近年来,抗体药物偶联物(ADCs)作为一种开创性的治疗策略,在非癌症治疗领域也展现出巨大的应用潜力,标志着药物开发理念的深刻转变。这种转变超越了传统的细胞毒性作用,将ADC平台重新定义为一种多功能、精准的药物递送工具,能够针对多种疾病机制进行干预。在自身免疫性疾病、感染性疾病、炎症性疾病、纤维化疾病以及神经系统疾病等领域,ADC的研发进展尤为突出。这些进展得益于有效载荷工程、连接子技术和抗体格式(如双特异性ADC)的创新,以及对疾病特异性靶点的深入理解。抗体药物偶联物(ADCs)简介抗体药物偶联物(ADCs)是一种高度靶向的生物制药,通过化学连接子将单克隆抗体(mAb)与高效的细胞毒性药物或生物活性化合物结合 。ADC的核心构成包括三个关键要素:●单克隆抗体(mAb):作为靶向部分,它能够特异性地结合病变细胞表面过表达或独特存在的特定抗原 。这种高度特异性是ADC精准递送的基础,有助于区分健康组织与病变组织 。●化学连接子(Linker):连接子负责将抗体与有效载荷稳定地连接起来。其设计至关重要,需确保ADC在血液循环中保持稳定,防止有效载荷过早释放造成全身性毒性,同时又能在进入靶细胞后被有效裂解,释放活性药物 。●有效载荷(Payload):这是发挥治疗作用的活性药物。在肿瘤学领域,有效载荷通常是高效的细胞毒性药物,如微管抑制剂或DNA损伤剂 。然而,在非癌症领域,有效载荷的功能已扩展至免疫调节剂、抗生素或其他能调控生物化学途径的非细胞毒性分子。ADC的作用机制通常遵循以下几个步骤:首先,单克隆抗体识别并结合靶细胞表面的特异性抗原。随后,ADC-抗原复合物通过受体介导的内吞作用被内化到细胞内。一旦进入细胞,连接子在特定的细胞内环境(如溶酶体中的酸性pH或酶)作用下被裂解,释放出活性有效载荷。最终,释放的药物在靶细胞内发挥其治疗作用,例如干扰细胞进程导致细胞死亡,或调节细胞功能以恢复生理平衡 。 非癌症治疗领域最新研究进展抗体药物偶联物(ADCs)的应用范围正迅速超越其在肿瘤学中的传统角色,进入多个非癌症治疗领域。这一扩展得益于ADC技术在精准靶向方面的固有优势,使其能够解决传统疗法面临的特异性和全身毒性问题 。A. 自身免疫性疾病:靶向免疫调节自身免疫性疾病的特点是免疫系统错误地攻击自身细胞和组织 。传统的治疗方法通常涉及广泛的免疫抑制剂,这可能导致全身性副作用和感染风险增加 。在这种背景下,ADCs提供了一种有前景的替代方案,通过实现靶向免疫调节,选择性地清除致病性免疫细胞(如自身反应性B细胞、浆细胞或T细胞)或调节其活性以恢复免疫耐受,从而最大限度地减少脱靶毒性 。ADC在自身免疫性疾病中的有效载荷功能与肿瘤学有所不同。在肿瘤学中,有效载荷通常是高效的细胞毒性剂,旨在诱导细胞死亡。然而,在自身免疫性疾病中,目标通常是选择性地消除自身反应性免疫细胞或调节其活性以恢复免疫耐受 。这意味着有效载荷可以是免疫调节剂,而不仅仅是细胞杀伤剂。这种对“有效载荷”概念的重新定义,极大地拓宽了可与抗体偶联的治疗剂范围,超越了传统的化疗药物,从而实现了对免疫系统的更精细、更靶向的调节,这对于管理慢性自身免疫性疾病至关重要,且避免了传统广谱免疫抑制剂的严重全身性副作用。ADC在自身免疫性疾病中靶向的抗原包括自身反应性B细胞、浆细胞或T细胞表面的蛋白质 。具体例子包括CD19(B细胞标志物,用于系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA))、BCMA 、CD6(用于狼疮、自身免疫性葡萄膜炎和移植物抗宿主病(GVHD)中的致病性T细胞)、TNF 和CD45(用于多发性硬化症(MS)中的免疫系统重置)。在临床研究方面,ABBV-3373(一种抗TNF-糖皮质激素受体调节剂 ADC)展现出显著潜力 。该ADC旨在将GRM有效载荷选择性地递送至炎症组织,从而在不引起全身性糖皮质激素副作用的情况下抑制促炎细胞因子的产生 。临床前数据显示,ABBV-3373在急性接触性超敏反应和胶原诱导性关节炎小鼠模型中有效,且对全身性糖皮质激素生物标志物影响最小。一项针对健康志愿者的I期研究显示,ABBV-3373具有抗体样药代动力学特征,并且在预测治疗剂量下对血清皮质醇浓度没有影响 。一项针对中度至重度类风湿性关节炎患者的IIa期概念验证研究表明,ABBV-3373在第12周时在DAS28(CRP)评分方面显示出比历史阿达木单抗ADA更大的显著改善 。该研究得出结论,ABBV-3373可改善活动性RA患者的DAS28(CRP)水平。其安全性与ADA相似,在第一部分中,6.5%的ABBV-3373患者出现副作用,而ADA患者为17.6%,且仅有1例严重副作用(过敏性休克)。这些结果表明,ADCs能够以更精准的方式实现治疗益处,从而显著改善慢性自身免疫性疾病患者的安全性与耐受性,有望提高长期依从性和生活质量。CD6-ADC是另一个有前景的候选药物,它能选择性地杀死活化的增殖性人T细胞,同时不影响非CD6表达细胞或静止T细胞。该药物在两种自身免疫性葡萄膜炎临床前模型和一种人源化GVHD模型中显示出潜力。此外,抗CD19 ADCs在靶向B细胞耗竭方面显示出前景,有望在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中显著降低疾病活动度,同时不影响健康组织。尽管前景广阔,自身免疫性疾病中ADC的开发也面临独特挑战,其中最大的挑战在于需要识别能够区分致病性免疫细胞和保护性免疫细胞的疾病特异性标志物。与癌症不同,自身免疫性疾病涉及免疫细胞的复杂相互作用,其中一些细胞对正常免疫功能至关重要。自身免疫性疾病的全身性特点使得识别仅在致病性细胞上表达的特异性标志物对于避免脱靶效应至关重要。这意味着对靶点特异性的要求比肿瘤学更高。因此,自身免疫性ADC的成功开发将推动对更精确的免疫学表型和自身反应性细胞上真正独特表面标志物的发现和验证,从而推动免疫学和分子靶向领域的边界。表1:ADCs与传统自身免疫性疾病疗法的优势比较参数传统疗法抗体药物偶联物(ADCs)创新/新颖性已使用数十年 免疫治疗领域的尖端创新免疫抑制强度强效但广谱作用(如环磷酰胺、MMF)强效、靶向细胞杀伤/调节靶点特异性非特异性(作用于快速分裂细胞)工程化以结合疾病相关靶点(如CD19、BCMA),实现更高精度副作用特征全身性毒性(如感染风险增加、累积毒性、终生给药靶向递送减少全身毒性(长期安全性数据仍在成熟中在难治性自免疾病中的应用在某些严重疾病患者中仍会失效在难治性模型中显示出前景,能够消除耐药免疫细胞B. 感染性疾病:应对抗微生物药物耐药性抗体药物偶联物(ADCs)正成为对抗日益严峻的抗微生物药物耐药性威胁的有前景的解决方案。通过将抗生素有效载荷直接递送至病原体或受感染的宿主细胞,ADCs提供了一种靶向方法,可以规避耐药机制并减少抗生素的全身暴露。RG7861是一个值得关注的例子,这是一种针对金黄色葡萄球菌(一种与严重感染相关的细菌)开发的ADC。RG7861利用一种单克隆抗体,该抗体结合细胞壁磷壁酸(一种关键的细菌结构),并与利福霉素类似物偶联。这种设计使其能够穿透细菌防御并有效递送治疗性有效载荷 。临床试验已显示出有前景的结果,突显了其作为下一代抗生素的潜力 。ADC在感染性疾病中的应用,特别是针对抗微生物药物耐药性,体现了其靶向递送的独特价值。全球抗微生物药物耐药性危机日益加剧,这主要是由于病原体发展出规避传统抗生素的机制。RG7861的作用机制——结合“关键细菌结构”并将“利福霉素类似物”递送以“穿透细菌防御”——表明ADCs可以通过将活性药物集中在病原体内部或表面来绕过常见的耐药途径(例如,外排泵、酶降解),这与全身性抗生素给药是根本不同的方法。这种方法代表了对抗“超级细菌”的一种新颖且可能具有变革性的策略。它提供了一种途径,通过改善递送和减少全身暴露来恢复现有抗生素的效力,从而可能减轻新耐药机制的产生,并延长宝贵抗微生物药物的寿命。此外,ADC作用的核心原则是内化到靶细胞中。对于细菌感染,这意味着ADC能够靶向存在于宿主细胞内的病原体,而这些病原体是许多传统抗生素难以有效治疗的。有研究明确指出,一种抗体-抗生素偶联物在治疗菌血症方面优于万古霉素,并提供了直接证据表明细胞内金黄色葡萄球菌是侵入性感染的重要组成部分。这表明ADCs可能特别有效地对抗细胞内细菌或病毒感染,为目前治疗困难的复杂和持续性感染提供靶向方法,从而扩大治疗选择。C. 炎症性疾病:精准抗炎在炎症性疾病中,ADCs的应用旨在将抗炎或免疫调节剂直接递送至炎症组织或细胞,从而减少与传统广谱抗炎药物相关的全身性副作用。ABBV-3373(抗TNF-GRM ADC)被描述为“对免疫介导的炎症性疾病有效” 。其机制涉及抗TNF抗体递送糖皮质激素受体调节剂(GRM)有效载荷,以“选择性地靶向炎症组织中的糖皮质激素” 。该药物在“抑制受刺激人免疫细胞的促炎细胞因子产生”方面显示出前景。一项I期临床研究的数据显示,在预测治疗剂量下,“对血清皮质醇浓度没有影响” ,这表明成功地将全身性副作用降至最低。与自身免疫性疾病类似,慢性炎症性疾病通常需要使用全身性皮质类固醇或广谱免疫抑制剂,这些药物与严重的、剂量限制性副作用相关 。抗TNF-GRM ADC(ABBV-3373)的核心创新在于其能够“选择性地靶向炎症组织中的糖皮质激素”,并实现“对全身性糖皮质激素生物标志物影响最小” 。这直接解决了传统糖皮质激素的主要缺点,通过局部化其强大的抗炎作用,从而减少全身毒性。这种靶向方法可以显著减轻全身性副作用的负担,从而改善患者依从性、长期预后和生活质量,特别是对于类风湿性关节炎和炎症性肠病等需要长期全身治疗的慢性炎症性疾病。D. 纤维化疾病:逆转器官损伤抗体药物偶联物在治疗纤维化疾病中的作用日益凸显,这些疾病涉及细胞外基质的过度积累,导致器官损伤和功能障碍。该策略涉及靶向纤维化细胞或组织上的特定标志物,以递送能够抑制纤维化进展甚至促进其逆转的药物。Lixudebart(ALE.F02)被描述为一种“靶向Claudin-1(CLDN1)的同类首创单克隆抗体,旨在逆转器官纤维化”。CLDN1被强调为“先前未被利用的靶点,在癌症和纤维化疾病的病理学中发挥关键作用”。两项临床试验(RENAL-F02 II期针对ANCA相关性肾小球肾炎,FEGATO-01 Ib期针对晚期肝纤维化)的初步顶线结果显示,“强劲的剂量依赖性靶点结合”、“器官功能改善的初步证据(ANCA相关性肾小球肾炎中的eGFR和蛋白尿,肝纤维化中的ALT/AST)”以及“良好的安全性” 。Lixudebart作为单药治疗和与标准治疗联合使用均“耐受良好” 。Lixudebart已被FDA授予特发性肺纤维化(IPF)的孤儿药资格认定 。与肿瘤学中以细胞杀伤为目的不同,纤维化疾病的主要目标是“逆转器官纤维化”。这意味着ADC在此类疾病中递送的有效载荷不一定是细胞毒性剂,而是能够调节细胞外基质沉积、促进其分解或诱导有利于组织修复的细胞表型的分子。Lixudebart(一种抗体,但由一家也开创CLDN1 ADCs用于纤维化的公司开发 )在显示“器官功能改善的初步证据”方面的成功,支持了ADC类模式的更广泛功能作用。这种根本性的转变意味着ADCs可以应用于各种慢性退行性疾病,其中组织修复而非细胞消除是治疗目标,从而开辟了再生医学的新途径。此外,Lixudebart的靶点Claudin-1(CLDN1)被描述为“在纤维化组织中暴露的独特CLDN1表位” 。这表明ADCs不仅可以靶向病变细胞,还可以靶向病理组织微环境中与健康组织不同的特定成分或结构变化。这是一种比简单寻找细胞表面过表达蛋白质更细致的靶向策略。这种方法将ADC的靶向范围从细胞抗原扩展到病变组织中独特存在的结构蛋白或其他细胞外成分。这为纤维化等疾病的治疗干预提供了新途径,因为这些疾病的病理变化涉及复杂的组织重塑,并且传统的细胞靶点可能不那么明确或具有异质性。E. 神经系统疾病:克服血脑屏障挑战在神经系统疾病中应用ADCs是一项雄心勃勃但至关重要的方向。ADCs有望克服血脑屏障(BBB)这一巨大挑战,将治疗剂直接递送至中枢神经系统(CNS),以解决神经退行性过程(如蛋白质聚集)或神经炎症。ADCs正在被研究用于“阿尔茨海默病等神经退行性疾病”和一般性的“神经系统疾病” 。对于阿尔茨海默病,ADCs可以“靶向淀粉样β斑块或tau蛋白聚集体”,以“减缓疾病进展” 。在“多发性硬化症和其他自身免疫性神经系统疾病中,ADCs旨在调节中枢神经系统内的致病性免疫细胞或炎症通路” 。新兴研究还探索了ADCs在帕金森病和亨廷顿病中的应用。这种“解决大脑药物递送挑战的潜力标志着一项重大进展”。一些公司,如Abalone Bio,正在开发专门用于BBB渗透的平台,例如“Grabody-B平台,旨在最大限度地提高血脑屏屏障(BBB)渗透性” 。血脑屏障(BBB)被明确认定为神经系统疾病中主要的“药物递送挑战” 。ADC被专门研究用于其“靶向大脑的潜力” ,以及公司正在开发“旨在最大限度地提高血脑屏障(BBB)渗透性”的平台 ,这表明克服BBB不仅是一个普遍障碍,而且是ADC技术的一个特定工程挑战。这预示着将重点放在新型抗体设计(例如,那些可以通过特定转运蛋白穿过BBB的抗体)或促进CNS进入的连接子策略上。成功穿透BBB的ADCs将开启一个巨大且目前服务不足的治疗领域,为阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等疾病带来希望,在这些疾病中,有效药物递送至大脑是一个关键瓶颈。这将推动抗体工程和连接子化学领域专门针对CNS渗透的重大创新。F. 其他新兴领域除了上述主要领域,ADCs还在其他新兴领域展现出初步潜力。●代谢紊乱:包括动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖症在内的“代谢紊乱正越来越多地成为ADC技术的目标”。这些应用“通常涉及旨在精确调节生化途径的非细胞毒性有效载荷” 。例如,“靶向脂质代谢的ADCs正在开发中,以解决动脉粥样硬化问题。例如,LXR激动剂-ADC将其有效载荷递送至特定的脂质途径,有助于调节胆固醇水平并减少斑块形成”。●肌肉疾病:文献中也提到了“肌肉疾病” 和“肌强直性肌营养不良症” 。Avidity Biosciences在肌强直性肌营养不良症方面有一个AOC项目,目前处于III期,这提供了ADC在肿瘤学之外“更广泛潜力的早期证据”。明确指出“旨在调节生化途径的非细胞毒性有效载荷” 在代谢紊乱中的应用,如用于动脉粥样硬化的LXR激动剂-ADC ,代表了ADC有效载荷功能范围的进一步扩展。这超越了细胞杀伤或免疫调节,直接进入生物化学干预领域。这表明ADCs正在演变为一个通用的精准递送平台,适用于任何治疗剂,而不仅仅是那些杀死细胞或调节免疫的药物。这种根本性转变意味着ADCs可能成为几乎所有疾病领域的普遍药物递送模式,其应用仅受限于识别特定、可靶向的靶点的能力。表2:非肿瘤ADC主要治疗领域、靶点和机制治疗领域关键靶点机制/有效载荷类型示例(如有)自身免疫性疾病CD19, BCMA, CD6, TNF, CD45靶向免疫细胞耗竭/调节(细胞毒性/免疫调节有效载荷)ABBV-3373, CD6-ADC, 抗CD19 ADCs感染性疾病细胞壁磷壁酸(金黄色葡萄球菌), HIV gp120/gp41靶向抗微生物药物递送(抗生素有效载荷)RG7861炎症性疾病TNF局部抗炎作用(GRM有效载荷)ABBV-3373纤维化疾病Claudin-1 (CLDN1)抑制纤维化/组织修复(非细胞毒性调节剂)Lixudebart神经系统疾病淀粉样β/Tau靶向CNS递送(神经调节有效载荷)-代谢紊乱脂质代谢靶点(如LXR)调节生化途径(非细胞毒性有效载荷)LXR激动剂–ADC推动非癌症应用的ADC技术进展ADC技术在非癌症领域的扩展,得益于一系列关键的技术创新。这些进步不仅提高了ADC的疗效和安全性,还使其能够应对非癌症适应症的独特挑战。A. 新型有效载荷ADC有效载荷的演变是推动其超越肿瘤学应用的关键趋势。历史上,大多数ADC有效载荷来源于传统的化疗药物,如奥瑞他汀类、美登素类和DNA损伤药物 。然而,研究表明,有效载荷的范围已显著扩展,包括“免疫刺激剂、天然毒素和放射性核素” 。这种从单一的细胞杀伤机制向多样化治疗作用的深刻转变,极大地拓宽了ADC的治疗适用性,使其能够解决癌症之外的更广泛疾病病理学,包括需要精细生物学调节、靶向蛋白质清除或代谢途径调整的疾病。这还预示着未来ADC可以针对高度特异性的分子途径进行定制,从而实现前所未有的药物作用精度。●蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs):PROTACs是一种新型分子,通过劫持泛素-蛋白酶体系统,实现“靶向蛋白质的精确降解” 。将PROTACs作为ADC的有效载荷,可以“进一步提高ADC的治疗指数,同时降低毒性” 。降解抗体偶联物(DACs)结合了单克隆抗体与PROTACs或分子胶的精准性,在解决“先前‘不可成药’的靶点”方面具有“巨大潜力,特别是在肿瘤学、自身免疫性疾病和神经退行性疾病中” 。●免疫刺激有效载荷(ISACs):这些偶联物将“靶向肿瘤的单克隆抗体与先天免疫激动剂结合,促进局部免疫激活”。例子包括“Toll样受体(TLRs)激动剂、干扰素基因刺激物(STING)” 。尽管主要用于肿瘤学,但将免疫反应引导至特定感染部位或病原体感染细胞的潜在概念具有相似的机制 。●非细胞毒性有效载荷:对于代谢紊乱,ADCs“通常涉及旨在调节生化途径的非细胞毒性有效载荷” 。B. 连接子技术连接子在ADC的稳定性、有效载荷释放和整体安全性方面发挥着关键作用。创新包括“新型连接子类别”、“位点特异性连接子”、“三肽可裂解连接子”以及改进的“连接子亲水性”。根据所需的有效载荷释放机制,可裂解连接子(如蛋白酶敏感型、pH敏感型、谷胱甘肽敏感型)和非可裂解连接子均被使用 。对于ISACs,主要采用“非可裂解连接子”,以使免疫激动剂保留在抗体表面以实现最佳激活 。连接子的稳定性与有效载荷功能之间的相互作用是ADC开发中的一个关键考虑因素。连接子的稳定性被反复强调为“至关重要” 。不稳定的连接子会导致“全身毒性”,而过于稳定的连接子则会阻碍药物释放 。这对于非肿瘤学应用尤为重要,特别是对于慢性疾病,因为“长期安全性数据仍在成熟中” 。此外,连接子的选择(可裂解与不可裂解)与有效载荷的功能密切相关,例如ISACs倾向于使用非可裂解连接子以保持免疫激动剂表面结合 。这表明连接子技术不是一个通用组件,而是ADC作用机制和安全性特征不可或缺的一部分。因此,连接子技术是决定ADC安全性、有效性和特定疾病适应症适用性的基本因素。连接子设计的复杂性必须与非肿瘤学有效载荷和慢性给药的细微要求相匹配,从而推动该领域的持续研发。这种复杂性也增加了生产挑战。C. 双特异性与多特异性ADCs(BsADCs)这些新型设计“整合了额外的靶向机制和功能”。双特异性ADCs(BsADCs)可以“通过识别肿瘤细胞上表现出的双重靶点来提高特异性并降低脱靶效应的可能性” 。这对于“异质性肿瘤或致病细胞表达不同标志物的疾病”特别有用。它们还可以“增强结合亲和力并提高靶细胞内化的可能性,从而改善有效载荷递送”。例如,ADC ZW49,一种靶向HER2的BsADC,有助于受体聚集、内化和溶酶体转运 。双有效载荷ADCs是“旨在将两种具有不同作用机制(MOAs)的有效载荷直接递送至同一癌细胞的单一疗法”,以克服耐药性 。双特异性ADCs(BsADCs)和双有效载荷ADCs的发展直接解决了复杂的生物学挑战。BsADCs通过识别“双靶点”来增强特异性 ,这对于“异质性肿瘤或致病细胞表达不同标志物的疾病”特别有用。双有效载荷ADCs旨在通过采用“两种具有不同作用机制的有效载荷”来“克服药物耐药性”。这种主动工程以靶向多个途径或克服耐药性,突显了ADC设计日益复杂化。这种多靶向趋势(无论是通过双特异性抗体还是双有效载荷)反映了对许多疾病固有的生物复杂性和适应性(包括病变细胞的异质性和耐药机制的发展)的战略响应。它预示着未来ADC设计将日益复杂,能够应对更具挑战性和多因素的疾病,并可能带来更持久的治疗效果。D. 靶抗原发现与验证“识别在癌细胞上高度表达但在正常组织上表达有限的合适靶抗原至关重要” 。对于自身免疫性疾病,一个独特的挑战是“需要识别能够区分致病性免疫细胞和保护性免疫细胞的疾病特异性标志物” 。在“免疫学和分子靶向方面的进步正在为基于精准的方法铺平道路” 。E. 人工智能(AI)与生物标志物的作用文献表明,生物标志物被认为是“膀胱癌以外ADC突破的关键” 。研究正在探索“AI技术在ADC开发中降低变异性并提高患者选择准确性”的作用 。AI可以专门帮助“识别TROP2 ADCs的应答者和非应答者” ,这一原则可推广至非肿瘤学领域。来前景与趋势ADC在非癌症治疗领域的未来发展轨迹充满希望,市场预计将持续增长,临床试验格局不断演变,并在个性化医疗和联合治疗中发挥关键作用。A. 市场前景全球ADC市场预计将实现显著增长,预测显示其规模将从“当前年份的77.2亿美元增长到2035年的233亿美元,复合年增长率为9.63%” 。另一项预测表明,市场将从“2024年的77.5亿美元”增长到“2030年的110.6亿美元”,复合年增长率为“6.25%” 。尽管目前市场“主要集中在肿瘤学领域(94%)”,但“自身免疫性疾病和感染性疾病应用范围的扩大,吸引了更多参与者进入该领域” ,这表明非肿瘤学领域的市场份额正在增长。市场“有望在长期内增长,因为预计未来十年将有多个候选产品获得上市批准” 。B. 临床试验的演变ADC临床试验的数量迅速增加,“在2019年至2023年间几乎翻了两番” 。尽管“肿瘤学毫不意外地成为主要焦点(占试验的97%)”,但“人们对将抗体药物偶联物应用于自身免疫性疾病、炎症性疾病甚至感染性疾病的兴趣日益增长”。亚太地区处于领先地位,增长率最高,并拥有近40%的正在进行的试验 。C. 监管格局与挑战ADC的开发遵循一个复杂的监管框架,需要全面评估抗体、连接子、有效载荷和偶联产品的安全性与有效性。尽管ADC在治疗疾病方面显示出巨大潜力,特别是在肿瘤学领域,但毒性和安全性是其开发中的首要考虑因素。非临床策略的重点是产品的药效学、药代动力学和毒理学,旨在识别毒性靶器官和与药物有效载荷相关的脱靶效应,以指导临床试验中的剂量选择。挑战包括选择相关的动物模型,解决生产工艺差异,确定最佳的药物-抗体比率,以及评估潜在的免疫原性和脱靶毒性 。ADC产品的复杂性以及CMC(化学、制造和控制)要求的监管模糊性,导致中间体的监管要求存在不确定性。目前,EMA或FDA没有针对ADC的CMC特定指南 。这增加了开发这些复杂产品的难度,特别是在非肿瘤学领域,因为它们通常涉及慢性疾病的治疗,对长期安全性和脱靶效应的容忍度较低。监管机构鼓励在早期药物开发中评估广泛的剂量范围和/或给药方案,以充分表征ADC及其活性成分的暴露与安全性、有效性之间的关系 。强烈建议与监管机构进行频繁沟通,并利用具有丰富工艺和产品知识的顾问,以定义最简化的非临床开发策略,并寻求持续的共识 。D. 协作生态系统与投资ADC领域是一个充满活力的生物制药创新领域 。自2017年以来,专利申请激增,随着在自身免疫性疾病和感染性疾病中应用的扩展,更多参与者进入该领域。美国和中国在这一创新旅程中处于领先地位,有100多家上市公司激烈竞争。主要专利贡献者包括罗氏、Seagen(辉瑞)、阿斯利康和艾伯维,其中第一三共、阿斯利康和艾伯维拥有强大的专利组合。中国市场中,江苏恒瑞、百利天恒等位居活跃公司榜首 。生态系统包括70多家初创公司,其中GeneQuantum、Oncomatryx、Glykos和DAC Biotech尤为突出,它们正在推动创新的边界。ADC药物格局中有1172种药物,主要针对肿瘤学(94%)。给药方式主要涉及静脉注射,百奥赛图制药和杭州大成生物在临床前和II期药物开发中表现突出 。I期和II期试验中丰富的药物表明,一个成熟的管线即将进入市场 。ADC已进行了2847项临床试验,主要集中在肿瘤学,特别是霍奇金淋巴瘤 。辉瑞和第一三共成为主要的试验发起者 。非癌症ADC开发中的主要公司和产品ADC在非癌症领域的快速发展吸引了众多制药公司、生物技术公司和学术研究机构的关注。A. 主要制药公司●艾伯维(AbbVie):艾伯维在自身免疫性疾病领域表现突出,其ABBV-3373(抗TNF-GRM ADC)在类风湿性关节炎的IIa期研究中显示出前景,旨在提供靶向免疫调节并减少全身性副作用 。艾伯维还拥有强大的专利组合,涵盖ADC技术 。●辉瑞(Pfizer):辉瑞是ADC临床试验的主要发起者之一。●第一三共(Daiichi Sankyo):与辉瑞类似,第一三共也是ADC临床试验的领先发起者,并在ADC专利方面拥有强大的组合 。●罗氏(Roche):罗氏在ADC领域拥有重要的专利贡献。●阿斯利康(AstraZeneca):阿斯利康也是ADC专利的主要贡献者之一,并拥有强大的专利组合。B. 生物技术公司和初创企业●Alentis Therapeutics:该公司在纤维化疾病领域处于领先地位,正在开发靶向Claudin-1(CLDN1)的同类首创抗体药物偶联物和抗体,以逆转器官纤维化 。其Lixudebart(ALE.F02)在ANCA相关性肾小球肾炎和晚期肝纤维化临床试验中显示出积极的顶线结果 。●ADC Therapeutics:该公司拥有强大的ADC管线,主要用于血液系统癌症和实体瘤,但其在ADC技术方面的专业知识和PBD(吡咯并苯二氮卓)有效载荷技术可能扩展到非肿瘤领域 。●Zymeworks Inc.:Zymeworks是一家临床阶段的生物技术公司,致力于开发多功能生物治疗药物,以改善癌症、炎症和自身免疫性疾病的治疗标准。该公司在ADC技术方面拥有专有平台,并正在探索双特异性抗体偶联物。●Sutro Biopharma, Inc.:Sutro专注于下一代ADC项目,并与Astellas等公司合作开发双有效载荷免疫刺激性ADCs(iADCs)。●Araris Biotech AG:该公司正在开发一种新型专有抗体药物偶联物(ADC)-连接子技术,旨在生产更安全、更有效的ADC候选药物,并与强生和中外制药等公司建立了合作关系 。●Cantargia:该公司正在开发抗体CAN10,通过不同于nadunolimab的方式阻断IL1RAP信号传导,旨在治疗严重的自身免疫/炎症性疾病,初步重点是化脓性汗腺炎和系统性硬化症 。●Avidity Biosciences:该公司在肌强直性肌营养不良症方面有一个AOC(抗体-寡核苷酸偶联物)项目,目前处于III期,这提供了ADC在肿瘤学之外“更广泛潜力的早期证据”。C. 学术和研究机构●中国科学院上海药物研究所:该机构在ADC的非临床和临床研究方面有深入的专业知识,并发表了关于ADC毒性特征的综述,为ADC开发提供了参考 。●抗体学会(The Antibody Society):该学会通过其AIRR数据共享平台(ADC)促进免疫学研究的创新,并认可ADC领域的卓越成就,尽管其主要关注点是免疫学数据,但也间接支持了ADC研究 。●MD Anderson癌症中心:该中心的研究人员正在开发新型抗体毒素偶联物,旨在利用免疫刺激机制,将ADC概念扩展到更广泛的癌症治疗,其基础技术也可能适用于非肿瘤领域 。结论抗体药物偶联物(ADCs)作为一种高度精准的药物递送平台,正经历着从肿瘤学核心应用向多元化非癌症治疗领域的深刻扩展。这种范式转变的驱动力在于ADC固有的靶向能力,使其能够将治疗剂精确地递送至病变细胞或组织,从而最大限度地减少全身毒性,这是传统广谱疗法难以实现的目标。总而言之,ADC在非癌症治疗领域的拓展代表了药物开发的一次重大飞跃。通过将精准靶向与多样化有效载荷相结合,ADCs有望彻底改变多种慢性、复杂疾病的治疗模式,为全球患者带来更安全、更有效、更个性化的治疗选择。文献:1.Precision Power of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Cancer Treatment, https://openmedscience.com/precision-power-of-antibody-drug-conjugates-adcs-in-cancer-treatment/2.What are Antibody-drug Conjugates? » ADC Review, https://www.adcreview.com/the-review/antibody-drug-conjugates/what-are-antibody-drug-conjugates/3.Antibody-Drug Conjugates (ADCs) and Indications in Autoimmune Disorders - Preprints.org, https://www.preprints.org/frontend/manuscript/2549c355bf09cfdfbbed27636158a035/download_pub4.Antibody-Drug Conjugates (ADCs) and Indications in Autoimmune Disorders - Preprints.org, https://www.preprints.org/manuscript/202505.0090/v15.ADC Applications Beyond Oncology | Scientist Live, https://www.scientistlive.com/content/adc-applications-beyond-oncology6.ADC Applications Beyond Oncology - European Biotechnology Magazine, https://european-biotechnology.com/sponsored-publications/adc-applications-beyond-oncology/7.Antibody Drug Conjugate (ADC) Market Research 2024-2035: Currently, 47% of the ADCs are in Discovery / Preclinical Stages of Development - GlobeNewswire, https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/24/3047984/28124/en/Antibody-Drug-Conjugate-ADC-Market-Research-2024-2035-Currently-47-of-the-ADCs-are-in-Discovery-Preclinical-Stages-of-Development.html8.Antibody Drug Conjugates Market and Forecast to 2030: Trends, Developments and Shares by Type of ADC, Application, Region and Company - GlobeNewswire, https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/25/3068140/28124/en/Antibody-Drug-Conjugates-Market-and-Forecast-to-2030-Trends-Developments-and-Shares-by-Type-of-ADC-Application-Region-and-Company.html9.What Are ADC Linkers: 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