Recombinant Human IL12/15-PDL1B Herpes simplex type I oncolytic virus(Vero cell)(Virogin)

免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌的免疫治疗中已取得显著进展，基于ICIs的免疫联合治疗在肝细胞癌围手术期的应用正逐渐增多。为帮助临床医师更加合理、有效、安全地使用免疫联合治疗方案，国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、中国老年医学学会普外科分会及《中华消化外科杂志》编辑委员会组织多学科专家团队制订《肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识（2025版）》。该共识聚焦基于ICIs的免疫联合疗法在肝细胞癌围手术期应用的原则和方法，结合最新研究进展，总结归纳临床推荐意见，旨在为肝细胞癌治疗相关领域专业人员提供依据。 根据世界卫生组织发布的2020 年全球癌症数据，原发性肝癌在全球恶性肿瘤排名中发病率排名第5 位，病死率排名第3 位，病死率与发病率之比为0.91，每年大约有90.6 万原发性肝癌新发病例，造成83 万人病死。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型，约占所有原发性肝癌的80%，大多数HCC 发生在患有病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等慢性肝病患者中。因此，在许多情况下，HCC 的发生与特征明确的致病危险因素（乙型肝炎病毒、黄曲霉素）和不良生活习惯（吸烟、酗酒）等密切相关。 HCC 的治疗方案取决于疾病的分期。在极早期或早期阶段，最有效的治疗选择仍然是手术切除、肝移植和局部治疗。然而，由于HCC 患者早期通常无症状，当出现肝区疼痛、黄疸、腹水和肝衰竭等典型症状时，患者已经处于中晚期阶段。中期HCC 可以通过经导管动脉化疗栓塞或经导管动脉放射栓塞治疗达到有效的疾病控制，而晚期HCC 则以索拉非尼等分子靶向药物系统治疗为主。尽管传统的HCC 治疗手段不断取得进展，但术后高复发率和对化疗或分子靶向药物的耐药性仍需要开发其他有效的治疗方法。 近年来，随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，科学家们认识到癌症不仅是一种细胞病理性疾病，也是一种免疫功能性疾病。随着肿瘤进展，肿瘤细胞可以上调细胞表面的免疫抑制性蛋白，分泌多种趋化因子、细胞因子以及代谢产物，募集并驯化多种免疫细胞，从而形成具有酸性、缺氧、高压的环境以及低免疫原性和免疫细胞功能障碍等特征的高度免疫抑制性肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的生长、转移和治疗抵抗。基于这一过程，目前的HCC 免疫疗法主要倾向于靶向程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配体PD-L1，以逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，促进T 细胞的抗肿瘤免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。因此，以免疫为基础的策略作为肝癌患者新的和潜在有效的治疗支柱开始受到关注。本文将对HCC 免疫治疗的研究现状与进展进行概述。一、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI） ICI 是一种通过阻断负性免疫刺激分子，来达到促进和上调T 细胞的启动和活化以释放抗肿瘤活性的药物。PD-1 和PD-L1 是目前最熟悉以及应用最广泛的靶点。PD-L1 是PD-1 的主要配体之一，在包括肿瘤细胞在内的多种细胞上表达。当PD-1与PD-L1 结合时，PD-1 受体胞内段的酪氨酸开关基序发生磷酸化并招募Src 同源区域2 结构域的磷酸酶-2，随后磷酸酶对TCR 下游的信号蛋白去磷酸化，从而抑制T 细胞的激活、增殖和细胞毒性作用。此外，PD-L1 的表达水平越高，HCC 分化程度越低，血管侵犯越多，生存期越短。因此，可以通过ICI 阻断PD-1 或PD-L1，重新激活T 淋巴细胞对肿瘤的攻击能力。然而，由于ICI 单药治疗应答率低，越来越多的临床研究通过将ICI 与其他治疗方式联合以取得了更好的治疗效果。1.1 ICI联合抗血管内皮生长因子单抗 在2020 年IMbrave150 Ⅲ期临床试验的研究结果中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组合在中位总生存期（overall survival，OS）、中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总体缓解率（overall response rate，ORR）等多个临床终点方面显著优于索拉非尼，由此拉开了免疫联合疗法治疗HCC 的序幕。随后，由我国开展的ORIENT-32 研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药组患者的中位PFS（4.6 个月vs.2.8 个月）和中位OS（未达到vs.10.4 个月）均显著长于索拉非尼组患者，并且具有可接受的安全性特征。这些研究表明ICI 联合抗血管内皮生长因子单抗治疗不同地区、不同病因的HCC 患者均具有稳定、满意的疗效。1.2 ICI联合分子靶向药物 COSMIC-312 研究是第一个旨在评估酪氨酸激酶抑制剂联合ICI 双药系统全身治疗晚期肝癌一线患者的Ⅲ期随机对照试验。与索拉非尼相比，卡博替尼联合阿替佐珠单抗的组合疗法与索拉非尼相比虽然维持了PFS 的优势，但并不能改善OS。同样，在随后的LEAP-002 研究中，与乐伐替尼相比，帕博利珠单抗联合乐伐替尼对OS 和PFS 的改善也没有达到预先指定的意义。值得注意的是，我国在2024 年ASCO 会议公布的CARES-310 研究最新数据显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾组合”）中位OS 达到了惊人的23.8 个月，较索拉非尼组延长8.6 个月。联合组的3 年生存率和ORR 达到了37.7%和26.8%。中位缓解持续时间为17.5 个月。显示了双艾组合与索拉非尼相比在OS、PFS 和ORR 等多个终点上的获益。基于这项研究，我国《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》已将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼批准用于不可切除或转移性肝癌患者的一线治疗。1.3 双免疫检查点抑制剂 HIMALAYA 研究中，替西木单抗联合度伐利尤单抗的中位OS 为16.43 个月，而索拉非尼组为13.77 个月。在ORR 方面，联合组较对照组提高了3 倍（20.1% vs.5.1%），中位缓解持续时间长达22.3个月，4 年OS 率为25.2% vs.15.1%，并且未出现严重治疗相关不良事件。该方案已被美国FDA、欧盟和日本批准用于治疗不可切除的肝癌患者，但该方案尚未在我国得到批准。在今年的ASCO 会议中报道的CheckMate 9DW 研究结果显示，与索拉非尼或仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（“O+Y 方案”）显著改善了患者的OS，O+Y 组的中位OS 在中期结果达到23.7 个月，而对照组为20.6个月，显示出统计学意义的改善。联合组ORR 显著高于对照组（36% vs.13%），中位缓解持续时间达到30.4 个月，远超对照组的12.9 个月，且未出现新的安全性信号。目前，多项针对不可切除肝癌的一线治疗的ICI 联合疗法的临床研究正在进行中，其结果值得期待。二、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法 CAR T 细胞疗法是一种通过将体外激活和自体扩增的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞经过基因工程改造后重新输入到患者体内，来靶向恶性肿瘤的免疫治疗方法。CAR 通常由胞外结构域、铰链区、跨膜结构域和胞内信号传导区域四部分组成，胞外结构域通常是靶向特定的肿瘤抗原的单链抗体，是CAR 设计中最关键的部分，因为它能够使T 淋巴细胞特异性地识别并清除肿瘤细胞。 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种锚定在细胞膜上的跨膜蛋白，在肝癌中特异性高表达，而在正常成人组织中几乎不表达，这使其成为肝癌中具有特异性和吸引力的靶点。Gao 等首次发现靶向GPC3 的CAR-T 细胞的抗肿瘤效果与GPC3 的表达成正比，并通过动物实验发现第三代靶向GPC3 的CARs 来源的T 细胞可以清除高表达GPC3 的肝癌移植瘤。随后，Fu 等利用第四代CAR-GPC3 T 细胞CT017 单药和与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗晚期HCC，显示出可控的安全性和可行性。重治疗晚期HCC 患者的中位OS 和中位PSF 分别为7.9 个月和3.5 个月，最长OS 为18.2 个月。除GPC-3 外，用于治疗HCC 的CAR-T 靶抗原还包括甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、CD147、CD133、上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）等。针对这些靶点的CAR-T细胞在基础研究中也展现出不错的效果。由于HCC中肿瘤抗原表达具有异质性，靶向多种肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）可能是一种有效的策略。然而，TAA 在正常组织中也有低水平表达，这可能会引起靶向毒性。此外，CAR-T 细胞输回患者体内后如何维持增殖和活化，克服CAR-T 细胞耗竭问题，也是需要深入研究的问题。针对CAR-T 细胞上的免疫检查点进行基因编辑，并结合靶向药物抑制肿瘤免疫抑制微环境可能会有效。三、溶瘤病毒（oncolytic viruse，OV）和肿瘤疫苗 OV 疗法是一种利用野生型或基因工程病毒在肿瘤细胞中选择性复制并裂解肿瘤细胞而不伤害正常细胞的治疗方法。由于癌细胞较正常细胞对应激、细胞信号传导和稳态反应的级联信号反应存在异常，这些变化为病毒在肿瘤细胞中选择性复制提供了天然优势。OV 还能够诱导不同类型的免疫原性细胞死亡，破坏肿瘤血管生成，诱导机体产生抗肿瘤免疫反应并通过多种机制调节肿瘤微环境，使冷肿瘤转化为热肿瘤。肿瘤疫苗可以通过引入特定的TAA 或肿瘤特异性抗原来诱导抗肿瘤反应。根据TAA 表达形式的不同，可将肿瘤疫苗分为病毒载体疫苗、多肽疫苗、细胞疫苗和核酸疫苗。 JX-594 是一种重组溶瘤牛痘病毒，它可以特异性地裂解肿瘤细胞并释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子来激活特异性抗肿瘤免疫反应。JX-594联合索拉非尼的Ⅲ期临床试验（NCT02562755）于2020 年完成，初步结果显示联合治疗大多耐受性良好。然而，在这项研究中，JX-594 并不能改善总生存率而被提前终止。VG161 是一种携带白细胞介素（interleukin，IL）-12、IL-15 及其受体α 单元和PD-L1 肽段阻断剂基因的新型单纯疱疹病毒1 型OV。从2023 年11 月起，研究者开展了一项针对晚期HCC 的Ⅰb/Ⅱa 期临床试验（NCT06124001），以评估VG161 联合卡瑞珠单抗治疗晚期原发性HCC 患者的疗效、安全性和患者的耐受程度。此外，针对HCC 多个OV 相关的候选治疗药物正处于临床和临床前阶段。AFP 是胚胎发育过程中卵黄囊和胎肝产生的主要血浆蛋白，在胎儿出生后AFP 水平迅速下降，而在大多数HCC 肿瘤中重新表达。因此，AFP 在临床上可以作为HCC 的一个有前途的潜在靶点。一项研究表明，在AFP（+）HCC 小鼠模型中，AFP 疫苗与抗PD-L1 治疗相结合，在大多数肝肿瘤结节中引发了HCC 进展的显著抑制。目前，肿瘤疫苗跟OV 对于中晚期HCC 患者并没有太大的获益，但由于其独特的作用机制以及HCC 特殊的肿瘤微环境，随着未来生物学技术的发展，肿瘤疫苗跟OV 可能有很大的应用前景。四、结语 在过去，癌症的免疫疗法取得了显著的进展，并显示出肝癌治疗的巨大潜力。与传统的治疗方法相比，免疫疗法通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，并伴随较少的副作用。然而，仅部分患者能对免疫疗法产生反应，部分原因是肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制相互作用干扰了免疫反应的正常运行。在这种情况下，了解HCC 的致癌途径和免疫反应之间的关联以及免疫疗法可预测生物标志物对于增强当前和未来疗法的功效至关重要。目前，针对HCC 的免疫治疗研究正在积极进行，以评估它们作为单一疗法或与其他治疗方法联合应用的效果。然而，不同药物之间的组合效果并非总是预期的简单相加或协同作用，这要求我们对不同的药物组合进行细致的研究，以确定最佳的治疗方案。     贾晓周，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，重庆慢性呼吸系统病防治中心会诊专家、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。    目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”在神经内分泌肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。

武汉滨会生物科技股份有限公司近日正式向港交所递交主板上市申请，由华泰国际、招银国际和中银国际担任联席保荐人。 这家由62岁的科学家刘滨磊博士创立的生物科技企业，成为2025年下半年港股生物科技板块备受关注的IPO候选公司之一。 值得注意的是，滨会生物目前尚无产品获批准进行商业销售，往绩记录期间也没有从药物产品销售产生任何收益，但这并不妨碍它备受资本青睐。IPO前，滨会生物累计完成7轮融资，投后估值已达32.2亿元。 01 医学博士剑指“癌细胞” 滨会生物成立于2010年，创始人是刘滨磊博士。 这位今年62岁的科学家在肿瘤免疫学及溶瘤病毒学领域拥有逾30年的专业知识。 他先后获得华中科技大学同济医学院医学学士学位、中国疾病预防控制中心医学硕士学位，后赴英国南安普敦大学攻读博士学位。 在学术积累后，他加入了英国生物制药公司BioVex，是首个获FDA批准的溶瘤病毒药物IMLYGIC®（T-VEC）原研发团队的核心成员。 这段经历为他日后创业奠定了坚实基础。 2010年，刘滨磊在武汉东湖新技术开发区创办滨会生物，专注于创新癌症免疫疗法的发现、开发及商业化。 公司命名“滨会”二字，寓意着“滨海相会”，凝聚了一批志同道合的科学家。 滨会生物从成立之初就确立了明确的技术路径——专注于II型单纯疱疹病毒（HSV-2）载体平台的开发。 这与当时行业普遍采用I型单纯疱疹病毒（HSV-1）的策略形成差异化竞争。 在刘滨磊看来，HSV-2具有更好的安全性和更大的基因容量，为后续创新疗法开发留下充足空间。 经过十余年发展，滨会生物已建立起涵盖溶瘤病毒、核酸疗法及蛋白生物制剂三大策略系列的多元化管线。 公司核心产品BS001（OH2注射液）是全球首个达到临床阶段并进入III期关键试验的以HSV-2为病毒骨架的溶瘤病毒候选药物。 BS001有潜力成为全球首个获批准的以HSV-2为病毒骨架的溶瘤病毒疗法。 目前，BS001已在中、美、欧洲同步推进黑色素瘤III期临床试验。 同时，公司正在研究BS001作为单药疗法及与PD-1抑制剂联合用药，用于治疗多种实体瘤适应症，包括黑色素瘤、结直肠癌、胶质母细胞瘤、软组织肉瘤及胆道癌。 在早期临床试验中，BS001已展现出良好的安全性与初步疗效：晚期黑色素瘤患者客观缓解率达34.48%，而对PD-1疗法产生耐药性的患者的客观缓解率更高达42.1%。 另一款关键产品BS006则是全球首个进入临床阶段的双抗溶瘤病毒。 BS006以重组Ⅱ型单纯疱疹病毒为载体，可高效表达PD-L1/CD3双特异性T细胞连接器分子（TCE），以突破性设计构筑三重协同抗肿瘤机制。 目前，BS006已在美国进入I期临床试验，成为全球首个进入临床开发阶段的TCE表达的HSV溶瘤病毒，并于2025年8月获中国国家药监局IND批准。 从财务数据来看，滨会生物目前仍处于战略投入期。 于2023年度、2024年度及2025年截至6月30日止六个月，滨会生物实现收益分别为98.1万元、172.5万元、14万元。 这些收益源自公司提供研发服务、销售研发用途的试剂及消耗品及设备租赁，并非来自药物销售。 同期，公司年/期内亏损分别为约1.10亿元、1.13亿元、4421.5万元,两年半累计亏损超2.7亿元。 与许多成长初期的生物科技企业一样，亏损主要源于高强度的研发投入。 2023年研发费用达1.07亿元，占总支出92%；2024年研发占比仍超85%，资金主要用于核心产品BS001的全球III期临床试验及BS006的临床推进。 截至2025年6月30日，公司现金及现金等价物为1.66亿元。 此次上市募资若能顺利完成，将有效支撑BS001的全球III期试验及后续管线开发，为公司迈向商业化提供关键助力。 02 狂热的资本 作为一家尚未有产品上市的商业阶段的生物科技公司，滨会生物的研发与发展严重依赖外部融资。 自成立以来，公司累计完成13轮融资，总金额超15亿元。 来源：天眼查 投资方阵容豪华，涵盖扬子江药业、九州通等产业资本，以及中金资本、祥峰投资等知名机构。 2012年8月，滨会生物完成A轮融资。 2018年7月，完成了由乐普生物投资的1.1亿元人民币的战略融资。 2021年2月，滨会生物完成了6亿元人民币的B轮融资，由分享投资领投，中金资本、祥峰投资和前海母基金共同领投，原股东北京龙磐继续跟投。 2022年4月，滨会生物获得了3亿元人民币的B+轮融资，由扬子江药业集团领投，德诺资本、小明投资、九州通集团、湖北高投共同投资。 2023年12月，滨会生物完成2000万元Pre-IPO轮融资，投前估值32亿元，投后估值32.2亿元。 中博聚力合伙人、医疗健康投资副总裁田晓玲指出，滨会生物具备稀缺性、先进性与爆发性三大优势。 根据弗若斯特沙利文的资料，滨会生物拥有行业独有的垂直整合CMC及商业规模生产能力，使公司成为中国少数实现溶瘤病毒从研发到生产全闭环管理的公司。 同时，滨会生物也是全国唯一一家就溶瘤病毒药物持有药品生产许可证A证的公司，这为其后续规模化生产与商业化落地提供了坚实保障。 03 机遇，也是挑战 溶瘤病毒疗法是一种新兴的癌症治疗方式，通过天然或基因改造的病毒选择性地感染并杀死癌细胞，同时激活免疫系统清除肿瘤，展现出独特的治疗潜力。 尤其在与免疫检查点抑制剂联用时，显示出显著的协同效果。 回顾行业发展历程，2015年安进公司的T-VEC获得美国FDA批准用于黑色素瘤治疗，成为全球首个获批的溶瘤病毒疗法。 随后这一赛道吸引了百时美施贵宝（BMS）、默沙东、强生等全球顶尖药企纷纷进行收购等战略布局。 然而，由于面临病毒在体内的有效递送、生物标志物的缺乏、疗效归因的复杂性以及严格的审评标准等诸多挑战，至今溶瘤病毒疗法赛道成功者寥寥。 自T-VEC获批以来，FDA尚未有新的溶瘤病毒疗法获批上市，且T-VEC本身的商业化表现也未达预期，全球年销售额已回落至2000-3000万美元区间。 行业数据显示，溶瘤病毒市场前景广阔。 据沙利文预测，到2033年全球溶瘤病毒药物市场规模将扩大至171.45亿美元（约合人民币1231亿元），中国市场则预计增长至32.71亿美元,展现出巨大的增长潜力。 目前，全球有超过200项溶瘤病毒相关的临床试验正在推进。 从技术发展趋势看，国内创新药企正日益成为溶瘤病毒领域的强力竞争者。 根据ClinicalTrials网站数据，全球目前开展的200多项溶瘤病毒相关临床试验中，有半数来自中国，且多项研究已推进至临床中后期阶段。 包括亦诺微的MVR-T3011、复诺健的VG161、映辉医药的YH01、天达基因的ADV-TK以及奥源和力的OrienX010等。 当前，国产溶瘤病毒的竞争正从技术验证走向临床推进与商业化能力的综合比拼。 在这一背景下，亦诺微、滨会生物和乐普生物这三家公司恰好代表了三种截然不同的破局思路。 亦诺微深耕HSV-1平台，其最大壁垒在于静脉给药技术，志在攻克转移性肿瘤。 滨会生物布局了更全面的病毒载体、核酸与蛋白平台，显示出平台化发展的野心。 乐普生物作为已上市公司，它引进产品CG0070并与自家PD-1组成联合疗法，战略在于快速商业化。 亦诺微和滨会生物均在今年递交港股IPO。 亦诺微医药2024年1月完成1440万美元C+轮融资，投后估值4.85亿美元。 滨会生物于2023年12月完成2000万元最新一轮融资，投前估值32亿，投后估值32.2亿人民币。 两者高额估值也印证了市场对溶瘤病毒赛道的极高期待。 尽管溶瘤病毒赛道前景广阔，但滨会生物等企业仍面临多重挑战： 滨会生物在招股书中坦承：“鉴于公司在药物商业化方面的经验有限，如果公司无法建立及管理销售网络或确保足够的销售及营销能力，则可能无法产生市场认知或实现产品销售”。 一位关注创新药的资深投资人表示，溶瘤病毒药物的推广需深耕肿瘤科室，不仅要向医生传递复杂的作用机制，还需培训院端人员掌握瘤内注射操作规范，对销售团队的专业度要求极高。 国内已上市的溶瘤病毒药物企业均配备数百人的专业销售团队，相比之下，滨会生物核心团队以研发人员为主，销售及市场人员占比不足5%，完整的销售团队尚未搭建。 另外，国内对基因改造病毒制剂的临床监管趋严，III期试验若出现安全性信号，将直接推迟上市时点。 招股书亦提示，若BS001最终未获上市批准，公司可能面临“无产品、无收入”的困境。 04 中国企业走向世界 随着滨会生物IPO进程的推进，资本市场对溶瘤病毒赛道的关注度持续升温。 在湖北鄂州，滨会生物已建成符合GMP标准的生产基地，以满足临床及早期商业化需求。 从全球视野看，溶瘤病毒领域已形成多元化竞争格局。 无论滨会生物此次IPO能否成功，中国溶瘤病毒企业走向世界舞台的竞争才刚刚开始。 END