This is an open-label, phase I/II study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and immunogenicity of GQ1010 and preliminary anti-tumor efficacy in advanced malignant solid tumor subjects

开始日期2024-05-23

申办/合作机构

启德医药科技（苏州）有限公司

NCT06154343

/ Recruiting临床1期

A Phase 1, First-In-Human, Multicenter, Open-Label,Dose-Escalation and Extension Study of GQ1005 in Subjects With HER2-Expressing Advanced Solid Tumors

This is an open-label, phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and immunogenicity of GQ1005 and preliminary anti-tumor efficacy in HER2 expressing or mutated advanced malignant solid tumor subjects.

开始日期2022-11-23

申办/合作机构

启德医药科技（苏州）有限公司

NCT05575804

/ Recruiting临床1/2期IIT

Phase Ib/II Study of GQ1001 and Pyrotinib in HER2 Positive Metastatic Breast Cancer Patients Who Had Failed Previous Anti-HER2 Treatment（GRACE）

The aim of this trial is to study the safety, pharmacokinetics and preliminary efficacy of the HER2-targeted antibody-drug conjugate GQ1001 in combination with pyrotinib in patients with HER2-positive metastatic breast cancer patients who had failed previous anti-HER2 treatment.

开始日期2022-10-01

申办/合作机构

复旦大学

[+1]

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2025-02-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL AND TOXICOLOGICAL METHODS

Ligand-binding assays validated for quantitative bioanalysis of a novel antibody-drug conjugate in monkey serum and related application in a nonclinical study

Article

作者: Hou, Yingying ; Miao, Jie ; Qin, Qiuping ; Liu, Tingting ; Shi, Lili ; Li, Ziyi ; Sun, Yajun ; Gong, Likun ; Ouyang, Lu ; Chen, Xiaoqiang ; Qin, Gang

BACKGROUND:

Antibody-drug conjugates (ADCs) are an emerging class of targeted therapeutics and are receiving growing attention in the pharmaceutical field. Here we aimed to validate two ligand binding assays for the quantitation of GQ1001, an ADC made of Trastuzumab site-specifically conjugated with DM1, in cynomolgus monkey serum, and then apply the validated assays to a nonclinical study.

METHODS:

The quantitative methods for conjugated GQ1001 and total GQ1001 were validated against regulatory guidance documents on bioanalytical method validation under a Good Laboratory Practice (GLP)-compliant environment. The validated assays were applied to a single-dose pharmacokinetic (PK) study of GQ1001 conducted in cynomolgus monkeys.

RESULTS:

Both intra- and inter-assay precision and accuracy met the priori-defined acceptance criteria. Neither matrix effect nor hemolysis effect were observed, and the impact of specific interferents on the assays was evaluated. Dilution linearity was good with the expected dilution factors and no hook effect till up to 20.2 mg/mL of GQ1001 was noted. Besides, the stability of the ADC in monkey serum was found to be sufficient to cover the time required for sample storage and analysis. Furthermore, the assays demonstrated good parallelism determined with a study sample and good reproducibility acquired by incurred sample reanalysis (ISR). Using the validated assays, we obtained serum concentrations for the conjugated GQ1001 and the total GQ1001 in the single-dose PK study, and thereafter, evaluated their exposures over the dosing period.

CONCLUSIONS:

All tested performance parameters of the assays met the validation acceptance criteria, which supported the application of the two assays in the nonclinical PK study and allowed the evaluation of the related PK parameters for GQ1001.

Molecules (Basel, Switzerland)

Development, Validation and Application of a Bridging ELISA for Detection of Antibodies against GQ1001 in Cynomolgus Monkey Serum

Article

作者: Chen, Xiaoqiang ; Sun, Jianhua ; Fan, Xiaotian ; Gong, Likun ; Qin, Gang ; Fang, Wenjing ; Deng, Xiaojie ; Qin, Qiuping ; Sun, Yajun ; Shi, Lili ; Chen, Wenyi ; Liu, Tingting ; Wu, Junliang

Immunogenicity is a major issue associated with the PK, efficacy, and safety evaluation of therapeutic protein products during pre-clinical and clinical studies. A multi-tiered approach consisting of screening, confirmatory, and titration assays has been widely adopted for anti-drug antibody testing. GQ1001, a recombinant humanized anti-human epidermal growth factor receptor 2 monoclonal antibody covalently linked to a cytotoxin of DM1, possesses a novel format of antibody–drug conjugates. In this study, we reported the development, validation, and application of an acid-dissociation bridging enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of antibodies against GQ1001 in cynomolgus monkey serum. The sensitivity of the screening assay was 126.141 ng/mL in undiluted serum. The screening assay and confirmatory assay were neither affected by the naïve monkey serum nor by 2% and 5% (v/v) erythrocyte hemolysates. Moreover, the assay was not subject to interference by 2500 ng/mL of human IgG1 in the samples. Drug interference at low positive control (150 ng/mL) and high positive control (8000 ng/mL) of anti-GQ1001 antibodies was not observed when GQ1001 concentrations were below 3.125 μg/mL and 100 μg/mL, respectively. Furthermore, no hook effect was observed for the positive antibodies in the concentration range of 8 to 64 μg/mL. The validated assay was, thereafter, successfully applied to a single-dose toxicity study of GQ1001. Anti-drug antibody positive rates among dosing animals and testing samples were reported, and no significant impact was found on toxicokinetic outcomes.

Journal of Translational Medicine

A phase Ia study of a novel anti-HER2 antibody–drug conjugate GQ1001 in patients with previously treated HER2 positive advanced solid tumors

Article

作者: Zhou, Chenfei ; Shi, Yan ; Malalasekera, Ashanya ; Teng, Christina ; Liu, Jieqiong ; Richardson, Gary ; Piha-Paul, Sarina A ; Wang, Wei ; Yang, Hui ; Wang, Bin ; Sun, Yajun ; Lemech, Charlotte ; Zhan, Xianbao

BACKGROUND:

A novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) antibody-drug conjugate (ADC) GQ1001 was assessed in patients with previously treated HER2 positive advanced solid tumors in a global multi-center phase Ia dose escalation trial.

METHODS:

In this phase Ia trial, a modified 3 + 3 study design was adopted during dose escalation phase. Eligible patients were enrolled, and GQ1001 monotherapy was administered intravenously every 3 weeks. The starting dose was 1.2 mg/kg, followed by 2.4, 3.6, 4.8, 6.0, 7.2 and 8.4 mg/kg. Extra patients were enrolled into 6.0, 7.2, and 8.4 mg/kg cohorts as dose expansion phase. The primary endpoints were safety and to determine the maximum tolerated dose (MTD) based on dose limiting toxicities (DLTs). Pharmacokinetics and anti-tumor efficacy of GQ1001 were assessed. The plasma concentration of free DM1, the payload of GQ1001, was quantitated.

RESULTS:

A total of 32 patients were enrolled, predominantly in breast (9), gastric or gastro-esophageal junction (9) and salivary gland cancer (4). Median number of prior-line of therapies was 3 (0-11) and 37.5% patients received ≥ 2 lines of anti-HER2 therapies. No DLT was observed during dose escalation. MTD was not reached and dose recommended for dose expansion (DRDE) was determined as 8.4 mg/kg. Grade ≥ 3 treatment-related adverse events rate was 28.1% (9/32) and platelet count decreased (4/32, 12.5%) was the most common one. No drug-related death was observed. Objective response rate and disease control rate of 15 evaluable patients in 7.2 mg/kg and 8.4 mg/kg cohorts were 40.0% (6/15) and 60.0% (9/15). Pharmacokinetics analysis showed low exposure and accumulation of free DM1 in circulation.

CONCLUSION:

GQ1001 is well tolerated and shows promising efficacy in previously treated HER2-positive advanced solid tumors. DRDE was determined as 8.4 mg/kg for following trials. Trial registration NCT, NCT04450732, Registered 23 June 2020, https://clinicaltrials.gov/study/NCT04450732.

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2025-06-22

·生物制药小编

抗体药物偶联物（ADCs）在非癌症治疗领域的最新进展与趋势

近年来，抗体药物偶联物（ADCs）作为一种开创性的治疗策略，在非癌症治疗领域也展现出巨大的应用潜力，标志着药物开发理念的深刻转变。这种转变超越了传统的细胞毒性作用，将ADC平台重新定义为一种多功能、精准的药物递送工具，能够针对多种疾病机制进行干预。在自身免疫性疾病、感染性疾病、炎症性疾病、纤维化疾病以及神经系统疾病等领域，ADC的研发进展尤为突出。这些进展得益于有效载荷工程、连接子技术和抗体格式（如双特异性ADC）的创新，以及对疾病特异性靶点的深入理解。抗体药物偶联物（ADCs）简介抗体药物偶联物（ADCs）是一种高度靶向的生物制药，通过化学连接子将单克隆抗体（mAb）与高效的细胞毒性药物或生物活性化合物结合。ADC的核心构成包括三个关键要素：●单克隆抗体（mAb）：作为靶向部分，它能够特异性地结合病变细胞表面过表达或独特存在的特定抗原。这种高度特异性是ADC精准递送的基础，有助于区分健康组织与病变组织。●化学连接子（Linker）：连接子负责将抗体与有效载荷稳定地连接起来。其设计至关重要，需确保ADC在血液循环中保持稳定，防止有效载荷过早释放造成全身性毒性，同时又能在进入靶细胞后被有效裂解，释放活性药物。●有效载荷（Payload）：这是发挥治疗作用的活性药物。在肿瘤学领域，有效载荷通常是高效的细胞毒性药物，如微管抑制剂或DNA损伤剂。然而，在非癌症领域，有效载荷的功能已扩展至免疫调节剂、抗生素或其他能调控生物化学途径的非细胞毒性分子。ADC的作用机制通常遵循以下几个步骤：首先，单克隆抗体识别并结合靶细胞表面的特异性抗原。随后，ADC-抗原复合物通过受体介导的内吞作用被内化到细胞内。一旦进入细胞，连接子在特定的细胞内环境（如溶酶体中的酸性pH或酶）作用下被裂解，释放出活性有效载荷。最终，释放的药物在靶细胞内发挥其治疗作用，例如干扰细胞进程导致细胞死亡，或调节细胞功能以恢复生理平衡。非癌症治疗领域最新研究进展抗体药物偶联物（ADCs）的应用范围正迅速超越其在肿瘤学中的传统角色，进入多个非癌症治疗领域。这一扩展得益于ADC技术在精准靶向方面的固有优势，使其能够解决传统疗法面临的特异性和全身毒性问题。A. 自身免疫性疾病：靶向免疫调节自身免疫性疾病的特点是免疫系统错误地攻击自身细胞和组织。传统的治疗方法通常涉及广泛的免疫抑制剂，这可能导致全身性副作用和感染风险增加。在这种背景下，ADCs提供了一种有前景的替代方案，通过实现靶向免疫调节，选择性地清除致病性免疫细胞（如自身反应性B细胞、浆细胞或T细胞）或调节其活性以恢复免疫耐受，从而最大限度地减少脱靶毒性。ADC在自身免疫性疾病中的有效载荷功能与肿瘤学有所不同。在肿瘤学中，有效载荷通常是高效的细胞毒性剂，旨在诱导细胞死亡。然而，在自身免疫性疾病中，目标通常是选择性地消除自身反应性免疫细胞或调节其活性以恢复免疫耐受。这意味着有效载荷可以是免疫调节剂，而不仅仅是细胞杀伤剂。这种对“有效载荷”概念的重新定义，极大地拓宽了可与抗体偶联的治疗剂范围，超越了传统的化疗药物，从而实现了对免疫系统的更精细、更靶向的调节，这对于管理慢性自身免疫性疾病至关重要，且避免了传统广谱免疫抑制剂的严重全身性副作用。ADC在自身免疫性疾病中靶向的抗原包括自身反应性B细胞、浆细胞或T细胞表面的蛋白质。具体例子包括CD19（B细胞标志物，用于系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA））、BCMA 、CD6（用于狼疮、自身免疫性葡萄膜炎和移植物抗宿主病（GVHD）中的致病性T细胞）、TNF 和CD45（用于多发性硬化症（MS）中的免疫系统重置）。在临床研究方面，ABBV-3373（一种抗TNF-糖皮质激素受体调节剂 ADC）展现出显著潜力。该ADC旨在将GRM有效载荷选择性地递送至炎症组织，从而在不引起全身性糖皮质激素副作用的情况下抑制促炎细胞因子的产生。临床前数据显示，ABBV-3373在急性接触性超敏反应和胶原诱导性关节炎小鼠模型中有效，且对全身性糖皮质激素生物标志物影响最小。一项针对健康志愿者的I期研究显示，ABBV-3373具有抗体样药代动力学特征，并且在预测治疗剂量下对血清皮质醇浓度没有影响。一项针对中度至重度类风湿性关节炎患者的IIa期概念验证研究表明，ABBV-3373在第12周时在DAS28(CRP)评分方面显示出比历史阿达木单抗ADA更大的显著改善。该研究得出结论，ABBV-3373可改善活动性RA患者的DAS28(CRP)水平。其安全性与ADA相似，在第一部分中，6.5%的ABBV-3373患者出现副作用，而ADA患者为17.6%，且仅有1例严重副作用（过敏性休克）。这些结果表明，ADCs能够以更精准的方式实现治疗益处，从而显著改善慢性自身免疫性疾病患者的安全性与耐受性，有望提高长期依从性和生活质量。CD6-ADC是另一个有前景的候选药物，它能选择性地杀死活化的增殖性人T细胞，同时不影响非CD6表达细胞或静止T细胞。该药物在两种自身免疫性葡萄膜炎临床前模型和一种人源化GVHD模型中显示出潜力。此外，抗CD19 ADCs在靶向B细胞耗竭方面显示出前景，有望在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中显著降低疾病活动度，同时不影响健康组织。尽管前景广阔，自身免疫性疾病中ADC的开发也面临独特挑战，其中最大的挑战在于需要识别能够区分致病性免疫细胞和保护性免疫细胞的疾病特异性标志物。与癌症不同，自身免疫性疾病涉及免疫细胞的复杂相互作用，其中一些细胞对正常免疫功能至关重要。自身免疫性疾病的全身性特点使得识别仅在致病性细胞上表达的特异性标志物对于避免脱靶效应至关重要。这意味着对靶点特异性的要求比肿瘤学更高。因此，自身免疫性ADC的成功开发将推动对更精确的免疫学表型和自身反应性细胞上真正独特表面标志物的发现和验证，从而推动免疫学和分子靶向领域的边界。表1：ADCs与传统自身免疫性疾病疗法的优势比较参数传统疗法抗体药物偶联物（ADCs）创新/新颖性已使用数十年免疫治疗领域的尖端创新免疫抑制强度强效但广谱作用（如环磷酰胺、MMF）强效、靶向细胞杀伤/调节靶点特异性非特异性（作用于快速分裂细胞）工程化以结合疾病相关靶点（如CD19、BCMA），实现更高精度副作用特征全身性毒性（如感染风险增加、累积毒性、终生给药靶向递送减少全身毒性（长期安全性数据仍在成熟中在难治性自免疾病中的应用在某些严重疾病患者中仍会失效在难治性模型中显示出前景，能够消除耐药免疫细胞B. 感染性疾病：应对抗微生物药物耐药性抗体药物偶联物（ADCs）正成为对抗日益严峻的抗微生物药物耐药性威胁的有前景的解决方案。通过将抗生素有效载荷直接递送至病原体或受感染的宿主细胞，ADCs提供了一种靶向方法，可以规避耐药机制并减少抗生素的全身暴露。RG7861是一个值得关注的例子，这是一种针对金黄色葡萄球菌（一种与严重感染相关的细菌）开发的ADC。RG7861利用一种单克隆抗体，该抗体结合细胞壁磷壁酸（一种关键的细菌结构），并与利福霉素类似物偶联。这种设计使其能够穿透细菌防御并有效递送治疗性有效载荷。临床试验已显示出有前景的结果，突显了其作为下一代抗生素的潜力。ADC在感染性疾病中的应用，特别是针对抗微生物药物耐药性，体现了其靶向递送的独特价值。全球抗微生物药物耐药性危机日益加剧，这主要是由于病原体发展出规避传统抗生素的机制。RG7861的作用机制——结合“关键细菌结构”并将“利福霉素类似物”递送以“穿透细菌防御”——表明ADCs可以通过将活性药物集中在病原体内部或表面来绕过常见的耐药途径（例如，外排泵、酶降解），这与全身性抗生素给药是根本不同的方法。这种方法代表了对抗“超级细菌”的一种新颖且可能具有变革性的策略。它提供了一种途径，通过改善递送和减少全身暴露来恢复现有抗生素的效力，从而可能减轻新耐药机制的产生，并延长宝贵抗微生物药物的寿命。此外，ADC作用的核心原则是内化到靶细胞中。对于细菌感染，这意味着ADC能够靶向存在于宿主细胞内的病原体，而这些病原体是许多传统抗生素难以有效治疗的。有研究明确指出，一种抗体-抗生素偶联物在治疗菌血症方面优于万古霉素，并提供了直接证据表明细胞内金黄色葡萄球菌是侵入性感染的重要组成部分。这表明ADCs可能特别有效地对抗细胞内细菌或病毒感染，为目前治疗困难的复杂和持续性感染提供靶向方法，从而扩大治疗选择。C. 炎症性疾病：精准抗炎在炎症性疾病中，ADCs的应用旨在将抗炎或免疫调节剂直接递送至炎症组织或细胞，从而减少与传统广谱抗炎药物相关的全身性副作用。ABBV-3373（抗TNF-GRM ADC）被描述为“对免疫介导的炎症性疾病有效” 。其机制涉及抗TNF抗体递送糖皮质激素受体调节剂（GRM）有效载荷，以“选择性地靶向炎症组织中的糖皮质激素” 。该药物在“抑制受刺激人免疫细胞的促炎细胞因子产生”方面显示出前景。一项I期临床研究的数据显示，在预测治疗剂量下，“对血清皮质醇浓度没有影响” ，这表明成功地将全身性副作用降至最低。与自身免疫性疾病类似，慢性炎症性疾病通常需要使用全身性皮质类固醇或广谱免疫抑制剂，这些药物与严重的、剂量限制性副作用相关。抗TNF-GRM ADC（ABBV-3373）的核心创新在于其能够“选择性地靶向炎症组织中的糖皮质激素”，并实现“对全身性糖皮质激素生物标志物影响最小” 。这直接解决了传统糖皮质激素的主要缺点，通过局部化其强大的抗炎作用，从而减少全身毒性。这种靶向方法可以显著减轻全身性副作用的负担，从而改善患者依从性、长期预后和生活质量，特别是对于类风湿性关节炎和炎症性肠病等需要长期全身治疗的慢性炎症性疾病。D. 纤维化疾病：逆转器官损伤抗体药物偶联物在治疗纤维化疾病中的作用日益凸显，这些疾病涉及细胞外基质的过度积累，导致器官损伤和功能障碍。该策略涉及靶向纤维化细胞或组织上的特定标志物，以递送能够抑制纤维化进展甚至促进其逆转的药物。Lixudebart（ALE.F02）被描述为一种“靶向Claudin-1（CLDN1）的同类首创单克隆抗体，旨在逆转器官纤维化”。CLDN1被强调为“先前未被利用的靶点，在癌症和纤维化疾病的病理学中发挥关键作用”。两项临床试验（RENAL-F02 II期针对ANCA相关性肾小球肾炎，FEGATO-01 Ib期针对晚期肝纤维化）的初步顶线结果显示，“强劲的剂量依赖性靶点结合”、“器官功能改善的初步证据（ANCA相关性肾小球肾炎中的eGFR和蛋白尿，肝纤维化中的ALT/AST）”以及“良好的安全性” 。Lixudebart作为单药治疗和与标准治疗联合使用均“耐受良好” 。Lixudebart已被FDA授予特发性肺纤维化（IPF）的孤儿药资格认定。与肿瘤学中以细胞杀伤为目的不同，纤维化疾病的主要目标是“逆转器官纤维化”。这意味着ADC在此类疾病中递送的有效载荷不一定是细胞毒性剂，而是能够调节细胞外基质沉积、促进其分解或诱导有利于组织修复的细胞表型的分子。Lixudebart（一种抗体，但由一家也开创CLDN1 ADCs用于纤维化的公司开发）在显示“器官功能改善的初步证据”方面的成功，支持了ADC类模式的更广泛功能作用。这种根本性的转变意味着ADCs可以应用于各种慢性退行性疾病，其中组织修复而非细胞消除是治疗目标，从而开辟了再生医学的新途径。此外，Lixudebart的靶点Claudin-1（CLDN1）被描述为“在纤维化组织中暴露的独特CLDN1表位” 。这表明ADCs不仅可以靶向病变细胞，还可以靶向病理组织微环境中与健康组织不同的特定成分或结构变化。这是一种比简单寻找细胞表面过表达蛋白质更细致的靶向策略。这种方法将ADC的靶向范围从细胞抗原扩展到病变组织中独特存在的结构蛋白或其他细胞外成分。这为纤维化等疾病的治疗干预提供了新途径，因为这些疾病的病理变化涉及复杂的组织重塑，并且传统的细胞靶点可能不那么明确或具有异质性。E. 神经系统疾病：克服血脑屏障挑战在神经系统疾病中应用ADCs是一项雄心勃勃但至关重要的方向。ADCs有望克服血脑屏障（BBB）这一巨大挑战，将治疗剂直接递送至中枢神经系统（CNS），以解决神经退行性过程（如蛋白质聚集）或神经炎症。ADCs正在被研究用于“阿尔茨海默病等神经退行性疾病”和一般性的“神经系统疾病” 。对于阿尔茨海默病，ADCs可以“靶向淀粉样β斑块或tau蛋白聚集体”，以“减缓疾病进展” 。在“多发性硬化症和其他自身免疫性神经系统疾病中，ADCs旨在调节中枢神经系统内的致病性免疫细胞或炎症通路” 。新兴研究还探索了ADCs在帕金森病和亨廷顿病中的应用。这种“解决大脑药物递送挑战的潜力标志着一项重大进展”。一些公司，如Abalone Bio，正在开发专门用于BBB渗透的平台，例如“Grabody-B平台，旨在最大限度地提高血脑屏屏障（BBB）渗透性” 。血脑屏障（BBB）被明确认定为神经系统疾病中主要的“药物递送挑战” 。ADC被专门研究用于其“靶向大脑的潜力” ，以及公司正在开发“旨在最大限度地提高血脑屏障（BBB）渗透性”的平台，这表明克服BBB不仅是一个普遍障碍，而且是ADC技术的一个特定工程挑战。这预示着将重点放在新型抗体设计（例如，那些可以通过特定转运蛋白穿过BBB的抗体）或促进CNS进入的连接子策略上。成功穿透BBB的ADCs将开启一个巨大且目前服务不足的治疗领域，为阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等疾病带来希望，在这些疾病中，有效药物递送至大脑是一个关键瓶颈。这将推动抗体工程和连接子化学领域专门针对CNS渗透的重大创新。F. 其他新兴领域除了上述主要领域，ADCs还在其他新兴领域展现出初步潜力。●代谢紊乱：包括动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖症在内的“代谢紊乱正越来越多地成为ADC技术的目标”。这些应用“通常涉及旨在精确调节生化途径的非细胞毒性有效载荷” 。例如，“靶向脂质代谢的ADCs正在开发中，以解决动脉粥样硬化问题。例如，LXR激动剂-ADC将其有效载荷递送至特定的脂质途径，有助于调节胆固醇水平并减少斑块形成”。●肌肉疾病：文献中也提到了“肌肉疾病” 和“肌强直性肌营养不良症” 。Avidity Biosciences在肌强直性肌营养不良症方面有一个AOC项目，目前处于III期，这提供了ADC在肿瘤学之外“更广泛潜力的早期证据”。明确指出“旨在调节生化途径的非细胞毒性有效载荷” 在代谢紊乱中的应用，如用于动脉粥样硬化的LXR激动剂-ADC ，代表了ADC有效载荷功能范围的进一步扩展。这超越了细胞杀伤或免疫调节，直接进入生物化学干预领域。这表明ADCs正在演变为一个通用的精准递送平台，适用于任何治疗剂，而不仅仅是那些杀死细胞或调节免疫的药物。这种根本性转变意味着ADCs可能成为几乎所有疾病领域的普遍药物递送模式，其应用仅受限于识别特定、可靶向的靶点的能力。表2：非肿瘤ADC主要治疗领域、靶点和机制治疗领域关键靶点机制/有效载荷类型示例（如有）自身免疫性疾病CD19, BCMA, CD6, TNF, CD45靶向免疫细胞耗竭/调节（细胞毒性/免疫调节有效载荷）ABBV-3373, CD6-ADC, 抗CD19 ADCs感染性疾病细胞壁磷壁酸（金黄色葡萄球菌）, HIV gp120/gp41靶向抗微生物药物递送（抗生素有效载荷）RG7861炎症性疾病TNF局部抗炎作用（GRM有效载荷）ABBV-3373纤维化疾病Claudin-1 (CLDN1)抑制纤维化/组织修复（非细胞毒性调节剂）Lixudebart神经系统疾病淀粉样β/Tau靶向CNS递送（神经调节有效载荷）-代谢紊乱脂质代谢靶点（如LXR）调节生化途径（非细胞毒性有效载荷）LXR激动剂–ADC推动非癌症应用的ADC技术进展ADC技术在非癌症领域的扩展，得益于一系列关键的技术创新。这些进步不仅提高了ADC的疗效和安全性，还使其能够应对非癌症适应症的独特挑战。A. 新型有效载荷ADC有效载荷的演变是推动其超越肿瘤学应用的关键趋势。历史上，大多数ADC有效载荷来源于传统的化疗药物，如奥瑞他汀类、美登素类和DNA损伤药物。然而，研究表明，有效载荷的范围已显著扩展，包括“免疫刺激剂、天然毒素和放射性核素” 。这种从单一的细胞杀伤机制向多样化治疗作用的深刻转变，极大地拓宽了ADC的治疗适用性，使其能够解决癌症之外的更广泛疾病病理学，包括需要精细生物学调节、靶向蛋白质清除或代谢途径调整的疾病。这还预示着未来ADC可以针对高度特异性的分子途径进行定制，从而实现前所未有的药物作用精度。●蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）：PROTACs是一种新型分子，通过劫持泛素-蛋白酶体系统，实现“靶向蛋白质的精确降解” 。将PROTACs作为ADC的有效载荷，可以“进一步提高ADC的治疗指数，同时降低毒性” 。降解抗体偶联物（DACs）结合了单克隆抗体与PROTACs或分子胶的精准性，在解决“先前‘不可成药’的靶点”方面具有“巨大潜力，特别是在肿瘤学、自身免疫性疾病和神经退行性疾病中” 。●免疫刺激有效载荷（ISACs）：这些偶联物将“靶向肿瘤的单克隆抗体与先天免疫激动剂结合，促进局部免疫激活”。例子包括“Toll样受体（TLRs）激动剂、干扰素基因刺激物（STING）” 。尽管主要用于肿瘤学，但将免疫反应引导至特定感染部位或病原体感染细胞的潜在概念具有相似的机制。●非细胞毒性有效载荷：对于代谢紊乱，ADCs“通常涉及旨在调节生化途径的非细胞毒性有效载荷” 。B. 连接子技术连接子在ADC的稳定性、有效载荷释放和整体安全性方面发挥着关键作用。创新包括“新型连接子类别”、“位点特异性连接子”、“三肽可裂解连接子”以及改进的“连接子亲水性”。根据所需的有效载荷释放机制，可裂解连接子（如蛋白酶敏感型、pH敏感型、谷胱甘肽敏感型）和非可裂解连接子均被使用。对于ISACs，主要采用“非可裂解连接子”，以使免疫激动剂保留在抗体表面以实现最佳激活。连接子的稳定性与有效载荷功能之间的相互作用是ADC开发中的一个关键考虑因素。连接子的稳定性被反复强调为“至关重要” 。不稳定的连接子会导致“全身毒性”，而过于稳定的连接子则会阻碍药物释放。这对于非肿瘤学应用尤为重要，特别是对于慢性疾病，因为“长期安全性数据仍在成熟中” 。此外，连接子的选择（可裂解与不可裂解）与有效载荷的功能密切相关，例如ISACs倾向于使用非可裂解连接子以保持免疫激动剂表面结合。这表明连接子技术不是一个通用组件，而是ADC作用机制和安全性特征不可或缺的一部分。因此，连接子技术是决定ADC安全性、有效性和特定疾病适应症适用性的基本因素。连接子设计的复杂性必须与非肿瘤学有效载荷和慢性给药的细微要求相匹配，从而推动该领域的持续研发。这种复杂性也增加了生产挑战。C. 双特异性与多特异性ADCs（BsADCs）这些新型设计“整合了额外的靶向机制和功能”。双特异性ADCs（BsADCs）可以“通过识别肿瘤细胞上表现出的双重靶点来提高特异性并降低脱靶效应的可能性” 。这对于“异质性肿瘤或致病细胞表达不同标志物的疾病”特别有用。它们还可以“增强结合亲和力并提高靶细胞内化的可能性，从而改善有效载荷递送”。例如，ADC ZW49，一种靶向HER2的BsADC，有助于受体聚集、内化和溶酶体转运。双有效载荷ADCs是“旨在将两种具有不同作用机制（MOAs）的有效载荷直接递送至同一癌细胞的单一疗法”，以克服耐药性。双特异性ADCs（BsADCs）和双有效载荷ADCs的发展直接解决了复杂的生物学挑战。BsADCs通过识别“双靶点”来增强特异性，这对于“异质性肿瘤或致病细胞表达不同标志物的疾病”特别有用。双有效载荷ADCs旨在通过采用“两种具有不同作用机制的有效载荷”来“克服药物耐药性”。这种主动工程以靶向多个途径或克服耐药性，突显了ADC设计日益复杂化。这种多靶向趋势（无论是通过双特异性抗体还是双有效载荷）反映了对许多疾病固有的生物复杂性和适应性（包括病变细胞的异质性和耐药机制的发展）的战略响应。它预示着未来ADC设计将日益复杂，能够应对更具挑战性和多因素的疾病，并可能带来更持久的治疗效果。D. 靶抗原发现与验证“识别在癌细胞上高度表达但在正常组织上表达有限的合适靶抗原至关重要” 。对于自身免疫性疾病，一个独特的挑战是“需要识别能够区分致病性免疫细胞和保护性免疫细胞的疾病特异性标志物” 。在“免疫学和分子靶向方面的进步正在为基于精准的方法铺平道路” 。E. 人工智能（AI）与生物标志物的作用文献表明，生物标志物被认为是“膀胱癌以外ADC突破的关键” 。研究正在探索“AI技术在ADC开发中降低变异性并提高患者选择准确性”的作用。AI可以专门帮助“识别TROP2 ADCs的应答者和非应答者” ，这一原则可推广至非肿瘤学领域。来前景与趋势ADC在非癌症治疗领域的未来发展轨迹充满希望，市场预计将持续增长，临床试验格局不断演变，并在个性化医疗和联合治疗中发挥关键作用。A. 市场前景全球ADC市场预计将实现显著增长，预测显示其规模将从“当前年份的77.2亿美元增长到2035年的233亿美元，复合年增长率为9.63%” 。另一项预测表明，市场将从“2024年的77.5亿美元”增长到“2030年的110.6亿美元”，复合年增长率为“6.25%” 。尽管目前市场“主要集中在肿瘤学领域（94%）”，但“自身免疫性疾病和感染性疾病应用范围的扩大，吸引了更多参与者进入该领域” ，这表明非肿瘤学领域的市场份额正在增长。市场“有望在长期内增长，因为预计未来十年将有多个候选产品获得上市批准” 。B. 临床试验的演变ADC临床试验的数量迅速增加，“在2019年至2023年间几乎翻了两番” 。尽管“肿瘤学毫不意外地成为主要焦点（占试验的97%）”，但“人们对将抗体药物偶联物应用于自身免疫性疾病、炎症性疾病甚至感染性疾病的兴趣日益增长”。亚太地区处于领先地位，增长率最高，并拥有近40%的正在进行的试验。C. 监管格局与挑战ADC的开发遵循一个复杂的监管框架，需要全面评估抗体、连接子、有效载荷和偶联产品的安全性与有效性。尽管ADC在治疗疾病方面显示出巨大潜力，特别是在肿瘤学领域，但毒性和安全性是其开发中的首要考虑因素。非临床策略的重点是产品的药效学、药代动力学和毒理学，旨在识别毒性靶器官和与药物有效载荷相关的脱靶效应，以指导临床试验中的剂量选择。挑战包括选择相关的动物模型，解决生产工艺差异，确定最佳的药物-抗体比率，以及评估潜在的免疫原性和脱靶毒性。ADC产品的复杂性以及CMC（化学、制造和控制）要求的监管模糊性，导致中间体的监管要求存在不确定性。目前，EMA或FDA没有针对ADC的CMC特定指南。这增加了开发这些复杂产品的难度，特别是在非肿瘤学领域，因为它们通常涉及慢性疾病的治疗，对长期安全性和脱靶效应的容忍度较低。监管机构鼓励在早期药物开发中评估广泛的剂量范围和/或给药方案，以充分表征ADC及其活性成分的暴露与安全性、有效性之间的关系。强烈建议与监管机构进行频繁沟通，并利用具有丰富工艺和产品知识的顾问，以定义最简化的非临床开发策略，并寻求持续的共识。D. 协作生态系统与投资ADC领域是一个充满活力的生物制药创新领域。自2017年以来，专利申请激增，随着在自身免疫性疾病和感染性疾病中应用的扩展，更多参与者进入该领域。美国和中国在这一创新旅程中处于领先地位，有100多家上市公司激烈竞争。主要专利贡献者包括罗氏、Seagen（辉瑞）、阿斯利康和艾伯维，其中第一三共、阿斯利康和艾伯维拥有强大的专利组合。中国市场中，江苏恒瑞、百利天恒等位居活跃公司榜首。生态系统包括70多家初创公司，其中GeneQuantum、Oncomatryx、Glykos和DAC Biotech尤为突出，它们正在推动创新的边界。ADC药物格局中有1172种药物，主要针对肿瘤学（94%）。给药方式主要涉及静脉注射，百奥赛图制药和杭州大成生物在临床前和II期药物开发中表现突出。I期和II期试验中丰富的药物表明，一个成熟的管线即将进入市场。ADC已进行了2847项临床试验，主要集中在肿瘤学，特别是霍奇金淋巴瘤。辉瑞和第一三共成为主要的试验发起者。非癌症ADC开发中的主要公司和产品ADC在非癌症领域的快速发展吸引了众多制药公司、生物技术公司和学术研究机构的关注。A. 主要制药公司●艾伯维（AbbVie）：艾伯维在自身免疫性疾病领域表现突出，其ABBV-3373（抗TNF-GRM ADC）在类风湿性关节炎的IIa期研究中显示出前景，旨在提供靶向免疫调节并减少全身性副作用。艾伯维还拥有强大的专利组合，涵盖ADC技术。●辉瑞（Pfizer）：辉瑞是ADC临床试验的主要发起者之一。●第一三共（Daiichi Sankyo）：与辉瑞类似，第一三共也是ADC临床试验的领先发起者，并在ADC专利方面拥有强大的组合。●罗氏（Roche）：罗氏在ADC领域拥有重要的专利贡献。●阿斯利康（AstraZeneca）：阿斯利康也是ADC专利的主要贡献者之一，并拥有强大的专利组合。B. 生物技术公司和初创企业●Alentis Therapeutics：该公司在纤维化疾病领域处于领先地位，正在开发靶向Claudin-1（CLDN1）的同类首创抗体药物偶联物和抗体，以逆转器官纤维化。其Lixudebart（ALE.F02）在ANCA相关性肾小球肾炎和晚期肝纤维化临床试验中显示出积极的顶线结果。●ADC Therapeutics：该公司拥有强大的ADC管线，主要用于血液系统癌症和实体瘤，但其在ADC技术方面的专业知识和PBD（吡咯并苯二氮卓）有效载荷技术可能扩展到非肿瘤领域。●Zymeworks Inc.：Zymeworks是一家临床阶段的生物技术公司，致力于开发多功能生物治疗药物，以改善癌症、炎症和自身免疫性疾病的治疗标准。该公司在ADC技术方面拥有专有平台，并正在探索双特异性抗体偶联物。●Sutro Biopharma, Inc.：Sutro专注于下一代ADC项目，并与Astellas等公司合作开发双有效载荷免疫刺激性ADCs（iADCs）。●Araris Biotech AG：该公司正在开发一种新型专有抗体药物偶联物（ADC）-连接子技术，旨在生产更安全、更有效的ADC候选药物，并与强生和中外制药等公司建立了合作关系。●Cantargia：该公司正在开发抗体CAN10，通过不同于nadunolimab的方式阻断IL1RAP信号传导，旨在治疗严重的自身免疫/炎症性疾病，初步重点是化脓性汗腺炎和系统性硬化症。●Avidity Biosciences：该公司在肌强直性肌营养不良症方面有一个AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）项目，目前处于III期，这提供了ADC在肿瘤学之外“更广泛潜力的早期证据”。C. 学术和研究机构●中国科学院上海药物研究所：该机构在ADC的非临床和临床研究方面有深入的专业知识，并发表了关于ADC毒性特征的综述，为ADC开发提供了参考。●抗体学会（The Antibody Society）：该学会通过其AIRR数据共享平台（ADC）促进免疫学研究的创新，并认可ADC领域的卓越成就，尽管其主要关注点是免疫学数据，但也间接支持了ADC研究。●MD Anderson癌症中心：该中心的研究人员正在开发新型抗体毒素偶联物，旨在利用免疫刺激机制，将ADC概念扩展到更广泛的癌症治疗，其基础技术也可能适用于非肿瘤领域。结论抗体药物偶联物（ADCs）作为一种高度精准的药物递送平台，正经历着从肿瘤学核心应用向多元化非癌症治疗领域的深刻扩展。这种范式转变的驱动力在于ADC固有的靶向能力，使其能够将治疗剂精确地递送至病变细胞或组织，从而最大限度地减少全身毒性，这是传统广谱疗法难以实现的目标。总而言之，ADC在非癌症治疗领域的拓展代表了药物开发的一次重大飞跃。通过将精准靶向与多样化有效载荷相结合，ADCs有望彻底改变多种慢性、复杂疾病的治疗模式，为全球患者带来更安全、更有效、更个性化的治疗选择。文献：1.Precision Power of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Cancer Treatment, https://openmedscience.com/precision-power-of-antibody-drug-conjugates-adcs-in-cancer-treatment/2.What are Antibody-drug Conjugates? » ADC Review, https://www.adcreview.com/the-review/antibody-drug-conjugates/what-are-antibody-drug-conjugates/3.Antibody-Drug Conjugates (ADCs) and Indications in Autoimmune Disorders - Preprints.org, https://www.preprints.org/frontend/manuscript/2549c355bf09cfdfbbed27636158a035/download_pub4.Antibody-Drug Conjugates (ADCs) and Indications in Autoimmune Disorders - Preprints.org, https://www.preprints.org/manuscript/202505.0090/v15.ADC Applications Beyond Oncology | Scientist Live, https://www.scientistlive.com/content/adc-applications-beyond-oncology6.ADC Applications Beyond Oncology - European Biotechnology Magazine, https://european-biotechnology.com/sponsored-publications/adc-applications-beyond-oncology/7.Antibody Drug Conjugate (ADC) Market Research 2024-2035: Currently, 47% of the ADCs are in Discovery / Preclinical Stages of Development - GlobeNewswire, https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/24/3047984/28124/en/Antibody-Drug-Conjugate-ADC-Market-Research-2024-2035-Currently-47-of-the-ADCs-are-in-Discovery-Preclinical-Stages-of-Development.html8.Antibody Drug Conjugates Market and Forecast to 2030: Trends, Developments and Shares by Type of ADC, Application, Region and Company - GlobeNewswire, https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/25/3068140/28124/en/Antibody-Drug-Conjugates-Market-and-Forecast-to-2030-Trends-Developments-and-Shares-by-Type-of-ADC-Application-Region-and-Company.html9.What Are ADC Linkers: Antibody–Drug Conjugates—A Tutorial Review, https://creativepegworks.com/blog/what-are-adc-linkers10.What Are ADC Linkers: Cleavable vs. Non-Cleavable Linkers | Biopharma PEG, https://www.biochempeg.com/article/87.html11.Potential Mechanisms of Interstitial Lung Disease Induced by Antibody–Drug Conjugates Based on Quantitative Analysis of Drug Distribution - AACR Journals,https://aacrjournals.org/mct/article/24/2/242/751267/Potential-Mechanisms-of-Interstitial-Lung-Disease12.Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates - FDA, https://www.fda.gov/media/155997/download13.Expanding new trends and technologies in ADC therapeutics - News-Medical.Net, https://www.news-medical.net/whitepaper/20250218/Expanding-new-trends-and-technologies-in-ADC-therapeutics.aspx14.New Trends in ADC Therapeutics: Expanding Horizons and Novel Designs | Sino Biological, https://www.sinobiological.com/resource/application-note/new-trends-in-adc-therapeutics15.A CD6-targeted antibody-drug conjugate as a potential therapy for T cell–mediated disorders - JCI Insight, accessed June 18, 2025, https://insight.jci.org/articles/view/17291416.A CD6-targeted antibody-drug conjugate as a potential therapy for T cell–mediated disorders, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10795824/17.An anti-TNF-glucocorticoid receptor modulator antibody-drug conjugate is efficacious against immune-mediated inflammatory diseases - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38507467/18.ADC Payloads: Expanding Beyond Microtubules and DNA-Damaging Agents - Biointron, https://www.biointron.com/blog/adc-payloads-expanding-beyond-microtubules-and-dna-damaging-agents.html19.OP0115 EFFICACY AND SAFETY OF ABBV-3373, A NOVEL ANTI ..., https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/64.120.Clinical Study M16-560 - English - AbbVie, https://www.abbvie.com/content/dam/abbvie-dotcom/uploads/PDFs/results-summaries/Clinical_Study_M16-560_English.pdf21.Alentis Announces Positive Topline Results from Two Studies of Lixudebart (ALE.F02) in Patients with ANCA-RPGN and Advanced Liver Fibrosis,https://alentis.ch/alentis-announces-positive-topline-results-from-two-studies-of-lixudebart-ale-f02-in-patients-with-anca-rpgn-and-advanced-liver-fibrosis/22.Pipeline - Alentis Therapeutics, https://alentis.ch/pipeline/23.Unveiling the Potential of Antibody-Drug Conjugates | Novotech CRO, https://novotech-cro.com/faq/unveiling-potential-antibody-drug-conjugates24.Antibody Drug Conjugates Company List,https://app.biopharmiq.com/company-lists/antibody-drug-conjugates25.ADC Innovation: The Road Ahead - The Medicine Maker, https://themedicinemaker.com/business-regulation/adc-innovation-the-road-ahead26.Innovative payloads for ADCs in cancer treatment: moving beyond the selective delivery of chemotherapy - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11694294/27.Antibody-Drug Conjugates: Functional Principles and Applications in Oncology and Beyond, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8538104/28.Innovative payloads for ADCs in cancer treatment: moving beyond the selective delivery of chemotherapy - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39759830/29.PROTACs: Emerging Targeted Protein Degradation Approaches for Advanced Druggable Strategies - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10224132/30.Transforming Immunotherapy by Combining Antibody Drug Conjugates (ADCs) and Targeted Protein Degraders (TPDs) - MarinBio, https://www.marinbio.com/degrader-antibody-conjugates-dacs-transforming-immunotherapy-by-combining-antibody-drug-conjugates-adcs-and-targeted-protein-degraders-tpds/31.Immune-Stimulating Antibody Conjugates (ISACs): Challenges and Future Prospects, https://www.biointron.com/blog/immune-stimulating-antibody-conjugates-isacs-challenges-and-future-prospects.html32.For what indications are Immune stimulating antibody conjugate (ISAC) being investigated?, https://synapse.patsnap.com/article/for-what-indications-are-immune-stimulating-antibody-conjugate-isac-being-investigated33.Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12054377/34.The Role of Biomarkers and AI in the Future of Antibody-Drug Conjugates (ADCs), https://cellcarta.com/science-hub/the-role-of-biomarkers-and-ai-in-adc/35.$23.3 Bn Antibody Drug Conjugate Market Industry Trends and Global Forecasts, 2035: More than 530 Therapy Programs are Being Evaluated by 140+ Drug Developers - ResearchAndMarkets.com - Business Wire, https://www.businesswire.com/news/home/20250401904483/en/%2423.3-Bn-Antibody-Drug-Conjugate-Market-Industry-Trends-and-Global-Forecasts-2035-More-than-530-Therapy-Programs-are-Being-Evaluated-by-140-Drug-Developers---ResearchAndMarkets.com36.Antibody-drug Conjugates Innovations Research Report 2025: $227 Billion in Deals Signal ADC Market Boom - Pfizer and Daiichi Sankyo Emerge as Leading Trial Sponsors - GlobeNewswire, https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/18/3064113/28124/en/Antibody-drug-Conjugates-Innovations-Research-Report-2025-227-Billion-in-Deals-Signal-ADC-Market-Boom-Pfizer-and-Daiichi-Sankyo-Emerge-as-Leading-Trial-Sponsors.html37.Navigating the Preclinical-to-Clinical Transition for ADCs: Regulatory & Study Design Strategies - Blog - TD2 Precision Oncology, https://blog.td2inc.com/navigating-the-preclinical-to-clinical-transition-for-adcs38.Non-Clinical Considerations for Antibody Drug Conjugates (ADCs) - Parexel, https://www.parexel.com/insights/blog/non-clinical-considerations-for-antibody-drug-conjugates-adcs39.Challenges and best practices for developing Antibody-Drug Conjugates (ADCs) - Parexel, https://www.parexel.com/insights/blog/challenges-and-best-practices-for-developing-antibody-drug-conjugates-adcs-140.Our Pipeline - ADC Therapeutics,https://www.adctherapeutics.com/our-pipeline/41.Zymeworks Presents New Data from Multiple Development Programs at 2025 AACR Annual Meeting, https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-presents-new-data-multiple-development-programs-2025/42.ADC Archives - The Antibody Society, https://www.antibodysociety.org/adc/43.Sutro Biopharma, Inc. Advances ADC Pipeline Focus with Promising Preclinical Results and Strategic Reprioritization | Nasdaq, https://www.nasdaq.com/articles/sutro-biopharma-inc-advances-adc-pipeline-focus-promising-preclinical-results-and44.Araris Biotech, https://www.ararisbiotech.com/45.Cantargia presents promising preclinical results on anti-IL1RAP antibody-drug conjugate (ADC) at a major cancer conference, https://cantargia.com/en/press-releases/cantargia-presents-promising-preclinical-results-on-anti-il1rap-antibody-drug-conjugate-adc-at-a-major-cancer-conference46.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors - Oxford Academic, https://academic.oup.com/abt/article/8/2/124/808509247.MD Anderson researchers develop novel antibody-toxin conjugate, https://www.mdanderson.org/newsroom/md-anderson-researchers-develop-novel-antibody-toxin-conjugate.h00-159774078.html

抗体药物偶联物免疫疗法

2025-06-17

·求实药社

380亿人民币！石药AI平台靠什么征服阿斯利康？

2025年6月13日，石药集团宣布与阿斯利康达成一项战略研发合作协议，金额高达53.3亿美元（约380亿人民币），成为今年中国医药行业最受瞩目的交易之一。这项合作，不是传统意义上围绕具体产品展开的对外授权，也不是商业化阶段的分销或共研协议，而是一场围绕“平台”和“潜力”的豪赌：阿斯利康将基于石药的AI药物发现平台，在多个靶点上共创临床前候选药物（PCC），并有权在PCC产生后行使选择权，获取全球独家权益。在多数合作仍聚焦上市或临床资产时，阿斯利康却押注一个国产AI平台与临床前项目的组合。石药靠什么赢得这一注重能力而非阶段的合作？又释放出怎样的行业信号？交易结构简述：预付款+里程碑+销售分成，AI平台走向“出口型”根据公告，此次合作聚焦多个靶点的小分子药物开发，石药集团将依托其AI驱动的药物发现平台，协助阿斯利康筛选具备多适应症潜力的临床前候选药物（PCC），其中包括一款用于免疫疾病的口服小分子疗法。交易结构方面，石药将获得1.1亿美元预付款，以及最高16.2亿美元的研发里程碑、最高36亿美元的销售里程碑和基于年净销售额的个位数比例提成。值得注意的是，阿斯利康并非直接购买现有资产，而是为每个项目保留“选择权”——在进入一定阶段后再决定是否行权、获取全球独家开发与商业化权利。这意味着石药此次输出的核心，并非某一条管线，而是其平台的整体能力与潜力。关键资产：石药的AI药物发现平台，到底有多强？本次合作之所以能以53.3亿美元的体量达成，关键在于石药在AI驱动小分子药物发现方面展现出的平台化能力。公告中指出，石药将运用其“AI引擎双轮驱动的高效药物发现平台”，分析靶点蛋白与已有小分子之间的结合模式，并进行结构优化，以筛选出更具开发潜力的候选分子。从公开描述来看，石药的平台优势不仅在于算法能力，更在于其长期积累的小分子开发经验与靶点理解力。这与部分AI药物初创企业形成差异：后者可能模型构建能力突出，但缺乏药物化学、成药性评估与后续优化所需的产业基础。而石药的优势在于，它能将AI用于真正熟悉的靶点和分子类型，从而提高筛选效率和实际可转化率。阿斯利康为何选石药，不选Insilico、晶泰？AI药物发现平台近年来备受资本追捧。百图、晶泰、英矽智能（Insilico Medicine）等都在全球展开了合作。但此次阿斯利康却选择了石药这一传统药企转型者，多少让人意外。一个可能的原因是：石药更“成熟”也更“务实”。不同于AI公司以算法为主导、输出的是“工具服务”或模型结果，石药的定位更接近一个“药物生产工厂”：它不仅做靶点-分子匹配，也承接临床前验证、PCC筛选全过程，合作方不必“二次开发”。此外，石药还提供更大的协同空间：它本身已有多个小分子项目推进至临床甚至商业化阶段，说明平台输出的是“能用”的候选物，而非“理论上可能有效”的分子。阿斯利康近年来在中国BD动作频繁，尤其偏好“平台型”合作。与石药的合作，或许正体现了它对后者研发体系的整体认可，也标志着国内药企AI平台已具备“可出海”的实力。未来收入预期：最乐观 vs 最现实从结构上看，这笔交易最多可为石药带来53.3亿美元的收益。但能否拿满，要取决于三件事：1. 平台是否能输出多个PCC？目前披露至少涉及一种免疫疾病药物，但总靶点数量未详。若项目数量有限，则总金额兑现空间亦有限。2. 阿斯利康是否行权？合同中设置的是“选择权”，不是自动生效，意味着若PCC不达预期，AZ可不行权，石药也拿不到后续款项。3. 上市后销售是否能达标？36亿美元销售里程碑+销售提成，需产品具备重磅药潜力，否则兑现难度较高。综合来看，1.1亿美元预付款是实收，其余部分仍有极大不确定性。但即便仅兑现三分之一（约17亿美金），对石药也是极为可观的收入。毕竟其2024年全年营收也不过290亿元人民币。对石药的意义：走出产品周期，迈向“平台出海”对石药来说，这笔交易不只是收入上的利好，更是一场“身份跃迁”。在经历营收与利润双下滑的2024年之后，公司正迫切寻求转型突破口。而这笔合作，首次让其AI平台以“出口商品”形式获得全球认可，标志着石药正从“产品输出”型企业，迈向“平台输出+联合研发”型药企。这也可能促使市场重新审视石药的估值逻辑——从聚焦短期现金流，转向更加关注其创新能力、技术平台的对外输出潜力，以及未来在全球市场的合作拓展空间。若这一平台能形成持续的授权机制和BD输出节奏，石药有望从一家传统制药公司，进化为具备全球竞争力的创新驱动型企业。结束语今年，“平台＋临床前候选药物”模式的合作逐渐增多。启德医药与Biohaven、AimedBio的超130亿美元合作，聚焦偶联技术平台授权；元思生肽与阿斯利康达成超34亿美元的大环肽合成平台授权，反映出大药企面对高研发成本和复杂靶点，正加速外包早期研发环节，寻找强有力的合作伙伴补足技术短板。石药与阿斯利康的交易虽非金额最大，但战略意义显著，代表着国产创新力量国际化迈入新阶段。未来，此类“平台+临床前资产”合作或将成为医药行业新常态，助力中国创新药企走向更广阔的全球市场。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们SIT 2025展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174（同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！

引进/卖出申请上市

2025-06-15

·同写意

“预告式”跨境BD，一种重塑中国传统药企的“新语言”

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！T20+大会将安排多个论坛，重点研讨中国新药出海，敬请关注。一则交易预告，让一家药企股价一日飙涨17%。6月12日，中国生物制药在高盛全球医疗健康年会上释放关键信号：公司即将达成一项“标志性的重磅对外授权交易”。消息一出，资本市场瞬间沸腾——该公司股价盘中一度暴涨17%，领涨港股创新药板块。这并非孤例，两个月前，石药集团同样预告了三项潜在BD交易，单笔金额高达50亿美元，其中一项明确指向其EGFR-ADC药物。6月11日晚，荣昌生物官微文章称，第62届欧洲肾脏病学会年会（ERA）期间，多位跨国医药公司BD经理主动接洽，围绕泰它西普的国际合作、技术授权等商业拓展方向展开深度交流。这种“预告式BD”，正成为头部药企的崭新资本语言。港股创新药板块同样上涨明显，海普瑞涨超7%，绿叶制药涨超6%，百济神州涨超5%，维亚生物、昭衍新药、君实生物等涨超4%。投资者立刻意识到：中国大药厂的BD时代已全面降临。预告背后是实打实的交易洪流。2025年仅一季度，中国创新药license-out交易达41起，总金额369.29亿美元，几乎追平2023年全年数据。恒瑞医药、信达生物、和铂医药等企业接连宣布海外授权，产业与资本形成共振。2025年一季度license out授权交易事件梳理（单位：亿美元）丨数据来源：公开资料更深远的变化在交易主体上显现。早期BD以biotech公司为主，如今恒瑞、石药、三生制药、联邦制药、先声药业、中国生物等传统巨头成为主力军。2024年94笔License-out交易中，5笔超20亿美元的项目全部来自中国传统药厂。“造船出海”的大药企正用雄厚管线储备构筑BD护城河。预告即暴涨的现象背后，是中国生物医药产业一场静默而深刻的变革：BD交易正从Biotech的求生之道，蜕变为中国Big Pharma的燎原之火。TONACEA01中国创新药的“输出革命”中国创新药的全球化之路正经历质的飞跃。2024年，中国医药行业跨境License-out交易数量从2021年43笔跃升至110笔，首付款金额跨越式增长至50.07亿美元。2025年，三生制药与辉瑞的交易更以12.5亿美元首付款创下新纪录，昭示中国创新药的价值水位正系统性抬升。这场革命背后是多重红利叠加。工程师红利与研发效率，中国从组建研发团队到新药临床试验申请的平均周期比欧美短，人力成本则不到其一半。此外，麦肯锡2023年《中国生物科技行业展望》报告显示，中国肿瘤、罕见病等适应症患者的招募成本仅为欧美国家的1/3（欧美平均约8-12万美元/例，中国约2-4万美元/例），且由于人口基数大、疾病谱丰富（如肝癌、胃癌等亚洲高发癌症患者数量占全球40%以上），多数临床试验能更快达到入组终点。以Nature数据为基础，国信证券的研究报告称，以 PD-1/PD-L1 为例，国内患者招募的入组速度中位数是美国的5-7倍。技术突破则是这场革命的引擎。据统计，2015-2024年间，本土企业活跃创新药管线从数百个激增至3575个，首次登顶全球；First-in-Class药物从9个增至120个，占比突破30%。BMS和百利天恒以84亿美金创造2024年的BD历史，辉瑞豪掷12.5亿首付款获得三生PD-1/VEGF双抗时，中国创新质量已获实质背书。TONACEA02大厂们的解药当7家美国药企2025年一季度收入集体下滑时，跨国药企的管线焦虑已达沸点。25家制药巨头Q1营收增速表现来源：FiercePharma晖致营收下滑11%，辉瑞下降8%，BMS减少6%——这些数字背后是逼近的专利悬崖：强生、罗氏、默沙东等巨头的重磅产品将在2030年前集中专利到期。跨国药企的“补仓”需求从未如此急迫。即便是百足之虫，也已经展现出乏力。BMS宣布2025年前削减15亿美元成本，裁员2200人，同时关闭癌症研究中心，砍掉12个研发项目；默沙东K药增长明显放缓，一季度销售额增速降至个位数，HPV疫苗佳达修销售额同比下降超40%；辉瑞肿瘤部门疯狂扫货：收购Seagen后，又以超400亿人民币引入三生制药PD-1/VEGF双抗。中国创新药恰成解渴甘泉。据DealForma数据，2024年跨国药企引进的创新药候选分子中约31%来自中国。默沙东、BioNTech等企业全年各完成4笔中国资产交易，首付款超5000万美元的交易中MNC占比超80%。当辉瑞首对三生制药PD-1/VEGF双抗“感觉非常好”时，道破了MNC的心声：中国资产是填补管线空窗的优选。MNC虽有管线创新、营收上的压力，但并不会为了填补管线而去做一些大的并购，更多的是看项目本身在科学性、创新性上是否有潜力成为“重磅炸弹”甚至“重磅核弹”。从策略出发，希望能从中挖掘到未来有爆发式增长的可能。在IPO实际停摆的这三年里，对外交易浇灌了干旱的中国创新药企。2023年，初创生物药企的BD交易金额已经超过了IPO融资。去年，中国创新药企的首付款总额已经超过创新药的研发融资。收入上，绝大多数中国biotech靠对外授权为公司盈利止损。不仅如此，很多中国创新药企即便没有商业化产品，也靠对外授权在股市中走出了一片坦途。如今，中国创新药的出海轨迹正从“借船出海”转向全面“技术输出”。技术类别呈现两超多强格局：ADC药物以2024年546.9亿美元交易总额占据头把交椅，双抗则以245.7亿美元紧随其后。而2025年更见证技术授权模式的质变——启德医药一次性开放21个ADC靶点开发权，将平台价值推向130亿美元。ADC领域经历结构性进化。早期交易集中于HER2、TROP2等拥挤靶点，2025年则转向ROR1、DLL3等差异化赛道。石药集团将ROR1 ADC授权Radiance Biopharma，乐普生物则把靶向消化道癌的EGFRxHER3 ADC以最高11.6亿美元授予ArriVent。当信达生物新一代DLL3 ADC以10.8亿美元牵手罗氏，中国ADC技术已形成全球竞争力。此外，双抗/TCE领域正成为新爆点。三生制药PD-1/VEGF双抗获得辉瑞60亿美元级背书，先声再明与艾伯维就三抗TCE项目SIM0500达成超10亿美元合作。更值得关注的是TCE疗法向自免疾病拓展：默沙东7亿美元首付引进同润生物CD3/CD19双抗用于治疗自免疾病，药明生物则与Candid合作开发治疗自免疾病的三特异性抗体。TCE双抗治疗自免疾病的在研竞争格局（截至2024年11月）丨来源：华福证券代谢与自免领域正异军突起。2024年这两大领域交易占比从12%跃升至25%。先为达生物将GLP-1产品XW004授权Verdiva Bio，联邦制药三靶点激动剂UBT251以20亿美元牵手诺和诺德。当科伦博泰与和铂医药将TSLP抗体HBM9378以9.7亿美元授予Windward Bio时，中国创新药的技术输出已呈多元化突围。TONACEA03从Biotech“求生”到Big Pharma“出击”中国BD交易生态正经历结构性蜕变。早期BD主力是依赖融资的Biotech，通过授权交易缓解现金流压力。2023年Biotech的求生本能仍清晰可见：当年BD首付款总额达210亿元，首次超越IPO募资额，成为创新药企核心“输血”渠道。但2024年以来，Big Pharma正接过BD主导权。中国生物制药的宣言极具代表性：“BD交易将成为经常性收入和利润来源”。与传统Biotech不同，头部药企正以系统工程思维构建BD能力。例如，中国生物制药已梳理出HER2双抗ADC（TQB2102）、EGFR/cMet双抗（TQB2922）等多款具备出海潜力的资产，覆盖临床各阶段。除传统License-out外，复宏汉霖与Intas合作实现“首次北美供货”，基石药业授权Pharmalink中东市场商业化——区域精细化合作成新趋势；百济神州建立覆盖40余国的本土化团队，在美欧亚太部署当地商业化力量，彻底突破“授权即放手”的传统路径。石药集团的“BD预告”模式更彰显成熟药企的资本运作智慧。通过释放三项潜在交易信号，公司不仅获得股价提振，更在谈判中建立议价优势。这显示中国头部药企已从被动寻找买家，转向主动管理资本预期。即便如此，中国临床数据质量一度是是海外买家的隐忧。当然，这并不代表中国临床质量不过关，创新药中外临床结果能否一致，还受到人种等诸多因素的影响。不可否认，中国部分临床，确实存在一定乱象，但总体上，已经得到MNC的认可。因此，我们有理由期待，中国创新药在接下来会深度影响全球医药产业。辉瑞对三生制药PD-1/VEGF双抗的尽调成为行业分水岭。这背后是中国临床研究体系的实质进步：2020-2023年，中国科学家在《Cell》《Nature》《Science》发表的生物医学论文年均增长18%，其中疾病靶点机制研究占比超40%。中国患者资源的独特价值进一步强化数据竞争力。中国占全球肝癌、胃癌患者的40%以上，为特定癌种研究提供天然优势。当乐普生物将MRG007（靶向消化道癌ADC）授权ArriVent时，其在中国开展的结直肠癌、胰腺癌研究数据，成为获得4700万美元首付款的核心筹码。数据和技术“将领”正在为冲锋蓄势待发，但“粮草大营”却略显落寞。《中国创新药械多元支付白皮书（2025）》有数据显示，2024年预计创新药销售市场规模达1620亿元，但支付结构失衡：医保基金支付约710亿元，覆盖44%；个人现金支付约786亿元，占比49%。由此看来，基本医保对创新药械的支付只能“尽力而为、量力而行”。反观BD金额，实打实的美元掷地有声。因此BD出海已经成为“价值创造”和“价值实现”的首要途径，在此基础上，更多传统药企开始重视创新，希望通过与MNC的合作进一步实现自身价值。— 写意评语 — 星星之火，已经燎原。从Biotech的求生交易，到传统药企的战略出击；从海外质疑临床数据，到辉瑞CEO为中国质量背书；从单点产品出海，到全球研发网络重构——中国生物医药的BD之火，终将重塑世界医药格局。当中国生物制药的BD预告引发17%股价飙升，当石药集团50亿美元潜在交易震动市场，一个全新生态已然形成。中国BD交易规模从2020年92亿美元到2025年预计超600亿美元的跃迁，不仅是数字增长，更是中国在全球医药价值链位置的质变。百利天恒就此在今年一步步登上了千亿元市值，亚盛医药去年股价涨幅超50%。今年4月，国内ADC新星企业映恩生物也同样没有产品上市，但凭借与BioNTech、GSK达成的多笔交易，被外界普遍看好，公司上市后步步高升。截至6月4日，映恩生物总市值已超190亿港元。自己一点点卖产品，都没对外授权来得赚。燎原之火已成，而火种正是中国医药人十年磨一剑的坚守。参考资料：1.对外授权交易额屡创新高国产创新药出海迎来高光时刻；中国证券报2.创新药出海交易爆增，但中国药企仍未上牌桌；钛媒体3.辉瑞大跌，“一哥”市值腰斩，7家美国药企迎最差一季报！MNC全员焦虑；E药经理人4.中国医药BD涛声依旧；药智网5.高达12亿美元的BD大单！乐普生物的价值潜力逐步兑现；格隆汇6.国产创新药BD趋势转变中；药渡网

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管线布局

2025年07月20日管线快照

管线布局中药物为当前组织机构及其子机构作为药物机构进行统计，早期临床1期并入临床1期，临床1/2期并入临床2期，临床2/3期并入临床3期

药物发现

临床前

临床申请批准

临床1期

临床2期

临床3期

其他

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当前项目

药物(靶点)	适应症	全球最高研发状态

GQ-1005 ( HER2 )	HER2低表达胃癌更多	临床3期
GQ-1010 ( Trop-2 )	晚期恶性实体瘤更多	临床1/2期
GQ-1001 ( HER2 x Tubulin )	晚期恶性实体瘤更多	临床1期
GQ-1007 ( HER2 )	肿瘤更多	临床1期
AMB-302 ( FGFR3 )	实体瘤更多	临床申请批准