The aim of this trial is to study the safety, pharmacokinetics and preliminary efficacy of the HER2-targeted antibody-drug conjugate GQ1001 in combination with pyrotinib in patients with HER2-positive metastatic breast cancer patients who had failed previous anti-HER2 treatment.

开始日期2022-10-01

申办/合作机构

复旦大学

[+1]

NCT04450732

/ Recruiting临床1期

A Phase 1, First-In-Human, Multicenter, Open-Label, Study of GQ1001, a HER2 Targeted Antibody-Drug Conjugate, Administered Intravenously, in Adult Patients With HER2-Positive Advanced Solid Tumors

Phase I Dose Finding Study for GQ1001 in Patients with HER2-Positive Advanced Solid Tumors

开始日期2020-07-07

申办/合作机构

启德医药科技（苏州）有限公司

100 项与 GQ-1001 相关的临床结果

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100 项与 GQ-1001 相关的转化医学

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100 项与 GQ-1001 相关的专利（医药）

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240

项与 GQ-1001 相关的文献（医药）

2025-02-26·ACS Applied Materials & Interfaces

Optical and MRI-Guided Theranostic Application of Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide Nanodrug Conjugate for PSMA-Positive Prostate Cancer Therapy

Article

作者: Bařinka, Cyril ; Artemov, Dmitri ; Nováková, Zora ; Hapuarachchige, Sudath ; Surasinghe, Sharmane ; Liatsou, Ioanna

Active targeting is more effective than conventional passive targeted drug delivery systems in increasing therapeutic efficacy and minimizing systemic toxicities. Importantly, the nanoparticle-based targeted drug delivery systems combine active and passive targeting properties and significantly enhance therapeutic efficacy. In this study, we utilized ultrasmall superparamagnetic iron oxide (uSPIO) nanoparticles conjugated with anti-prostate-specific membrane antigen (PSMA) 5D3 monoclonal antibody, mertansine (DM1) antitubulin agent, and fluorophore to develop a targeted uSPIO-5D3-DM1-AF488/CF750 nanotheranostic for PSMA(+) prostate cancer (PC) therapy. This agent enables multimodality in vivo imaging using near-infrared (NIR) fluorescence and magnetic resonance imaging (MRI). uSPIO-5D3-DM1-AF488 is selectively internalized into PSMA-positive cells by receptor-mediated endocytosis, and uSPIO-5D3-DM1-CF750 exhibited 1.62 and 166.2 ng/mL IC₅₀ values in PSMA(+) and PSMA(-) cells, respectively. The image-guided therapeutic study was conducted in vivo in human PC xenograft mouse models bearing bilateral PSMA(±) tumors (n = 10, two 10 mg/kg doses on days 1 and 14). The therapeutic results exhibited a significant control of the growth of PSMA(+) tumors starting at day 5 (p = 0.05) and significantly improved efficacy after day 9 (p = 0.0005) during the treatment period (t = 21 days). We observed the PSMA-specific uptake of uSPIO-5D3-DM1-CF750 in tumors in NIR IVIS Xenogen images and T₁- and T₂-weighted MRI with 20.6% and 42% reduction of overall T₁ and T₂, respectively. Approximately 70% of mice with PSMA(+) tumors treated with uSPIO-5D3-DM1-CF750 survived or did not exceed the threshold level of the tumor size during the treatment. Ex vivo biodistribution study proved 50% and 45% higher uptake of uSPIO-5D3-DM1-CF750 by PSMA(+) tumors compared to untargeted uSPIO-DM1-CF750 by PSMA(+) tumors and uSPIO-5D3-DM1-CF750 by PSMA(-) tumors, respectively. ICP-MS analysis demonstrated a 73% increase in uSPIO-5D3-DM1-CF750 uptake by PSMA(+) tumors compared to PSMA(+) tumors treated with pure uSPIO. The toxicological results reveal the safe profile in systemic toxicities without life-threatening changes in the complete blood count and clinical chemistry profile of toxicology.

2025-02-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

Successful repositioning of mertansine for improved chemotherapy by combining a polymer prodrug approach and PET imaging

Article

作者: Kereselidze, Dimitri ; Tournier, Nicolas ; Jego, Benoit ; Boissenot, Tanguy ; Potiron, Léa ; Avrillon, Kevin ; Tran, Vu Long ; Nicolas, Julien ; Bordat, Alexandre ; Tsapis, Nicolas ; Ibrahim, Nada ; Truillet, Charles ; Martin-Aubert, Soizic

Mertansine (DM1), a potent tumor-killing maytansinoid, requires conjugation to antibodies or incorporation into nanocarriers due to its high toxicity. However, these carriers often result in undesirable biodistribution, leading to rapid and long-term accumulation in the kidneys or liver and potentially increased toxicity. To overcome this limitation, we used the hydrophilic, biocompatible, and stealth properties of polyacrylamide (PAAm) as a scaffold to develop water-soluble PAAm-DM1 polymer prodrugs, leveraging PAAm's previous success in delivering paclitaxel via subcutaneous administration. To monitor distribution and predict efficacy, we have imparted Positron Emission Tomography (PET) imaging capabilities to well-defined PAAm-DM1 polymer prodrugs. Our studies demonstrated the same tumor accumulation and the same distribution of PAAm-DM1 in the main organs such as liver, kidneys muscle, regardless of delivery route (subcutaneous or intravenous). Interestingly, tumor accumulation of PAAm-DM1 was primarily driven by passive accumulation, as indicated by PET imaging, without significantly altering treatment efficacy. This suggests complex mechanisms, possibly involving immune system interactions by influencing notably the metabolism and clearance. To enhance therapeutic outcomes, we combined the polymer prodrug with immunotherapy, specifically anti-CTLA4. Our findings highlight the promising potential of PAAm-DM1, offering a novel formulation strategy for DM1 in cancer therapy.

2025-02-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL AND TOXICOLOGICAL METHODS

Ligand-binding assays validated for quantitative bioanalysis of a novel antibody-drug conjugate in monkey serum and related application in a nonclinical study

Article

作者: Hou, Yingying ; Miao, Jie ; Qin, Qiuping ; Liu, Tingting ; Shi, Lili ; Li, Ziyi ; Sun, Yajun ; Gong, Likun ; Ouyang, Lu ; Chen, Xiaoqiang ; Qin, Gang

BACKGROUND:

Antibody-drug conjugates (ADCs) are an emerging class of targeted therapeutics and are receiving growing attention in the pharmaceutical field. Here we aimed to validate two ligand binding assays for the quantitation of GQ1001, an ADC made of Trastuzumab site-specifically conjugated with DM1, in cynomolgus monkey serum, and then apply the validated assays to a nonclinical study.

METHODS:

The quantitative methods for conjugated GQ1001 and total GQ1001 were validated against regulatory guidance documents on bioanalytical method validation under a Good Laboratory Practice (GLP)-compliant environment. The validated assays were applied to a single-dose pharmacokinetic (PK) study of GQ1001 conducted in cynomolgus monkeys.

RESULTS:

Both intra- and inter-assay precision and accuracy met the priori-defined acceptance criteria. Neither matrix effect nor hemolysis effect were observed, and the impact of specific interferents on the assays was evaluated. Dilution linearity was good with the expected dilution factors and no hook effect till up to 20.2 mg/mL of GQ1001 was noted. Besides, the stability of the ADC in monkey serum was found to be sufficient to cover the time required for sample storage and analysis. Furthermore, the assays demonstrated good parallelism determined with a study sample and good reproducibility acquired by incurred sample reanalysis (ISR). Using the validated assays, we obtained serum concentrations for the conjugated GQ1001 and the total GQ1001 in the single-dose PK study, and thereafter, evaluated their exposures over the dosing period.

CONCLUSIONS:

All tested performance parameters of the assays met the validation acceptance criteria, which supported the application of the two assays in the nonclinical PK study and allowed the evaluation of the related PK parameters for GQ1001.

项与 GQ-1001 相关的新闻（医药）

2025-04-30

·抗体圈

酶催化技术在偶联工艺开发中的应用

ADC（Antibody Drug Conjugate）药物源于 1913 年 Paul Ehrlich 提出的“魔法子弹”概念，即将细胞毒药物连接到靶向特定目标的抗体而构成复合体。由于兼具抗体和小分子药物性能，ADC 药物可以使细胞毒药物精准达到肿瘤细胞，发挥作用。延续 ADC 药物的设计思路，根据定位配体、连接臂和效应分子三类组成部分的不同，形成了“万物皆可偶联”的态势。除了 ADC 之外，还包括核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。偶联药物可通过多种偶联技术制备，如基于氨基、巯基的非定点偶联技术，但其产物异质性高、工艺控制复杂。新兴的各种定点偶联技术，能够克服产品异质性缺陷，例如酶法偶联技术、THIOMAB 技术、非天然氨基酸偶联技术等。本文将结合迈百瑞的经验对酶法定点偶联技术进行介绍。酶法偶联在偶联工艺开发中的优势01提高产品均质性通过特异性识别特定序列（如：CXPXR 五肽序列）或修饰位点（如：Q295 谷氨酰胺），实现抗体与小分子药物的定点偶联，生成高均质性偶联产物，目标 DAR 值主峰 ≥ 80%，显著减少传统随机偶联中 DAR 分布过宽导致的可能的药效波动、体内代谢差异和毒副作用风险。02‌降低分析方法开发难度偶联位点固定，产品无其他非目标 DAR 值组分，且目标 DAR 值组分无多样异构体，可减小 DAR 值检测、电荷异构体检测等分析方法开发成本。03‌‌提高工艺稳健性酶法偶联反应条件温和（如接近中性 pH、室温），且酶具高特异性，传统化学偶联工艺中影响产品质量的反应浓度、投料比、反应温度和时间等参数对酶法偶联影响较小，规模放大及连续生产中稳健性强。04‌‌‌适配多类型靶向分子和 payload 支持多样化偶联策略，多种不同类型酶（谷氨酰胺转移酶、分选酶、PPTase 等）可供选择使用。适配不同类型靶向分子（抗体、纳米抗体、多肽等）和 payload 类型（小分子化药、核酸、PROTAC、分子胶等）。常用的酶法偶联技术及案例（以抗体为例）01‌‌‌谷氨酰胺转氨酶（TGase）法TGase 可催化去 N 糖抗体上特定谷氨酰胺（Q295 位点）与含伯胺的连接子反应，实现定点偶联。‌应用案例‌：利用微生物 TGase，在去糖基化抗体的 Q295 位点偶联 MMAE （单甲基奥瑞他汀 E），获得 DAR=2 的均一产物，显著提升肿瘤细胞杀伤效率。‌曲妥珠单抗通过 C 端融合 SPI7G 标签，利用 TGase 将 MMAE 偶联至抗体，产品 DAR 值1.81，对 SK-BR-3 乳腺癌细胞 IC₅₀ 为 151 pmol/L。02‌‌甲酰甘氨酸生成酶（FGE）法利用基因编码的五肽序列 CXPXR（X 表示任意一种氨基酸），序列中半胱氨酸被 FGE 识别，并将其 R 基替换为醛基形成为甲酰甘氨酸。通过 HIPS（hydrazino-Pictet–Spengler）化学方法与醛特异性连接子（2-（联氨甲基）-3-吲哚）选择性偶联。‌应用案例‌：SMARTag 技术‌（Redwood Bioscience）：Redwood Bioscience 公司的专利 SMARTag ™ 技术采用 FGE 实现抗体与药物的定点偶联。在抗体中引入 CXPXR 序列，经 FGE 处理后形成醛基，与毒素连接子稳定结合，生成 DAR=2 的 ADC，适用于实体瘤治疗。03‌分选酶 A 介导偶联‌分选酶 A（Sortase A）可以识别 LPXTG 氨基酸序列（X 表示任意一种氨基酸），将 T-G 间肽键断裂形成 LPXT-Srt A，含亲核 oligo-G 的分子进入重构形成新的肽键。利用 Sortase A 的这个特性，可以在 oligo-G 上连接各种类型的分子，来实现与抗体特定位点的偶联。‌应用案例‌：NBE Therapeutics 公司利用这一方法，通过将 LPETG 标签融合到重链 C- 末端，然后与五甘氨酸修饰的细胞毒有效载荷蒽环类 PNU-159682 的衍生物连接，开发了ADCs 药物 NBE-002 (已进入临床)；启德医药开发了基于重链 C 端 LPGTG 的 GQ-1001。04‌类异戊二烯转移酶在抗体 C 端插入由若干甘氨酸序列连接的 CAAX 序列，利用类异戊二烯转移酶将异戊二烯基连接在 CAAX 序列的半胱氨酸残基上，再与连接子发生肟连接反应，从而实现抗体药物定点偶联。‌应用案例‌：LegoChem Biosciences 公司利用这一方法开发了新型 ADC 平台技术 ConjuAll，并与国内外多家企业达成合作开发协议。05‌‌酶工程糖基化偶联通过在糖基上引入一个新的反应基团，然后利用点击化学相关试剂进行定点偶联。‌应用案例‌：Synaffix 公司创建的 GlycoConnect™ 技术，包括用 EndoS 修剪 Fc 糖链，随后转移 GalNAz 或叠氮-半乳糖基团，以及最终点击连接子-载荷。结合多种连接子-载荷选项，这项技术已被多家合作公司用来生成 DAR 2/4 的均质 ADC。不同新药研发企业对上述工艺进行了进一步开发，比如康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发的 HER2 双表位ADC 药物 JSKN003：将抗体分子 KN026 重链糖基经过酶催化和点击化学反应获得 DAR 值约为 4 的定点修饰ADC。JSKN003 目前在中国和澳大利亚正在进行多项不同阶段的临床研究，在 HER2 表达的乳腺癌、铂耐药卵巢癌以及 HER2 高表达的其他实体瘤患者中疗效尤为明显。【点击了解更多】中国科学院上海药物研究所黄蔚教授团队利用 EndoS2 的同时去糖基化/转糖基化活性，建立了一单酶法糖基化偶联技术，其中去糖基化和将叠氮二糖转移到去糖基化抗体在同一个反应系统中同时发生，仅用一种酶。由于二糖对 EndoS2 来说是一种非天然底物，由于糖链修饰的截短，叠氮功能化抗体的转糖基化产物对酶的水解具有高度抵抗力。叠氮抗体随后可以通过 SPAAC 与 DBCO-连接子-载荷偶联，产生位点特异性 gsADC。这种简洁的方法显示了对GlycoConnect™ Synaffix 技术的明显领先优势，因为它将两个酶两步反应减少到单酶一锅重塑。酶法偶联 ADC 的挑战与限制‌酶反应效率与条件限制酶法偶联高度依赖酶的催化活性及催化反应条件（如 pH、温度、离子强度等），反应参数偏差可能导致产品收率波动。‌‌残留物清除难题‌反应后需去除未偶联的游离药物、酶及副产物，但酶法产物的理化性质与传统方法不同，现有纯化技术（如亲和层析、疏水层析）效率有限，可能增加杂质残留风险。迈百瑞偶联工艺开发平台目前迈百瑞已完成一百多个综合性 ADC 项目，最大生产规模可以达到 300L。其中 40 多个 ADC 项目完成中、美、欧、澳的 IND 申报以及临床样品的生产，3 个 ADC 项目完成 PC 研究及 PPQ 生产。迈百瑞在酶法偶联 ADC 开发领域拥有丰富经验，涵盖：酶及底物的严格质量控制酶催化条件的开发与优化酶及底物等杂质的高效去除以及相关杂质的表征研究序列改造抗体工艺开发及大规模生产抗体及 ADC 分析方法开发以及表征研究抗体及 ADC 的制剂工艺开发迈百瑞部分酶法偶联项目某酶催化项目酶联效率及纯化后产品质量展示偶联后 DAR 2 组分占比＞ 80%纯化后 DAR 2 组分占比＞ 95%依托成熟的偶联工艺开发平台、多规模生产转化经验、稳定的抗体质量控制和物料质量控制策略，迈百瑞可以有效解决酶法偶联存在的问题和挑战，助力更多客户加速 ADC 药物的工艺开发与产业化进程！参考文献：1. Dominik Schumacher1 & Christian P. R. Hackenberger1 & Heinrich Leonhardt2 & Jonas Helma2, Current Status: Site-Specific Antibody Drug Conjugates,The Author(s) 2016.2. Alicja M. Sochaj, Karolina W. Świderska, Jacek Otlewski, Current methods for the synthesis of homogeneous antibody–drug conjugates, Biotechnology Advances 33 (2015) 775–784.3. Stephen J. Walsh, Jonathan D. Bargh, Friederike M. Dannheim, Abigail R. Hanby, Hikaru Seki, Andrew J. Counsell, Xiaoxu Ou, Elaine Fowler, Nicola Ashman, Yuri Takada, Albert Isidro-Llobet, Jeremy S. Parker, Jason S. Carroll and David R. Spring, Site-selective Modification Strategies in Antibody–Drug Conjugates, Chem. Soc. Rev.,2021,50, 1305—1353.4. Paresh Agarwal and Carolyn R. Bertozzi, Site-Speciﬁc Antibody−Drug Conjugates: The Nexus of Bioorthogonal Chemistry, Protein Engineering, and Drug Development, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 176−192.5. Wei Shi, Wanzhen Li, Jianxin Zhang, Tiehai Li, Yakai Song,Yue Zeng, Qian Dong, Zeng Lin, Likun Gong, Shuquan Fan, Feng Tang, WeiHuang, One-step synthesis of site-speciﬁc antibody-drug conjugates by reprograming IgG glycoengineering with LacNAc-based substrates, Acta Pharmaceutica Sinica B 2022;12(5):2417-2428.6. 陈俞伽, 游子怡, 熊婵鹓等, 抗体偶联药物合成过程中定点偶联技术的前沿进展[J]. 中国现代应用药学, 2024, 41(2): 261-276.识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

蛋白降解靶向嵌合体抗体药物偶联物多肽偶联药物

2025-02-26

·生物制品圈

乳腺癌患者的新曙光：ADCs 精准狙击，依 HER2 状态开启希望之门

摘要：乳腺癌严重威胁女性健康，现有治疗手段存在诸多局限。抗体偶联药物（ADCs）结合单克隆抗体特异性与化疗药物细胞毒性，为不同 HER2 状态的乳腺癌患者带来新希望。本文梳理 ADCs 在乳腺癌治疗中的机制、临床应用及前景挑战，为读者呈现这一领域的前沿进展。图1 展示 ADCs 在乳腺癌中的作用机制一、乳腺癌现状与 HER2 靶点乳腺癌发病率在全球呈上升趋势，在中国女性癌症中发病率居首，死亡率位列第五。依据激素受体（ER、PR）、HER2 和 Ki-67 水平，可将乳腺癌分为四种分子亚型。HER2 作为受体酪氨酸蛋白激酶，约 15% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，然而约 50% 的乳腺癌 HER2 表达缺失或低表达，其中三阴性乳腺癌预后最差。目前临床通过免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）和荧光原位杂交（FISH）检测 HER2 表达，将其分为阴性（IHC0）、低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）和阳性（IHC2+/ISH + 或 IHC3+）三个等级。不同 HER2 状态的乳腺癌患者，治疗策略差异较大。图2 呈现 ADCs 在体内的作用步骤二、抗体偶联药物（ADCs）概述 ADCs 由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷共价结合而成。这种独特结构使其能特异性结合肿瘤细胞表面抗原，精准递送细胞毒性药物，同时保护健康细胞。连接子稳定性至关重要，可分为可裂解和不可裂解连接子，影响药物释放和 “旁观者效应”。药物抗体比（DAR）是评估 ADCs 有效性和潜在毒性的关键指标。ADCs 作用机制包括抗体与肿瘤抗原结合、细胞内化、释放细胞毒性药物导致肿瘤细胞死亡，“旁观者效应” 可增强对邻近细胞的杀伤作用。ADCs 已在多种癌症治疗中应用，在乳腺癌治疗中也发挥着重要作用。三、ADCs 治疗不同 HER2 状态乳腺癌的临床试验（一）HER2 阴性（IHC0）乳腺癌 Sacituzumab govitecan（IMMU - 132）：靶向 Trop2，将人源化抗 Trop2 单克隆抗体与伊立替康活性代谢物 SN - 38 连接。已获批用于经治的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，临床试验显示其显著延长患者总生存期。 Glembatumumab vedotin（CDX - 011）：针对肿瘤特异性抗原糖蛋白 NMB（gpNMB），早期研究显示对部分三阴性乳腺癌患者有效，但关键随机试验中，与卡培他滨相比，无进展生存期和总生存期无显著差异。 Ladiratuzumab vedotin（SGN - LIV 1A）：由靶向 LIV - 1 的单克隆抗体、可裂解连接子和微管破坏剂 MMAE 组成。早期临床试验在转移性三阴性乳腺癌患者中显示出一定疗效，客观缓解率和疾病控制率可观。 Datopotamab deruxtecan（DS - 1062a）：靶向 TROP2，临床研究表明其在转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中安全性良好，抗肿瘤活性显著，新辅助治疗效果也令人期待。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：正在进行针对不可手术和 / 或晚期 HER2 阴性乳腺癌患者的临床试验，结果值得关注。表 1，呈现不同 HER2 类型乳腺癌已完成的临床试验（二）HER2 低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）乳腺癌 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：DESTINY - Breast 04 试验表明，其显著改善 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，目前多项相关临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：基于曲妥珠单抗研发，临床前研究显示其在 HER2 低表达细胞系和动物模型中疗效优于 T - DM1，初步临床试验表明其在 HER2 低表达转移性乳腺癌患者中具有安全性和有效性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：以 MMAE 为有效载荷，对 HER2 受体亲和力高。临床案例显示其对 HER2 低表达晚期乳腺癌患者有一定疗效，多项相关临床试验正在开展。 ARX788：新一代抗 HER2 ADC，临床前研究表明其在 HER2 低表达和 T - DM1 耐药的乳腺癌模型中疗效显著，目前正在进行针对 HER2 低表达乳腺癌患者的临床试验。 MRG002：由重组人源化单克隆抗体与 MMAE 连接而成，正在进行评估其在 HER2 低表达局部晚期或转移性乳腺癌中疗效和安全性的临床试验。 MEDI4276：双互补位点四价单克隆抗体靶向 HER2，体外实验显示其在 HER2 低表达细胞系中抗肿瘤活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。 XMT - 1522：创新抗 HER2 ADC，在 HER2 低表达乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长效果优于 T - DM1，与抗 PD - 1 单抗联合使用可增强抗肿瘤疗效。（三）HER2 阳性（IHC3 + 或 IHC2+/ISH+）乳腺癌 Trastuzumab emtansine（T - DM1）：已获批用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。多项临床试验表明，与传统化疗方案相比，其显著改善患者无进展生存期和总生存期，在新辅助治疗和联合治疗中也有良好表现，但部分联合治疗试验因各种原因停止。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：多个临床试验显示其在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中具有持久的抗肿瘤活性，安全性可控，对有脑转移的患者也有较好疗效，目前多项新辅助治疗和联合治疗的临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：在细胞实验中与 T - DM1 在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中效果相似，临床试验显示其可延长 HER2 阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期，目前正在进行与 T - DM1 对比的 III 期临床试验。 PF - 06804103：临床前研究显示其在乳腺癌模型中效果优于 T - DM1，可克服 T - DM1 耐药。I 期剂量递增研究表明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中具有抗肿瘤活性和剂量相关的安全性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：临床试验显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有一定的临床获益，目前多项相关临床试验正在进行。 ARX788：I 期研究显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，已获批用于治疗晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌，还有多项临床试验正在招募。 XMT - 1522：对 HER2 阳性 T - DM1 耐药的乳腺癌具有显著抗癌潜力，Ib 期试验显示其在晚期 HER2 表达乳腺癌患者中有一定疾病控制率。 A166：在晚期 HER2 表达实体瘤的 I 期试验中显示出强大的抗肿瘤活性，尤其是在经过大量预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，目前正在进行 II 期试验。 ALT - P7（HM2 - MMAE）：I 期研究已完成，但具体结果尚未公布。 MRG002：正在进行针对 HER2 阳性非局部可切除晚期或转移性乳腺癌的临床试验。 BDC - 1001：结合曲妥珠单抗生物类似物和 TLR7/8 激动剂，正在进行评估其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中疗效的临床试验。 Zanidatamab zovodotin（ZW49）：由人源化 IgG1 双特异性抗体和新型奥瑞他汀衍生物连接而成，正在进行 I 期临床试验。 GQ1001：由人源化抗 HER2 抗体与 DM1 连接，正在进行 I 期和 Ib/II 期临床试验。 FS - 1502：在 HER2 阳性乳腺癌模型中疗效优于 T - DM1，正在进行 III 期临床试验，与 T - DM1 对比疗效和安全性。 MEDI4276：在 HER2 过表达细胞系和 T - DM1 耐药细胞系中活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。四、ADCs 发展的前景与挑战（一）前景对于 HER2 阳性乳腺癌，现有标准治疗方案存在心脏毒性等问题，ADCs 为耐药患者提供新选择。T - DXd 和 SYD985 的 “旁观者效应” 为 HER2 阴性或过表达乳腺癌患者提供替代治疗方案。ADCs 历经三代发展，新一代在靶向性、毒性控制和疗效方面不断优化，在三阴性乳腺癌等特定癌症治疗中潜力巨大。（二）挑战耐药性问题：ADCs 长期治疗会出现耐药反应，耐药机制复杂，与抗原表达变化、ADCs 加工过程、化疗有效载荷等有关。针对耐药性，研究人员探索新策略，如扩大药物靶点范围、采用联合治疗和序贯治疗，但需注意避免交叉耐药问题。不良反应：ADCs 常见不良反应包括细胞毒性反应、过敏反应、免疫反应、神经系统反应、消化系统反应和心血管系统反应等。不良反应机制多样，目前通过预防策略、治疗过程中的持续监测和个性化治疗来管理，确保用药安全。五、结论 ADCs 为乳腺癌治疗带来了新的方向和希望，在不同 HER2 状态的乳腺癌治疗中都展现出独特的优势，显著改变了乳腺癌的治疗模式。众多处于临床前和临床研究阶段的 ADCs 药物，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，ADCs 在发展过程中仍面临着耐药性、不良反应、生产成本高等挑战。未来，需要进一步深入研究其耐药机制，优化联合治疗和序贯治疗方案，加强对不良反应的管理，降低生产成本，以推动 ADCs 在乳腺癌治疗领域的持续发展，让更多患者从中受益，实现更好的治疗效果和生活质量的提升。

抗体药物偶联物临床结果临床研究

2024-12-15

·ioncology

SABCS中国之声丨王碧芸教授：GQ1001联合吡咯替尼治疗既往接受过治疗的HER2+MBC药代动力学特征和初步疗效

编者按：HER2阳性乳腺癌的治疗一直是临床研究的热点。2024年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授团队开展的新型HER2 ADC药物GQ1001与吡咯替尼联合应用，治疗既往经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者的1b期研究结果公布（摘要号：P5-05-02）。该研究不仅评估了联合用药的药代动力学特征，还初步探讨了其临床疗效，本文特进行介绍。研究背景 GQ1001是一种创新的抗HER2抗体偶联药物（ADC），通过一种新颖、集成且稳定的酶偶联技术，将微管蛋白抑制剂（DM1）与经过工程改造的曲妥珠单抗相连接，其药物抗体比为2[1]。临床前研究表明，GQ1001在多种HER2阳性的患者来源异种移植（PDX）和细胞系来源异种移植（CDX）模型中展现出强大的抗肿瘤活性，并且在大鼠和食蟹猴中表现出优异的药代动力学特性和安全性特征。 Figure 1. The Structure and Characterize of GQ1001 GQ1001单药治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床研究（NCT04450732）显示，GQ1001单药在经治的患者中具有优异的耐受性和有前景的抗肿瘤疗效[2]。体内研究还表明，GQ1001与吡咯替尼（一种不可逆的泛HER2受体酪氨酸激酶抑制剂）联合使用时，展现出协同抗肿瘤疗效[1]。因此，我们设计了一项1b期研究（NCT05575804），以探究GQ1001与吡咯替尼联用在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和初步疗效。研究方法患者入组标准：经病理学确诊为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者；既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物标准治疗失败的患者；至少有一处可评估的病灶；ECOG为0-1。在“3+3”剂量递增阶段，GQ1001的剂量为6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg，每21天为一个周期进行静脉滴注，吡咯替尼以320 mg的固定剂量每日一次口服，每28天为一个周期。剂量递增或递减基于初始剂量组中指定剂量限制性毒性（DLTs）的发生率。在前21天内观察DLTs。主要评估指标：剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）、安全性。次要评估指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学（PK）。探索性评估指标：筛选疗效预测分子标志物。 Figure 2. GQ1001-INV-BC-01 Study Design (NCT05575804) 在第1周期和第3周期给药前及给药结束（EOI）后10分钟内采集血液样本用于GQ1001和总抗体（TAb）的检测；在第1天和第8天给药前、给药后4小时和24小时采集血液样本用于吡咯替尼的检测。在给药前、给药结束后10分钟内、给药后0.5小时、2小时、8小时、24小时、48小时、72小时、168小时和336小时采集血液样本用于GQ1001、TAb及fDM1检测。使用酶联免疫吸附测法（ELISA）和液相色谱串联质谱法分别测定血清中GQ1001、TAb和吡咯替尼以及血浆中fDM1的浓度。研究结果共有15例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了GQ1001和吡咯替尼的治疗。所有患者（15/15）既往接受过曲妥珠单抗（或其生物类似物）治疗。33.3%的患者（5/15）既往接受过帕妥珠单抗治疗。本研究剂量递增阶段已完成，且未报告DLT。 Table 1. Demographics and Baseline Characteristics 15例患者的药代动力学数据表明，与既往报道的单药Ia期药代动力学数据相比，GQ1001联合吡咯替尼（320mg，qd）对GQ1001和游离DM1的血药浓度无显著影响。此外，在多次联合给药后，未观察到GQ1001的显著积累。GQ1001+吡咯替尼（320mg，qd）方案下的的吡咯替尼最大血药浓度范围约为103.0 ~ 169.5 μg/mL，与文献报道的吡咯替尼单药治疗的Cmax （143 μg/mL）相当[3]。表明GQ1001与吡咯替尼联用后，GQ1001[5]、DM1[6]和吡咯替尼[4]的血药浓度均未发生显著变化。在数据截止日期（2024年6月30日），中位随访时间为8.61个月（95% CI：6.83-15.08）。10例患者仍在接受治疗，最长治疗持续时间为523天。所有入组患者的12个月无进展生存期（PFS）率为73.5%，ORR为80%（12/15）。在6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg剂量水平下，ORR分别为75%（3/4）、100%（5/5）和66.7%（4/6）。未观察到新的不良事件。 Table 2. Summary of Overall Safety Table 3. Clinical Efficacy HER2-positive MBC Figure 3. Best Changess of Target Lesions in Evaluated MBC Figure 4. Treatment Duration and Response in Evaluated MBC 结论药代动力学结果表明，GQ1001和吡咯替尼之间的药物相互作用风险非常低，该联用方案在经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出有前景的初步抗肿瘤活性。研究者说在今年SABCS上，由我们中心发起的GQ1001联用吡咯替尼的IIT研究结果备受关注，吸引了国内外众多专家驻足观看和讨论。GQ1001是启德医药利用iLDC技术平台开发的新一代HER2 ADC，单药的global研究中在多种HER2阳性实体瘤中展现了良好的安全性和有效性。此次我们报道的GQ1001联用吡咯替尼在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌中的研究，联用的方案取得了很好的效果，安全性较好，没有新增的毒性发生。15例入组患者中，ORR达到80%，其中1例患者CR，4例患者在组超过1年，1例患者在组已接近2年，且在持续获益中。我们也期待能入组更多暴露过Her2-Dxd ADC药物，探索在这类ADC药物耐药人群中的应用，满足未被满足的治疗需求。参考文献上下滑动查看更多内容 [1]、HUANG L, SHI L, SUN Y, et al. Abstract 2702: GQ1001 is a next generation HER2-targeting ADC with excellent druggability, safety and potency [J]. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): 2702-. [2]、LEMECH C, ZHOU C, ZHAN X, et al. Abstract CT178: GQ1001: A next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center, Phase Ia study [J]. Cancer Research, 2023, 83(8_Supplement): CT178-CT. [3]、Ma F , Li Q , Chen S ,et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017, 35(27):JCO2016696179.DOI:10.1200/JCO.2016.69.6179. [4]、YAN M, BIAN L, HU X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positivemetastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): A randomized, double-blind, placebo-controlledphase 3 study. Transl Breast Cancer Res, 2020, 1: 13. [5]、Charlotte Lemech, Chenfei Zhou.GQ1001: a next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center,phase Ia study. AACR 2023# CT178. [6]、Sara A Hurvitz, Roberto Hegg, Wei-Pang Chung,et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised,open-label, phase 3 trial.Lancet 2023; 401: 105–17. 王碧芸教授复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科乳腺及泌尿肿瘤内科专科主任主任医师，硕士生导师中国临床肿瘤学会CSCO常务理事中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC主任委员上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员龚成成复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科毕业于复旦大学上海医学院，以第一作者发表多篇SCI收录论文，参加多项国际、国内学术会议主持4项科研基金中国临床肿瘤学会CSCO青委会委员兼秘书中国女医师协会乳腺专业青委会青年委员上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业青年委员会委员上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会乳腺肿瘤多学科专委会秘书长（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床2期临床1期临床结果

100 项与 GQ-1001 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性转移性乳腺癌	临床2期	中国	启德医药科技（苏州）有限公司	2022-10-01
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	澳大利亚	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
HER2阳性胆道肿瘤	临床1期	美国	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
HER2阳性胆道肿瘤	临床1期	中国	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
HER2阳性胆道肿瘤	临床1期	澳大利亚	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
HER2阳性乳腺癌	临床1期	美国	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
HER2阳性乳腺癌	临床1期	澳大利亚	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07
HER2阳性唾液腺癌	临床1期	美国	启德医药科技（苏州）有限公司	2020-07-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04450732 (phase Ia study of a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate GQ1001, Pubmed \| J Transl Med)	临床1期	HER2阳性实体瘤 HER2 positive	32	GQ1001 7.2 mg/kg	窪網鏇鏇範齋壓膚蓋襯(鬱衊觸憲壓網餘壓繭築) = 4/32, 12.5% 觸鹽遞獵觸構簾遞鑰夢 (願簾鏇夢獵鹹選顧觸鹽 )	积极	2025-01-09
				GQ1001 8.4 mg/kg
NCT05575804 (SABCS2024) 人工标引	临床1期	HER2阳性乳腺癌二线 HER2 Positive	15	GQ1001 6.0 mg/kgGQ1001 6.0 mg/kg	鏇壓醖簾範醖廠顧選鏇(衊鏇鹽蓋範範糧鏇窪鏇) = 遞顧顧憲齋製積製淵餘憲齋襯鑰襯願餘廠製繭 (餘築顧鹹艱膚鏇襯築鏇 )	积极	2024-11-26
				GQ1001 7.2 mg/kgGQ1001 7.2 mg/kg	鏇壓醖簾範醖廠顧選鏇(衊鏇鹽蓋範範糧鏇窪鏇) = 襯顧獵鹹顧觸壓觸窪醖憲齋襯鑰襯願餘廠製繭 (餘築顧鹹艱膚鏇襯築鏇 )
NCT04450732 (AACR2023) 人工标引	临床1期	HER2阳性实体瘤一线 HER2 Positive	15	GQ1001	糧鬱膚觸繭製鬱築憲壓(鏇夢願鑰構網製網鹽積) = 醖鬱鏇餘鹽膚簾衊夢積醖廠鏇顧願鬱範憲襯衊 (醖餘製製製構鏇襯憲蓋 ) 更多	积极	2023-04-14
				GQ1001	壓膚獵積構構艱襯獵廠(餘築鏇鏇築網襯願醖夢) = 構窪襯獵積選憲壓願窪醖構糧壓顧餘夢顧築憲 (餘鑰蓋壓夢蓋製餘顧蓋 ) 更多