GQ-1001

编者按：HER2阳性乳腺癌的治疗一直是临床研究的热点。2024年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授团队开展的新型HER2 ADC药物GQ1001与吡咯替尼联合应用，治疗既往经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者的1b期研究结果公布（摘要号：P5-05-02）。该研究不仅评估了联合用药的药代动力学特征，还初步探讨了其临床疗效，本文特进行介绍。 研究背景 GQ1001是一种创新的抗HER2抗体偶联药物（ADC），通过一种新颖、集成且稳定的酶偶联技术，将微管蛋白抑制剂（DM1）与经过工程改造的曲妥珠单抗相连接，其药物抗体比为2[1]。临床前研究表明，GQ1001在多种HER2阳性的患者来源异种移植（PDX）和细胞系来源异种移植（CDX）模型中展现出强大的抗肿瘤活性，并且在大鼠和食蟹猴中表现出优异的药代动力学特性和安全性特征。 Figure 1. The Structure and Characterize of GQ1001 GQ1001单药治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床研究（NCT04450732）显示，GQ1001单药在经治的患者中具有优异的耐受性和有前景的抗肿瘤疗效[2]。体内研究还表明，GQ1001与吡咯替尼（一种不可逆的泛HER2受体酪氨酸激酶抑制剂）联合使用时，展现出协同抗肿瘤疗效[1]。因此，我们设计了一项1b期研究（NCT05575804），以探究GQ1001与吡咯替尼联用在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和初步疗效。 研究方法 患者入组标准：经病理学确诊为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者；既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物标准治疗失败的患者；至少有一处可评估的病灶；ECOG为0-1。在“3+3”剂量递增阶段，GQ1001的剂量为6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg，每21天为一个周期进行静脉滴注，吡咯替尼以320 mg的固定剂量每日一次口服，每28天为一个周期。剂量递增或递减基于初始剂量组中指定剂量限制性毒性（DLTs）的发生率。在前21天内观察DLTs。主要评估指标：剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）、安全性。次要评估指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学（PK）。探索性评估指标：筛选疗效预测分子标志物。 Figure 2. GQ1001-INV-BC-01 Study Design (NCT05575804) 在第1周期和第3周期给药前及给药结束（EOI）后10分钟内采集血液样本用于GQ1001和总抗体（TAb）的检测；在第1天和第8天给药前、给药后4小时和24小时采集血液样本用于吡咯替尼的检测。在给药前、给药结束后10分钟内、给药后0.5小时、2小时、8小时、24小时、48小时、72小时、168小时和336小时采集血液样本用于GQ1001、TAb及fDM1检测。使用酶联免疫吸附测法（ELISA）和液相色谱串联质谱法分别测定血清中GQ1001、TAb和吡咯替尼以及血浆中fDM1的浓度。 研究结果 共有15例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了GQ1001和吡咯替尼的治疗。所有患者（15/15）既往接受过曲妥珠单抗（或其生物类似物）治疗。33.3%的患者（5/15）既往接受过帕妥珠单抗治疗。本研究剂量递增阶段已完成，且未报告DLT。 Table 1. Demographics and Baseline Characteristics 15例患者的药代动力学数据表明，与既往报道的单药Ia期药代动力学数据相比，GQ1001联合吡咯替尼（320mg，qd）对GQ1001和游离DM1的血药浓度无显著影响。此外，在多次联合给药后，未观察到GQ1001的显著积累。GQ1001+吡咯替尼（320mg，qd）方案下的的吡咯替尼最大血药浓度范围约为103.0 ~ 169.5 μg/mL，与文献报道的吡咯替尼单药治疗的Cmax （143 μg/mL）相当[3]。表明GQ1001与吡咯替尼联用后，GQ1001[5]、DM1[6]和吡咯替尼[4]的血药浓度均未发生显著变化。 在数据截止日期（2024年6月30日），中位随访时间为8.61个月（95% CI：6.83-15.08）。10例患者仍在接受治疗，最长治疗持续时间为523天。所有入组患者的12个月无进展生存期（PFS）率为73.5%，ORR为80%（12/15）。在6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg剂量水平下，ORR分别为75%（3/4）、100%（5/5）和66.7%（4/6）。未观察到新的不良事件。 Table 2. Summary of Overall Safety Table 3. Clinical Efficacy HER2-positive MBC Figure 3. Best Changess of Target Lesions in Evaluated MBC Figure 4. Treatment Duration and Response in Evaluated MBC 结论 药代动力学结果表明，GQ1001和吡咯替尼之间的药物相互作用风险非常低，该联用方案在经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出有前景的初步抗肿瘤活性。 研究者说 在今年SABCS上，由我们中心发起的GQ1001联用吡咯替尼的IIT研究结果备受关注，吸引了国内外众多专家驻足观看和讨论。GQ1001是启德医药利用iLDC技术平台开发的新一代HER2 ADC，单药的global研究中在多种HER2阳性实体瘤中展现了良好的安全性和有效性。此次我们报道的GQ1001联用吡咯替尼在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌中的研究，联用的方案取得了很好的效果，安全性较好，没有新增的毒性发生。15例入组患者中，ORR达到80%，其中1例患者CR，4例患者在组超过1年，1例患者在组已接近2年，且在持续获益中。我们也期待能入组更多暴露过Her2-Dxd ADC药物，探索在这类ADC药物耐药人群中的应用，满足未被满足的治疗需求。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]、HUANG L, SHI L, SUN Y, et al. Abstract 2702: GQ1001 is a next generation HER2-targeting ADC with excellent druggability, safety and potency [J]. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): 2702-. [2]、LEMECH C, ZHOU C, ZHAN X, et al. Abstract CT178: GQ1001: A next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center, Phase Ia study [J]. Cancer Research, 2023, 83(8_Supplement): CT178-CT. [3]、Ma F , Li Q , Chen S ,et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017, 35(27):JCO2016696179.DOI:10.1200/JCO.2016.69.6179. [4]、YAN M, BIAN L, HU X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positivemetastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): A randomized, double-blind, placebo-controlledphase 3 study. Transl Breast Cancer Res, 2020, 1: 13. [5]、Charlotte Lemech, Chenfei Zhou.GQ1001: a next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center,phase Ia study. AACR 2023# CT178. [6]、Sara A Hurvitz, Roberto Hegg, Wei-Pang Chung,et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised,open-label, phase 3 trial.Lancet 2023; 401: 105–17. 王碧芸 教授 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科   乳腺及泌尿肿瘤内科专科主任 主任医师，硕士生导师 中国临床肿瘤学会CSCO常务理事 中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员 中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长 中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC主任委员 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 龚成成 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 毕业于复旦大学上海医学院，以第一作者发表多篇SCI收录论文，参加多项国际、国内学术会议 主持4项科研基金 中国临床肿瘤学会CSCO青委会委员兼秘书 中国女医师协会乳腺专业青委会青年委员  上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业青年委员会委员 上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会乳腺肿瘤多学科专委会秘书长 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于当地时间2024年12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。SABCS是全球最大的乳腺癌领域盛会，来自102个国家的超过1万名注册参会者将在为期四天的会议中展示1886篇被接受的论文摘要。肿瘤瞭望特别整理中国专家被收录的壁报内容，以飨读者。（注：因官网未公布详细作者单位，如有遗漏或错误，欢迎留言指正。） 为深度报道此次盛会，《肿瘤瞭望》特此开设“瞭望联播”专栏，并荣幸邀请到江苏省人民医院殷咏梅教授担任特邀观察员。在会议期间，殷教授将连线SABCS现场的中国专家——复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授（按预计连线日期排序），每日实时传递会议的重磅研究成果与亮点发现。诚邀各位读者密切关注“瞭望联播”和《肿瘤瞭望》推出的栏目，共同见证SABCS大会的最新前沿进展，洞悉乳腺癌研究领域的未来趋势！ Poster Session 5 日期：12月13日 时间：12:30～2:00 p.m. 地点：Halls 2-3 P5-01-04: Determination and clinical characteristics of bone pseudoprogression on advanced first-line therapy in metastatic breast cancer 转移性乳腺癌一线治疗中骨假性进展的确定和临床特征 报告作者：Yuan Yuan P5-01-05: Clinicopathological features and outcomes of ERlow/HER2-low expression in de novo metastatic breast cancer: a preliminary cohort study 初发转移性乳腺癌ER低表达/ HER2低表达的临床病理特征和预后：一项初步队列研究 报告作者：Chongxi Ren P5-01-16: m6A reader YTHDF3 promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis through facilitating Notch2 translation in breast cancer m6A解读器YTHDF3通过促进Notch2翻译促进乳腺癌上皮-间质转化和转移 报告作者：Hong-Yu Chen P5-01-24: PPFIA4 mediates glucose metabolism reprogramming to alter the biological characteristics of breast cancer PPFIA4通过介导糖代谢重编程改变乳腺癌的生物学特性 报告作者：Haochen Yu P5-01-25: Romidepsin Targets HDAC1/2 to Induce Ferroptosis in TNBC Enhancing Chemosensitivity to Eribulin Romidepsin靶向HDAC1/2诱导TNBC的铁死亡增强对艾立布林的化疗敏感性 报告作者：Weipeng ZHAO P5-01-29: Development of a Novel Antigen Presentation Assay in Triple-negative Breast Cancer 三阴性乳腺癌新型抗原呈递检测方法的开发 报告作者：Mei Li P5-02-24: Targeting FOXK2 signaling in breast cancers with FOXK2 amplification/overexpression and PIK3CA oncogenic mutations: a promising therapeutic strategy? 靶向FOXK2信号通路在具有FOXK2扩增/过表达和PIK3CA致癌突变的乳腺癌：一个有前景的治疗策略？ 报告作者：Hong Zhang P5-03-13: Trastuzumab emtansine versus disitamab vedotin for HER2-positive metastatic breast cancer: a multicenter retrospective real-world study 比较恩美曲妥珠单抗与维迪西妥单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌：一项多中心回顾性真实世界研究 报告作者：Huihui Li P5-03-14: Efficacy and safety of 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