Camrelizumab

这一年来，国内创新药出海相关的主题沙龙，开场的往往都是投资人。 他们会先介绍License out的进展，悉数近年来的海外BD交易，以及背后的产业逻辑。归根结底，不外乎在传递两个信息：第一，在当下的产业语境里，创新药出海的速成方式就是跨境BD交易；第二，出海要趁早，出海项目重心越来越向着早期偏移，企业要抓住风口。 对创新药企的高管们来说，他们早就心知肚明，毕竟企业内很多决策都围绕着BD展开。比如，临床运营负责人们要清楚BD日程表，他们往往对着ASCO，BIO或者JPM盯临床进度，赶上每年几个大的行业会议公布数据，可以更好吸引跨国大药企的BD团队，“项目要快速推进，数据要及时更新，这样才能把数据拿出去跟人谈合作。如果我们项目推得慢，数据不能实时更新，就拖了BD的后腿了。” 恒瑞医药副总经理张连山此前接受医药魔方专访时对此并不讳言，恒瑞的海外临床试验更多是为BD产生更多的数据，去支持BD团队的拓展机会。 海外临床试验花着企业最多的钱，而目标又聚焦在了短期内通过BD交易给企业带来现金流。两者都关乎钱，也关乎企业的生死存亡。 关于BD的谈论已经太多了，热潮背后更重要的行业信号是——海外临床试验越来越成为一场Biotech必须要打赢的速度战和生死仗。 早期就做成BD，海外临床才算得过来账 “在这个环境下，大家都是量体裁衣。有多少钱，就做多少事。中美两条腿走路是大家都想的。但是从资源的分配角度来说，肯定是有所选择的。”一位国内创新药企的高管告诉医药魔方，如果要在海外做临床试验，花钱多，肯定要取得最大的性价比。 到海外做临床试验，对项目资质的行业公认标准是：有BIC或FIC潜力，全球排名前三或至少前五，有差异化。这个标准里面，全球第一还是第三，怎么评定，要走出去才能看清楚。竞争力则要靠临床数据说话，首次人体临床研究的数据质量和速度往往是评估价值的重要核心点。 说起来云淡风轻，这背后却关乎企业生死，因为行业竞争太激烈。“往往你一旦有什么好的数据，或者别人有好的数据，大家都跟着做me too来抢。”一位国内创新药企CEO对医药魔方坦言，竞争压力很大，“所以这更是决定了要在早期就开始寻找合适的合伙伙伴。” 早期就找合作伙伴的另外一个原因就是性价比，海外临床试验要算时间投入，金钱投入，以及预期的回报。 "现在算得过来的账是，去海外做临床拿到一些人体数据，十几例或者几十例，就能支持去做一个BD。”另一位创新药企高管直言，“这样去海外做临床就还是划算的，其他的我都不太确定。” 一些创始人看到，去年有license out交易，个别临床前阶段的项目就拿到了数千万美金的首付款，这显然是他们乐于看见的高性价比交易。 明面上的账是这样算的：以美国肿瘤临床试验为例，目前市场价是每个患者15万到20万美元，做5个患者就是将近100万美元。I期进入爬坡阶段，可能需要入组几十例患者。如果要扩展不同的瘤种，可能每个瘤种也需入组几十例患者。算下来，成本在千万美金级别。 不过近年来在海外进行肿瘤药临床研究的成本越来越高，这已经是行业共识。FDA的Project Diversities指南要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种，这就需要做更多的试验。朗来科技CEO、FDA定量药理审评室原主任王亚宁就表示，Project Optimus计划要求企业优化临床试验所选剂量。过去肿瘤药在临床 I 期“爬坡”到最高剂量，然后再进行单臂临床试验。更多的剂量探索和剂量优化导致企业需要开展更大的试验，而获得批准的时间也将更长。 到了临床II期、III期，临床试验的成本就更高了，因为患者数量大幅增多，可能还要购买联合用药或对照药，再加上药品采购、储存、运输等诸多环节，账显然越来越算不过来了。 德琪医药的出海策略有很多代表性。德琪目前共有6个全球权益管线在开展临床，选择了其中4个产品去海外做临床试验，相对来说规模都不大，尚处于比较早期的1A和1B期，主要是在美国和澳洲进行临床试验，也有多国多中心的研究。德琪对于这些产品是计划都在国际上寻找合作伙伴，所以从 I 期临床开始，就做了一些海外的布局。 德琪医药副总裁、临床发展与卓越运营负责人孙士敏告诉也医药魔方，“项目管理当中大家都非常重视启动的速度，入组的速度，都会影响我们的产品在这个赛道能不能跑赢，跑赢了也许你的BD交易价钱就能高一点。” 出海，从立项第一天就开始了 算BD账的背后，中国创新药出海的目的和价值关注点已经发生了巨大的变化。 在大环境好的时候，很多创新药公司选择两条腿走路，那几年，中美双报是出海潮流。一个重要原因是当时CDE人员配置不足，审核一个药物的IND通常需要18-24个月。为了管线快速进入临床，药企选择到美国拿IND。IND是一个重要的里程碑，也是发起融资的重要价值节点。因此，对一些企业来说，一开始的出海往往是为了更快拿到投资人的钱。 而且，中美双报时代，管线是不是真的具备全球竞争力，在全球排名如何，往往企业并没有认真评估，甚至之后要不要在美国进行临床试验，企业也没有想清楚。毕竟，那时候国内Biotech的一些管线立项以fast- follow居多，并不具备全球竞争力，而且大家普遍认为中国创新药的优势是快而且便宜，中国的临床费用相较于美国较低，患者集中在头部医院，入组也比较快，试错成本比较低。最重要的是，大家还相信国内市场能够养活一大批Biotech。 在这样的逻辑下，出海实际上是一个到真正需要选择临床上市路径时才要认真考虑的问题。 现在，几位国内Biotech的高管均告诉医药魔方，评估怎么出海，选择哪个国家出海，是他们必须要回答的问题，而且是从公司立项的时候就要考虑的问题。出海从第一天就已经开始了。 不仅仅是Biotech，张连山此前接受医药魔方采访时表示，恒瑞也要求立项的时候就清楚要做一个什么样的项目，未来有没有出海的可能性。 “早些年，融资环境好，有大把的钱，企业烧钱烧得有点太猛了。很多管线可能没必要做这么多临床，或者没必要过早地跑到美国。”一位投资人向医药魔方感概。“现在很多创始人有这个意识了，很早就开始评估什么时间点去开美国或者澳洲的临床试验，是先做中国还是先做美国。” 虽然出海都是加快新药进入临床，推进到临床价值释放的拐点，但是企业的关注点已经完全不同。早期为了拿投资人的钱或者上市，创新药企立项要看投资人和资本市场的审美趣味；现在需要通过做海外授权、合作开发来解决现金流问题，则是MNC的审美成为立项决策的主导因素，投资人的审美也跟着向MNC靠拢。 如今，无论投资人还是MNC都在关注交易确定性，交易也都围绕已知靶点进行。一位投资人就表示，现在投资的底层逻辑是要看全球前3的项目，至少做5看3。排列组合式创新有价值，也是中国的强项，比如ADC、双抗、多抗等，但要在立项上找到差异化的点。这些正是这两年国内创新药企对外BD的风口，也是药企选择到海外进行临床试验的主力产品。 总而言之，钱的来向变了，行业生态也很快发生了根本性的变化。 当然，除了在立项时就做好出海的决策，在出海过程中，企业也都需要步步谨慎评估。和大多数Biotech一样，德琪医药也利用了美国、澳洲各自的优势来制定不同的开发策略。美国临床试验平均到每个患者的花费基本上是中国的两倍，澳洲则是1.5倍左右。除了花费比美国低，澳洲拥有高质量的 I 期中心，而且临床试验启动速度快。 孙士敏介绍，入组快是澳大利亚最大的一个优势，而且澳洲还是以白人居多，所以它产生的数据将来能直接用于向FDA申报。 德琪目前选择去做临床试验的管线包括潜在的BIC和FIC药物，“BIC潜力产品在市场上有类似的化合物，临床方案怎么设计，将来什么样的数据能够被FDA接受，相对来说都有一些参照，这类管线我们就先在澳洲启动临床。FIC潜力产品，没有太多参照，早期申报去听听FDA的声音还是挺有必要的。对于产品的临床开发策略，包括起始剂量的设定、剂量递增的幅度、给药周期等，FDA都能提供建议。这类产品我们可以选择美国和澳洲一起开展临床，或者干脆先去美国。” 当然，这里面还涉及到很多重要的决策，比如适应症选择。国内的创新药企已经从pd-1的出海受挫中学到了很多。大部分国内的创新药企都会倾向于大适应症，或者选择某些没有竞品的相对小的疾病市场，背后也需要考虑临床试验当地的患者数量，有时候需要在多个适应症里平行推进。一个适应症跑在前面，其他适应症进度都落后也是问题。 即使在澳洲开展临床，也面临决策。孙士敏介绍，澳洲私立医院的启动比较快，但是公立医院规模大，患者多，要兼顾启动速度和后面整体的入组速度，可能公立和私立医院需要做一个搭配。“如果只考虑启动快，忽略了这个临床中心的患者规模的话，后续入组会有困难。” 即使先去澳大利亚进行临床试验，企业关心的还是是澳洲临床中心的数据和FDA怎么丝滑地衔接。“因为临床开展路径的背后，我们最关心的还是最后的商业化市场，现在，美国毫无疑问还是创新药最大的市场。” “总之，不一定非得在美国做临床，但是把美国带上永远是个增加价值的点。”上述创新药企CEO总结道。  出海模式不重要，本质是产品竞争力 成本、速度、数据质量、监管政策……，在全球化的竞争中，药企面临的决策压力显然更大。今年JPM之后，行业里的一个重要话题就是中国创新药的外“卷”。外“卷”也已经体现在了海外临床试验上。国内的创新药企在澳大利亚就发现，一个临床研究中心往往接到多个中国的项目，而且是针对同一个靶点，比如claudian18.2这样的热门靶点。 海外的临床中心也要仔细评估来自中国的项目值不值得接，产品本身、临床方案、临床数据，包括雇佣的供应商的人员，都可能会成为决定性的成败因素。海外临床试验成了一场资金、人才、认知和经验比拼的综合战场。 更值得注意的是，行业出海的心态和战略显然发生了很大的变化。 此前，行业一般认为出海有三阶段，1.0阶段主要以产品授权驱动，药企获得授权费和商业化分成；2.0阶段则是药企开展国际多中心临床试验，自主实现产品海外获批；3.0阶段则是药企成立国际化的营销网络，自建或合作实现自主商业化。 彼时，行业讨论最多的是头部创新药企业的肿瘤药物“出海”，包括信达生物、君实生物、和黄医药等在内企业的创新药在海外申请上市，都可以归为2.0或者3.0阶段的出海。而且，曾经的出海多少带点主动出海的意味，中国创新药希望得到欧美主流市场的认可，中国创新药公司希望成为具备国际竞争力的全球化公司。 "过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在我们不会这么做，因为成本太大。"张连山在接受医药魔方采访时曾说。“现在不管管线处在什么阶段，对外合作都是必须要考虑的。” 就连恒瑞也放弃了高举高打的出海做法，从2.0和3.0阶段一定程度上回归到1.0阶段，更不用说经历了行业下行周期之的国内Biotech公司，他们都意识到了现在不是谈梦想的时候，得脚踏实地。 此前，国内的一个出海沙龙形容当下的出海是“新药‘大航海’时代”，一位CEO则在会上直言，“没有大航海时期，大航海时代的船得大，吨位得大。出海的旅程从来没有大航海，实际上日本药企当时出海的时候，最开始也都是小虾米。” 必须要强调的是，日本药企出海背后最直接的驱动因素是日本国内医药市场的萎缩，很大程度上是一种被动的行为。2013年，武田时任董事长Yasuchika Hasegawa在谈到为什么决心全球化转型时曾说，“日本市场增长非常缓慢，我们被抛弃了。我们别无选择，只能全球化。” "出海，其实就是消化产能的问题。为什么要出海？因为国内没有那么大市场，产能又太大了。"国内创始人的想法显然更加实际了，在国内市场日益内卷的背景下，中国创新药物企业必须将发展目光投向国际市场。 当然，一些新的出海的模式还在被行业热议，2024年，创响生物通过反向收购纳斯达克上市公司Ikena Oncology的方式借道登上美股舞台，被认为是“开启中国 Biotech 出海的新模式。” 但是不管是行业内主流的初级的“出海”道路，也就是license out，还是近来大热的Newco，还是通过美股IPO对接海外资本市场，企业通过各种途径寻找生路，自然探索出一些新的出海模式。但模式没有那么重要，大家越来越清楚，这些都是药物研发过程中的阶段性的节点，资本运作最后都要回归到临床试验的数据，回归到管线竞争力，回归到药物能否最终成功商业化。 当然，可以肯定的是，中国创新药的下一步是通过全球协同的临床开发，抓住全球开发机会，具备全球协同开发能力的Biotech自然会具备很多优势。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. 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