Inclacumab

点击蓝字 关注我们 2.21 药不能停，但研发费可以。 每年，Fierce Biotech盘点的那些折戟沉沙的临床试验，都在告诉我们“新药研发这条路，真的不好走 ”。 2025年，从心梗抗凝到阿尔茨海默病，从镰状细胞到罕见骨病，全球制药业用真金白银再次验证了新药研发的残酷定律——投入越来越大，失败却从未缺席。 1. Milvexian：大佬联手也翻车 研发方：强生 + 百时美施贵宝  适应症：心梗后抗凝治疗 强生和BMS合作的Milvexian，针对急性冠脉综合征患者的III期研究因“不太可能达到主要终点”提前终止，Milvexian无法有效改善重大不良心血管事件的发生时间。 说实话，业内对Factor XIa这个靶点在ACS中的基因数据本来就持怀疑态度，硬推上去反而显得尴尬。 好在两家没完全放弃，针对房颤和二次卒中预防的试验还在继续——Eliquis 2028年专利到期，若Milvexian能顶上，市场空间还是有的。 2. Inclacumab：54亿美元买了个寂寞 研发方：辉瑞 适应症：镰状细胞病 辉瑞在镰状细胞病上的故事，听着就肉疼。2022年豪掷54亿美元收购Global Blood Therapeutics获得的P-selectin抑制剂，2025年后期试验失败——在降低血管闭塞危象上与安慰剂没区别。 这已是辉瑞在镰状细胞病领域的第三次挫折：此前Oxbryta因死亡率信号撤市，Osivelotor因安全性问题终止。三款药物，全军覆没。 高投入从来不等同于高成功率。 3. Troriluzole：坚持了五年还是跪了 研发方：Biohaven 适应症：强迫症 Troriluzole的故事有点像连续剧。这款药的强迫症2/3期试验早在2020年就未达主要终点，公司当时硬是凭着数值改善继续推。结果2025年的III期试验依然检测不到疗效信号。 更惨的是，它在脊髓小脑性共济失调的上市申请也被FDA驳回。中枢神经系统领域，真是“分子的坟场”。 4. Anselamimab：亚组里的希望 研发方：阿斯利康 适应症：AL淀粉样变性 阿斯利康的Anselamimab在整体患者人群中，这款药在全因死亡率、心血管住院频率上与安慰剂无差异，未达主要终点。但在预设的患者亚组中，药物展现出显著的临床获益，阿斯利康计划针对该亚组提交上市申请。 罕见病试验样本小、异质性强，精细的亚组分析有时能挽救一个药物。 5. Simufilam：连续剧的终章 研发方：Cassava Sciences 适应症：阿尔茨海默病 Simufilam连续两年登上失败榜单。2024年一项III期失败后，2025年第二项III期的主要、次要及探索性生物标志物终点全部没达到。 公司终于放弃了阿尔茨海默病，但没放弃这个分子——基于动物实验转向结节性硬化症相关癫痫。 6. Astegolimab：冰火两重天 研发方：罗氏 适应症：慢性阻塞性肺疾病 罗氏的Astegolimab在慢阻肺上玩了一把过山车。2b期试验显示患者年急性加重率显著降低15.4%，达到主要终点；结果3期试验14.5%的降幅愣是没达到统计学显著。 罗氏解释称，试验中患者的急性加重次数低于预期，统计效力不够。原定2025年底的上市申请，也无望了。 7. Itepekimab：疫情成了背锅侠 研发方：赛诺菲/再生元 适应症：慢性阻塞性肺疾病 两项III期结果迥异：一项显示每2周给药可降低急性加重率27%，达到主要终点；另一项降幅仅为2%和12%，未达终点。 赛诺菲称，试验入组多在疫情期间，患者急性加重率低于预期，导致统计效力不足。原定2025年下半年的FDA上市申请被取消。 8. Repibresib：白癜风战场折戟 研发方：Vyne Therapeutics 适应症：非节段性白癜风 Repibresib的2b期试验在177名患者中开展，既未达到面部白癜风评分改善50%以上的主要终点，也未达到改善75%以上的次要终点，且用药组的不良反应发生率高于安慰剂组。 2025年12月公司被并购时，公告中甚至没提这款药。目前白癜风领域仅Incyte的JAK抑制剂Opzelura获批，这个靶点的竞争，看来还得继续。 9. Monlunabant：老靶点的新坑 研发方：诺和诺德 适应症：糖尿病肾病 诺和诺德2023年花11亿美元收购Inversago Pharma拿到的Monlunabant，在2期试验里栽了跟头——不仅没改善肾功能，精神副作用还比安慰剂高。这个靶点的减肥药曾因精神疾病风险被欧洲撤市，现在看来风险依然存在。 诺和诺德还没放弃，说要聚焦减肥潜力，但另一款同靶点药物已经被砍了。前景存疑。 10. Setrusumab：脆骨病的难题 研发方：Ultragenyx 适应症：成骨不全症 Setrusumab的两项后期试验均未达到主要终点——无论对比安慰剂还是双膦酸盐，都无法显著降低年化骨折率。甚至安慰剂对照试验中，用药组的骨折数还更多。 消息公布后，Ultragenyx股价暴跌1/3，拥有该药欧洲权益的Mereo BioPharma股价跌幅超70%。替代终点与临床获益之间的鸿沟，又一次吞噬了数十亿市值。 写在最后 回顾这些案例，有几个共性问题值得深思： 第一，替代终点的信任危机。从骨密度到生物标志物，改善越来越难转化为临床获益。Setrusumab的教训是：骨密度增加≠骨折减少。 第二，复杂机制的单靶点困境。Milvexian的Factor XIa、Inclacumab的P-selectin，单一靶点阻断很难破局。 第三，患者筛选与试验设计的重要性。安慰剂事件率低于预期、入组患者特征偏差、亚组分析的偶然性……这些细节随时可能把一款药推向失败。 第四，临床失败不等于药物毫无价值。Anselamimab整体人群未达终点，但预设亚组显著改善，公司计划针对该亚组申请上市。精细的亚组分析，有时能挽救一个药物。 对从业者而言，每一次失败都是学费。靶点验证要扎实，临床设计要严谨，患者分层要精准——这些老生常谈的道理，每一年都在用真金白银验证。 2026年还有更多数据待读出，希望这些翻车案例能让后来者少走弯路。 药搭® GMP质量管理系统 — DMS  TMS  QMS  LIMS — 为制药企业提供合规、高效、可信的数字化解决方案 已服务百余家知名药企 让合规更简单，让质量更智慧 联系我们：孟女士  18810836617 药搭产品合作客户： 蒲公英资讯 | 更懂制药人 专注医药产业与行业技术； 提供深度资讯、专业咨询、媒体宣传与资源链接； 助力企业把握行业脉搏，链接产业价值。 欢迎合作交流：孟女士  18810836617 蒲 公 英 资 讯 END 点击名片  欢迎关注我们

点击蓝字 关注我们 投 医 问 药 Summary 临床试验始终是高风险的赌注。2025 年对于业界巨头来说是令人警醒的一年，从诺和诺德到辉瑞和赛诺菲都遭遇了挫折。分析这些失败案例能让行业学到重要教训，并完善新药和治疗方法的开发策略。 过去一年证明，即使是数十亿美元的并购交易和创新作用机制也无法保证后期开发的成功。大多数失败发生在二期和三期临床试验阶段，导致重大资产减值、股价暴跌和完整管线的全面调整。 本文总结了2025 年全球制药行业十大临床试验失败案例供大家参考。 1. Milvexian（XIa 抑制剂）— 强生 / 百时美施贵宝 靶点与药物原理 靶点：因子 XIa（FXIa），凝血内源性途径的关键酶 药物类型：口服小分子直接抑制剂 作用机制：Milvexian 通过高亲和力选择性抑制活化的因子 XIa，阻断内源性凝血途径，同时保留外源性凝血途径的正常功能。与传统抗凝药物（如 Eliquis）不同，FXIa 在病理性血栓形成中起主要作用，但在正常止血中作用较小，理论上出血风险更低。 失败原因分析 疗效不足：三期试验因缺乏治疗效果而提前终止，未能在急性冠脉综合征（ACS）患者中显示出预防血栓事件的益处 假说验证失败：FXIa 抑制的安全性概念得到支持，但在心脏病后抗凝治疗场景中疗效未达临床显著水平 竞争压力：原计划 2026 年底完成 16,000 名患者研究，失败使其无法在 Eliquis 2028 年专利到期前成为替代品 财务与战略影响这款前景看好的抗凝血药物三期试验因缺乏疗效提前终止。若成功，Milvexian 有望成为首个获批用于急性冠脉综合征的因子 XIa 抑制剂，被视为 Eliquis（年销售额超 100 亿美元）2028 年专利到期前的 “超级重磅炸弹” 替代品，此次失败直接击碎这一预期，ACS 研究暂停。 2. Inclacumab（P - 选择素抑制剂）— 辉瑞 靶点与药物原理 靶点：P - 选择素（P-selectin），黏附分子 药物类型：完全人源化单克隆抗体 作用机制：通过结合 P - 选择素，阻止其与配体结合，抑制镰状红细胞、血小板和白细胞与血管内皮异常黏附，减少血管闭塞危象（VOC）。 失败原因分析 主要终点未达标：未能降低镰状细胞病患者血管闭塞危象发生率 安全性问题：总体耐受性良好，但存在广泛副作用 疾病机制复杂：血管闭塞涉及多重通路，单纯抑制 P - 选择素效果不足 财务与战略影响失败危及辉瑞 54 亿美元收购 Global Blood Therapeutics 的投资回报，公司已记录 2.6 亿美元减值损失，项目终止。 3. Troriluzole（谷氨酸调节剂）— Biohaven 靶点与药物原理 靶点：突触谷氨酸系统 药物类型：利鲁唑前药，第三代谷氨酸调节剂 作用机制：增强谷氨酸转运体功能，降低突触间隙谷氨酸水平，调节过度活跃的谷氨酸能神经传递。利鲁唑 1995 年已获批用于 ALS。 失败原因分析 疗效信号缺失：强迫症（OCD）三期试验无显著治疗效果 适应症假说未验证：谷氨酸异常与 OCD 的关联未在大规模试验中证实 二期到三期转化失败：早期数据高估疗效 财务与战略影响导致投资五年的项目关闭。Biohaven 此前以 116 亿美元出售偏头痛产品组合给辉瑞，此次失败后必须重新聚焦其他管线资产以满足市场预期，项目终止。 4. Anselamimab（抗纤维蛋白抗体）— 阿斯利康 靶点与药物原理 靶点：错误折叠的淀粉样纤维蛋白 药物类型：抗纤维蛋白单克隆抗体 作用机制：特异性结合淀粉样纤维蛋白构象表位，促进淀粉样沉积物降解清除。 失败原因分析 主要终点未达标：AL 淀粉样变性试验未显著改善死亡率 疾病异质性强：患者器官受累、病情程度差异大，分层不足 清除效果有限：淀粉样沉积清除速度未达临床获益水平 财务与战略影响该药来自阿斯利康 2021 年 12 亿美元收购 Caelum Biosciences，分析师曾预测峰值年销售额 10 亿～30 亿美元。目前 Alexion 部门尝试通过亚组分析寻找监管路径，处于危急状态。 5. Simufilam（靶点：Filamin A 蛋白）— Cassava Sciences 靶点与药物原理 靶点：异常构象 Filamin A（FLNA）蛋白 药物类型：小分子口服药 作用机制：纠正异常 FLNA 构象，阻断 Aβ 诱导的 tau 过度磷酸化与 mTOR 通路过度激活。 失败原因分析 连续两次三期失败：对阿尔茨海默病进展零获益证据 靶点假说受质疑：FLNA 作为 AD 靶点的有效性被推翻 公司生存危机：现金仅能维持至 2027 年 财务与战略影响CEO 称结果 “毫不含糊”，公司终止该适应症开发，股价暴跌超 20%，失去核心估值支撑，未来生存面临风险，项目终止。 6. Astegolimab（抗 ST2 单克隆抗体）— 罗氏 靶点与药物原理 靶点：ST2 受体（IL-33 受体） 药物类型：完全人源化 IgG2 单抗 作用机制：结合 ST2 阻断 IL-33 通路，抑制 COPD 相关气道炎症与重塑。 失败原因分析 三期未降低急性加重率，主要终点失败 安慰剂组急性加重率 “异常偏低”，干扰结果判断 二期阳性结果无法在大规模三期重现 财务与战略影响直接冻结罗氏 2025 年监管申报计划，质疑从安进引进的投资回报率，上市与注册延迟，项目暂停。 7. Repibresib（BET 抑制剂）— Vyne Therapeutics 靶点与药物原理 靶点：BET 蛋白家族 药物类型：外用 BET 抑制剂凝胶 作用机制：局部抑制 BET 调控的炎症基因，理论上促进白癜风色素恢复。 失败原因分析 Ⅱb 期未达主要 / 次要终点，色素恢复效果不及安慰剂 白癜风试验安慰剂效应高，掩盖药物效果 靶点机制无法逆转自身免疫介导的黑素细胞破坏 财务与战略影响消息公布后股价暴跌 74%，项目直接取消，公司被迫与 Yarrow Bioscience 合并，资产核销。 8. Itepekimab（IL-33 抑制剂）— 赛诺菲 / Regeneron 靶点与药物原理 靶点：IL-33 药物类型：完全人源化抗 IL-33 单抗 作用机制：直接中和 IL-33，阻断其与 ST2 结合，抑制 COPD 炎症通路。 失败原因分析 结果矛盾：一项三期显著减少加重，另一项基本失败 COPD 异质性强，IL-33 通路仅对特定表型有效 试验间患者基线差异导致结果不可复制 财务与战略影响被迫放弃 2025 年申报计划。赛诺菲急需在 Dupixent（年销超 100 亿欧元）2031 年专利悬崖前找到替代收入，此次为重大管线延迟，目前仍在额外分析中。 9. Monlunabant（CB1 受体反向激动剂）— 诺和诺德 靶点与药物原理 靶点：CB1 受体 药物类型：外周选择性 CB1 反向激动剂 作用机制：调节能量代谢与食欲，设计为外周限制性以降低中枢副作用。 失败原因分析 糖尿病肾病中期试验无肾功能改善 仍出现焦虑、易怒、睡眠障碍等神经精神副作用 外周选择性不足，未解决该靶点 “原罪式” 安全风险 财务与战略影响使得诺和诺德 11 亿美元收购 Inversago Pharma 的投资回报率面临风险，即便在肥胖市场也潜力受限，目前处于战略审查中。 10. Setrusumab（硬化蛋白抑制剂）— Ultragenyx 靶点与药物原理 靶点：硬化蛋白（Sclerostin/SOST） 药物类型：完全人源化 IgG2λ 单抗 作用机制：中和硬化蛋白，激活 Wnt 通路促进骨形成。 失败原因分析 两项三期均未显著降低成骨不全症骨折率 骨密度上升未转化为骨折减少的临床硬终点 成骨不全是胶原基因缺陷，单纯增骨量不足以改善骨强度 财务与战略影响Ultragenyx 股价下跌 43%，合作伙伴 Mereo BioPharma 暴跌超 70%，该项目曾是核心增长驱动，失败后管线价值重估，处于危急状态。 参考链接： https://www.fiercebiotech.com/biotech/2025s-top-10-clinical-trial-flops 投医问药 投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。 欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。 声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何投资和用药建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。 点赞 收藏 分享