的剂量相关性毒性特征及其代谢基础 现有证据普遍认为，苦参安全性问题与其生物碱类成分密切相关。作为主要药效物质，苦参碱和氧化苦参碱在发挥抗炎、抗肿瘤等作用的同时，也表现出显著的剂量相关性毒性特征。 从分子机制角度看，苦参生物碱的毒性效应往往与其体内的代谢转化过程及细胞内稳态失衡密切相关。研究显示，氧化苦参碱在体内可经还原代谢转化为苦参碱，在高剂量暴露下，此类生物碱可通过诱导活性氧过量产生，激活JNK信号通路并引发内质网应激，进而导致肝细胞损伤。此外，特定成分（如异黄酮类）可能通过促进NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小体活化，参与特异质性肝损伤的发生过程[131-132]。动物实验结果进一步证实，当给药剂量超过一定阈值时，生物碱类成分可引发线粒体功能障碍和氧化应激增强，导致肝细胞凋亡及中枢神经系统的异常兴奋[18]。因此，生物碱类成分在苦参整体用药体系中具有双重属性，而仅以生物碱作为唯一药效标志，可能不足以全面评价苦参的临床价值。 值得强调的是，苦参生物碱的毒性反应表现出明确的量、效与毒之间转化特征，即在安全剂量窗口内表现为调节免疫与保护屏障的药理作用，而一旦超过剂量阈值则转化为细胞毒性损伤。但是，苦参中生物碱种类繁多，不同生物碱的毒性差异显著。如槐定碱表现出剧烈的神经毒性特征，其安全窗口窄，过量易通过跨越血脑屏障引发中枢神经过度兴奋甚至惊厥[40,130]。相比之下，氧化苦参碱的极性特征使其在急性毒性评价中表现出更好的耐受性，但在体内还原代谢为苦参碱后仍具有潜在的蓄积性风险。 值得重视的是，苦参中的非生物碱组分在调控生物碱毒性阈值方面发挥了实质性的制约作用。苦参多糖不仅具有显著的保肝活性，还能通过维持肠、肝稳态，减少肠源性内毒素易位，从而降低肝脏对生物碱代谢产物的敏感性[35,129]。而在分子水平上，苦参黄酮类成分（如苦参酮等）展现出明确的减毒证据，在高剂量生物碱诱导的氧化应激模型中，黄酮类成分能有效清除活性氧，并抑制由代谢激活引发的NLRP3炎性小体异常活化[131]。这种组分间的拮抗与调节，使得苦参全成分提取物在临床表现上的安全性往往优于单一高剂量单体，体现了“药效-毒性平衡”的整合规律，为临床通过组分配伍控制风险提供了科学依据[17,19]。 4.3  给药途径与制剂形式对安全性的影响 给药途径和制剂形式是影响苦参安全性的重要因素[21]。临床实践表明，注射制剂的不良反应发生率通常高于口服或外用制剂，这可能与生物碱类成分快速进入体循环、峰浓度较高有关[10-11]。相比之下，传统汤剂或外用制剂在合理剂量下安全性相对较好，不良反应多为轻度且可逆。 此外，复方制剂在一定程度上可能通过成分协同和药性平衡，降低单一成分引发的不良反应风险。如部分复方苦参制剂中配伍清热、养阴或解毒类药物，可能有助于减轻生物碱相关毒性[42]。然而，目前关于复方减毒机制的研究证据仍相对有限，多数结论尚停留在经验层面，亟需通过系统药理和药动学研究加以验证。 综上，苦参的安全性问题并非否定其临床价值的依据，而应被视为推动其规范化和科学化应用的重要契机。通过加强机制研究与风险管理，苦参有望在保证疗效的同时，实现更为安全、可控的临床应用。因此，在评价苦参药理作用的同时，有必要将药效发挥与安全性风险进行并行考量，通过剂量控制、给药途径优化及制剂选择实现风险可控（图2）。 5  结语与展望 苦参作为传统常用中药，在清热燥湿、杀虫止痒及抗炎等方面具有悠久的应用历史和明确的临床价值[1-2]。随着现代分析技术和药理研究方法的发展，围绕苦参的化学成分、药理作用及安全性特征已积累了较为丰富的研究成果[5,37]。然而，在苦参临床应用的进一步开发上，需要在以下2个方面持续深入探索，解决关键难题。 5.1  传统功效与现代药理研究的统一 随着现代药理学的发展，有研究表明苦参的传统功效能与具体分子机制相对应[95]。如清热燥湿常被解释为抗炎、免疫调节或抗氧化作用[8,13]，杀虫止痒则多与抗菌、抗真菌或抗寄生虫活性相关[89,133]。 目前，现代研究多聚焦于单一活性成分或经典信号通路展开，难以全面反映苦参整体用药的复杂性。不同研究在实验模型、给药剂量及作用终点上的差异，使得同一传统功效对应的现代机制呈现出高度分散的特点[69]。另外，部分研究存在结果先行、理论回溯的倾向，即在观察到某种药理效应后，再以传统功效概念进行解释，而非基于传统理论提出可检验的科学假设[94]。这种研究路径在一定程度上加剧了传统理论与现代药理之间的解释错位[6,134]。传统功效强调整体调节与辨证施治[4]，而现代药理研究则倾向于明确单一靶点和作用通路[76,128]。二者在研究方式上的差异，使现有研究尚难以建立从传统证候到分子机制的稳定对应关系。这一问题不仅影响了苦参药理机制的系统整合，也为其疗效评价和安全性评估带来了不确定性。 因此，苦参的临床疗效并非单一成分作用的简单叠加，而更可能来源于多类成分在不同靶点和通路上的协同调控，在一定程度上解释了传统复方及整体用药优于单体成分的经验现象。总体来看，苦参的现代研究已在一定程度上验证了其传统功效的科学基础[3]。其中，以免疫与炎症调控为核心的共性机制在不同疾病模型中反复得到证实，构成苦参多系统药理效应的重要基础。同时，苦参在屏障功能保护、微环境稳态调控及肿瘤相关炎症干预等方面展现出的综合效应，进一步体现了其“多成分、多靶点、整体调节”的药理特征[32]。这些研究成果不仅丰富了对苦参作用机制的认识，也为其在现代医学体系中的合理定位提供了科学依据[13]。 5.2  风险控制与安全应用的研究与实践策略 基于现有研究证据，构建以“临床价值”为导向的Q-Marker预测与评价体系，是实现苦参风险可控及规范化应用的核心策略。首先，应针对不同临床适应证筛选差异化的Q-Marker，以提高质量控制的针对性[20]。如针对溃疡性结肠炎等消化系统疾病，建议以具有明确屏障修复作用的氧化苦参碱及其协同增效组分异戊烯基黄酮作为核心评价指标[32,63]；而对于肿瘤辅助治疗，则应重点监测苦参碱与槐定碱的含量及其比例，以实现药效发挥与潜在神经毒性风险之间的平衡。 从研究层面看，未来有必要加强基于Q-Marker的药动学与毒动学之间的联合研究，深入阐明各关键组分在体内的分布、代谢及累积特征[68]。这种关联研究可为剂量优化和个体化用药提供坚实的科学依据。此外，在实践应用中，应根据Q-Marker的暴露特征动态调整给药方式与剂量。优先选择口服或外用制剂，并严格规范注射制剂的适应证和给药流程，以确保生物碱类成分维持在安全窗口内。引入多成分、多靶点系统毒理学评价方法，不仅有助于全面评估苦参整体用药的安全性，也将推动其临床应用从传统的经验模式向基于分子证据的精准防控模式转化[19]。 综上，苦参作为连接传统医学经验与现代药理研究的重要研究对象，既具有明确的应用基础，也面临新的科学挑战。通过在尊重传统用药经验的基础上引入现代研究理念和方法，有望进一步阐明其整体作用机制，优化临床应用策略，并推动苦参相关制剂向更加安全、规范和科学的方向发展。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：陶诗颖，张  洋，沈建伟，王玉洁，李锦萍，李加友，于  单．基于免疫-炎症调控的苦参“药效-毒性”平衡及其物质基础研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(15): 6122-6136.

1.全球首个宠物“延长寿命”适应症药物进入审批冲刺 美国Loyal公司研发的犬用延寿药LOY-002已进入FDA上市冲刺，有望成为全球首款获批的延长健康寿命药物。该药供10岁以上老年犬口服，通过改善代谢延缓衰老，已通过有效性和安全性审批，仅待生产质控，预计2026–2027年上市。该药物不仅开拓宠物抗衰市场，更具备里程碑意义：将为人类抗衰老药物建立 FDA 审批模板，犬类衰老机制研究数据可直接赋能人类抗衰研发，标志靶向衰老医学正式从理论走向临床应用。 Loyal's LOY‑002, for dogs over 10, is nearing FDA approval as the first drug to extend healthy lifespan. Having passed efficacy and safety reviews, it awaits quality control for a 2026–27 launch. Beyond pet anti‑aging, it may set a regulatory precedent for human drugs, leverage canine data for human research, and mark aging medicine’s shift from theory to clinic. 2. 突破！FOXA1让CHO细胞单抗产量提升约20% 2026年1月，《Biotechnology Journal》发表研究显示，在工业相关CHO细胞中提高先驱转录因子FOXA1表达，可增强常用EF1α和CMV启动子的转录活性。实验中，EF1α系统的单抗滴度提高约20%，细胞比生产率提高20%，增加约2.4 pg/细胞/天；CMV系统的细胞比生产率提高17%，且未见细胞增殖速率显著变化。机制研究提示，FOXA1可招募p300和SWI/SNF等表观遗传调控因子，改善启动子区域的染色质环境，为CHO细胞工程和抗体生产增效提供了新路径。 A study published in Biotechnology Journal in January 2026 showed that increasing the expression of the pioneer transcription factor FOXA1 in industrially relevant CHO cells enhanced the transcriptional activity of the commonly used EF1α and CMV promoters. In the experiments, monoclonal antibody titre in the EF1α system increased by approximately 20%, while cell-specific productivity rose by 20%, equivalent to an increase of about 2.4 pg/cell/day. In the CMV system, cell-specific productivity increased by 17%, with no significant change observed in the cell proliferation rate. Mechanistic studies suggest that FOXA1 can recruit epigenetic regulators such as p300 and SWI/SNF, improving the chromatin environment around promoter regions and providing a new approach to enhancing CHO-cell engineering and antibody production. 3. 全球首个偏向型GLP-1减重药获批 3月6日，辉瑞中国宣布，国家药监局批准埃诺格鲁肽注射液（先维盈）用于成人超重/肥胖长期体重管理，该药为全球首个cAMP偏向型GLP-1减重药物。目前GLP-1减肥赛道已有诺和诺德、礼来等巨头，辉瑞加入加剧竞争，但该药系辉瑞通过BD合作从中国创新药企引进，非自研管线。此举不仅凸显跨国药企对中国创新药研发能力的认可，也标志着中国本土源头创新正通过BD模式深度参与全球竞争，为国产创新药“借船出海”提供了新范本。 On March 6, Pfizer China announced NMPA approval of Ecnoglutide (Xianweiying) for chronic weight management in adults—the world’s first cAMP‑biased GLP‑1 drug for obesity. While Pfizer joins Novo Nordisk and Eli Lilly in this competitive space, the drug was in‑licensed from a Chinese biotech via BD, not developed in‑house. This underscores multinationals’ recognition of China’s innovative R&D and offers a new model for Chinese homegrown drugs to go global through partnerships. 4. 中国首个自主研发核药上市 国家药监局批准锝[99mTc]佩昔瑞特加肽注射液及配套注射用药盒上市。该药为我国首个完全自主研发的放射性1类创新药，也是全球首款靶向整合素αvβ3的放射性核素偶联药物（RDC）和首个用于SPECT显像的广谱肿瘤显像剂，由广东佛山瑞迪奥医药有限公司研制。此次获批填补国内核药原创空白，打破国外近30年技术主导，标志着中国核药创新跻身全球第一梯队。 The National Medical Products Administration (NMPA) has approved the marketing of Technetium [99mTc] Pexireptide Plus Peptide Injection and its accompanying preparation kit. This drug is China's first independently developed Class 1 innovative radiopharmaceutical, the world's first radionuclide drug conjugate (RDC) targeting integrin αvβ3, and the first broad-spectrum tumor imaging agent for SPECT imaging. Developed by Guangdong Foshan Ruidiao Pharmaceutical Co., Ltd., its approval fills the gap in domestic original nuclear medicine, breaks nearly 30 years of foreign technological dominance, and marks China's entry into the global first tier of nuclear medicine innovation. 5. 2.94亿加元加码多伦多AI中心！赛诺菲全面提速AI制药 5月4日，赛诺菲宣布投资2.94亿加元扩建位于多伦多的全球人工智能卓越中心。项目预计新增50个AI和机器学习高技能岗位，并在2022年以来已形成的150余人数字化团队基础上继续扩容；安大略投资基金将提供最高500万加元的附条件资助。新团队将面向药物发现、临床试验、生产制造、药物警戒和业务运营开发并部署AI工具，进一步缩短创新药和疫苗从研发到交付的周期。 On May 4, Sanofi announced an investment of CAD 294 million to expand its Global Artificial Intelligence Centre of Excellence in Toronto. The project is expected to create 50 highly skilled jobs in AI and machine learning and further enlarge the digital team of more than 150 people built since 2022. Invest Ontario will provide up to CAD 5 million in conditional funding. The expanded team will develop and deploy AI tools across drug discovery, clinical trials, manufacturing, pharmacovigilance, and business operations, further shortening the journey of innovative medicines and vaccines from research and development to delivery. 6. 正大天晴牵手GSK，乙肝功能性治愈候选药加速入华 5月11日，中国生物制药旗下正大天晴与GSK就反义寡核苷酸药物Bepirovirsen达成中国内地独家战略合作。该药通过靶向HBV RNA，降低病毒DNA及乙肝表面抗原水平，并尝试恢复免疫控制；其中国上市申请已提交国家药监局药审中心并纳入优先审评。根据协议，正大天晴负责进口、分销、医院准入和市场推广，GSK继续担任上市许可持有人，负责注册、质量、药物警戒及全球医学策略。随后公布的Ⅲ期数据中，6个月疗程在目标人群中的功能性治愈率为19%，但产品仍需完成监管审批。 On May 11, Chia Tai Tianqing, a subsidiary of Sino Biopharmaceutical, entered an exclusive strategic partnership with GSK in mainland China for the antisense oligonucleotide drug bepirovirsen. By targeting HBV RNA, the drug reduces viral DNA and hepatitis B surface antigen levels and aims to restore immune control. Its Chinese marketing application has been submitted to the NMPA Center for Drug Evaluation and granted priority review. Under the agreement, Chia Tai Tianqing will be responsible for importation, distribution, hospital access, and marketing, while GSK will remain the marketing authorization holder and retain responsibility for registration, quality, pharmacovigilance, and global medical strategy. Subsequently released Phase III data showed a 19% functional cure rate after a six-month course of treatment in the target population, although the product still requires regulatory approval. 7. 重磅！BMS与恒瑞达成总潜在价值152亿美元合作，13个项目双向授权 5月12日，百时美施贵宝（BMS）与恒瑞医药宣布达成全球战略合作及许可协议，覆盖肿瘤、血液和免疫领域13个早期项目，包括恒瑞4个肿瘤或血液资产、BMS 4个免疫资产，以及双方共同发现和开发的5个项目。BMS将获得恒瑞相关资产在中国内地、香港和澳门以外的全球权利，恒瑞则获得BMS相关资产在上述中国区域的独家权利。BMS将支付6亿美元首付款及最高3.5亿美元周年付款；若期权、研发、注册和商业化里程碑全部实现，合作总潜在价值约152亿美元。 On May 12, Bristol Myers Squibb (BMS) and Hengrui Pharmaceuticals announced a global strategic collaboration and licensing agreement covering 13 early-stage programmes in oncology, haematology, and immunology. These include four oncology or haematology assets from Hengrui, four immunology assets from BMS, and five programmes to be jointly discovered and developed. BMS will obtain global rights to the relevant Hengrui assets outside mainland China, Hong Kong, and Macao, while Hengrui will receive exclusive rights to the relevant BMS assets within those Chinese territories. BMS will pay USD 600 million upfront and up to USD 350 million in annual payments. If all option, research and development, regulatory, and commercial milestones are achieved, the collaboration could have a total potential value of approximately USD 15.2 billion. 8. 投资3亿美元，百济神州（现BeOne Medicines）在美扩建生产基地 7月23日，百济神州（现BeOne Medicines）宣布追加3亿美元，扩建位于美国新泽西州霍普韦尔的Princeton West Innovation Campus。项目将在现有生物制品生产和临床研发能力基础上新增小分子药物制造产能，使公司在美国制造领域的累计投资超过10亿美元，并预计新增约120个全职岗位。此次扩建将服务其超过35个临床及商业化阶段肿瘤资产，进一步完善全球研发与供应链布局。 On July 23, BeiGene, now known as BeOne Medicines, announced an additional investment of USD 300 million to expand the Princeton West Innovation Campus in Hopewell, New Jersey. Building on the site's existing biologics manufacturing and clinical research capabilities, the project will add small-molecule drug manufacturing capacity, bringing the company's cumulative investment in US manufacturing to more than USD 1 billion. It is also expected to create approximately 120 full-time jobs. The expansion will support more than 35 oncology assets in clinical development or commercialization and further strengthen the company's global research, development, and supply-chain network. 图源来自网络  - ICPI新闻中心 -  供稿 | 夏润程、严子涵 编辑｜姚映竹 审核｜朱苏静、滕昕辰、夏心蕾、孙昊明