NI-O752

降低98%的tau，患者却没有变好；另一款药降低了脑内tau病理信号，认知指标出现积极趋势，研究仍未达到主要终点。更耐人寻味的是，表现最好的竟然是最低剂量。 10月14日，Arrowhead将公布ARO-MAPT早期人体数据。市场会先盯住一个百分比，但这次读出真正值得关注的，是皮下注射的RNA药物，能否在人体中枢神经系统产生可信的药理作用。 它牵动的可能不止一款阿尔茨海默病新药，而是一条脑部药物递送路径。但要读懂这次数据，需要先把过去两个漂亮数字背后的问题拆开。 01 98%的降幅，可能没有改变真正的病灶 评估tau药物，有三个问题不能混在一起：是否作用于靶点，是否改变病理，是否让患者获益。漂亮的生物标志物数据，通常只回答了其中一部分。 Biogen的抗体gosuranemab曾让PSP患者脑脊液中的未结合N端tau下降98%，但一年后，两组患者疾病量表的恶化程度几乎相同：药物组10.4分，安慰剂组10.6分。 关键就在“未结合”三个字…这提醒投资人：指标达成目标，疾病未必跟着改变。把指标当成最终目的，容易忽略它与患者获益之间还有多远。 02 减少tau生产，为什么最低剂量反而最好？ 另一条路线从供应端入手。Biogen与Ionis的diranersen是一款ASO，通过减少tau生产，尝试降低异常tau继续聚集和传播所需要的原料。 它的CELIA二期研究确实向前走了一步：各剂量组脑脊液总tau下降，tau PET信号也下降，多个认知指标出现积极趋势。 但研究未达到主要终点——没有建立预设的剂量—反应关系。一种可能是，最低剂量已经接近药效平台，继续加量不再产生足够的增量作用… “有积极信号”和“完成临床验证”，仍然是两回事。 03 正常tau不能忽略，异常tau也不容易精准处理 tau并非纯粹的致病蛋白，它也参与神经细胞的正常工作。理想的策略自然是保留正常功能，只处理异常部分。但“异常”有时体现为三维折叠形状不同，并不意味着存在一段可被单独关闭的异常RNA序列。 礼来CEO近期也强调了这种方向。在最近的访谈中他表述是： tau is essential for life, and what you really want is a misfolded kind of prion-like tau. 也就是tau本身承担正常生理功能，理想的治疗目标是错误折叠、具有类似朊蛋白传播性质的tau。这也是tau药物研发的难点：如何干预致病过程，同时保留正常功能（参见我们10/7的原文：https://t.zsxq.com/xz0Kh） 不同tau疾病还可能具有不同的异常折叠结构。越精准地识别某一种病理构象，越需要重新证明它能否覆盖其他疾病。 04 Arrowhead改变的关键变量，是递送方式 Diranersen需要鞘内注射；诺华同样减少tau生产的ASO项目NIO752，也采用这条给药路径。Arrowhead的ARO-MAPT则尝试通过皮下注射，把RNAi送入中枢神经系统。 这一步若在人体中成立，值得认真对待。找到一个值得干预的基因，与把药物送到相关细胞，本来就是两道不同的难题。 但脑脊液只是观察窗口，不能直接告诉我们所有关键脑区的神经元是否都获得了足够药物。健康志愿者中的tau下降，也不能验证阿尔茨海默病患者的病理或认知获益。 因此，需要把平台与单一适应症分开：ARO-MAPT最终未能成为成功的阿尔茨海默病药物，递送技术仍可能取得有价值的进展。能否迁移到其他靶点，则要继续逐项证明。 05 10月14日，六项信息比单一降幅更值得读 当天六个关键词： 剂量：哪个剂量产生降幅，继续加量是否带来更多作用？ 时间：结果来自给药后第几天，是否已经接近最大药效？ 曲线：tau仍在下降，还是已经趋平，后续是否消退？ NfL：神经损伤标志物是否稳定，安全性是否支持继续开发？ 方向：是否提出PSP等第二个疾病方向，开发计划有没有具体变化？ 人数：多少人贡献数据，报告的是组均值还是个别人的极值？ 降幅的数字，趋势…都是需要关注的指标，但又不是全部… 国际象棋初学者喜欢数棋子，成熟棋手更关心位置和下一步。读临床数据也一样：百分比是分数，剂量、时间、持续性与安全性才构成局面。 这次若证明皮下注射后人体中枢tau可信下降，就应承认递送与药理验证的价值；病理是否改变、患者是否获益，则交给后续患者研究回答。 每一步都可以创造价值，但不能提前领取下一步的价值。这才是10月14日真正值得盯住的地方。 上文为节选，转载的完整原文见知识星球

PSP科普封面 一、诊室里的故事 病例故事 张叔叔今年61岁，是一位退休老人。 3年前，他开始觉得手脚有点不灵活，走路也不太稳。一开始以为是年纪大了，没当回事。但最近半年，症状越来越明显—— 走路越来越不稳，像踩在棉花上 眼睛往上看特别费劲，下楼梯都困难 手脚越来越僵硬，动作越来越慢 记忆力也好像不如以前了 2025年3月，张叔叔在省级三甲医院住院，做了详细检查后，被确诊为进行性核上性麻痹（PSP）。 现在他最关心的问题是："这个病能治吗？有没有新药？我能参加临床试验吗？" 诊室咨询 二、什么是进行性核上性麻痹（PSP）？ 进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy，PSP），也叫"Steele-Richardson-Olszewski综合征"，是一种罕见的神经退行性疾病。 💡 关键事实： 罕见病：发病率约为1-2/10万人 tau蛋白病：大脑中tau蛋白异常沉积导致神经元死亡 主要影响：运动、平衡、眼球运动、认知 进展性：症状会逐渐加重，目前无法治愈 中位生存期：约6-8年，个体差异很大 📌 名字的含义： "核上性"——问题出在大脑控制眼球运动的"上级中枢"（脑干中脑），而不是眼球本身或神经肌肉接头。 "麻痹"——不是真的"瘫痪"，而是运动功能逐渐退化。 三、为什么会得PSP？ 发病机制 简单说：大脑里的"垃圾蛋白"堆积了，把神经元"堵死"了。 🧠 机制解释： 我们的大脑里有一种叫tau的蛋白质，正常情况下它负责稳定神经元的"骨架"。但在PSP患者大脑里，tau蛋白发生了异常折叠，形成了"缠结"，堆积在： 中脑（控制眼球运动、平衡）——最明显 基底节（苍白球、丘脑）（控制运动） 脑干（觉醒、呼吸、心率） 这些区域的神经元被"垃圾蛋白"堆积破坏后，就出现了相应的症状。 PET tau显像 🔬 怎么知道的？ 像张叔叔做的这种tau蛋白PET显像（18F-PM-PBB3），可以直接在活体上看到大脑里哪里有tau蛋白堆积——PSP患者典型表现就是中脑、基底节区域明显高亮，这是诊断PSP的重要证据。 四、PSP有哪些典型表现？ 1. 眼球运动障碍（最特征性） 眼球上视不能 👁️ 最典型的表现： 眼球上视困难：看天花板要抬头，下楼梯特别费劲 眼球下视也困难：看书、吃饭看不清桌上的东西 扫视变慢：转眼球像慢动作 复视：看东西重影 这是PSP和帕金森病最重要的区别之一！ 2. 步态不稳和跌倒（最早出现） 步态不稳 🚶 步态特点： 走路不稳，容易跌倒（尤其是向后倒） 身体僵硬，像"木头人" 起步困难，转身困难 平衡差，别人轻轻一推就倒 3. 其他常见表现 症状 表现 运动迟缓 动作慢，写字变小，面具脸 肌肉僵硬 手脚僵硬，活动受限 认知障碍 反应慢，执行功能差，情绪改变 吞咽困难 晚期出现，容易呛咳 睡眠障碍 失眠、白天嗜睡 情绪改变 抑郁、焦虑、情绪不稳 3. 容易和帕金森病混淆？ PSP与帕金森病鉴别 区别点 PSP 帕金森病 眼球运动 上视/下视困难（典型） 一般正常 跌倒方向 多向后倒 多向前倾 左旋多巴反应 反应差或无效 反应好 首发症状 步态不稳、跌倒 震颤、动作慢 五、怎么诊断PSP？ 检查方法 作用 临床评估 医生通过问诊和查体，判断是否符合PSP特征 头颅MRI 中脑萎缩（"企鹅征"），排除其他疾病 tau蛋白PET显像 直接看到tau蛋白沉积部位，确诊重要依据 血液标志物 p-tau217正常（排除阿尔茨海默病） 脑脊液检查 tau蛋白水平升高，帮助确诊 ✅ 张叔叔的诊断依据： 临床：步态不稳3年余，眼球上视不能，肌张力增高 PET：双侧苍白球、丘脑、中脑tau蛋白沉积 血液：p-tau217正常，排除AD 结论：很可能的PSP-Richardson型 六、PSP怎么治疗？ 药物治疗 6.1 目前：对症治疗为主 ⚠️ 重要提醒： 目前全球没有治愈PSP的方法，也没有药物被证明能延缓疾病进展。所有治疗都是对症治疗——改善症状，提高生活质量。 药物 作用 左旋多巴（美多芭） 改善僵硬、动作慢，但PSP对它反应通常较差 金刚烷胺 改善步态、僵硬，有一定帮助 美金刚 改善认知、精神症状 SSRIs类抗抑郁药 改善抑郁、焦虑、情绪不稳 肉毒素注射 改善吞咽困难、流涎 6.2 非药物治疗（非常重要） 康复训练 🏋️ 康复训练 步态训练、平衡训练 言语训练、吞咽训练 物理治疗 🏠 生活调整 防跌倒（扶手、防滑垫） 营养支持 呼吸训练 6.3 症状进展时间线 症状进展时间线 ⏰ PSP通常这样进展： 早期（1-3年）：步态不稳、容易跌倒、眼球活动不灵活 中期（3-5年）：僵硬加重、动作更慢、吞咽开始困难、认知下降 晚期（5-8年）：卧床、吞咽困难、容易肺部感染、需要照护 ⚠️ 这只是平均速度，个体差异很大！早干预、规范管理可以明显延缓进展。 6.4 家庭照护小贴士 家庭照护 🏠 居家安全最重要： 卫生间装扶手、防滑垫，洗澡用椅子 移除地面障碍物，保持通道宽敞 常用物品放在容易拿到的地方 穿防滑鞋，避免穿拖鞋走路 夜间留小夜灯，方便起夜 6.5 饮食与营养 饮食与营养 🥗 吃得好，恢复更好： 食物要软、易嚼，避免干硬食物 多喝水，保持口腔湿润 多吃优质蛋白（鱼、蛋、奶、豆制品） 多吃蔬菜水果，保持大便通畅 吃饭慢一点，坐直了吃，避免呛咳 七、最新进展：新药还有希望吗？ 新药研发 🌟 最大希望：NIO752 这是目前最有希望的PSP疾病修饰治疗药物： 机制：反义寡核苷酸（ASO），从源头抑制tau蛋白产生 试验阶段：III期临床试验（PRESERVE研究） 启动时间：2026年5月，目前正在招募中 早期结果：已证实能降低脑脊液tau蛋白水平 据官方信息，该试验在中国也在开展，国内多家知名三甲医院是研究中心。 其他在研药物 药物 阶段 机制 Bepranemab I期b完成 抗tau蛋白单抗 其他tau靶向药 I/II期 疫苗、小分子等 💡 像张叔叔这样的患者能参加吗？ 初步评估：大概率有入组可能性——年龄（61岁）、诊断（很可能PSP）、病程（3年余）都符合。 但有两个关键待确认项： 既往椎管狭窄手术的具体方式（可能影响腰椎穿刺） 腔隙性脑梗死的具体数量 建议带齐所有资料到知名三甲医院神经内科运动障碍专病门诊，找专病团队做正式入组筛查。 八、患者最关心的几个问题 问题解答 Q1：这个病会越来越重吗？ 是的，PSP是进展性疾病，症状会逐渐加重。但进展速度个体差异很大，有的人3-5年就很严重，有的人10年还能生活自理。早期干预、规范康复，可以明显延缓进展、提高生活质量。 Q2：会影响寿命吗？ PSP本身不直接致命，但晚期会因为吞咽困难导致肺部感染、跌倒导致骨折等并发症，这些才是影响寿命的主要原因。做好预防（防跌倒、防呛咳、营养支持），可以显著延长生存期、提高生活质量。 Q3：大医院有什么好办法？ 三甲医院神经内科在PSP诊疗方面经验很丰富，但治疗原则和其他大医院是一样的——都是对症治疗。区别在于：医生的经验和精细化调整能力，比如药物剂量怎么调、联合用药怎么搭配，这些对症状改善很重要。 Q4：我现在应该做什么？ ✅ 建议： 规范用药，定期随访（每3-6个月） 坚持康复训练 做好防跌倒措施 关注临床试验招募信息，有机会就参加 保持积极心态，家属支持很重要 Q5：为什么要定期随访？ 定期随访 PSP是进展性疾病，病情会慢慢变化。定期随访的目的： 评估病情进展：医生可以客观判断症状有没有加重 调整药物方案：根据症状变化调整药量和用药组合 早期发现并发症：比如吞咽困难、肺部感染、跌倒风险 及时接入新治疗：有新药、新临床试验可以第一时间知道 建议频率：病情稳定每3-6个月一次，症状变化随时就诊。 Q6：家属需要做什么？ 家属支持 ❤️ 家属的支持非常重要： 理解和耐心：患者不是"故意的"，是疾病导致的 协助康复：陪患者做训练，鼓励他多动 安全照护：防跌倒、防呛咳、防走失 心理支持：多陪伴、多交流，不要让患者觉得自己是负担 自我照护：照顾者也要注意自己的身体和情绪 九、预后与希望 预后希望 🌈 虽然目前不能治愈，但我们不是束手无策： 对症治疗可以明显改善症状，提高生活质量 康复训练可以延缓功能衰退 新药研发进展很快，未来5-10年很可能有疾病修饰治疗药物上市 很多PSP患者通过规范管理，依然可以保持较好的生活质量多年 PSP虽然是一种难治的疾病， 但我们不是孤军奋战。 规范治疗、积极康复、拥抱希望， 每一步都在靠近更好的未来。 本文为医学科普内容，仅供健康参考，不替代专业医疗诊断和治疗建议。 如有疑虑，请及时就诊神经内科或运动障碍专病门诊。 📚 参考：PSP诊断标准、NIO752临床试验信息、相关临床研究文献