Anidulafungin

综述论文 2025年9月20日，中国药科大学王莹等在Chinese Journal of Natural Medicines(CJNM)在线发表了题为Leveraging microbial natural products for pharmaceutical innovation:  a vision of inspiration and future prospects的综述。 摘要 微生物，作为自然界中基因和分类学上最为多样化的生物群体，其次级代谢产物是创新药物研发的重要资源。尽管微生物来源的天然产物（NPs）具有巨大的潜力，但该领域仍面临诸多挑战，包括不断出现的新兴健康威胁、新型病原体菌株和病毒等。然而，先进的培养策略、基因组学挖掘和人工智能等技术的应用，正在推动药物研究方法发生转变，为该领域带来新的方法和视角。本文综述了近年来微生物NP研究的进展，重点介绍了其在药物发现和开发中的应用，并通过系统分析和综合，为该领域的未来发展提供了客观的见解和启示。随着技术的不断进步和研究工作的深入，微生物NP有望在创新药物研发中发挥更加重要的作用，为人类健康事业做出更大贡献。 1. 引言 微生物作为自然界中最具基因和分类学多样性的生物群体，其次级代谢产物在创新药物研发中占据着不可替代的核心地位。自青霉素被发现以来，微生物来源的天然产物（NPs）已成为治疗感染性疾病的重要武器，并持续为现代药物研发提供丰富的分子实体库。据统计，目前已知的天然产物超过20万种，其中微生物来源的约占四分之一，超过48,000种，充分展现了微生物天然产物的巨大潜力。这些化合物具有结构多样性和生物活性广泛性的特点，使其成为创新药物研发的重要资源。然而，随着耐药菌株的不断出现和新发传染病的威胁，开发新型天然药物和先进技术已成为当务之急。 2. 微生物NPs来源分析 近年来，微生物天然产物的来源格局发生了显著变化。海洋微生物，尤其是真菌，已成为新型天然产物的重要来源。这一转变主要源于两方面因素：一是陆地微生物资源的探索趋于饱和，二是海洋微生物具有独特的代谢途径和产物多样性。数据显示，海洋来源的天然产物比例从2015年的约68%下降到2023年的约51%，但仍是新化合物发现的主要领域。与此同时，真菌来源的天然产物比例呈现显著上升趋势，从2015年的约40%增至2023年的约84%，而细菌来源的天然产物则从约54%降至约4%。这种变化反映了真菌代谢途径的复杂性和多样性，为化学和功能多样性的小分子化合物提供了基础。值得注意的是，放线菌作为抗生素的重要来源，其比例从2015年的约6%增至2023年的约12%，显示出其仍具有重要的开发价值。 Figure  1. (A) Microorganisms are categorized as marine or terrestrial and further classified by species into fungi, bacteria, and actinomycetes. A dotted line at the 50% mark is included for reference. (B) Distribution of fungi, bacteria, and actinomycetes as microbial sources of NPs over the past decade. The numbers in the figure represent the respective proportions. *: Data for 2024 were collected up to June. 3. 微生物来源：NPs与衍生药物 微生物天然产物具有广泛的生物活性，涵盖抗生素、抗真菌、抗癌、抗炎和心血管疾病治疗等多个领域。在抗生素方面，β-内酰胺类、糖肽类和大环内酯类等传统抗生素仍占据重要地位，同时新型抗生素如第五代头孢菌素ceftaroline fosamil和ceftobiprole medocaril等相继获批，为耐药菌感染提供了新的治疗选择。抗真菌药物方面，棘白菌素类如caspofungin、anidulafungin和micafungin已成为侵袭性念珠菌病的一线治疗药物，而新型口服三萜类抗真菌药ibrexafungerp则为耐药真菌感染提供了新的治疗选择。在抗癌领域，超过60%的临床抗癌药物来源于微生物天然产物，这些药物通过干扰细胞周期、诱导凋亡、抑制血管生成等多种机制发挥抗肿瘤作用。此外，微生物天然产物在心血管疾病治疗中也显示出良好前景，如他汀类衍生物的降脂作用和新型抗血栓化合物的发现。 4. NPs挖掘：技术创新与加速开发 随着新技术的快速发展，微生物天然产物的发现和开发效率得到了显著提升。微生物培养技术的创新是其中的关键突破点。传统培养方法难以培养环境中99%的微生物，严重限制了天然产物的发现。为克服这一挑战，研究人员开发了多种创新技术：共培养技术通过模拟微生物间的竞争关系，刺激信号分子的产生，从而诱导新化合物的合成；原位培养技术包括扩散室法、芯片分离法和陷阱技术等，能够在接近自然环境的条件下培养难培养微生物；微流控技术和细胞分选技术则通过精确控制微环境，实现了高通量的单细胞水平微生物培养和筛选。这些技术的应用大大提高了对难培养微生物的培养和分离效率，为天然产物发现开辟了新途径。 基因组学挖掘技术为微生物天然产物的发现提供了革命性的方法。通过对微生物基因组进行系统分析和解读，研究人员能够识别与特定生物活性相关的生物合成基因簇，从而发现新的天然产物。核心酶挖掘是基因组挖掘的主要工具，通过同源比较搜索编码核心酶的基因，进而分析相邻基因的功能以识别完整的生物合成基因簇。基因挖掘和耐药基因挖掘也是有效的方法，耐药基因可作为天然产物靶点发现的宝贵指标。异源表达生物合成基因簇是天然产物挖掘的重要途径，通过启动子工程和异源表达显著提高了产物产量。此外，新型生物信息学工具如ARTS和ClusterTools等，利用耐药酶和功能元件的隐马尔可夫模型，为天然产物发现提供了强大的计算支持。 Figure  2. (A) Analysis of biological activities of compounds. (B) Specific functions of compounds in 2023–2024. *Data for 2024 is up to June. 生物信息学和人工智能技术的融合进一步推动了微生物天然产物的研究。机器学习作为人工智能的重要分支，已成为发现天然产物的强大工具，促进了基因组挖掘和生物活性预测。深度神经网络模型成功预测了具有抗生素活性的分子，如halicin，该分子具有与传统抗生素不同的结构，但对多种病原体表现出强大的杀菌活性。研究人员还开发了多种优化机器学习模型性能的方法，包括数据增强、迁移学习、比较学习和整合方法等，这些方法使机器学习模型能够有效处理有限且不平衡的数据分布，从而提高其在天然产物发现中的预测能力。人工智能技术在药物设计、生物活性预测和分子靶点识别等方面取得的显著进展，为天然产物的发现和开发提供了全新的思路和方法。 5. 讨论 微生物天然产物在药物发现中的重要性近年来显著提升。资源开发技术的进步使海洋微生物，尤其是真菌，成为新型天然产物的重要来源。这与发展迅猛的全球海洋药物管线相呼应，展示了海洋微生物资源的丰富性和其代谢途径的复杂性。除了传统抗生素产品的筛选，抗肿瘤和心血管治疗领域的研究也取得了显著成果。当前抗癌药物中相当一部分活性成分来源于微生物，包括蒽环类药物、紫杉醇类、博来霉素和其他抗生素。此外，新型抗血栓药物和ACEIs的开发提高了心血管疾病治疗的精准性和有效性。从陆地微生物资源探索扩展到海洋和极端环境，极大地增加了NPs在药物发现中的多样性和可及性。极地等独特条件和激烈的竞争环境孕育着众多产生不同生物活性化合物的微生物，这增强了治疗手段，为临床治疗策略提供了额外的组合可能性。值得注意的例子包括β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂联合策略，部分受ESBLs阳性革兰氏阴性菌流行的影响。这种方法是现代医学的重要发展，提供了更优的治疗效果，减少了耐药性的发展，提高了患者依从性，并加速了药物研发的进程。 特定持续性疾病的治理，包括病毒、真菌和肿瘤相关疾病，仍然严重依赖广泛的天然产物探索。这需要扩大药物发现的基础资源，特别是将微生物作为主要的具有较大制药潜力的群体进行考虑。鉴于微生物的独特培养特性，改进培养方法对于全面药物资源发现至关重要。近年来，共培养、原位培养、微流控技术和细胞分选技术的进步显著增强了分离和培养难以培养微生物的技术能力和平台，包括单个细胞。此外，天然产物发现中的多学科合作日益重要，将生物信息学、合成生物学和人工智能等先进技术纳入其中。这种方法通过整合先进技术促进了基因组学和宏基因组学驱动的天然产物发现。此外，激活休眠生物合成基因簇和利用人工智能技术进行准确预测和发现新NPs，为疾病治疗提供了新的机会。 药物发现过程中的一项关键挑战是在NPs的治疗效果和潜在的副作用之间取得平衡。许多微生物代谢物，包括多柔比星和博来霉素，在临床癌症治疗中显示出显著的治疗潜力。然而，许多有希望的化合物由于严重的副作用或成药性差而面临限制。针对性方法，如ADC和精准药物递送系统，为这些挑战提供了创新的解决方案。值得注意的是，ADC通过利用抗体选择性和将微生物代谢物作为“弹头”分子将细胞毒药物精确递送到恶性细胞，实现了靶向肿瘤细胞破坏。这些创新的治疗策略已经显示出显著的临床疗效，并通过纳入新的肿瘤抗原靶点和更有效的微生物NP，有望通过改善难治性疾病的治疗，扩大这些领先化合物的应用范围并提高治疗效果。 6. 结论 微生物天然产物的研究是一个充满活力且不断发展的领域，新技术的开发和应用推动了重要的突破和发现。持续的探索和创新继续为医学科学提供重要的生物资源，将微生物天然产物药物研发推进到医疗保健创新革命性时代，并揭示了针对各种疾病前所未有的治疗机会。（来源：中国天然药物杂志）

腹腔念珠菌病（IAC）是最常见的深部念珠菌病，在重症患者中发病率高，可显著增加医疗花费并影响预后，应引起重症监护病房（ICU）医师的重视。为规范重症患者IAC的诊断和治疗，由北京大学医学部重症医学学系（PKUCCM）、中国人体健康科技促进会重症医学与器官支持专业委员会组织相关领域的专家，发起并组织相关领域专家形成工作组，基于循证医学证据撰写共识初稿，由ICU医师、感染科医师、外科医师、皮肤科抗真菌领域专家和临床药师组成委员会，经过规范的流程对共识初稿进行讨论修改，最终制定了共识。共识共含有20条核心推荐意见，主要针对IAC的流行病学、高危因素、诊断技术和方法（包括传统微生物培养技术、临床风险预测工具、血清学检查和分子生物学检查、组织病理学检查）、诊断标准、分层治疗策略、抗真菌药物选择、感染源控制、联合治疗、降阶梯方案、药物疗程、预后和特殊类型IAC等问题，旨在为重症患者IAC的临床规范诊疗提供专家指导意见，以期改善患者预后。 本期推送的主要内容为IAC诊断标准及治疗方法。 04 IAC诊断标准 目前IAC的诊断标准仍存在争议，主要参考IC的诊断标准，即主要根据宿主危险因素、临床特征、影像学和病原学结果进行分层诊断：①拟诊：指同时具有至少1项宿主危险因素和临床特征；②临床诊断：指拟诊基础上，同时有NCBT结果阳性；③确诊：指无菌体液或组织标本真菌镜检/培养为念珠菌和（或）组织病理见IC特征性改变。临床工作中，很难区分念珠菌阳性是感染、定植还是污染，确定诊断IAC的微生物学标准应具有以下4种情况之一：①术中或经皮穿刺获得的腹腔内脓性或坏死组织标本，直接显微镜下可见念珠菌或培养中有念珠菌生长；②胆汁、胆管内置管或腹腔内器官组织活检中有念珠菌生长；③继发性或第3型腹膜炎时，无其他病原体证据，血培养中有念珠菌生长；④在培养前24 h内放置引流管引出的引流液中有念珠菌生长。 2024年发布的FUNDICU定义共识中提出2个关注点：①如患者疑似消化道或泌尿系黏膜穿孔、近期胃肠道或泌尿生殖道手术导致的体腔污染，可以通过组织学鉴定确诊；②如果感染源在＜24 h内已经得到完全控制，则通过手术、穿刺或重新放置引流管（＜24 h内）中获取的标本，即使分离出念珠菌属，也不能作为临床诊断IC的真菌学标准。 05 IAC的治疗 IAC的治疗为分层策略，除特殊高危人群的预防治疗之外，按照拟诊、临床诊断、确诊，分为经验性治疗、抢先治疗和目标治疗，具体见表2。延迟开始适当的抗真菌治疗与患者病死率升高相关，因此需要探索早期治疗，包括预防治疗、基于风险的经验性治疗和基于生物标志物的抢先治疗。识别能从早期治疗中获益的危重患者仍是ICU面临的挑战。本共识建议的IAC诊疗流程见图1。 常用的抗真菌药物有多烯类、三唑类、棘白菌素类和嘧啶类四大类，其各自药理特性分别见表3～5。不同抗真菌药物抗菌谱不同，多烯类对葡萄牙念珠菌天然耐药；氟康唑对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌为剂量依赖性敏感；伏立康唑对光滑念珠菌、克柔念珠菌的作用优于氟康唑、伊曲康唑，对近平滑念珠菌复合群、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类；而棘白菌素类对近平滑念珠菌复合群的活性较低，对光滑念珠菌的作用最强。危重患者的药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）参数变异性较大，特别在腹腔脓毒症的初始阶段，其分布体积和肾清除率可能会增加，亲水性药物可能因药物浓度而不足以覆盖低敏感度的病原体，反而会促进耐药突变体的出现。影响药物浓度的其他重要因素包括体质量、肝肾损伤、腹腔组织渗透不良、低蛋白血症和体外支持治疗的应用等。因此，除了参考常用剂量调整之外，IAC危重患者还需要考虑抗真菌药物的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、药物之间相互作用和耐受性问题。建议临床药师参与并辅助IAC患者的临床用药决策。未来的新型抗真菌药物包括新型棘白菌素类瑞扎芬净（Rezafungin）、口服葡聚糖合成酶抑制剂艾瑞芬净（Ibrexafungerp）、Fosmanogepix及改进型两性霉素B脂质制剂等。 多烯类药物具有最强的浓度依赖性的杀菌活性，时间杀伤速度最快，并具有最长的抗菌药物后效应；有抗生物膜活性；念珠菌耐药罕见；具有亲脂性，在胸膜、腹膜、房水、羊水、玻璃体液和心包中可达到杀菌浓度；药物相互作用少。但药物不良反应较大，包括输液反应、肾毒性等。使用高剂量药物是造成肾毒性的主要危险因素，两性霉素B脂质体（amphotericin B liposomal，L-AmB）比两性霉素B脱氧胆酸盐（amphotericin B deoxycholate，D-AmB）的肾毒性低。具体见表6。 三唑类药物属于时间依赖性抑菌剂，抗菌药物后效应比较长，与肝细胞色素P450同工酶（cytochrome P450 protein，CYP）作用导致的药物相互作用较多。氟康唑对肾功能有影响，肌酐清除率＜50 mL/min者，日剂量调整为正常剂量的50%。伏立康唑静脉注射剂型含有环糊精，可完整地从肾脏排出，肾小球滤过率＜50 mL/min者不推荐使用；泊沙康唑静脉注射剂型也有此特点。三唑类药物存在药物性肝损伤风险，对于中度或重度肝病，需要谨慎使用。具体见表7。 棘白菌素为浓度依赖型杀菌剂，亲水性药物，安全性高，蛋白结合率高，有抗生物膜活性，抗菌药物后效应与多烯类药物相似。唑类耐药的念珠菌，棘白菌素仍有活性。棘白菌素不通过CYP途径代谢，因此很少表现出药物相互作用。卡泊芬净会干扰免疫抑制剂（他克莫司和环孢素）、利福平、苯妥英钠和地塞米松浓度，建议关注并行治疗药物监测。对于中度以上肝功能障碍的IAC患者，优先建议使用棘白菌素，而避免使用唑类。棘白菌素也是肾功能不全的IAC患者的首选抗真菌药物。具体见表8。 11 感染源控制在IAC治疗中的作用？ 早期充分的感染源控制通常在腹腔念珠菌培养阳性后5 d内进行。ESICM/ESCMID专家组提出充分的感染源控制应在48 h内进行，以降低病情进展的风险。回顾性研究显示，IAC患者如不能进行充分的感染源控制，院内和30 d病死率约增加3.00～3.35倍。多中心回顾性研究报道，在ICU和外科病房内，诊断IAC48 h后感染源控制不足是导致30 d病死率升高的唯一危险因素。充分感染源控制联合早期抗真菌治疗，与IAC诊断30 d内死亡风险明显降低相关。国际多中心回顾性研究结果也显示，未能诊断或处理的感染源是持续念珠菌血症的主要原因之一。在合并感染性休克的IAC患者中，如果没有充分的感染源控制，无论是否接受充分抗真菌治疗，预后都很差，病死率可高达60%；而在不合并感染性休克的IAC患者中，如果没有充分的感染源控制，接受充分治疗与未接受充分治疗的患者相比，病死率显著降低。 感染源控制的具体措施包括：感染源穿刺引流；清创去除感染的坏死组织并引流、取出体内植入设备或异物；手术干预以纠正腹腔器官的破损或完整性缺失（避免腹腔器官的破损导致的持续微生物污染）、必要时消化道造瘘等。手术干预可以联合腹腔冲洗以期达到控制感染源并降低病原体负荷量的目的，为抗感染治疗创造有利条件。提倡多学科诊疗（multi-disciplinary team，MDT），对危重患者的治疗方案要充分评估风险、收益，按照外科治疗原则谨慎评估，选择适合患者病情的最优手术方式。 推荐11：IAC的治疗要重视感染源控制的时机和手段，建议在MDT形式下按照外科治疗原则充分评估手术收益风险。对于感染性休克患者，推荐及时充分的感染源控制和引流（强推荐，证据C级）。〔共识度：（9.30±0.90）分〕 12 哪些IAC高危患者需要预防性使用抗真菌药物？如何选择预防性抗真菌药物？ 预防性治疗是针对尚无临床感染表现的IAC高危人群，相关的临床研究并不多，目前对其益处也尚无共识。荟萃分析研究结果提示，ICU内非粒细胞缺乏重症患者接受预防性抗真菌治疗，可以降低IC（包括IAC）发生率，降低定植风险，但并不降低病死率。在IAC高危的外科危重患者中，荟萃分析研究结果也表明，使用唑类预防后真菌感染有所减少，但对全因病死率无影响。大多数使用唑类进行预防的临床研究结果显示，氟康唑的耐药和非白色念珠菌的出现可能与预防性治疗相关，因此反对在ICU内常规进行预防性抗真菌治疗。 美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）建议在IC发生率＞5%的ICU中，对于高风险患者，可使用氟康唑预防，备选方案为棘白菌素。国内单中心回顾性研究的结果提示，外科ICU患者中IC发生率＜5%，因此对于IAC高风险患者无需常规预防。临床研究表明，棘白菌素在IC高危人群预防方面，与三唑类一样有效。 推荐12：目前并无证据支持对ICU内IAC高危患者进行常规预防治疗来降低患者病死率（弱推荐，证据B级）。应避免对IAC高危患者常规采用预防性抗真菌治疗，对特殊高风险患者的预防性治疗可选择氟康唑或棘白菌素类（弱推荐，证据B级）。〔共识度：（7.89±2.28）分〕 13 哪些IAC患者需要经验性抗真菌治疗？ 经验性治疗是针对具有感染体征和症状，并有特定IAC危险因素的拟诊患者进行早期治疗，但并无相关的生物标志物或微生物结果呈阳性。经验性治疗强调了在避免过度治疗的同时，实现及时、有针对性地治疗。对存在腹腔感染临床证据，且合并前述特异性高危因素的患者，经过抗细菌治疗后未见好转，病情及器官功能持续恶化时可进行经验性治疗。最新的国际脓毒症和脓毒性休克治疗指南建议，对于真菌感染高风险患者应优先采用经验性治疗。经验性治疗IC的临床研究结果相互矛盾，主要与纳入人群不同相关；经验性治疗IAC的确切益处目前也尚未见报道。IAC高危患者如出现感染性休克、多器官功能障碍应考虑积极给予早期（24 h内）经验性治疗，以降低病死率，尤其是上消化道穿孔引起社区获得性腹膜炎合并定植危险因素、上消化道穿孔继发医院获得性腹膜炎、第3型腹膜炎时；其余临床情境下应限制经验性治疗，以避免产生耐药危机、增加医疗成本和药物毒性。 风险预测工具也可以为启动经验性治疗提供一定依据，早期可使用CS筛选可能从经验性治疗中获益的人群，但其排除意义大于诊断意义。CI可指导经验性治疗，但需耗时等待培养结果。后续期待更多IAC预测模型，争取更多评估手段，以指导IAC的经验性治疗。早期经验性治疗的同时，临床医生要考虑送检G实验和其他NCBT方法，可以提高后续IAC的诊断水平，但不能因为等待结果延误经验性治疗的时机。 推荐13：ICU内IAC患者的经验性抗真菌治疗要重视，对有腹腔感染临床证据且存在IAC特异性高危因素，不能确定排除念珠菌感染的拟诊患者，尤其是合并感染性休克、多器官功能障碍，病情危重且持续进展时，推荐启动经验性治疗（强推荐，证据C级）。〔共识度：（8.85±1.30）分〕 14 哪些IAC患者需要抢先治疗？ 抢先治疗是指针对IAC高风险、有感染临床表现且生物标志物阳性的患者进行的治疗。因为无念珠菌侵入性感染的确定证据，主要依靠NCBT结果驱动。对于危重患者采用抢先治疗的临床研究结果目前并不一致。对于未合并感染性休克和多器官功能障碍，但高度怀疑IAC的患者，NCBT如G实验结果可指导启动抢先治疗。G实验预测感染可能优于CS和CCI，可以帮助早期确定可能从抢先治疗中获益的人群。另外，降钙素原（procalcitonin，PCT）水平与G实验联合评估可能提供诊断优势，G实验连续2次阳性，同时PCT水平低（＜2 μg/L），提示念珠菌感染可能性大。外科危重症患者住院5～7 d后，有条件者建议每周筛查G实验1～2 次。IAC合并念珠菌血症的发生率并不高，而腹水PCR辅助诊断IAC具有特异度高、敏感度低的特点，因此亟需进一步研究提高其敏感度，以便为抢先治疗提供依据。正在进行的国内多中心前瞻性研究（注册号：ChiCT 2300067262），目的在于评估提高PCR技术协助诊断IAC敏感度的方法。 推荐14：推荐根据ICU患者临床表现、危险因素，结合NCBT检查结果，对于临床诊断IAC的患者开始抢先治疗（弱推荐，证据B级）。〔共识度：（7.85±1.92）分〕 15 经验性、抢先抗真菌治疗的药物选择？ 研究表明，早期恰当的治疗可以改善患者预后，即早期（如果有阳性培养结果，24 h内）开始治疗，并最终证明选用药物对于病原菌敏感，且使用足量。选择药物必须考虑的因素包括宿主、病情严重程度和器官功能、感染部位、治疗相关因素、当地流行病学等，如国内热带念珠菌唑类药物耐药率高、耳念珠菌的耐药性和毒力与欧美报道有差异等，本医疗单元的流行病学更为重要。 目前尚缺乏充足的RCT研究来评估不同种类抗真菌药物在 IAC患者中的作用。一项针对IAC患者的大型回顾性国际队列研究显示，在初始治疗中，使用唑类与棘白菌素类药物两组患者之间的病死率无明显差异，但棘白菌素常被用于治疗病情更严重的患者，是外科病房IAC和感染性休克患者的首选药物。对确诊为IC的危重患者进行倾向性评分调整后，多变量分析结果显示，用棘白菌素代替氟康唑进行经验治疗可降低30 d病死率〔优势比（odds ratio，OR）＝0.32，95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）为0.16～0.66，P＝0.002〕和90 d病死率（OR＝0.50，95%CI为0.27～0.93，P＝0.014）。一项网络荟萃分析报告了抗真菌药物治疗IC的有效性，包括13项研究，将3528例患者随机分为不同种类抗真菌药物治疗，结果表明，使用棘白菌素治疗的患者临床预后最佳。因此推荐棘白菌素类药物作为一线抗真菌药物，尤其对于血流动力学不稳定、唑类耐药念珠菌定植、曾经接触过唑类治疗的患者。 氟康唑作为替代治疗，可以用于血流动力学稳定、有唑类敏感念珠菌定植、既往未接触过唑类的患者。对于IAC，与氟康唑相比，伏立康唑除了可以覆盖克柔念珠菌，无其他明显优势；新型抗真菌药物泊沙康唑、艾沙康唑不作为IAC一线药物；艾沙康唑用于IC和念珠菌血症劣效于卡泊芬净，一般不用于该类适应证；如果考虑到同时合并曲霉感染及患者器官功能耐受性问题，可谨慎选择。 腹腔生物膜的形成可以导致抗真菌药物渗透不充分，尤其是在严重继发性腹膜炎时，而L-AmB和棘白菌素类药物具有杀灭生物膜内病原体的作用。当使用其他抗真菌药物治疗失败、IAC引起脓毒症或感染性休克；或IAC患者同时合并眼内炎/中枢神经系统感染；或IAC患者有棘白菌素、氟康唑接触史，不能排除耐药念珠菌；或高度怀疑由光滑念珠菌所致的脓毒症或感染性休克时，要评估是否首选多烯类药物。应优先使用更安全的L-AmB，其他脂质制剂可作为备选方案。 推荐15：推荐首选棘白菌素类进行经验性和抢先治疗，尤其对于合并感染性休克和多器官功能衰竭患者（强推荐，证据C级）。近期无唑类暴露史患者、非唑类耐药念珠菌定植者、不伴感染性休克和多器官功能障碍的病情稳定患者，可给予氟康唑作为替代治疗（强推荐，证据C级）。若患者其他抗真菌药物治疗失败，病情仍在进展时，尤其合并念珠菌感染导致的感染性休克患者，应及时评估并选用多烯类药物，同时优先使用L-AmB（弱推荐，证据D级）。〔共识度：（8.56±1.31）分〕 16 目标性抗真菌治疗的药物选择？ IAC目标性治疗是针对确诊IAC的患者进行的治疗。药物选择需考虑菌种、药敏及最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）、病情严重程度、器官功能、感染部位、药物不良反应及相互作用、抗真菌药物暴露史、费用、可及性等多种因素。 棘白菌素类药物为一线用药，但其成本-效益数据目前有限。国内回顾性研究结果显示，临床常用的米卡芬净与卡泊芬净对外科重症IAC患者的临床疗效并无明显差别。IAC患者可能是棘白菌素类耐药念珠菌的隐藏宿主，在近期研究中，棘白菌素药物的腹膜平均浓度均低于突变预防浓度。卡泊芬净群体PK的分析结果表明，药物腹腔浓度为中等，约为血清浓度的33%，因此对于经验性治疗，建议在第1天使用100 mg的负荷剂量（患者去脂体质量＞50 kg时），以确保腹腔足够的浓度，尤其病原体为光滑念珠菌、白色念珠菌时。文献报道，卡泊芬净的PK/药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）数据达标率高于阿尼芬净和米卡芬净，对IC治疗有更高的成功率。 棘白菌素暴露后耐药可引起IAC突破感染、治疗时间延长、感染源控制后治疗仍失败。有条件应进行棘白菌素类药敏检测，尤其对于前期使用棘白菌素类、感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌复合群的患者。不建议常规测定FKS基因突变，近平滑念珠菌复合群具有内在的多态性，也会影响FKS1基因，导致体外棘白菌素易感性降低，但对临床治疗效果的影响仍存在争议。棘白菌素类药物治疗失败还与患者基础疾病重、免疫状态差、感染源控制不充分、起始治疗时间晚、用药剂量不足等因素相关。应对措施包括：①在使用棘白菌素类药物时应注意给予充足的药物剂量，避免低剂量诱导耐药，病情允许的情况下及时降级使用。尤其要关注光滑念珠菌对棘白菌素和唑类的交叉耐药性。针对棘白菌素耐药的药物选择，临床稳定患者可以根据药敏使用唑类，不稳定患者选择多烯类或者联合用药。②尽可能进行充分的感染源控制。③TDM监测：与其他IC人群相比，重症患者棘白菌素的腹腔浓度低，通过TDM制定个体化的棘白菌素用药方案可能使IAC重症患者获益。 选用氟康唑的危重患者推荐先给予负荷剂量（负荷剂量800 mg或12 mg/kg），随后维持剂量400 mg或6 mg/kg。对于氟康唑敏感的念珠菌分离株（即MIC≤8 mg/L），可予400 mg/d的最小剂量；对于剂量依赖性分离株（MIC 16～32 mg/L），最低剂量应为800 mg（12 mg/kg）。除克柔念珠菌和耐氟康唑光滑念珠菌感染外，不推荐使用伏立康唑作为一线用药，因其与氟康唑相比优势不明显。 IAC导致脓毒症或感染性休克时，特别是在合并念珠菌血症、眼内炎或确定病原体为光滑念珠菌时，可选用L-AmB。 推荐16：目标性治疗的药物选择可参考经验性治疗，但要根据菌种、药敏及MIC值、病情严重程度、器官功能、感染部位、药物不良反应及相互作用、抗真菌药物暴露史、费用、可及性等来选择。临床要关注棘白菌素耐药和治疗失败（强推荐，证据C级）。〔共识度：（9.07±1.09）分〕 17 哪些IAC患者需要联合抗真菌治疗？联合治疗的药物选择？ 目前的循证医学证据不支持常规抗真菌联合治疗，其定位在于补救治疗，联合治疗可以扩大抗真菌谱并增强疗效，应对耐药和高病死率。考虑联合治疗的临床情境包括：单药治疗失败或不耐受、特殊部位感染、多重耐药菌株、多部位感染、感染源控制不充分、病情危重且不稳定。要注意联合用药的种类、疗程和降级问题。部分联合治疗方案对难治性念珠菌有协同作用，或在预防和减少生物膜及清除感染组织方面较单一治疗有更高的疗效。有文献报道，临床所用联合方案类型有唑类联合棘白菌素（占36%）、5-氟胞嘧啶联合治疗（占24%）、多烯类联合唑类（占18%）、多烯类联合棘白菌素（占16%）、其他类型的联合（占6%）。出于对用药安全性问题考虑，应避免唑类联合多烯类。联合用药需选择唑类时，可以根据患者整体病情慎重考虑新型三唑类药，如泊沙康唑、艾沙康唑，以减少药物不良反应。如果为高耐药性耳念珠菌，建议采用L-AmB和棘白菌素联合。 推荐17：不支持常规对IAC患者进行联合抗真菌治疗（无推荐，证据D级）。特殊临床情境下（如单药治疗失败或不耐受、特殊部位感染、多重耐药菌株、多部位感染、感染源控制不充分、病情危重且不稳定时）可考虑联合治疗，注意药物的安全性问题（弱推荐，证据C级）。〔共识度：（7.89±1.91）分〕 18 IAC抗真菌治疗的疗程如何评估？ 目前关于IC的指南和共识中，治疗疗程选择大多基于念珠菌血症相关的研究结果（念珠菌血症疗程应在首次血培养呈阴性后至少14 d），始终血培养阴性的IC建议治疗10～14 d。IAC的治疗疗程并无一致意见，主要取决于感染部位（包括是否合并念珠菌血症、有无其他受累器官及受累程度）、感染源控制情况，还应综合考虑患者基础免疫状态、病原菌（菌种、毒力、耐药性、生物膜和真菌负荷）、初始抗真菌方案（种类、剂量、途径）及临床疗效等。与唑类相比，棘白菌素的初始治疗可能具有更好的疗效，可缩短治疗疗程。对于感染源充分控制且不合并念珠菌血症的IAC患者，可以缩短疗程，通常为10～14 d；对于感染源控制不充分（ICU医生可与外科医师沟通手术情况或可能并发症，并密切观察患者生命体征、主诉与查体，关注引流液量与性状、肠道运动、炎症指标以及其他器官功能进展情况等作为参考），和（或）合并念珠菌血症、迁徙至其他深部组织器官受累（如心内膜炎、眼内炎等）的患者，疗程应个体化评估。经验性治疗的初步疗效判定需在用药后至少3～5 d进行，要关注长期抗真菌药物暴露可能导致药物不良反应、耐药风险和医疗费用增加等。 以NCBT结果为驱动决定治疗疗程的策略，证据目前尚不充分，但是值得进一步探索。一项针对108例ICU患者的随机研究中，使用G实验检测作为早期停止经验性治疗的依据，可缩短6.29 d的总治疗时间，且对患者预后无不良影响。另一项研究表明，使用G实验检测进行抗真菌管理减少了不必要的治疗，降低了病死率和住院费用。在Fortún等的研究中，包括深部组织IC的患者，多重实时PCR的NPV为98.7%，优于G实验，有助于决定是否停止抗真菌治疗。Rouzé等也分析了基于生物标志物的策略对早期停止经验性治疗的影响，有感染证据且符合IC风险标准的患者使用14 d经验性治疗或使用NCBT驱动策略，即G实验、Mn-Ag、Mn-Ab和血培养均为阴性的情况下停止治疗；纳入的109例患者中，NCBT驱动策略组治疗时间明显缩短，但未增加后续IC发生率、28 d病死率和ICU病死率。NCBT中T2MR表现优于G实验，当与血培养结合时，缩短了危重患者接受经验性棘白素治疗的天数。由于目前相关研究的规模较小，仍无法确定NCBT驱动的停药安全性和临床有效性。A-stop试验（注册号：ISRCTN43895480）是英国一项大型多中心（35家医院）诊断准确性研究，前瞻性评估能够最好地排除IC的NCBT（或两者的组合），并指导ICU患者停用抗真菌治疗。总之，对于IAC患者，应结合临床判断、NCBT 技术和微生物培养等制定个体化治疗疗程，以替代“一刀切”的治疗时间。 推荐18：IAC的治疗疗程主要取决于感染部位（包括是否合并念珠菌血症、有无其他受累器官及受累程度）、感染源控制情况，还应综合考虑患者基础免疫状态、病原菌（菌种、毒力、耐药性、生物膜和真菌负荷）、初始抗真菌方案（种类、剂量、途径）及临床疗效等，并结合NCBT技术和微生物培养来制定个体化的治疗疗程（弱推荐，证据C级）。〔共识度：（8.19±1.85）分〕 19 IAC抗真菌治疗的降阶梯方案如何调整？ 抗真菌治疗降阶梯是指在适当时机根据微生物证据，从最初的抗真菌药物更换为敏感的唑类药物，或在开始经验性或抢先治疗后5 d内，血培养或从可疑感染源采集的标本培养均为阴性，考虑停止最初治疗。降阶梯的目的是避免过度使用广谱抗真菌药物、减少费用和药物不良反应、减少真菌耐药等。研究表明，对于IC患者，如为氟康唑敏感的念珠菌，在初始治疗后5～7 d内重复血培养阴性且临床情况稳定，可将棘白菌素类或两性霉素B等药物降级为静脉或口服氟康唑，此降阶梯方案并未降低患者28 d生存率，也不增加真菌感染率，是一种安全的策略。3个念珠菌队列的随访研究结果以及相关的荟萃分析研究结果也支持降阶梯策略。欧洲临床微生物学和感染病学会危重症患者感染研究组（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Study Group for Infections in Critically Ill Patient，ESGCIP）建议根据危重患者抗菌治疗的临床反应，在第5天评估治疗降级。《柳叶刀》杂志发表的指南中，建议静脉抗真菌治疗10 d后降级为口服唑类药物继续治疗。 对于无法移除血管内导管或其他异物的情况，棘白菌素类不应降级为唑类。另外，光滑念珠菌对氟康唑的MIC值高于其他念珠菌，对于剂量依赖性敏感菌株（MIC＞32 mg/L），一般全程使用棘白菌素类或两性霉素B，不采用氟康唑降阶梯方案。克柔念珠菌因CYP发生改变，对氟康唑固有耐药，因此治疗首选棘白菌素类，降阶梯推荐口服伏立康唑。目前降阶梯方案大多依赖体外培养和药敏试验结果，近期RCT研究结果表明，生物标志物组合（Mn-Ag、Mn-Ab、G实验）可以作为降阶梯决策的支持工具，减少50%抗真菌药物用量，且对病死率、器官衰竭或感染复发率无不良影响。 推荐19：建议如IAC患者病情稳定，分离念珠菌菌株对氟康唑敏感，且血培养阴性，给药途径耐受，可综合评估在5～10 d内从最初的抗真菌药物降阶梯至唑类药物治疗（强推荐，证据C级）。〔共识度：（8.56±1.85）分〕 06   IAC患者的预后   20 IAC患者的预后相关因素有哪些？ 影响IAC预后的因素有：①疾病严重程度：发生感染性休克、合并念珠菌血症的IAC患者的结局更差。IAC患者中，ICU患者的病死率高于非ICU患者；感染性休克和高APACHEⅡ评分是IAC病死率的独立预测因子。国内一项纳入203例IAC病例的多中心回顾性研究表明，感染性休克伴念珠菌初次培养阳性是IAC患者死亡的独立影响因素。②抗真菌治疗：早期启动恰当治疗可以降低院内病死率。不恰当的经验性治疗、抗真菌药物剂量或疗程不足是导致念珠菌感染患者死亡的独立危险因素。③感染源控制情况。④年龄：＞75岁的老年患者病死率更高。患者预后也与其免疫功能状态，腹腔器官的功能是否恢复、消化道吻合口瘘等情况相关。 推荐20：重视识别与IAC预后密切相关的因素，包括疾病严重程度、抗真菌治疗、感染源控制和年龄等（弱推荐，证据B级）。〔共识度：（8.48±1.79）分〕 07  IAC的特殊类型 7.1 合并急性重症坏死性胰腺炎 不建议对所有急性坏死性胰腺炎患者进行常规的预防真菌治疗，但对于高风险的重症患者应该进行预防。国内外绝大多数文献报道，对于胃肠道来源（包括胆道）的IAC患者，早期感染源控制可以提高生存率；而对于急性坏死性胰腺炎导致的IAC患者，缺乏高质量证据表明感染源控制可提高生存率。 7.2 合并腹腔内真菌脓肿 必须通过经皮或手术引流来控制感染源以减少真菌负荷。 7.3 腹膜透析相关念珠菌性腹膜炎 需要拔除腹膜透析导管，并且必须给予适当的治疗至少14 d。《柳叶刀》杂志发表的指南中，中等推荐选用棘白菌素、氟康唑合用或不合用氟胞嘧啶、L-AmB合用或不合用氟胞嘧啶等进行治疗。 7.4 合并胆道念珠菌病 胆道念珠菌病可引起胆道梗阻，推荐药物治疗联合内镜下胆汁引流。 7.5 合并念珠菌血症 应重视有无感染迁徙器官播散，尤其念珠菌血症持续较长时间，但仅需对心内膜炎高危患者行超声心动图评估。血清高BDG基线水平和（或）逐渐升高的BDG水平与深部器官及组织感染的发生高度相关，可以根据真菌生物标志物的变化来筛选眼部念珠菌病。国内研究表明，APACHEⅡ评分高、序贯器官衰竭评分高、初始抗真菌治疗不充分和感染源未控制是念珠菌血症患者死亡的独立危险因素。 对于ICU重症患者，早期识别IAC高危人群、及时诊断IAC至关重要。面对IAC的临床表现多样性及高病死率，需要多学科联合下的IAC规范救治，不同患者个体化评估，分层优化治疗，及时规范送检传统检验和NCBT，联合临床、影像学等指标综合判断病情进展和治疗效果，及时启动和停止抗真菌治疗。IAC风险预测工具和NCBT的联合可以尽量减少临床不必要的经验性治疗，同时需要积极寻求更多的证据来支持抢先治疗。应避免过度使用广谱抗真菌药物，需要采取个体化方法选择最适合的抗真菌药物并动态监测治疗反应。适当的时机下应根据病原学结果和患者临床表现应用抗真菌治疗的降阶梯序贯策略。对于病情极其危重、感染难以控制的患者，应评估是否需要联合用药，从而改善危重IAC患者的预后。IAC未来的研究方向包括开发新的诊断技术、新型生物标志物、有效的预测模型等，探索体外生命支持下的抗真菌药物PK/PD，开展大规模的耐药监测研究，仍需要继续探索更多新药，并对特定IAC亚型的患者进行更精准地临床诊治。 向下滑动查看全文 往期链接：【指南与共识】重症患者腹腔念珠菌病临床诊疗专家共识（第一期）