PM-1009

BioNTech于2025年11月11日举办的研发日活动报告，其亮点集中在技术平台突破性、重点产品临床优势、联合疗法协同潜力及战略布局前瞻性四大维度，具体可拆解为以下关键内容： 一、核心产品临床数据亮眼，突破传统治疗局限     1.Pumitamig（PD-L1×VEGF-A双特异性抗体） 展现“泛瘤种+不受生物标志物限制”的双重优势：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，无论患者PD-L1表达水平（TPS<1%至≥50%），联合化疗的客观缓解率（ORR）达39.3%-92.3%，疾病控制率（DCR）超90%，且在EGFR突变患者中仍有效；在三阴性乳腺癌（TNBC）中，即使PD-L1CPS<1（传统免疫治疗无效人群），ORR仍达76.9%，18个月OS率69.7%，显著优于传统化疗（ORR仅35%、mOS15.2个月）。目前该药物已在NSCLC、TNBC、小细胞肺癌（SCLC）等开展全球注册性试验，是BioNTech肿瘤领域的核心“backbone”候选药物。     2.Gotistobart（抗CTLA-4抗体） 颠覆传统机制：通过pH驱动的肿瘤微环境（TME）选择性Treg耗竭设计，避免外周组织毒性，在PD-(L)1耐药的鳞状NSCLC中，ORR达29.6%、DCR70.4%，且安全性可控，其针对二线鳞状NSCLC的III期试验已进入关键阶段，有望填补耐药人群治疗空白。     3.ADC平台多靶点覆盖且疗效突出：针对B7H3的BNT324/DB-1311在小细胞肺癌（SCLC）中，9mg/kg剂量组ORR达58.8%，尤其在既往免疫治疗失败患者中ORR超70%；针对HER3的BNT326/YL202在EGFR突变NSCLC中，DCR超90%；针对HER2的Trastuzumab-pamirtecan在HER2低表达乳腺癌中，ORR达38.5%，均展现出针对难治性癌种的潜力。 二、mRNA癌症免疫疗法构建“个体化+固定抗原”双赛道     1.个体化疫苗iNeST（Autogenecevumeran） 实现精准应答：在黑色素瘤中，84%患者产生新抗原特异性T细胞应答，且应答广度与预后相关（应答抗原数>4的患者HR=0.01），目前已在结直肠癌、胰腺癌等辅助治疗中推进II期试验，探索“清除微小残留病”的治愈潜力。     2.固定抗原疫苗FixVac 拓展应用场景：BNT116（针对肺癌相关抗原）联合免疫检查点抑制剂，在晚期NSCLC中DCR达85%，尤其在体弱患者中mPFS达9.9个月；BNT113（针对HPV16抗原）在HPV阳性头颈部鳞癌中推进II/III期试验，有望成为病毒相关癌症的新选择。     3.mRNA技术协同效应验证：研究发现新冠mRNA疫苗可增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性，NSCLC或黑色素瘤患者联用后OS显著改善（HR=0.51-0.52），为mRNA技术跨界赋能肿瘤治疗提供新证据。 三、联合疗法策略清晰，挖掘协同抗肿瘤潜力     1.“免疫调节剂+ADC”组合 展现1+1>2效果：Pumitamig联合BNT324/DB-1311（B7H3ADC）在肺癌模型中，肿瘤体积抑制率显著优于单药；联合BNT326/YL202（HER3ADC）在HER3阳性肿瘤中，ORR提升超30%，且毒性无叠加。     2.“mRNA疫苗+免疫检查点抑制剂/ADC” 强化免疫记忆：BNT116联合Pumitamig在NSCLC中，可诱导持久的抗原特异性T细胞应答；联合BNT324/DB-1311在晚期实体瘤中，DCR达80%，为“疫苗增敏免疫治疗”提供新思路。     3.跨靶点免疫联合 覆盖难治人群：Pumitamig联合BNT3213（抗TIGIT×PVRIG双抗）在PD-(L)1耐药肿瘤中，T细胞杀伤活性提升2-3倍，有望突破免疫治疗耐药瓶颈。 四、战略布局兼顾“短期商业化+长期创新”     1.合作加速研发与商业化：与BMS就Pumitamig达成50/50全球合作，获35亿美元首付+76亿美元里程碑付款，同时分摊研发成本；与DualityBio、MediLink等合作推进ADC研发，实现资源高效整合。     2.财务与研发投入平衡：2025年研发投入控制在20-22亿欧元，同时拥有167亿欧元现金储备，保障20余项II/III期肿瘤试验推进，且通过“早期项目聚焦+后期项目去风险”策略，提升研发效率。     3.2026年关键催化剂明确：Pumitamig在NSCLC、TNBC的III期数据，Gotistobart在鳞状NSCLC的III期数据，以及多款ADC、mRNA疫苗的II期数据将陆续读出，有望推动多个适应症获批，构建肿瘤治疗产品矩阵。

继PD-1/VEGF双抗后，又有一种双抗头对头K药。 近期，阿斯利康启动了Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）头对头帕博利珠单抗（K药）治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期研究。 值得一提的是，TIGIT这个被誉为“下一个PD-1”的明星靶点，研发之路却充满坎坷，至今未能成药。 Rilvegostomig能否打破魔咒，为TIGIT正名？又能否复制依沃西单抗头对头击败K药的成功传奇，掀起新的BD交易热潮？ 1 阿斯利康放手一搏 K药身为“全球药王”，必然成为众矢之的。 当前，开展头对头K药的临床试验非常多，而Rilvegostomig之所以备受关注，在于PD-1/TIGIT双抗主要靶向PD-1和TIGIT两种免疫检查点分子，其中TIGIT在多种实体瘤中广泛表达，被称为“下一个PD-1”。 然而，TIGIT靶向药的研发接连遭遇失败，MNC巨头陆续退出。作为仍在暴雨中坚守的阿斯利康，无疑肩负着“为TIGIT正名”的重任。 Rilvegostomig是PD-1/TIGIT双抗领域中进展最快的：针对胆道癌和非小细胞肺癌已处于III期阶段，针对胃癌、头颈部鳞状细胞癌分别处于临床II期、I期。 近日，阿斯利康还启动了Rilvegostomig联合ADC“神药”德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）治疗晚期HER2表达胆道癌患者的III期研究。这一适应症的看点在于，目前全球仅获批1款HER2阳性（IHC 3+）胆道癌新药，即Zymeworks的全球首款HER2双抗Zanidatamab（泽尼达妥单抗）。 而更大的看点在于，Rilvegostomig头对头K药。 目前，Rilvegostomig联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肿瘤表达PD-L1（TC≥1%）的非鳞状非小细胞肺癌，已经处于III期临床。这项研究不仅关乎TIGIT能否打破“不可成药”魔咒，还影响着PD-1/TIGIT双抗赛道能否掀起BD交易热潮。 毕竟，在康方生物依沃西单抗头对头击败K药的临床数据公布后，PD-(L)1/VEGF双抗领域掀起了出海狂潮： Instil公司以超20亿美元引进了宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）和IMM27M（下一代CTLA-4抗体）；BioNTech以近10亿美元收购普米斯生物，拿下PM8002（PD-L1/VEGF双抗）的全球权益；默沙东以总额近33亿美元引进礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299。 依沃西单抗头对头击败K药，也在一定程度上促使PD-(L)1双抗药物成为新的研发方向。而PD-1/TIGIT双抗就是其中之一。 但现实是，TIGIT靶点命运多舛，MNC巨头节节败退。其中，最意难平的是默沙东：PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab未能成功研发。 自2023年以来，这种联合疗法接连遭遇失败：治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效不如多西他赛，联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床因免疫副作用问题而停止，联用K药一线治疗NSCLC的III期研究也失败了。 去年12月，默沙东宣布终止Vibostolimab的临床开发项目。这也意味着，TIGIT靶点失去了最大的潜在买家。毕竟，默沙东手握“全球药王”K药，为了其延长生命周期，必然要探索新的治疗方案，甚至重金押注新疗法，拓展其肿瘤免疫治疗产品线。 TIGIT靶点“不可成药”的魔咒，真的无法被打破吗？ 2 能否打破魔咒？ TIGIT之所以被称为“下一个PD-1”，在于其免疫抑制的机制与PD-1具有一定的相似性，并在多种实体瘤中广泛表达，特别是联用PD-1/PD-L1可发挥协同抗肿瘤作用，吸引了默沙东等MNC巨头入局。 然而，随着实际临床试验的推进，不仅TIGIT单抗未能成药，联合治疗策略也是接连遭遇挫折。 例如，罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab就是节节败退：先是与T药（Tecentiq）联合化疗治疗NSCLC的III期临床失败，接着联合T药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的III期研究失败，之后联合T药和化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nSq-NSCLC）对比K药联合化疗的II/III期研究也未能成功。 事实上，TIGIT最初能够成为明星靶点，就是因为罗氏在2020 ASCO年会上公布了Tiragolumab与T药联合治疗NSCLC的优异数据，吸引了百时美施贵宝（BMS）、葛兰素史克（GSK）、诺华等MNC巨头纷纷重金押注。 不料后来事与愿违，除了罗氏，默沙东的PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab策略也是倒在了Ⅲ期临床，相当惋惜。 随着一连串的临床试验失利，TIGIT靶点被蒙上阴影，还上演了退货潮：BMS退回Agenus的TIGIT/CD96双抗AGEN1777，2亿多美元打了水漂；诺华终止与百济神州关于TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的选择权协议；Coherus公司也退回了君实生物TIGIT单抗JS006的权益。 不过，道路是曲折的，前途是光明的。 正如MASH（旧称NASH）领域，历经40年的坎坷，最终还是迎来了“从0到1”的历史性突破：Madrigal的THR-β抑制剂Resmetirom，成为首款获FDA批准上市的MASH新药； KRAS三十余年“不可成药”的魔咒，也被安进的全球首款KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）打破了，而信达生物/劲方医药的中国首个KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，更是填补了40年中国KRAS G12C突变靶向治疗的空白。 尽管TIGIT靶向药研发充满挑战，仍不乏坚守的“选手”。 比如，近期接连启动III期研究的阿斯利康；还没有彻底放弃的罗氏，正在开展Tiragolumab联用T药+贝伐珠单抗一线治疗肝癌的III期临床，以及Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌的III期研究。 另外，GSK以20亿美元从iTeos Therapeutics引进的TIGIT单抗Belrestotug，正在开展联用Dostarlimab（PD-1抑制剂）一线治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC的III期研究； 吉利德的TIGIT单抗Domvanalimab联用PD-1单抗Zimberelimab（DZ组合）也处于III期阶段，用于治疗PD-L1高表达的局部晚期或转移性NSCLC患者，而且该组合联合化疗一线治疗晚期胃食管癌的II期临床已取得优异数据。 如此多的III期临床，大大增加了打破TIGIT“不可成药”魔咒的可能性。 3 尚未落幕 TIGIT靶点并非毫无机会，也还未到终结的时刻。不单单海外药企，国内药企也在积极探索当中。 以PD-1/TIGIT双抗为例，还留在牌桌上的泽璟生物ZG005、信达生物IBI321，已进入临床阶段。其中，ZG005的最高研究进度已处于Ⅱ期阶段（用于治疗肝细胞癌），并在开展针对宫颈癌、神秘内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的Ⅰ/Ⅱ期研究。 在2024 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者的I/II期研究数据，结果呈现出良好的耐受性和安全性及良好的抗肿瘤疗效，支持在多瘤种中开展进一步的临床研究，特别是在接受20 mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中初步结果显示疗效更优，客观缓解率（ORR）达到63%。 值得一提的是，目前标准疗法（AK104、PD-1单抗等），针对末线宫颈癌的ORR不足40%，而ZG005已展现出优于标准疗法的显著疗效，且安全性良好，具有明显的临床价值。 此外，国内药企还布局了TIGIT/PVRIG双抗。 TIGIT和PVRIG被认为是继PD-1/PD-L1之后极有潜力的免疫疗法靶点，有望克服肿瘤患者中PD-L1低表达以及PD-1/L1抗体耐药等问题。从作用机制看，阻断TIGIT和PVRIG通路可有效增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。 基于此，恒瑞医药研发了全球首创针对全新靶点TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，正在开展联合（阿得贝利单抗+SHR-8068+贝伐珠单抗）治疗晚期实体瘤的II期研究。 普米斯生物和美国Adimab公司合作研发的PM1009，是国内第2个获批进入临床阶段的TIGIT/PVRIG双抗，目前该药联合PM8002（PD-L1/VEGF双抗）治疗肝细胞癌的Ib/II期试验正在进行中。 另外，先声药业的PVRIG/TIGIT双抗SIM0348也已进入临床阶段。据临床前研究显示，SIM0348效果优于PVRIG单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体联合显示出了显著的联用效果，优于任一单药药效且优于三药联用，而且相比罗氏TIGIT单抗Tiragolumab有更好的抗肿瘤活性，能达到1+1＞2的效果。 当然，上述新药管线都还处于临床早期阶段，最终能否成药，还有待进一步的临床验证。 — 结语 — 综上可见，TIGIT靶点未死。 尽管研发之路充满波折，但阿斯利康、罗氏等MNC巨头的坚持，为这一领域留下了点燃希望的火种，期待“不可成药”的魔咒早日被打破。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《头对头K药！阿斯利康PD-1/TIGIT双抗启动III期临床》，Insight数据库 3.太平洋证券、开源证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓