关注并星标CPHI制药在线微生态药物（live biotherapeutic products, LBP）又称活体菌药物，是指利用正常微生物或影响微生物生长代谢的物质制成的药物制剂，是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新型的药物形式，通过干预人体微生物群落来发挥治疗作用，目前以活体生物药为主。 2016年，美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)发布了全球第一部明确将活体生物药作为药物使用的指南，该指南侧重的是活体生物药早期临床阶段化学制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相关技术要求，明确了活体生物药的定义。活体生物药是一种生物活性药物，具有以下的特点：(1) 含有活的生物体，如细菌；(2) 具有预防、治疗人类疾病或适应证的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新药的标准开发，明确适应症并进行系统的菌株安全性、药效、CMC以及临床评价。除了生物制品的一些共同特征以外，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌药物特有的研究重点，如鉴定菌株的稳定性、抗生素敏感性、耐药性、是否转移以及存在移位的可能，还有产品的生产控制与稳定性等。天然菌株 LBP 研发现状近年来，随着测序与分离技术的发展，人们不断发现了更多与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的天然新菌种，并将其按照药物进行开发，成为天然菌株LBP，其包含单菌LBP和复合菌 LBP，这2种类型的LBP 已在多种疾病治疗的临床试验中有所报道。 01 单菌 LBP 的开发单菌LBP已在癌症、消化道疾病等多种疾病的研究领域中有所报道。在癌症治疗方面，英国4D pharma plc公司基于鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)开发了活体生物药MRx0518，该药物可以与pembrolizumab单抗联合治疗实体瘤，其机理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活细胞受体TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并诱导HT29-MTX细胞产生 IL-8，引发强烈的促炎反应，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还有研究报道MRx0518可以与放射疗法联合治疗胰腺癌，受试者将在放射治疗开始前一周时每天服用MRx0518，且在整个放射治疗期间一直服用直至患者进行肿瘤切除手术。在消化道疾病方面，广州知易生物科技有限公司基于脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)开发了SK08 药物，该药物可有效治疗肠应激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，并在临床前研究中展现出了良好的药效与安全性，多项研究表明，脆弱拟杆菌产生的多聚糖可调节辅助性 T 细胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增强机体 T 细胞的功能，同时可以诱导 Treg 细胞分化并产生 IL-10，抑制炎症因子 IL-17，从而达到调节机体的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司开发了一种治疗克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 药物—thetanix，该药物由一株多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)构成，其作用机理是抑制与多种炎症性疾病相关的NF-κB 活化，产生的 pirin-like 蛋白已成为候选效应分子，该药物在Ⅰb期临床试验中展现出良好的安全性，达到了预期结果。此外，单菌 LBP 在呼吸系统疾病、妇科疾病以及神经系统疾病的治疗中也有所报道，由短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)制成的单菌药物 MRx-4DP0004 可治疗哮喘。OSel 公司基于干酪乳杆菌(Lactobacillus crispatus)开发了一种活体生物药 Lactin-V，该药物可以治疗复发性阴道炎。由马赛巨型球菌(Megasphaera massiliensis)构成的 MRx-0029 以及由狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)构成的 MRx-0005在临床前均表现出治疗帕金森症的潜力，这2种菌株可以降低神经系统炎症反应，保护神经元免受氧化应激损伤并且恢复肠壁屏障完整性，目前这2款 LBP 的在研新药(investigational new drug, IND)申报已获得了FDA 批准，已进入临床试验阶段。 02 复合菌 LBP 的开发 21世纪初以来，艰难梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共卫生问题之一，基于粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物组疗法在临床试验中对CDI疗效显著。Seres Therapeutics公司研发的复合菌药物SER-109是一种由纯化的厚壁菌门孢子组成的微生物组治疗剂，可以有效治疗 CDI，其核心逻辑是厚壁菌孢子有机体与艰难梭菌竞争性代谢生长所必需的营养素和胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的繁殖。类似地，Rebiotix公司研发的复合菌药物RBX2660 是一种广谱微生物群混悬液，也可以治疗 CDI，该复合菌药物中的克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌所分泌的化合物能抑制艰难梭菌的生长，此外该复合菌药物中的梭状芽孢杆菌代谢产生的次级胆汁酸能够增强艰难梭菌定殖抗性，同时提供营养生态位竞争的无毒艰难梭菌也会抑制艰难梭菌感染。此外，FinchTherapeutics 公司正在研发的CP-101 是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也用来防止CDI 复发。还有许多复合菌 LBP 是从唾液或粪便等生物样本中分离出来的微生物组治疗剂，这些细菌被分离以后可以在克隆细胞库中繁殖。VEDANTA公司研发的VE303包含8 种共生梭状芽孢杆菌菌株，可以治疗CDI。该公司的另一款药物VE800 是从健康人类供体粪便中分离出的由11种细菌菌株组成的联合体，这些菌株可以诱导CD8+ T 细胞的激活、增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力并显著增强抗 PD-1治疗的效果，该药物与Nivolumab 联合治疗多种肿瘤已经取得了一定进展。VE202含有经试验鉴定后的11株粪便来源的菌株，该药物可以通过调节肠道菌群诱导免疫耐受进而治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病(IBD)。此外，Biomica公司研发的复合菌药BMC128 含有4种来自人类肠道的天然菌株，它能够通过多种生物学过程增强免疫治疗效果并促进机体抗肿瘤免疫活性，从而抑制肿瘤的生长。MRM Health公司基于CORAL 平台开发了一种复合菌 LBP，该药物包含了经过合理搭配的9株肠道共生菌，在动物模型中，它能够改善门静脉高压、胰岛素信号传导、非酒精性脂肪肝活动指数以及预防肝纤维化的发展，还可以改善血管内皮功能、重塑肠道菌群。虽然FMT 疗法已经有诸多临床试验，但科学家始终无法掌握其明确的作用机制，因此具有一定的风险，包括不可预料的副作用、疗效不稳定和监管困难等。相比之下，成分明确的细菌组合体构成的复合菌 LBP 更加安全、可控，作用机制更加明确，人们更容易接受。基因工程菌株工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。近年来，微生物药物领域有较多工程菌已经进入临床研究阶段。研究表明，特定的酶或包含特定途径的工程益生菌能够缓解生物体的代谢紊乱，工程菌可以合成代谢所必需的酶从而恢复代谢，并且可以抑制有毒产物的合成或将其代谢成无毒产物，进而治疗此类代谢疾病。Synlogic 通过将编码苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌(Escherichia coli) Nissle 1917(缩写为“ECN”)的基因组中，得到苯丙酮尿症治疗药物 SYNB1934，在动物试验中，SYNB1618 可显著降低 Pahenu2/enu2小鼠的血浆苯丙氨酸浓度且防止健康的非人类灵长类动物(NHPs)食蟹猴血浆中苯丙氨酸浓度的激增。高尿酸治疗的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，从而用于治疗高胱氨酸尿症。Advaxis的ADXS-503 (减毒活单核细胞增生李斯特菌)，单用和联合派姆单抗可用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。此外，还有多种工程菌用于治疗酶缺乏引起的代谢紊乱疾病、细菌感染、炎症性肠病和癌症等。随着人们对基因工程编辑药物的认识更加全面和客观，工程菌药物将会越来越受到人们的青睐，虽然人们对于转基因的安全性一直心存疑虑，但面对一些严重疾病的治疗剂选择，例如肿瘤治疗上，病人的抗风险能力更高，依从性和接受度更好。且工程菌药物拥有独特的优势，例如靶向性更好，可以增加目标部位的药物积累并最大限度地减少脱靶效应；给药的剂量低，产生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通过人为改造，使其具有人们想要的特定功能，能够“因病制宜”，因此它的应用范围更广泛。小分子微生态调节剂小分子微生态调节剂 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，促进机体健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治疗炎症性肠病（IBD）；绿谷制药于2019 年 11 月在我国上市了甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971 可以调节肠道菌群失衡，抑制 α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内 α- 突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生态调节剂治疗疼痛、调节肿瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。参考资料： [1]朱永亮.活体菌药物产业化[J].生命科学,2023,35(03):340-346. [2]邹丹阳, 董雨萌, 陈晶瑜. 活体生物药：生物技术推动的创新药研发前沿[J].生物工程学报, 2023, 39(4): 1275-1289. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

放射疗法疫苗基因疗法微生物疗法

2024-07-17

·今日头条

疾病控制率高达95%！新型三打击免疫疗法重拳出击MSS型晚期肠癌

95%接受各种治疗失败的晚期肠癌患者肿瘤出现不同程度的缩小或控制稳定，全新的三联免疫疗法为MSS型肠癌患者点亮全新的希望！在全球癌症的严峻挑战中，结直肠癌以其高发的态势，赫然位列全球第三大常见癌症，其庞大的发病与死亡规模占据了全球癌症负担的三分之一，紧随肺癌与乳腺癌之后，成为不容忽视的公共卫生难题。在结直肠癌的分子分型中，微卫星不稳定型（MSI-H）患者的预后要好过微卫星稳定型（MSS），并且还有免疫检查抑制剂可以使用。而对于多达95%微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）患者来说往往对免疫治疗的效果不佳，目前还没有获批的药物，标准的治疗方案响应率仅为1%~2%，中位预期生存期仅为6~7个月，预后极差，临床迫切需要更加有效的治疗方案。好消息是，由中国研究人员探索的一种创新的三联免疫疗法：粪菌移植（FMT） +替雷利珠单抗（PD-1）和呋喹替尼有效延长难治型MSS结直肠癌患者的生存期，总有效率达95%！临床研究数据令人振奋！这一突破性的临床研究成果具有重要的科研价值和临床应用前景，并登上了LANCET（柳叶刀）的高端金色子刊《eClinicalMedicine》，引起了巨大轰动！疾病控制率高达95%！新型三打击免疫疗法重拳出击MSS型晚期肠癌免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式。然而，微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）对 PD-1 抑制剂的反应较低。抗血管生成疗法可以增强抗 PD-1 疗效，但仍不能满足临床需求。近两年，大量的研究证实，免疫治疗敏感患者的肠道微生物群与免疫抵抗人群的肠道微生物群不同，这意味着某些肠道细菌有助于改善免疫反应，调节肠道菌群的组成甚至可以增强抗PD-1免疫治疗的疗效。发表在国际重磅期刊《Nature》上的两项 I 期试验的结果显示，应答者来源的粪便微生物移植（FMT）已经成功帮助癌症患者获益，达到完全缓解！基于此，中国的研究人员对至少二线系统治疗失败的微卫星稳定型（MSS）晚期结直肠癌患者进行了创新性治疗，通过“三联疗法”（肠道菌群移植 + PD-1单抗 + 靶向药）有效延长难治型结直肠癌患者的生存期，总有效率达95%！这项II 期试验从 2021 年 5 月 10 日到 2022 年 1 月 17 日，共招募了 20 名MSS mCRC 患者接受肠道菌群移植（FMT）联合替雷利珠单抗和呋喹替尼作为三线或以上治疗。这些患者入组后首先进行初始“原生菌群耗竭”，做好肠道清洁准备和菌群定植，接着口服个性化定制的粪菌胶囊（胶囊化 FMT），剂量为 30 粒/天（相当于 3 瓶 40 mL 液体肠道微生态制剂），连续 3 天，3 周为一个周期；呋喹替尼每日口服一次；替雷利珠单抗每 3 周静脉注射一次。截至 2023 年 7 月 10 日，中位随访时间为 13.7 个月。结果显示：中位无进展生存期（PFS ）为 9.6 个月，中位总生存期（OS）为 13.7 个月。患者被分为应答者（PFS ≥ 6 个月；n = 12）和无应答者（PFS < 6 个月；n = 8），60% 的患者靶病变大小缩小！在 ITT 人群中，客观缓解率（ORR）为 20%，疾病控制率（DCR）高达 95%，这意味着95%的晚期难治性患者肿瘤出现了不同程度的缩小或控制稳定！患者 05 和患者 07 是两个代表性病例，已证实最佳反应为 PR，肿瘤大幅缩小30%以上！研究人员说：这项临床试验是第一项评估 FMT 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼作为三线或以上疗法治疗 MSS mCRC 患者的抗肿瘤活性和安全性的前瞻性研究。我们的结果表明，FMT 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼具有良好的抗肿瘤活性，且毒性可控！解锁抗癌新势力--肠菌调节助力免疫治疗发挥强劲抗癌效果在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效已成为最热门研究方向之一。 1.Baruch 等人进行了一项 I 期试验，在 10 例抗 PD-1 耐药性转移性黑色素瘤患者中评估 FMT 和 ICI 再诱导的联合治疗，其中 2 例为 PR，1 例肿瘤全部消失，达到完全缓解（CR）。 2.Davar 的研究表明，通过 FMT 诱导肠道菌群扰动可以克服抗 PD-1 耐药性，15 名黑色素瘤患者中有 6 名在接受应答者衍生的 FMT 加抗 PD-1 治疗后获得了快速而持久的临床益处。 3.Xu的一项研究证实PD-1抗体的抗癌作用需要肠道菌群的支持。具体来说，PD-1抗体的抗肿瘤作用在用非抗生素无菌饮用水治疗的小鼠中效果良好（对照组，效果良好），在用万古霉素治疗的小鼠中效果中等（万古霉素组，效果中等），在用粘菌素治疗的小鼠中效果较差（大肠杆菌组，效果较差）。 4.Routy 等人发现上皮癌患者的 FMT 改善了小鼠基于 PD-1 的免疫疗法的抗肿瘤作用。 5.Huang 的研究结果表明，对于 CRC 肿瘤小鼠，FMT 与 PD-1 抑制剂联合治疗比单独使用抗 PD-1 疗法或 FMT 具有更好的生存结果和肿瘤控制效果。此外，国际上还有众多“特定”菌株联合免疫疗法的研究： 1.BMC128 是一种经过“精准设计的微生物群”口服型胶囊。作为一种活细菌产品，包含了4种独特的细菌菌株，这些微生物可以帮助恢复患者微生物群落的多样性和特定功能，从而提高他们对免疫疗法的反应。正在与纳武单抗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤和肾癌患者验证联合治疗的效果。 2.Vedanta Biosciences 开发了 VE800，这是一种11 种细菌菌株的纯化、冷冻干燥混合物，可以激活产生干扰素-γ 的细胞毒性 T 细胞。它正在与 CPI 纳武单抗联合用于晚期结直肠癌、胃癌和黑色素瘤患者的测试。 3.美国马萨诸塞州剑桥的Seres Therapeutics正在测试另一种细菌联合候选药物 SER-401，用于与 nivolumab 联合治疗转移性黑色素瘤患者。 SER-401 包含从健康的人类供体粪便中分离和纯化的菌株，将在 8 周内每天给予，从 CPI 开始之前开始并继续进行。 4.国际制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作，来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的协同作用。肿瘤患者如何进行“个体化定制”肠菌调节？通过上面的内容我们可以看到，对于大多数患有癌症的患者，调节肠道菌群具有重大意义。通常，手术，化疗，放疗是治疗的主要手段。但是，这些治疗会引起相关的严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对各类疗法的敏感性。肠道菌群可以通过几种关键机制影响癌症药物的效率：肠道菌群影响PD-1单抗的疗效、逆转抗PD-1治疗的耐药；对免疫治疗、铂类药物增敏；减少化放疗副作用,增强疗效；改善肠道微生态环境；改善肿瘤患者营养代谢；调节人体免疫功能。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰宿主的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响疗法的效率。研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。目前，肿瘤患者可通过检测定制“个性化”肠菌调节方案，将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的免疫干预。肿瘤患者可以提交病历至全球肿瘤医生网医学部申请方案评估。在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一。未来，将粪菌移植、活性益生菌定制品、饮食及益生元等多种策略整合归一，可以真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控。这也是未来癌症治疗的新方向。我们可看到，近年来癌症的治疗进展层出不穷，希望这些新疗法能早日上市，给肿瘤患者更多的治疗选择和更好的治疗效果。 https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00492-3/fulltext

免疫疗法微生物疗法

2023-07-22

·药渡Daily

微生物组疗法接连获批上市，能否成为新药研发的下一座”金矿“？

人体是数以万计的微生物的家园。所谓微生物组是众多微生物及其基因和代谢物的复杂集合体，它们定殖在消化道、皮肤、口腔、泌尿生殖系统。而微生物组疗法则是将微生物作为活性物质用于治疗或预防疾病的一种新兴疗法。过去，制药企业一直未能开发出用于调节患者微生物组的疗法；但近期，微生物组疗法已迎来了转机：2022年11月，辉凌制药的REBYOTA获得美国FDA批准上市。2022年11月，BiomeBank Bioscience公司的BIOMICTRA获得澳大利亚医疗用品管理局（TGA）批准上市。2023年4月，Seres Therapeutics公司的Vowst（SER-109）获批上市，这也是FDA批准上市的首款口服微生物组疗法。以上三款药物均用于治疗复发性艰难梭菌感染。作为新兴疗法，微生物组疗法是否能成为新药研发的下一座“金矿”？答案是肯定的。微生物与健康，是一个宏达、且远未被了解的生物学领域。新疗法的获批上市也表明部分地区的监管机构对这一新兴疗法的处理方式已非常成熟。目前来看，新上市的第一代微生物组疗法仅切入了一个相对较小的目标市场（即复发性艰难梭菌感染），然而，微生物组疗法的涉及领域正在迎来范式的转变，自身免疫、肿瘤甚至是神经系统疾病，均有可能成为微生物组疗法的下一个突破点，一旦成功，未来将不可估量。初识微生物组疗法微生物组疗法，又被成为活体菌药物（live biotherapeutic products, LBPs），根据制造方法的不同，目前活体菌药物主要分为四大类：粪菌移植、单菌株药物、工程菌株以及小分子微生态调节剂。01粪菌移植粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT），是指将健康人群粪便中的微生物菌群移植到患者胃肠道内，通过重建新的肠道菌群以实现治愈疾病的疗法。目前已获批上市的3款微生物组疗法均是基于FMT开发的，此外，全球多家公司正在布局FMT新药。FMT疗法研发情况（列举）资料来源：《中国生命科学》2023年3月第3期，作者整理02单菌株药物单菌株药物，包括单菌株或者混合株药物单菌药物，也有开发少数复合菌的项目。目前的单菌疗法中有少数品种是食品益生菌菌株（例如，罗伊斯乳杆菌、动物双歧杆菌等）按药物标准进行再研发，但更多的品种是采用未有人体使用历史的新菌株（例如，脆弱拟杆菌、鹑鸡肠球菌、克里斯滕森菌等）。据统计，单菌疗法占活体生物新药研发总数的一半左右。目前，已有3款单菌株药物进入临床3期研究阶段：Infant Bacterial Therapeutics公司的IBP-9414（一种罗伊氏乳杆菌）用于治疗婴儿溃疡性结肠炎；Probi公司的LP299V（一种乳酸菌）用于治疗移植物抗宿主病；Ox Thera公司的Oxabact（一种草酸盐还原菌）用于治疗原发性高草尿酸症。03工程菌株药物工程菌株是指用基因工程方法，使外源基因获得高效表达的菌株。工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。相较于FMT和单菌株疗法，工程菌药物研发起步略晚，大部分药物处于临床早期阶段。其中，具有代表性的有 Advaxis公司的ADXS-503（一种减毒单核细胞增多性李斯特菌），联合帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌，目前处于临床II期阶段，I/II期试验结果显示，ADXS-503可让患者产生可观的应答率和疾病控制率，且患者的临床获益具有持续性：14名既往使用过帕博利珠单抗的患者，联合使用ADXS-503后，客观缓解率达14%，疾病控制率达36%；在另一研究中，将ADXS-503用于未接受过全身治疗、PD-L1≥50%且EGFR/ALK阴性患者，结果显示在3名接受联合治疗的新诊断的非小细胞患者中，疾病控制率为67%，两名患者疾病稳定分别达332天和94天。ADXS-503临床数据资料来源：Advaxis Corporate Presentation，202204小分子微生态调节剂小分子微生态调节剂（small molecule microbiome modulator, SMMM）是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，从而促进机体健康。该领域的代表公司有 Second Genome、Enterome等。Second Genome公司的SGM-1019用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，目前处于临床II期；Enterome公司的EB8018用于治疗炎症性肠病，处于临床II期阶段。微生物组疗法的新机遇从单一疾病向多疾病领域延伸据作者不完全统计，全球进入临床阶段的微生物组药物有103个，其中：影响肠道的自身免疫类疾病是目前最常见的适应症，占全部微生物疗法研发管线的35%，其中炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）是主要的目标疾病。复发性艰难梭菌感染是目前微生物组临床研发中最大的单一疾病领域，占比达12%。肿瘤或将成为微生物组疗法的下一个研发重点，目前占研发管线总量的20%。PD-1等免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫，但存在某些免疫检查点抑制剂应答率偏低、继发性耐药等不良反应。相关研究表现，肠道微生物组会影响免疫检查点抑制剂的疗效，因此，微生物组疗法联合免疫检查点抑制剂，成为目前LBP药物开发的热点之一。微生物组疗法在研管线情况资料来源：IQVIA，作者整理微生物组疗法联合免疫检查点抑制剂研发情况资料来源：广东省活体生物药工程技术研究中心此外，越来越多研究显示肠道菌群与神经系统疾病的产生存在相关关系，脑-肠轴是一个双向交流路径，通过此路径，细菌代谢物可以进入脑，影响神经发育或产生神经炎症，这些代谢物被认为与神经退行性疾病有关，例如阿尔茨海默病，帕金森病，自闭症等。综上所述，粪菌移植仅仅是第一代微生物组疗法，未来伴随着微生物组在疾病病理中的作用机制证据不断增加，微生物组疗法将有望在肿瘤、自身免疫、代谢类疾病甚至是神经系统再下一城。微生物组疗法的挑战研发失败、监管仍处于探索阶段作为新兴事物，微生物组疗法充满机遇，但同时也伴随着风险和挑战。由于大多数复杂疾病的发病机制与微生物间的因果关系尚未明确，不少企业因为临床研究效果欠佳而选择终止某些药品的临床研究或直接关停微生物组管线，例如，由于反应率过低，Seres Therapeutics公司中断了SER-401研发，Vedanta停止其VE800药物临床试验。因此，对于试图布局微生物组疗法的企业来说，仍需开展大量的基础研究，明确在疾病发生和进展中，起到关键性作用的某种或某类菌群。其次是监管方面的问题。2016年，FDA发布了《活体生物药的早期临床试验：化学､制造和控制信息》，这是首个关于LBP药物研发指南，FDA对于LBP药物的监管体系已较为成熟。然而，不同地区的监管环境存在差异化，例如，欧盟没有制定欧洲通用的“微生物组疗法”明确法规，而是交由各成员国自己来决定。国内而言，目前对于LBP药物的监管尚处于探索阶段，中华医学会仅在肠道菌群捐献者管理、治疗质量管理、减少不良事件以及促进标准化方面达成了专家共识。未来一段时期内，随着国内新LBP药物的陆续上市申报，国内LBP药物的研发、技术审评和监管也将逐步积累更多经验。微生物组疗法为疾病治疗开辟了一个新天地。大量正处于临床后期的LBP药物正在不断推进，未来几年，微生物组疗法市场将逐渐发展成熟，谁又能在这新生的、不断发展的市场中领航，我们拭目以待。参考资料《国际活体生物药临床开发进展（2019-2021年）》，广东省活体生物药工程技术研究中心《内有乾坤：微生物组疗法的不断发展》，IQVIA，2023年《活体菌药物产业化》，《中国生命科学》2023年3月第3期Advaxis Corporate Presentation，2022药物临床试验登记与信息公示平台，ClinicalTrials.gov，公司官网END👇关注药渡数据媒体矩阵

微生物疗法临床3期上市批准

100 项与 VE-800 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处腺癌	临床2期	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23
肿瘤转移	临床2期	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23
腺癌	临床前	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23
结直肠癌	临床前	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23
食管癌	临床前	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23
黑色素瘤	临床前	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23
胃癌	临床前	美国	Vedanta Biosciences, Inc.	2020-01-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04208958 (ConsortiumIO, CTgov)	临床1/2期	肿瘤转移 \| 黑色素瘤 \| 结直肠癌 \| 胃食管交界处腺癌	56	nivolumab+Vancomycin Oral Capsule+VE800	夢餘鏇糧顧選範夢鏇築(醖夢餘淵積壓艱廠願窪) = 壓顧範夢艱築積艱壓襯壓範構鬱願簾餘夢膚網 (鑰糧積淵衊構鹹選觸鑰, 遞網鹽廠鑰選鏇艱鑰衊 ~ 積簾獵膚願糧鹹繭餘範) 更多	-	2023-08-29