Anidulafungin

真菌专题，第（9）篇。目录在文末。 这是发表在 Clin Epidemiol. 2024 Aug 28:16:549-566.的一篇Review文章。 摘要 侵袭性念珠菌病（IC）是一种日益普遍、代价高昂且可能致命的感染，由机会性酵母菌念珠菌引起。此前，IC 主要由通常对药物敏感的白色念珠菌引起。全球范围内，由白色念珠菌引起的感染率呈下降趋势，而非白色念珠菌种的感染率上升，且耐药性增强，这给治疗带来了挑战。随着恶性肿瘤治疗手段的进步，IC 的高危人群数量增加，突破性 IC 感染的发病率也随之上升。此外，耳念珠菌的出现给管理和预防带来了诸多挑战，因其耐药性强且在医疗环境中传播迅速。尽管新型抗真菌药物的研发令人鼓舞，但了解 IC 流行病学的变化是未来管理和预防的关键一步。 关键词：念珠菌、流行病学、耐药性、新出现的、非白色念珠菌属 引言 侵袭性念珠菌病（IC），在本综述中定义为念珠菌属在血液中（念珠菌血症）或从无菌组织中分离出念珠菌属（如肝脾念珠菌病和腹腔内念珠菌病），仍是一种代价高昂、致病性强且往往致命的感染。念珠菌血症已被发现会使 90 天死亡率增加超过 28%。1 为便于本综述，光滑假丝酵母（Nakaseomyces glabrata）将被称为光滑念珠菌（Candida glabrata），而克鲁斯假丝酵母（Pichia kudriavzevii）将被称为克鲁斯念珠菌（Candida krusei），因为这些名称在临床上仍被广泛使用。自 20 世纪 90 年代以来，已采取了多种策略以降低侵袭性感染的发生率，包括对高危人群进行抗真菌预防以及采取感染预防策略以降低医院内感染率。然而，尽管总体发病率有所下降，但新的挑战也随之出现，包括非白色念珠菌属念珠菌的增多、新型菌种如耳念珠菌（C. auris）的出现、突破性感染以及耐药性问题。2 本文将对侵袭性念珠菌病的流行病学变化及其对治疗的影响进行综述。 念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的临床表现念珠菌感染的临床表现多样，从黏膜局部感染到伴有败血症的严重播散性感染不等。念珠菌属被认为是人体皮肤、胃肠道和泌尿生殖道微生物群的正常组成部分。当宿主防御功能受损或微生物群失衡导致念珠菌过度生长时，就会发生感染（图 1）。 图1. 侵袭性念珠菌病的常见危险因素。危险因素：静脉导管、全胃肠外营养、术后、广谱抗生素、非无菌部位定植、化疗、器官移植受者。 宿主免疫反应 黏膜持续暴露于念珠菌属微生物，因此进化出了高度协调的免疫反应，以实现宿主耐受并防止感染。上皮细胞是抵御感染的重要屏障，念珠菌通过诸如凝集素样序列（Als）蛋白家族等真菌黏附素附着于上皮细胞后，上皮细胞会检测到病原体相关分子模式（PAMPs），如甘露聚糖和1,3-β-D-葡聚糖。在上皮表面和全身性感染期间，免疫识别可能有所不同。Toll样受体和Dectin-1在侵袭性感染期间是宿主防御的重要且公认的组成部分，然而上皮细胞的反应可能需要非经典受体，如E-钙黏蛋白、EGFR/Her2和EphA1。这种反应必须同时杀灭真菌，同时尽量减少周围炎症反应并维持免疫稳态。这些宿主免疫的差异可能由念珠菌的存在形式所驱动，侵袭性感染中存在假菌丝形式，而黏膜表面则存在酵母形式。 已鉴定出多种模式识别受体（PRR），包括 TLR2、TLR4、Dectin-1、FcγR、甘露糖受体、半乳糖凝集素 3、MINCLE 和 DC-SIGN。5 还观察到 CARD9 和 SYK 的下游信号传导在对念珠菌入侵的反应中至关重要。8 在这些基因组区域内的宿主多态性也已被鉴定，并且注意到这些多态性会增加宿主对感染的易感性。5 组织驻留巨噬细胞在抗真菌防御中发挥关键作用，并产生炎性细胞因子和趋化因子以招募和激活包括中性粒细胞在内的其他免疫细胞。中性粒细胞的激活对于清除念珠菌至关重要，中性粒细胞减少是侵袭性疾病的主要危险因素。5 中性粒细胞还是唯一能够抑制念珠菌萌发的宿主细胞，感染的鼠类模型已明确表明中性粒细胞在念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病中的关键作用。9 吞噬作用发生后，通过生成 NADPH 依赖性活性氧化物（ROS）来实现杀灭作用。该途径存在缺陷的患者（如慢性肉芽肿病患者）会出现侵袭性曲霉菌感染和其他病原体感染，但未观察到对念珠菌属的易感性增加。 自然杀伤细胞在宿主防御念珠菌病方面似乎作用有限。树突状细胞是抵御真菌病原体的重要因素，对于处理和呈递真菌抗原以激活 T 细胞反应至关重要。T 细胞在宿主防御中也必不可少，CD4 和 CD8 细胞均能提供保护性免疫。Th 细胞产生的 Th-17 和 IFN-γ 可促进中性粒细胞和巨噬细胞的杀菌活性，该细胞反应通路中的定量缺陷（如 HIV）10 和定性差异（如宿主多态性）11 与各种形式的念珠菌病有关。 临床表现 局部黏膜皮肤感染包括鹅口疮（口腔念珠菌病）、食管和阴道酵母菌感染以及慢性黏膜皮肤念珠菌病。鹅口疮患者通常有基础糖尿病且血糖控制不佳、通过吸入方式局部使用糖皮质激素（如治疗哮喘）或为宿主反应不成熟的新生儿。食管感染可能与口腔鹅口疮同时发生，也可能单独出现，通常是更严重的潜在免疫缺陷的先兆，尤其是 T 细胞缺陷（如艾滋病、实体器官、造血干细胞移植受者、宿主反应不成熟的新生儿）。外阴阴道念珠菌病可能与上述任何基础疾病有关，也可能在近期使用抗生素后发生，因为抗生素会破坏保护性细菌种类。慢性黏膜皮肤感染见于特定基因组区域存在多态性的患者，特别是 STAT1 获得功能突变者12 或常染色体隐性遗传的多腺体自身免疫综合征 I 型患者13。 相比之下，侵袭性疾病主要发生在宿主防御机制明显受损的人群中（图 1）。侵袭性感染的风险因素包括黏膜屏障严重受损（化疗后出现黏膜炎）且伴有中性粒细胞减少。这些患者还经常使用广谱抗生素，这会显著改变胃肠道微生物群，且常置有中心静脉导管——这些都是感染的额外风险因素。全胃肠外营养、血液透析、静脉注射毒品、胃肠道穿孔以及胃肠道手术均会增加侵袭性疾病的风险。14 诊断 目前可用诊断方法的敏感性和特异性极大地影响了我们对侵袭性念珠菌病（IC）流行病学的理解。IC 诊断的金标准是从血液或通常无菌的部位获得的阳性培养物。阳性结果可进行基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱（MS）检测，以更快速地鉴定到种水平。15 然而，血液培养在后来经尸检证实患有 IC 的患者中仅呈阳性 21%至 71%。16 血液培养表现不佳可能与采集方法有关，特别是采集的血量，因为在念珠菌血症期间，每毫升血液中通常少于一个念珠菌菌落形成单位。17 但鉴于约三分之一的 IC 患者被归类为深部感染而无念珠菌血症，16 在所有 IC 病例中不能完全依赖血液培养。在这些患者中，诊断是通过受影响部位（如腹腔积液）的阳性培养物或组织病理学来确立的。综合来看，这些数据表明，血液培养对侵袭性念珠菌病的敏感性仅为 50%。16 血液培养效果相对较差，这促使人们开发了包括抗原检测18 和基于分子的方法在内的其他诊断手段。19 已开发出几种检测念珠菌抗原（包括甘露聚糖和 1,3-β-D-葡聚糖）存在的检测方法。18 甘露聚糖抗原的诊断检测通常与抗甘露聚糖抗体检测同时进行，这种方法在儿科患者和中枢神经系统（CNS）感染患者中显示出有希望的结果，18 但在一项针对因严重腹部疾病而有念珠菌血症风险的非中性粒细胞减少性重症监护病房（ICU）患者的大型前瞻性研究中表现不佳。在该组患者中，甘露聚糖抗原的敏感性仅为 43.3%，特异性为 67.3%。20 抗甘露聚糖抗体检测的敏感性仅为 25.8%，但特异性更佳，为 89%。20 其他研究评估了联合检测甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体的性能，但敏感性仍不理想，仅为 51%，特异性为 71%。由于性能不佳，该检测未获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。 与甘露糖抗原检测相比，1,3-β-D-葡聚糖检测的性能特征有所改善，多项研究的平均灵敏度约为 85%，且阴性预测值通常高于 95%。18,22 然而，由于存在多种潜在的假阳性来源，包括：使用由纤维素制成的膜进行血液透析、接受静脉注射免疫球蛋白或白蛋白、同时使用抗菌药物、严重黏膜炎以及其他真菌感染，其特异性通常低于 60%。18 已有多种基于分子的诊断方法获批使用，近期在其他文献中也有相关综述。19 与常用的 BioFire®FilmArray® 血培养鉴定（BCID）检测板（BioFire Diagnostics 公司，美国犹他州盐湖城）相比，T2Candida 检测板（T2 Biosystems 公司，美国马萨诸塞州列克星敦）无需血培养呈阳性。多项研究显示，T2Candida 检测板的敏感性为 91%，特异性为 94%。19 但该检测板仅限于检测五种念珠菌：白色念珠菌、热带念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌。检测血浆中微生物游离 DNA（mcfDNA）的宏基因组下一代测序（mNGS）是一种很有前景的方法，有可能在其他血液生物标志物/检测仍为阴性时更早地检测和诊断真菌感染。23 到目前为止，通过这种方法诊断侵袭性念珠菌病的数据有限，尽管早期报告显示出潜力。24 目前侵袭性念珠菌病的诊断方法显然存在局限性，这进而影响了我们对其流行病学的认识。不过令人鼓舞的是，相关研究仍在不断推进，改进和创新的技术有望实现更快速的诊断和治疗，同时也能提升流行病学评估的水平。 侵袭性念珠菌病的负担 在美国，念珠菌血症每年估计导致 22,000 例感染。25 念珠菌血症也是全国范围内导致医疗相关血流感染（BSIs）的第二大常见原因。26 老年人、男性以及黑人/非裔美国人中念珠菌血症的发病率较高。27,28 尽管念珠菌血症是侵袭性念珠菌病（IC）最常见的形式，但念珠菌属也可引起其他无菌或深部体位的感染，其中腹腔内念珠菌病（IAC）是重症监护病房（ICUs）中第二常见的 IC 类型。29–31 IAC 包含多种疾病表现，由于缺乏标准化的疾病定义，使得理解并准确把握这些感染的负担变得困难。29 总体而言，美国侵袭性念珠菌病（IC）和念珠菌血症的发病率随时间推移呈下降趋势，并在近年来趋于平稳，这可能是因为感染控制措施的改进以及中心静脉导管护理包的实施。32 在美国，十年前 IC 的发病率较高，在 1996 至 2003 年期间，每 10 万人口中有 22 至 29 例感染。33 利用美国电子病历的最新数据显示，2009 至 2017 年间，IC 的发病率没有显著变化，住院患者 IC 的总体发病率为每 10 万例住院 90 例。34 利用来自主动人群监测的数据进行更细致的评估表明，2008 至 2017 年期间，美国多个地区的念珠菌血症发病率下降，25,27,35 同时，非血液来源（包括腹部无菌部位）的 IC 发病率从 2009 至 2017 年间有所上升。34 尽管过去十年中念珠菌血症的总体发病率有所下降，但在全球新冠疫情背景下，其发病率却不幸上升。36–38 实际上，一些研究发现，感染新冠病毒的患者念珠菌血症的发病率高于未感染的患者。36–40 这些感染新冠病毒但无其他基础疾病的患者出现念珠菌血症，可能是由于与严重新冠病毒感染相关的医疗相关暴露所致。41 新冠疫情期间医疗系统的改变（例如，感染控制措施的疏漏、抗菌药物处方量的增加）以及感染新冠病毒的患者所需的高危护理（例如，侵入性设备、住院时间长），可能增加了新冠病毒感染患者发生侵袭性念珠菌病的风险。41,42 尽管侵袭性念珠菌病（IC）在全球范围内仍是一种威胁，但其问题的严重程度难以评估。数据的可用性因实验室和监测能力以及分析方法的不同而有所差异。基于对 1990 年至 2016 年间 107 项欧洲研究数据的荟萃分析，念珠菌血症的总体合并发病率为每 10 万人中有 3.9 例。43 与美国的趋势相似，欧洲的研究报告称，2010 年后念珠菌血症的发病率有所下降，侵袭性念珠菌病（IAC）的发病率甚至更低，23 个欧洲重症监护病房（ICU）中 IAC 的发病率约为念珠菌血症发病率的三分之一。31,43 目前，亚洲、中东、非洲和拉丁美洲尚无基于人口的数据来源。44 然而，对中东和北非（MENA）地区有限数据的分析表明，卡塔尔的念珠菌血症发病率最高（每 10 万人中有 15.4 例），而伊朗的发病率最低（每 10 万人中有 0.3 例）。45 在亚洲，使用来自五个国家 25 家医院的实验室数据，念珠菌血症的发病率为每 1000 名患者中有 1.2 例。46,47 在南美洲，念珠菌血症的发病率在每 1000 次住院中为 0.6 至 6.0 例。48 侵袭性念珠菌病（IC）与住院时间延长、医疗费用高昂以及发病率和死亡率上升有关。2019 年的一项研究显示，IC 导致美国 12770 例住院，平均每次住院损失 28 个工作日。50 据估计，IC 给美国造成的总经济负担为 18 亿美元。50 在美国，念珠菌血症的全因住院死亡率高达 36%。27,51,52 在欧洲，IC 的 30 天死亡率为 38%至 42%。31,43 亚洲地区的 IC 死亡率与之相当，据研究估计死亡率为 40%。46 在中东和北非地区，IC 死亡率的估计数据有限，但成人患者中死亡率在 33%至 60%之间。53 在南美洲，研究发现死亡率在 30%至 70%之间。48 在美国，IC 的全因死亡率在老年人中最高，在儿童中最低。25,27,52 没有报告种族或性别在死亡率方面存在显著差异。52 IC 的总体负担很可能被低估了，尤其是考虑到全球范围内监测工作面临的挑战和存在的空白，以及现有诊断检测的性能特点。许多国家的诊断实验室检测和发现侵袭性念珠菌病（IC）的能力有限。缺乏标准化的方法和分母限制了对 IC 负担估计值进行比较的能力。44 此外，大多数 IC 研究都是单中心或规模较小的多中心分析。即使在拥有基于人口的监测系统的国家，念珠菌血症通常也不向公共卫生部门报告，因此报告是自愿的。尽管存在这些限制，但现有数据证实了 IC 给医疗保健带来的沉重负担以及与之相关的高患者死亡率。 侵袭性念珠菌病的地域差异 导致侵袭性念珠菌病（IC）或念珠菌血症的念珠菌属菌种的流行病学特征因地理区域而异。18 无论这些地域差异如何，全球范围内，白色念珠菌作为致病菌的比例明显呈下降趋势。在 20 世纪 80 年代至 90 年代，白色念珠菌的比例为 70%至 80%，54 而如今在大多数地理区域已降至 40%至 60%。25,55,56 尽管这种下降趋势普遍存在，但欧洲医学真菌学联合会（ECMM）开展的一系列多中心念珠菌研究显示，导致念珠菌血症的白色念珠菌比例从 1997 至 1999 年的 56.4%57 下降到 2006 至 2008 年的 54%，58 再到 2018 年的 46.2%，56 非白色念珠菌的比例相应上升（表 1），但存在重要的地域差异。在北欧和中欧，白色念珠菌的实际比例远高于 50%至 70%，而在南欧、拉丁美洲、澳大利亚和美国，其比例大多低于 50%。59,60 表 1.欧洲医学真菌学联盟在三个不同时间点内导致念珠菌血症的致病菌种念珠菌物种1997–1999572006–200858201856C. albicans 白色念珠菌 56.4% 54% 46.0%C. glabrata光滑念珠菌 13.9% 13.8% 21.0%C. parapsilosis假丝酵母菌 13.5% 18.5% 13.0%C. tropicalis热带念珠菌 7.2% 6.0% 7.0%C. krusei克柔假丝酵母菌 2.0% 2.5% 3.0% 其他 7.0% 5.2% 10% 非白色念珠菌属真菌分布的变化也存在明显的地区差异，在开具经验性治疗处方时，必须了解当地的流行病学模式，而不能仅仅依赖区域评估。18 光滑念珠菌的比例在美国、澳大利亚和北欧地区显著上升。25,40，41,55,61 相比之下，近平滑念珠菌的比例在亚洲（包括日本和中国）、拉丁美洲（包括巴西）和南欧地区有所增加。31,62–65 而热带念珠菌的比例在拉丁美洲和亚洲的大部分地区显著上升。62,66 总结整个欧洲的情况，光滑念珠菌的比例从 2006 至 2008 年的 13.8%58 上升到 2018 年的 21.4%56，这一变化十分显著。值得注意的是，念珠菌属真菌的分布不仅在不同地理区域之间存在差异，甚至在地理位置相近的医疗中心之间也可能有所不同，这或许受到包括既往抗真菌药物暴露和重症监护病房患者年龄在内的影响当地流行病学的因素的影响。67 除了已知病原体的全球分布外，念珠菌属新出现的菌种在全球范围内也存在差异。 新型念珠菌物种 随着全球气温的上升，真菌正在适应更高的环境温度，从而导致新的真菌物种作为人类病原体出现。最突出的例子是耳念珠菌，据推测它由植物腐生菌进化而来，可能在适应更高温度后成为人类病原体。这一假设因观察到环境分离株在哺乳动物体温下生长速度比临床菌株慢而得到加强，这一发现与它们的祖先最近适应了更高温度的观点一致。耳念珠菌如今已成为全球人类的威胁，尤其是在医疗保健环境中，在印度、南欧、英国、巴西和美国的重症监护病房引发了大规模疫情。因此，耳念珠菌被列为世界卫生组织最近发布的真菌病原体优先清单中的四种关键真菌病原体之一，这不仅是因为大规模疫情的数量，还因为该病原体具有多重耐药性。耳念珠菌的流行病学特征仍存在显著差异，一些国家仅报告零星病例，这可能是因为严格的医院卫生措施防止了院内传播和难以控制的暴发，75 而另一些国家则因这种多重耐药病原体引发的大规模暴发而处于紧急状态。75,76 与耳念珠菌这种真正意义上的新兴病原体不同，之前被定义为“新兴”的念珠菌属物种（即念珠菌凯夫里亚种、念珠菌吉氏亚种、念珠菌卢西塔尼亚亚种、都柏林念珠菌、念珠菌法玛塔亚种、念珠菌隐匿亚种、念珠菌鲁戈萨亚种、念珠菌诺维吉尼亚亚种），实际上可能已经“出现”，这要么是因为诊断区分方法的改进，要么是因为广泛使用抗真菌治疗和预防措施导致的选择。例如，在引入基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）后，都柏林念珠菌感染有所增加，因为该方法能够可靠地区分表型相似的白色念珠菌和都柏林念珠菌。其他一些菌株，如 C. inconspicua、C. norvegensis、C. guilliermondii、C. digboiensis 和 C. lusitaniae 对氟康唑和/或棘白菌素类药物具有固有的耐药性，因此可能仅在接触过抗真菌药物的患者群体中增多。 尽管 C. parapsilosis 并非新兴菌种，但由耐氟康唑的 C. parapsilosis 引起的克隆性暴发在全球范围内呈上升趋势，令人担忧。携带 ERG11 Y132F 突变的耐氟康唑 C. parapsilosis 菌株可能不会遭受相关的适应性代价（甚至可能有生存优势），因此即使在没有三唑类药物暴露的情况下也可能大量繁殖。64 这种病原体与感染者的高死亡率相关，64 其具有在全球范围内广泛传播的潜在威胁。了解不仅新兴菌种，而且新兴耐药趋势的全球分布对于确定最佳的预防和治疗策略至关重要，尤其是在我们试图预防接受预防性抗真菌药物的易感人群发生突破性感染时。 由于念珠菌导致的突破性感染 由于念珠菌导致的突破性感染涵盖了一系列广泛的临床病症。突破性感染通常由对抗真菌药物具有耐药性的病原体引起，发生在具有多种风险因素、存在未被识别或未被清除的感染源以及/或者抗真菌药物药代动力学情况不佳的患者身上。直到最近，有关真菌感染的“突破性感染”这一术语在总体上仍由各个研究者自行解释，且定义模糊不清。最近，由真菌病研究组教育与研究联盟（MSGERC）和欧洲医学真菌学联合会（ECMM）共同发布的一份共识声明提出了突破性真菌感染（包括念珠菌病）的共识定义，这是朝着标准化此类观察迈出的重要一步。78 总体而言，突破性念珠菌感染在高危患者中并不常见，发生率低于 10%，79 尽管在某些特定病例系列中，此类感染可占所有念珠菌感染的 40%。80 定义 突破性（BT）念珠菌感染发生在个体接受预防性、经验性或抢先/靶向抗真菌治疗的情况下。与曲霉菌或地方性真菌等其他真菌感染不同，BT念珠菌感染的诊断需要从通常无菌的部位（如血液）获得阳性培养结果，或者从黏膜部位（如口咽部或食管）获得有说服力的培养和组织学证据。81 因此，根据欧洲癌症研究与治疗组织和真菌病研究组教育与研究联盟（EORTC/MSGERC）更新的标准，目前仅存在经证实的BT念珠菌感染。82 血清学证据，如念珠菌PCR、念珠菌甘露聚糖和抗甘露聚糖、1.3-β-D葡聚糖，可提供支持性证据，但不能作为念珠菌病的唯一证据来源。81 要符合BT的定义，感染必须发生在开始全身性抗真菌治疗至少72小时后，且在停用抗真菌药物后不超过一个给药间隔（8小时至7天，具体取决于所用抗真菌药物）。78 突破性念珠菌病的风险因素 与突破性念珠菌病相关的风险因素有若干种，其中许多事件发生在三个主要的宿主群体中：重症监护病房（ICU）长期住院患者、实体器官移植受者以及患有血液系统恶性肿瘤或接受干细胞移植的患者。79 这些宿主风险因素如下所述。 宿主因素 在三个主要的突破性感染风险群体中，存在一些共同的风险因素，包括存在中心静脉导管、长期（> 14 天）使用两种或两种以上广谱抗菌药物以及医源性免疫抑制。79 ICU 群体特有的风险因素包括 ICU 住院时间超过 10 天、并发胰腺炎、包括烧伤在内的重大创伤、肾功能受损、全胃肠外营养以及机械通气。83 尽管这些因素中的任何一种都可能增加这三个主要患者群体中任何一人的突破性感染风险，但在 ICU 人群中，它们的影响尤为显著，且可能具有协同作用。 在移植人群中，肺、肝和小肠移植受者发生突破性念珠菌感染的风险增加是其特有的风险因素。80,84,85在迄今为止规模最大的研究中，TRANSNET 数据库确定，所有已确诊的念珠菌感染中有 41% 为血流感染型念珠菌病，且肺移植受者的感染率最高。在该系列研究中，抗真菌预防用药包括氟康唑、其他唑类药物、棘白菌素类药物和两性霉素 B。80 在患有血液系统恶性肿瘤和/或接受干细胞移植的患者中，血流感染型念珠菌病的特定危险因素包括黏膜炎、中性粒细胞减少、使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂。79 关于宿主因素的一个重要考虑是控制感染源。虽然这通常指的是对中心静脉导管或其他血管内装置进行适当的管理和移除，但这也可能涉及对腹腔脓肿、胸腔积脓或软组织脓肿等受污染的体液积聚物引流不畅的情况。79 药代动力学因素 血流感染型念珠菌病可能是药物浓度不足、药物在特定组织或空间内渗透不良或意外的药物相互作用所致。尽管遵循了推荐的给药方案，但唑类抗真菌药物的血药浓度不足最为常见。86因此，即使在进行抗真菌预防的情况下，也建议进行治疗药物监测，尤其是对伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的监测。87 同时，必须认识到一些常用药物对关键部位的渗透性有限。例如，棘白菌素类药物无法显著渗透到中枢神经系统或泌尿系统。最后，药物相互作用，尤其是三唑类药物与其他常联合使用的药物之间的相互作用，随着现代患者管理的复杂性不断增加而日益受到重视。诸如他克莫司、环孢素和西罗莫司等免疫抑制剂以及许多新型抗癌药物的种类繁多，这就需要详细了解这些可预测的药物相互作用，因为它们会显著影响抗真菌药物的疗效。88 抗真菌耐药性 对近期有关血流感染（BT）念珠菌感染的最新数据进行回顾表明，许多（但并非全部）此类感染是由对一种或多种抗真菌药物具有耐药性的病原体引起的，因此主要由非白色念珠菌属念珠菌引起，尤其是光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌。89–92 较少见的菌种如路易斯安那念珠菌和吉氏念珠菌也有报道。93 大多数 BT 念珠菌感染发生在接受氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑等三唑类抗真菌药物预防治疗的患者中，94–96 但也有大量报告称，一些患者在使用棘白菌素类药物时仍发生了突破性感染。97,98 结局 如果能早期识别并进行恰当处理，大多数 BT 念珠菌感染可通过抗真菌治疗成功治愈，包括优化剂量、控制感染源以及识别潜在的药物相互作用。在大多数大型系列研究中，BT 念珠菌感染与新发念珠菌感染在 30 天内的总体死亡率相似（约 30%）。99,100念珠菌属感染的流行趋势及其对抗真菌药物的敏感性变化至关重要，因为它们可能与非白色念珠菌属感染的流行病学变化以及抗真菌药物敏感性趋势有关。 念珠菌属的流行趋势及抗真菌药物敏感性 过去三十年对侵袭性念珠菌病（IC）的研究引发了对不断变化的抗真菌药物敏感性模式的大量调查，并记录了其随时间的变化。区域和全球范围内的调查记录了主要念珠菌属对抗真菌药物敏感性的趋势。27,101–104 在此讨论中，抗真菌药物敏感性是根据临床和实验室标准协会（CLSI）和/或欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）的方法确定的，尽管这些方法和断点并非完全可互换，但其相似性足以进行一般性比较。105,106 接下来将分别对五种主要的念珠菌属以及耳念珠菌进行综述。 在世界大多数地区，白色念珠菌仍是导致念珠菌血流感染及其他形式侵袭性念珠菌病的最常见原因。18,27,62,102,103,107–109 在过去二十年的多项人群研究中，白色念珠菌几乎普遍对氟康唑、棘白菌素类药物和两性霉素 B 敏感。对氟康唑耐药的情况很少见，耐药率通常在 0% 至 3% 之间，总体平均不到 1%。27,62,102,103,109 在世界许多地区，光滑念珠菌是侵袭性念珠菌病的第二大常见致病菌，尤其影响老年人和有严重基础免疫抑制的患者。18 在常见的念珠菌属中，光滑念珠菌可能在抗真菌耐药性的发展方面构成最大风险，这可能归因于普遍存在的突变基因型，促进多药耐药表型。110 美国疾病控制与预防中心（CDC）开展的大规模人群调查显示，光滑念珠菌对棘白菌素类药物的耐药率在 2% 至 8% 之间，对氟康唑的耐药率在 7% 至 11% 之间。27在单中心调查中，光滑念珠菌对氟康唑的耐药率高达 75%，而在更大规模的研究中，对棘白菌素类药物的耐药率在 0% 至 24% 之间。27,111–113 亚历山大等人在一项为期 10 年的单中心调查中发现，棘白菌素耐药率与氟康唑耐药率的上升趋势大致相同。111 一般认为，学术机构中棘白菌素耐药率通常高于社区医疗中心，但并非所有中心都是如此。例如，最近一项来自一家大型学术医疗中心的调查在 10 年间检测了 800 多株光滑念珠菌，每年棘白菌素耐药菌株的比例均低于 3%，且未观察到耐药趋势。114 总体而言，过去 20 年来，光滑念珠菌对氟康唑和棘白菌素的耐药率缓慢但持续上升，对这一持续问题进行持续评估至关重要。 与光滑念珠菌类似，热带念珠菌在世界不同地区的流行率差异很大。这种真菌在亚洲太平洋地区、加勒比地区和拉丁美洲尤为常见，但在北美和西欧则较少见。62 从历史上看，这种真菌对三唑类药物、棘白菌素类药物和两性霉素 B 均普遍敏感。然而，近年来对氟康唑和棘白菌素类药物耐药的报告日益增多，目前大多数地区对氟康唑的耐药基线水平为 3%至 5%，但在一些亚洲太平洋国家，这一比例高达 7%至 43%。115–117 大多数调查中对棘白菌素类药物的耐药率仍保持在 0%至 2%的较低水平。27,62 对两性霉素 B 耐药的情况仍然罕见，不过据印度的报告，泛耐药的热带假丝酵母菌可能占分离株的 1%。118 在导致侵袭性念珠菌病的五种最常见的念珠菌属物种中，近平滑念珠菌的致死率（全因死亡率）最低。18 根据地理区域的不同，它是导致侵袭性念珠菌病的第一至第四常见原因。18,62,66 然而，在过去十年中，氟康唑耐药性已出现，某些系列中超过 50% 的近平滑念珠菌分离株耐药。64,119 在美国，氟康唑耐药率在 4% 至 10% 之间；而在世界其他地区，包括日本、西欧和拉丁美洲，这一比例要高得多。尽管由于 FKS1 基因的自然多态性，其对棘白菌素类药物的敏感性最低限值（MIC）比其他念珠菌属物种高，但对棘白菌素类药物的耐药性仍相对少见（0% 至 3%）。62,103,112,120 克鲁斯念珠菌被认为对氟康唑固有耐药，但对伏立康唑和泊沙康唑的敏感性则有所不同。62,103,112 通常认为伏立康唑是治疗克鲁斯念珠菌感染的最佳口服药物选择，但最近的人群调查显示，伏立康唑的耐药率正在上升，在世界某些地区已接近 10%。棘白菌素和两性霉素 B 耐药性似乎也在出现，在较大的多中心研究中，耐药率在 3% 至 10% 之间。107,112 自 2009 年在全球范围内出现以来，耳念珠菌在临床领域相对较新。虽然在美国是引起侵袭性念珠菌病的较少见原因，但该菌在印度和南非是念珠菌血流分离株中最常见的。118,121 它以潜在的多重抗真菌耐药性而著称，但数据显示，70% 至 90% 的分离株对氟康唑耐药，且对季铵盐消毒剂不敏感，这使得该病原体能够在医疗相关表面持续存在并引发暴发。122,123 对棘白菌素（高达 7%）和两性霉素 B（高达 35%）的耐药性在不同地理区域差异很大。122–124 在南亚的印度，对所有三类抗真菌药物耐药的情况最为常见（3%），而在世界其他地区则少见得多。122–124 由于耳念珠菌存在人与人之间的传播可能性，因此感染预防措施对于防止医院内传播至关重要。尽管许多念珠菌属菌种具有非常可预测的抗真菌药物敏感性模式（例如白色念珠菌），但对所有具有临床意义的分离株进行种水平鉴定并随后进行抗真菌药物敏感性检测仍然至关重要。125 如果常规检测不可用，应定期对足够数量的本地分离株进行表征，以便能够充分预测特定医院或地理区域中该种属的敏感性模式。 IC 通用管理原则 美国感染病学会（IDSA）125 及欧洲指南126,127 建议，在未鉴定至菌种水平之前，对于大多数侵袭性念珠菌病患者（无论是否中性粒细胞减少），首选棘白菌素类药物作为初始治疗，因其具有广谱活性、良好的副作用特征、降低死亡率的优势，以及非白色念珠菌属中唑类耐药率不断上升的情况。125,128–132 两份指南均建议，若临床症状改善且药敏试验或菌种鉴定未提示三唑类耐药，则在 5 - 7 天（IDSA）或 10 天（欧洲指南）后降级为氟康唑治疗。由于克鲁斯念珠菌对氟康唑固有耐药，因此对于该菌种，指南推荐伏立康唑作为降级治疗药物。125,133 对于置有中心静脉导管的非中性粒细胞减少症患者，应拔除导管；但对于可能存在胃肠道念珠菌血症来源的中性粒细胞减少症患者，建议采取个体化的中心静脉导管拔除策略，但念珠菌近平滑念珠菌 IC.125 感染的情况除外。对于持续性念珠菌血症，建议进行超声心动图检查以评估是否存在心内膜炎。134 对于单纯性念珠菌血症，在血培养转阴且症状缓解后，治疗应持续 2 周。所有感染的心内装置均需移除或在疾病控制后进行无限期口服唑类药物抑制。125,132 由于潜在的眼科并发症会对治疗产生重大影响，美国感染病学会（IDSA）建议，对于非中性粒细胞减少症患者，应在确诊后一周内进行散瞳眼底检查；对于中性粒细胞减少症患者，则应在中性粒细胞减少症缓解后一周内进行检查，因为直到免疫功能恢复，才可能出现脉络膜视网膜炎和眼内炎的证据。根据 IDSA 和欧洲指南，对于眼部受累情况，应联合眼科进行玻璃体内治疗，若对氟康唑或伏立康唑敏感，则使用这两种药物。否则，推荐使用玻璃体内两性霉素 B，可联合氟胞嘧啶，必要时考虑进行玻璃体切除术。治疗持续 4 至 6 周，或直至眼科复查结果恢复正常。125,132 美国感染病学会（IDSA）建议，对于慢性播散性念珠菌病，应使用脂质体两性霉素 B 或棘白菌素类药物治疗数周，若对氟康唑敏感，则可逐步换用氟康唑，直至复查影像学显示病灶消退后方可停药。在高危化疗或干细胞移植期间，建议持续治疗以预防复发。 对于骨髓炎，若出现大脓肿或关节不稳定，则需进行外科清创术。美国感染病学会（IDSA）建议使用口服唑类药物治疗 6 至 12 个月，或使用棘白菌素类药物（较弱的替代药物为脂质体两性霉素 B）治疗 2 周，随后改为口服唑类药物治疗 6 至 12 个月。欧洲指南倾向于使用口服唑类药物治疗 6 至 12 个月，或使用脂质体两性霉素 B 治疗 2 至 6 周，随后改为口服唑类药物完成 6 至 12 个月的疗程。对于化脓性关节炎，建议进行外科引流并移除任何人工装置，若装置保留，则需长期口服唑类药物进行抑制。IDSA 建议使用口服唑类药物治疗 6 周，或使用棘白菌素类药物治疗 2 周，随后使用口服唑类药物治疗≥4 周，或使用脂质体两性霉素 B 治疗 2 周，随后改为口服唑类药物治疗≥4 周。欧洲指南建议口服唑类药物治疗 6 周以上，或使用脂质体两性霉素 B 治疗 2 周，随后改为氟康唑治疗 4 周以上，伏立康唑治疗 6 周以上也可作为替代方案。125，132 中枢神经系统（CNS）念珠菌病的最佳治疗方案数据较少。美国感染病学会（IDSA）建议使用脂质体两性霉素 B 联合或不联合氟胞嘧啶进行治疗，若临床反应良好且对氟康唑敏感，可考虑降阶梯治疗。治疗时长取决于症状、影像学及脑脊液异常的消退情况。正常剂量下棘白菌素类药物对中枢神经系统的渗透性较差，不推荐使用。125 欧洲指南弱推荐静脉注射脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶治疗 6 周，随后使用氟康唑治疗 3 周，或者使用脂质体两性霉素 B 联合氟康唑治疗 4 周，具体取决于药敏情况。132 早期治疗的必要性 侵袭性念珠菌病（IC）的归因死亡率仍然很高，且随着治疗的延迟而增加。念珠菌血培养平均需要 2 至 3 天才能生长，具体时间取决于菌种。因此，预防和经验性治疗策略均被常规采用以降低死亡率。133,135,136 IDSA 建议在侵袭性念珠菌病发生率超过 5%的重症监护病房（ICU）中，对高危患者考虑使用氟康唑或棘白菌素类药物进行预防。125,137一项针对非中性粒细胞减少性重症监护病房（ICU）患者预防措施的 Cochrane 综述未发现对死亡率有影响，但确实指出侵袭性真菌感染显著减少。138 欧洲指南建议对近期腹部手术后出现反复穿孔或渗漏的 ICU 患者使用氟康唑进行预防。132 对于异基因干细胞移植患者，在初始中性粒细胞减少期，推荐使用氟康唑、泊沙康唑、伏立康唑或米卡芬净进行预防，随后根据免疫恢复情况和移植物抗宿主病的免疫抑制情况，转为使用氟康唑或泊沙康唑。131 美国感染病学会（IDSA）建议，对于有风险因素和感染替代标志物且病情恶化的患者，应考虑经验性抗真菌治疗。在出现感染性休克的情况下，应尽快开始治疗。不过，对于感染性休克且有侵袭性念珠菌病风险因素的患者，经验性抗真菌治疗的益处存在争议。EMPIRICUS 试验未能证明在有感染性休克和侵袭性念珠菌病风险因素的 ICU 患者中使用经验性米卡芬净的益处。139 侵袭性念珠菌病的抗真菌药物研发管线尽管侵袭性念珠菌感染相关的发病率和死亡率仍然很高，但目前仅批准了四类主要的抗真菌药物用于全身治疗。棘白菌素类药物作为大多数念珠菌感染的一线治疗药物，在临床试验中侵袭性念珠菌病的总体失败率为 25% 至 30%，并且在泌尿道内几乎没有活性。18,133,140–144 由于多种机制（表 2），多重耐药念珠菌感染呈上升趋势，尤其是耳念珠菌，其对唑类药物广泛耐药，并且在治疗期间有可能对所有类别的抗真菌药物产生耐药性，这凸显了开发新药以应对流行病学变化的必要性。133,145–153 表 2. 主要念珠菌属物种最常见的耐药机制念珠菌物种 抵抗机制C. albicans白色念珠菌 氟康唑——排出转运蛋白（MDR1、CDR1、CDR2），其氨基酸替代较少见C. glabrata 光滑念珠菌 阿唑类——药物排出体（Cdr1和Cdr2）的变化 嵌棘白素——葡聚糖合酶基因中的FKS1多态性 突变表型——不匹配修复缺陷导致多种抗真菌耐药性表型C. krusei 克柔假丝酵母菌 氟康唑——由于ERG11内部发生变化而具有内在耐药性，其他唑类常被保留C. parapsilosis假丝酵母菌 氟康唑——ERG11中氨基酸取代（主要是Y132F），最常见的是对伏立康唑的敏感性不一C. lusitaniae 葡萄牙假丝酵母 两性霉素B——人工麦角甾醇合成基因（ERG3等）的突变或表达改变。C. auris（耳念珠菌） 阿唑类——大多数为氟康唑耐药性（ERG11突变），且对其他唑类有不同易感性 两性霉素B——假设由麦角甾醇生物合成的变化引起棘棘白素——由FKS1突变引起 令人鼓舞的是，2023 年美国食品药品监督管理局批准了一种新的棘白菌素类药物——瑞扎芬净（rezafungin），用于治疗成人侵袭性真菌感染。在一项名为 ReSTORE 的 3 期临床试验中，瑞扎芬净与卡泊芬净（caspofungin）治疗侵袭性念珠菌病的疗效相当，治愈率达 60%。154,155 它的结构与阿尼芬净（anidulafungin）相似，但半衰期更长，可每周给药一次，这将使其更适合门诊治疗。149 目前，包括 ReSPECT 在内的其他研究正在进行中，ReSPECT 是一项针对接受异基因造血干细胞移植患者预防侵袭性真菌感染的 3 期临床试验。150,156 伊布替芬净（Ibrexafungerp）是另一种新型药物，它在与棘白菌素不同的位点抑制（1→3）-β-D-葡聚糖合成，因此对许多因 FKS 突变而对棘白菌素耐药的菌株仍具有活性，包括许多耳念珠菌菌株。156 重要的是，它在酸性环境中仍具有溶解性和活性，使其适用于脓肿治疗。149,157 针对其他药物治疗无效的感染的临床试验结果令人鼓舞。150伊布替芬的口服生物利用度为 35% 至 50%，全身分布良好，但中枢神经系统除外。目前，伊布替芬仅获美国食品药品监督管理局批准用于治疗外阴阴道念珠菌病，不过针对侵袭性念珠菌病降阶梯治疗、难治性念珠菌病以及耳念珠菌的临床试验正在进行中。149,156–159 最后，福沙匹坦（fosmanogepix）是另一种令人鼓舞的新型抗真菌药物。福沙匹坦是一种首创的 Gwt1 真菌蛋白抑制剂，Gwt1 蛋白类是将甘露糖蛋白锚定在细胞膜和细胞壁所必需的。160 这种新型机制对包括耐药念珠菌在内的多种念珠菌属具有广泛的活性。160 一项针对耳念珠菌所致念珠菌血症患者的 2 期临床试验结果表明，福沙匹坦安全有效。161 此外，一项针对由白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和/或都柏林念珠菌所致念珠菌血症患者的 2 期研究数据显示，20 名患者中有 16 名成功治愈，且未出现严重不良事件。162 3 期试验正在计划中，但鉴于抗真菌耐药率不断上升，这些初步结果令人鼓舞。 医疗环境中的预防与感染控制 鉴于与导管相关血流感染（CLABSI）相关的发病率和死亡率，预防是关键的优先事项。为此，美国感染病学会（IDSA）合作制定了多项干预措施的联合建议，以降低所有 CLABSI（包括念珠菌血症）的风险。163 这些 CLABSI 防护包的实施降低了感染的发生率。18 指南包括对置管适当指征的教育，指定特定人员并采用无菌技术来置管和护理中心静脉导管。上肢部位的感染风险低于下肢部位。163 所有置管部位应每日进行评估，如果出现静脉炎、感染或功能障碍的迹象，应移除外周导管。163 非隧道式锁骨下导管的感染风险低于颈内静脉或股静脉部位，建议使用最少数量的管腔。163 及时移除不必要的中心静脉导管可降低感染风险，所有置管和中心静脉导管的使用都应采用无菌技术和无菌屏障预防措施。163在置管前应进行氯己定皮肤清洁，根据敷料材质制定无菌敷料更换计划。只有在导管出现故障或怀疑感染时才更换中心静脉导管和中线导管，常规更换并不能降低感染率。163 对重症监护病房患者进行每日氯己定沐浴可降低包括念珠菌血症在内的血流感染风险。125,164 医疗机构中耳念珠菌的暴发近期有所增加，这在很大程度上是由新冠疫情造成的，大量危重症患者需要机械通气，且感染控制措施可能出现了漏洞。145 该病原体在医疗机构环境中可长期存在，患者可能在一年以上仍处于定植状态。由于耳念珠菌在医疗机构中具有持续存在和传播的能力，美国疾病控制与预防中心发布了相关指南以限制其暴发。165,166 定植筛查是预防医疗机构中耳念珠菌传播的关键策略，通过识别未被察觉的定植者，从而采取适当的感染预防和控制措施。确定筛查对象取决于诸多因素，但应考虑对有高风险感染耳念珠菌的个体进行筛查，包括有流行病学关联的病例、在高风险机构有过接触史以及存在相关风险因素的患者。建议使用双侧腋窝和腹股沟的复合拭子进行筛查。感染耳念珠菌的患者应采取适当的隔离预防措施，这包括在急性护理医院采取接触预防措施，但在养老院环境中可考虑采取加强的屏障预防措施。由于患者通常会长期携带耳念珠菌，且检测结果可能时而呈阴性，因此在住院期间以及未来住院期间应持续采取隔离预防措施，不建议重复筛查以“清除”患者从而解除隔离预防措施。鉴于耳念珠菌在环境中的顽强生存能力，建议每天至少使用适当的消毒剂对感染患者的房间以及他们接触过的任何表面或共用设备（如血糖仪、移位机、体温计等）进行清洁。 结论  侵袭性念珠菌病仍然是全球性的威胁。由于全球监测有限，再加上诊断方面的挑战，即便有新的临床诊断方法，该问题的严重程度可能仍被低估。尽管预防策略有所进步，但侵袭性念珠菌病仍是代价高昂且致病严重的疾病。虽然总体发病率似乎在下降，但治疗选择和感染控制措施对全球和局部的流行病学情况有着重大影响。非白色念珠菌属的增多以及多重耐药病原体 C. auris 的出现，将在不断演变的治疗实践中发挥重要作用，并影响该疾病的未来流行病学情况。尽管近期在治疗方面取得了进展，但鉴于突破性感染和耐药性的增加，仅靠抗真菌治疗在没有全面的念珠菌感染预防策略的情况下，不太可能成为有效的解决方案。需要在预防策略方面取得进展，并开发新的药物，以降低全球发病率并改善治疗效果。 参考文献（略）。 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心诺光门诊部（长沙）预约（下图）。 中国女性洁净计划 下图中二维码，可以扫码购买。、 真菌专题（目录） （1）全球范围内抗真菌药物耐药性的出现对人类健康和粮食安全构成挑战 （2）关于《微生物分子生物学评论》（MMBR）中有关真菌性行为的专题集：分子机制与进化意义 （3）世界卫生组织真菌优先病原体清单成为游戏规则的改变者 （4）针对世界卫生组织重点真菌病原体的新型治疗选择 （5）耳念珠菌的遗传学与出现 （6）全球严重真菌病的发病率和死亡率 （7）在透析单位管理耳念珠菌：挑战、策略及未来方向 （8）医疗机构中预防耳念珠菌传播的策略 本文：（9）侵袭性念珠菌病的流行病学 （10）耳念珠菌中心静脉导管相关血流感染在危重症患者中的情况：糟糕局面中的最坏情况 （11）耳念珠菌感染 （12）耳念珠菌：宿主相互作用、抗真菌药物耐药性及诊断 （13）念珠菌病诊断与管理全球指南：欧洲临床微生物学与传染病学会（ECMM）与国际真菌病学会（ISHAM）及美国微生物学会（ASM）合作倡议 （14）多重耐药念珠菌：流行病学、分子机制及治疗 （15）抗真菌药物耐药性：白色念珠菌及其他物种中的分子机制 （16）耳念珠菌：一种近期出现的多重耐药性真菌病原体 （17）真菌细胞壁生物发生：结构复杂性、调控及抑制 （18）单基因突变是新兴真菌病原体耳念珠菌代谢适应和获得丝状体能力的基础 （19）Gcn5 赖氨酸乙酰转移酶介导耳念珠菌的细胞壁重塑、抗真菌药物耐药性以及毒力 （20）抗 Hyr1p 单克隆抗体对多重耐药耳念珠菌所致系统性念珠菌病的保护效力 （21）在“同一健康”的背景下理解抗真菌耐药性的临床和环境驱动因素 （22）奥特塞康唑（Oteseconazole）：复发性外阴阴道念珠菌病治疗的新进展 （23）奥特塞康唑与氟康唑治疗严重外阴阴道念珠菌病的疗效比较：一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验 （24）奥特塞康唑：期待已久的抗真菌药物新成员，为复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的治疗带来新选择 （25）氟胞嘧啶及其临床应用 （26）耳念珠菌会经历依赖黏附素和不依赖黏附素的细胞聚集 （27）耳念珠菌中由 ACE2 缺失介导的细胞聚集调节皮肤真菌定植和宿主免疫反应 （28）新出现的真菌病原体耳念珠菌诱导干扰素γ定植于哺乳动物毛囊 （29）在“同一健康”的背景下理解抗真菌耐药性的临床和环境驱动因素 （30）瑞扎芬净（瑞扎约）用于成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病治疗的审批中的监管考量 （31）在治疗过程中体内出现高水平耐药性揭示了耳念珠菌对两性霉素 B 耐药性的首个已知机制 （32）耳念珠菌细胞表面黏附素的功能冗余对于细胞间相互作用和聚集至关重要 （33）新出现的真菌病原体耳念珠菌诱导IFNγ 以定植皮肤 （34）干扰素-γ在自身免疫性多内分泌腺综合征 1 型中的作用 （35）针对耳念珠菌这种真菌病原体的先天免疫反应 （36）调控耳念珠菌病理生物学特征及抗真菌药物耐药性的信号通路 （37）人体真菌病原体的免疫反应及治疗前景 （38）针对耳念珠菌这种真菌病原体的先天免疫反应 （39）耳念珠菌对氟胞嘧啶的体外快速耐药性进化 （40）全基因组分析实验进化而来的耳念珠菌揭示了多种新型多重耐药机制 （41）黏附素 Als4112 通过与角质形成细胞和细胞外基质蛋白的相互作用促进耳念珠菌皮肤定植 （42）全球范围内抗真菌药物耐药性的出现对人类健康和粮食安全构成挑战 （43）白色-棕色转换控制耳念珠菌的表型可塑性和毒力 （44）抗真菌药物耐药性的分子机制 （45）美国真菌病的经济负担 ~~等。

1｜背景 侵袭性真菌病（invasivefungaldiseases，IFDs）是导致发病和死亡的重要原因，全球每年受影响人数超过6.55million，死亡超过3.75million。在重症监护病房（intensivecareunit，ICU）中，念珠菌属（Candidaspp.）、曲霉属（Aspergillusspp.）和耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii）导致了绝大多数严重真菌感染。其诊断尤为困难，原因在于临床表现缺乏特异性、影像学表现相互重叠，以及在非中性粒细胞减少宿主中真菌生物标志物（fungalbiomarkers）的表现并不理想。2.1｜危重患者的侵袭性念珠菌病（Invasivecandidiasis，IC） 侵袭性念珠菌病（IC）仍是ICU的重大挑战，与高发病率和高死亡率相关。大型多中心EUCANDICU研究报告：ICU入院患者的累积发生率约为每1000例ICU入院7.07次发作，其中念珠菌血症（candidemia）约占病例的四分之三，腹腔内念珠菌病（intra-abdominalcandidiasis）接近四分之一。死亡率超过40%，反映了该人群基础疾病的严重程度。 在菌种分布方面，过去10年观察到从白念珠菌（Candidaalbicans）逐步转向非白念珠菌（non-albicans）物种的趋势，后者目前占ICU病例的一半以上。但该模式在不同ICU人群中未必一致，已有荟萃分析与荟萃回归对此进行了记录。这种变异性叠加耐药上升与暴发流行报告，提示需要更个体化的治疗策略。在非白念珠菌物种中，耳念珠菌（Candidaauris）已成为重要的医疗相关病原体，感染率上升，且在ICU的暴发流行屡见报道，尤其是在COVID-19大流行期间及之后。其传播效率高、且可能存在未明确的长期定植，使得控制更具挑战，ICU环境尤甚。从临床角度看，尽管多数研究未显示其30天或90天死亡率较其他念珠菌更高，但C.auris与更高的微生物学复发（microbiologicalrecurrence）风险相关，因此需要密切随访。 同样，唑类耐药的近平滑念珠菌（azole-resistantCandidaparapsilosis）也越来越常见，发生率增加并伴随暴发流行报告，往往涉及ICU，尤其在COVID-19大流行之后。其临床影响的数据并不一致：部分文献报告氟康唑耐药C.parapsilosis感染患者死亡率升高，而另一些并未观察到。但这些研究存在多项方法学局限，包括纳入人群异质性与小样本队列等。然而，迄今最大的一项多中心研究发现：耐药与敏感分离株之间30天死亡率无显著差异，但耐药与1年复发风险升高相关。总体而言，抗真菌耐药未必影响短期结局，但可能使长期疾病控制与治疗决策更为复杂。不断演变的流行病学与耐药念珠菌的出现提示：必须开展警惕的监测与优化的、基于菌种的管理策略；因为危重患者治疗仍异常棘手，原因在于高死亡率、临床表现重，以及在部分情况下治疗选择有限。2.1.1｜危重患者侵袭性念珠菌病的治疗路径 临床实践中使用多种治疗策略，各有其理论依据与证据基础（图1）。预防用药（prophylaxis，i）：概念上具有吸引力，但在非中性粒细胞减少且非移植的ICU人群中未显示明确死亡率获益，因此不建议常规使用。其使用可能仅适用于非常特定的高危情境，例如近期腹部手术且并发反复穿孔或吻合口裂开的患者。经验性抗真菌治疗（empiricaltherapy，ii）：即在存在临床感染怀疑（基于危险因素与相符的体征/症状）但缺乏微生物学证据或生物标志物支持时启动抗真菌治疗。与安慰剂相比，随机对照试验同样未显示明确生存获益；不过，在类似研究中最终被证实为念珠菌血症的患者比例通常很小，因此由于统计功效不足，可能“漏检”这一亚组的真实获益。基于这一点，我们认为在某些选择性场景下，经验治疗仍可能是合理选项，尤其是：在明确危险因素背景下（如多部位念珠菌定植或ICU住院时间延长），出现感染性休克（septicshock）或病情快速恶化的患者。诊断驱动策略（diagnostic-drivenapproach，iii）：在具有一致的体征/症状的患者中，常以真菌生物标志物为基础，用于优化治疗的启动与停用决策，正在被越来越多地探索。现有工具中，血清β-D-葡聚糖（β-D-glucan，BDG）研究最充分。但BDG在ICU的临床价值受限于：假阳性频繁（例如腹部手术后或静脉注射免疫球蛋白后），以及对某些菌种（如C.auris和C.parapsilosis）敏感性下降。因此，BDG的阳性预测值较低；即便总体阴性预测值较高，部分念珠菌属（Candidaspp.）的敏感性仍可能受影响。评估生物标志物指导“启动治疗”的效果时，CANDISEP试验显示：BDG指导启动并未较“培养指导策略”改善28天死亡率，反而显著增加了抗真菌暴露。相比之下，BDG指导“停用治疗”的策略可能带来一定优势，但证据结果不一：一项近期RCT显示，采用“连续两次BDG阴性+甘露聚糖（mannan）阴性”以停用抗真菌治疗，并未减少抗真菌用量，且医疗成本反而增加；而另一项RCT显示，使用BDG指导的抗真菌算法可缩短疗程，且不影响结局。BDG在治疗监测中的作用亦不明确，因为其清除动力学差异很大且常延迟，尤其在深部感染中。总体上，基于生物标志物的策略似乎更适用于指导“停止抗真菌治疗”的决策，而非“启动治疗”。 图1｜危重患者侵袭性念珠菌病的治疗策略（Therapeuticapproachesforinvasivecandidiasisincriticallyillpatients） 策略 危险因素 临床体征 生物标志物/影像学 培养 靶向治疗（Targeted） -/+ + +/- + 诊断驱动（Diagnostic-driven） + + + - 经验治疗（Empirical） + + - - 预防用药（Prophylaxis） + - - - 2.1.2｜确诊后的靶向抗真菌治疗（Targetedantifungaltherapy） 一旦感染被证实，靶向抗真菌治疗仍是管理的核心（表2）。现行指南推荐棘白菌素类（echinocandins）作为念珠菌血症及其他IC形式的一线治疗，因其覆盖谱广、杀真菌活性强且安全性良好。对于无并发症病例，在满足若干条件后建议降阶梯至唑类（azole），通常为氟康唑（fluconazole）：包括血流动力学稳定、血培养证实清除、菌种对药物敏感，以及（关键）充分的感染源控制（sourcecontrol）。及时拔除感染的血管内导管、脓肿引流与感染灶的外科处理均是治疗的必要组成部分，不应被视为抗真菌治疗的“附属措施”。若源控制不充分，微生物学清除更不易实现，复发风险上升，治疗失败的概率显著增加。然在危重患者中，完成所有标准常具挑战：血流动力学不稳定、多灶性疾病及难以控制的感染源并不少见。 在此背景下，近期引入的瑞扎芬净（rezafungin）——一种长效棘白菌素，具每周一次给药（once-weeklydosing），且对包括C.auris在内的大多数念珠菌具有强体外活性——可能提供更高的治疗灵活性，尤其适用于需要长期治疗或血管通路受限的患者。瑞扎芬净也已在最新全球指南中，与其他棘白菌素并列纳入一线选项。除棘白菌素外，多种新型抗真菌药已进入临床开发后期，未来可能扩展侵袭性念珠菌病的治疗选择，包括：（i）福斯马诺格匹司（fosmanogepix）：为马诺格匹司（manogepix）的前药（prodrug），属同类首创（first-in-class）的Gwt1抑制剂，可破坏真菌细胞壁蛋白的锚定。其具有广谱活性，包括对唑类与棘白菌素耐药的念珠菌分离株（Candidaisolates），但对克柔念珠菌（C.krusei）缺乏体外活性。II期研究显示疗效前景与良好安全性，正在开展试验评估其作为侵袭性真菌感染一线治疗的角色。（ii）伊布雷沙芬净（ibrexafungerp）：口服可用的葡聚糖合酶抑制剂（glucansynthaseinhibitor，三萜类triterpenoid），作用机制与棘白菌素相近但结合位点不同，因此两类药物之间可能存在“部分交叉耐药”（partialcross-resistance）。其对念珠菌属具有强杀真菌活性，包括C.auris，但对C.lusitaniae与C.krusei的活性较其他菌种略低。伊布雷沙芬净目前获批用于外阴阴道念珠菌病（vulvovaginalcandidiasis），侵袭性感染的III期研究仍在进行。 表2｜危重患者念珠菌血症的治疗选择（Therapeuticoptionsforcandidemiaincriticallyillpatients） （基于Cornely等：全球念珠菌病诊断与管理指南；ECMM与ISHAM、ASM协作倡议） 临床情境 推荐一线治疗 替代治疗 备注 初始靶向治疗 棘白菌素类（卡泊芬净caspofungin、米卡芬净micafungin、阿尼芬净anidulafungin或瑞扎芬净rezafungin）a 脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B）或氟康唑（fluconazole；若菌株敏感且耐药风险低） 棘白菌素仍为首选：广谱、杀真菌、且安全性好。瑞扎芬净因每周一次给药与强抗念珠菌活性，现纳入一线选项。 降阶梯治疗（Step-down） 氟康唑（若分离株敏感、患者稳定、血培养阴转、源控制充分） 伏立康唑（voriconazole）或泊沙康唑（posaconazole）（若对氟康唑耐药） 早期（≥5days后）转为口服唑类，可降低导管相关负担与成本。仅在临床改善与微生物学清除后再降阶梯。 中枢神经系统/眼部受累 脂质体两性霉素B±氟胞嘧啶（flucytosine） 大剂量氟康唑或伏立康唑（若敏感） 棘白菌素穿透差，因此不推荐用于CNS/眼部感染。 棘白菌素或唑类耐药菌种 脂质体两性霉素B 福斯马诺格匹司或伊布雷沙芬净（如可获得） 难治病例可考虑联合治疗。落实感染控制与抗真菌管理措施。 疗程 自首次血培养阴性且症状消退后至少14days – 不常规推荐更短疗程；观察性研究提示部分“无并发症念珠菌血症”可安全缩短（需RCT验证）。 感染源控制 – – 管理的关键组成：移除血管内导管、引流脓肿、处理腹腔内感染灶。 缩写：CNS，中枢神经系统；LD，负荷剂量；RCT，随机对照试验。 a棘白菌素：卡泊芬净70mg负荷剂量（LD）→50mg qd；米卡芬净100mg qd；阿尼芬净200mg LD→100mg qd；瑞扎芬净400mg每周一次；氟康唑400–800mg qd；脂质体两性霉素B 3–5mg/kg qd。 ICU抗真菌治疗的复杂性还来自药代/药效（PK/PD）变异性：体液分布改变、低白蛋白血症、器官功能障碍、体外支持治疗（如肾脏替代治疗renalreplacementtherapy或体外膜肺氧合extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）以及多重药物相互作用，均会影响药物暴露与疗效。此外，许多ICU患者会出现急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI），可能与既往疾病相关，也可能由脓毒症本身引起。因此，剂量优化与治疗药物监测（TDM）（尤其针对三唑类triazoles）是合理策略，以保证疗效并避免毒性。 对于仍是一线的棘白菌素，某些特定情境（如连续性肾脏替代治疗continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）下的剂量优化仍存在争议。棘白菌素在透析膜上的吸附程度是否显著，目前尚无定论：临床前研究提示某些CRRT系统可显著降低卡泊芬净浓度，但初步回顾性临床数据在体内并未证实该效应。因此仍需前瞻性研究明确其临床意义，并指导该人群的给药建议。另一个仍具争议的重要问题，是棘白菌素TDM的角色：其在特定病例中可能有用——主要不是用于发现毒性（通常较低），而是评估是否需要在存在“药物暴露不足风险”的患者中进行剂量上调。2.1.4｜危重患者念珠菌血症的疗程 侵袭性念珠菌病的疗程因感染部位而异：深部或腹腔内感染通常需要更长疗程，而疗程长度很大程度取决于源控制的及时性与充分性。对于念珠菌血症，长期以来“在首次血培养阴性后继续治疗至少14days”的建议（最新国际指南仍支持）源自1994年发表的一项比较试验：该试验两组治疗均采用固定14天疗程。此后这一做法被纳入常规实践，并长期作为“治疗教条”延续下来，尽管缺乏进一步验证。 然而，随着感染病领域抗菌药物管理（stewardship）与缩短疗程的整体趋势，当前也日益关注在念珠菌血症中应用更短疗程。实现这一目标的第一步，是识别哪些患者可以在不牺牲疗效的前提下获益于缩短疗程。近期提出的“无并发症念珠菌血症（uncomplicatedcandidemia）”操作性定义，纳入了宿主因素、临床标准与微生物学参数：包括无严重免疫抑制情况、及时且有效的源控制、早期临床反应、念珠菌血症快速清除，以及良好的药物敏感性谱等。但该定义尚未在前瞻性临床研究中验证，其在日常临床决策中的适用性仍不确定，尤其是对危重患者。既往少量观察性研究提示，在选择性“无并发症念珠菌血症”病例中，更短疗程可能既安全又有效，与标准疗程相比在死亡率或复发方面无显著差异。尽管这些结果令人鼓舞，但多为回顾性证据，仍需前瞻性随机试验确认缩短疗程策略的安全性与有效性；因此目前，“在证实微生物学清除后至少治疗14days”的经典建议仍然适用。2.2｜危重患者侵袭性肺曲霉病（Invasivepulmonaryaspergillosis，IPA） IPA传统上与中性粒细胞减少及重度免疫抑制相关，但近年来在ICU中的非中性粒细胞减少危重患者中也越来越多被识别。其全球负担估计为每年200,000–1000,000例，占内科ICU入院的1%–5%，且在流感与COVID-19暴发期间发病率进一步升高。1,36,38,39死亡率仍然很高：每年近400,000例死亡，其中约一半直接归因于IPA。1多种宿主因素使危重患者易发生侵袭性曲霉病（invasiveaspergillosis，IA），包括严重病毒性肺炎、长期糖皮质激素暴露、肝功能衰竭、慢性呼吸系统疾病（如COPD）、未控制HIV感染、实体肿瘤及创伤（包括严重烧伤）等。 诊断尤其困难：临床表现缺乏特异性，而经典影像学征象在ICU患者中并不常见。38EORTC/MSGERC标准虽在免疫抑制人群中常用，但在该场景下过于严格。为提高诊断准确性，开发了替代定义，如Asp-ICU算法、其生物标志物强化版本（Asp-ICU-BM）以及最新FUNDICU标准。在一项纳入202例危重患者的多中心观察性研究中，FUNDICU标准准确性最高，但与临床IPA诊断的一致性仅53%，限制了其作为日常临床常规诊断工具的直接适用性（需注意：FUNDICU原本为科研用途而设，强调特异性以提高研究标准化与可比性，并非以临床诊断工具为目标去严格最大化敏感性）。然而，如上述研究作者所建议，若纳入额外宿主因素——例如中至重度ARDS的存在及心脏手术后状态——可显著提升诊断表现：更新后的FUNDICU-clinical算法敏感性达97%，特异性为63%。2.2.1｜IPA的一线与替代治疗 危重患者IPA的当前一线治疗依赖“抗霉菌活性（mould-active）”的三唑类，主要为伏立康唑（voriconazole）与艾沙康唑（isavuconazole）。伏立康唑仍是证据最充分的药物：在Herbrecht等的比较性随机试验中，伏立康唑较曾作为标准治疗的两性霉素B显著改善生存。其口服生物利用度高，可较早从静脉（intravenous，IV）过渡到口服制剂，从而可能缩短住院时间并减少静脉导管相关并发症。尽管疗效明确，伏立康唑因非线性PK、显著个体间变异以及不良反应风险（尤其肝毒性与神经毒性）而需要TDM。 艾沙康唑作为较新的广谱唑类，是有效替代方案。SECURE试验显示其疗效不劣于伏立康唑（non-inferiority），且安全性更佳：肝毒性、皮肤及视觉不良反应更少，且药物–药物相互作用更少。近期多中心ISA-SITA研究提供了真实世界证据：在177例ICU危重患者中使用艾沙康唑，总体生存估计较既往ICUIPA文献“普遍更为有利”，且耐受性良好，但血药浓度可能存在一定变异。需要强调的是：艾沙康唑常规不要求TDM；但在危重患者中已观察到明显PK变异，且存在亚治疗浓度报告，因此在该场景下可考虑开展TDM。 泊沙康唑也被研究用于治疗，显示对伏立康唑不劣；但其在IPA中的临床使用仍主要限于高危人群的预防及挽救治疗（salvagetherapy）。脂质体两性霉素B（L-AmB）仍是重要替代方案，尤其适用于唑类耐药、禁忌或不耐受的情况。棘白菌素（如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净）通常用于挽救治疗或作为难治病例的联合用药。目前用于ICUIPA治疗的抗真菌药汇总见表3。需注意：确立伏立康唑、艾沙康唑与泊沙康唑作为一线或替代治疗的关键试验，多数在血液系统恶性肿瘤（haematologicalmalignancies，HM）或造血干细胞移植（haematopoieticstemcelltransplant，HCT）受者中完成，非中性粒细胞减少ICU患者纳入很有限。 表3｜ICU患者侵袭性曲霉病的抗真菌药物（AntifungalagentsforIAinICUpatients） 药物 适应证 标准剂量方案 优点 局限 TDM 伏立康唑（Voriconazole） 一线 6mg/kg IV q12h×2次，随后4mg/kg IV/口服q12h 疗效证据最强；可IV/口服转换 非线性PK；个体间差异大；肝毒性、神经毒性 是 艾沙康唑（Isavuconazole） 一线替代 372mg（isavuconazonium sulfate；相当于200mg isavuconazole）q8h×6次，随后372mg q24h IV/口服 不劣于伏立康唑；不良反应与相互作用更少；常规无需TDM ICU中PK变异；肥胖/重症可出现亚治疗浓度 可考虑 泊沙康唑（Posaconazole） 挽救/替代 第1天300mgIV/口服q12h，其后300mgq24h 一项试验中不劣于伏立康唑；对高危人群预防有效 IA治疗应用有限（多用于预防/挽救） 是 脂质体两性霉素B（L-AmB） 替代（唑类耐药/不耐受） 3–5mg/kgIVqd 对耐药株有效；使用经验成熟 肾毒性；电解质紊乱 否 棘白菌素类（卡泊芬净/米卡芬净/阿尼芬净） 挽救/联合 卡泊芬净：70mg IV LD，随后50mg qd；米卡芬净：100mg IV qd；阿尼芬净：200mg IV LD，随后100mg qd 安全性好；难治病例可用；可作辅助用药 单药疗效不佳；ICU数据有限 否 2.2.2｜IPA的治疗策略 IPA的“抢先治疗/预警治疗（pre-emptivetreatment）”主要在无明显临床体征/症状时，依据半乳甘露聚糖（galactomannan）阳性或胸部CT显示肺浸润来启动抗真菌治疗。尽管IPA在包括ICU在内的非中性粒细胞减少患者中发生率上升，该策略主要在HM与HCT人群中评估。在危重ICU患者中，由于缺乏支持常规使用的证据，不推荐预警治疗。 ICU患者的预防策略证据仍有限；除实体器官移植受者外，不推荐常规使用抗霉菌活性预防。最新数据来自前瞻性多中心病例–对照研究（POSACOVID）：评估在接受糖皮质激素的机械通气COVID-19患者中使用泊沙康唑预防。该队列包括83例预防组与166例匹配对照，COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）发生率在中心间差异明显：中心1与中心2分别为每1000ICU日1.69与.84事件；中心3为每1000ICU日7.18事件。中心1（系统性使用预防）较中心3的较低发生率可能提示CAPA风险下降，但该效应并未在所有中心一致体现：因为中心2（未给予预防）同样观察到较低发生率。重要的是，既往Hatzl等研究未显示死亡率获益，而POSACOVID研究亦未评估生存结局，因此无法据此对泊沙康唑预防对死亡率的影响作出结论。“发生率可能下降但缺乏生存结局证据”的现象提示对这些发现的解读仍存在不确定性。总体而言，这些数据支持谨慎的、按中心特点制定的策略，并强调在ICU场景下要在推荐常规预防前，仍需更高质量研究。 因此，早期识别依赖严密临床监测：若患者在使用广谱抗菌药治疗后仍持续发热，和/或出现无法用其他原因解释的新的或加重的呼吸或全身性恶化，即应产生临床怀疑。鉴于IPA的高死亡率，一旦出现此类怀疑，应尽快启动经验性抗真菌治疗。当前经验治疗主要依赖抗霉菌活性的三唑类，尤其伏立康唑与艾沙康唑。2.2.3｜联合治疗与挽救治疗（Combinationandsalvage） 联合抗真菌治疗既被研究用于一线，也更常被研究用于挽救治疗，原因在于随机试验匮乏。对于一线治疗，2025年美国胸科协会（AmericanThoracicSociety，ATS）指南对“唑类+棘白菌素”的使用给出条件性推荐。但该推荐基于低质量证据，且主要来自HM/HCT人群，其对无恶性肿瘤基础疾病的ICU患者是否适用仍不确定。国际指南亦提出可将联合治疗作为可能的救援/挽救选项。观察性研究与一项探索不同联合方案的先导RCT结果相互矛盾：部分提示结局改善，另一些则显示与标准一线单药相比无显著差异甚至单药反应更好。 多数研究纳入HM患者，对危重患者等“非经典”场景相关性有限；因为ICU人群的PK/PD与非ICU人群差异显著，限制了证据外推。有两项研究专门评估ICU患者的联合治疗：Yang等比较卡泊芬净、伏立康唑及其联合，报告各治疗组反应率无显著差异。ZhuoLi等发现伏立康唑+卡泊芬净未改善全因死亡率，且与全血细胞减少（pancytopenia）相关，提示潜在安全性问题。总体而言，非中性粒细胞减少ICU患者联合治疗证据稀少且多为观察性研究。现有数据不支持其较单药具有明确优势，但在选择性高危或挽救场景下可能存在潜在获益。仍需专为危重、非血液肿瘤人群设计的前瞻性研究以明确其角色。2.2.4｜IPA的PK/PD与TDM 如前所述，部分抗真菌药因PK特性需要TDM，尤其伏立康唑与泊沙康唑。然而在危重患者中，其PK/PD与注册试验人群显著不同，个体间变异突出。因此，在危重患者中应考虑对所有抗真菌药实施TDM。SAFE-ICU研究强调：与抗生素类似，抗真菌药血浆浓度经常达不到推荐目标，且这一现象与更差结局相关。伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净及两性霉素B是目标达成率最低（≤35%）的药物之一。 部分研究也评估了ICU患者艾沙康唑暴露，结果一致提示PK变异大且亚治疗浓度常见。一项单中心回顾性分析中，Höhl等报告：超过30%ICU患者未达目标谷浓度，且亚治疗水平更常见于BMI≥25kg/m²或SOFA评分更高者。Mikulska等随后证实：ICU患者艾沙康唑水平显著低于非ICU患者（均值2.0mg/Lvs.4.1mg/L），并识别ICU入院、BMI>25kg/m²、胆红素升高及“无血液系统恶性肿瘤”为低暴露预测因子。更近期的多中心ISA-SITA研究发现：在177例危重患者中，谷浓度<2mg/L占44.9%，<1mg/L占10.2%，>5mg/L占22.4%；在标准给药下剂量调整却很少。鉴于ICU患者PK变异高且临床风险高，仍需进一步研究评估抗真菌TDM的临床价值，包括剂量调整策略对IPA结局的影响。此类策略应考虑BMI、病情严重度（如SOFA）、CRRT及其他体外支持装置等患者特异因素，这些因素均可能显著影响药物暴露。同时，TDM也可能有助于降低药物相关毒性。在获得更确凿证据前，我们认为：个体化、TDM指导的给药仍是ICU场景下抗真菌药物管理的重要组成部分。2.2.5｜新型抗真菌药与未来方向 抗真菌耐药与难治性感染的出现推动了新药研发，多种药物正处于II或III期临床试验。奥洛罗芬（olorofim）为同类首创的“邻酰胺类（orotomide）”，处于III期开发，体外对曲霉属具有强活性，包括隐匿种（cryptic）及唑类或两性霉素B耐药株。其有口服与静脉剂型，组织分布良好，包括中枢神经系统（CNS）穿透。其经CYP450肝代谢，且为弱CYP3A4抑制剂，可能带来药物–药物相互作用问题。鉴于ICU患者常见口服不耐受，仍需更多静脉用药数据。 福斯马诺格匹司（fosmanogepix；马诺格匹司前药）为同类首创的Gwt1抑制剂，处于III期试验，对酵母菌与霉菌均具广谱活性，包括唑类耐药的烟曲霉。这种“双覆盖”可能使其适用于同时存在念珠菌血症与霉菌感染的危重患者；且其口服与静脉制剂的可用性也提高了在ICU的适用性。吸入型抗真菌药（如吸入三唑opelconazole，NCT05238116；薄膜冻干（thin-filmfreezing，TFF）伏立康唑；以及伊曲康唑itraconazole（PUR1900））正在被研究作为重症或难治IPA的辅助治疗，可能优化局部递送并减少全身毒性。其他药物如伊布雷沙芬净与瑞扎芬净也在推进临床开发，进一步扩展侵袭性真菌感染的治疗选择。表4总结了侵袭性曲霉病研发中的新药。免疫治疗策略（如真菌特异性T细胞的过继转移）仍属实验性，但反映了“宿主导向治疗”与抗真菌药物互补的兴趣在增加。 表4｜侵袭性曲霉病治疗研发中的新型抗真菌药 药物 作用机制 研究剂量（探索性） 开发阶段 潜在优势 当前局限 奥洛罗芬（Olorofim） 二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂 口服90mgq12h（II/III期研究）；IV剂型评估中 III期 对唑类与AmB耐药曲霉活性强；组织分布良好；CNS穿透 IV数据有限；CYP3A4相关相互作用 福斯马诺格匹司（Fosmanogepix；马诺格匹司前药） Gwt1抑制剂（糖基磷脂酰肌醇锚合成） 口服/IV：1000mgLD，随后600mgqd（试验方案） III期 广谱（霉菌+酵母菌），含唑类耐药A.fumigatus 临床经验仍有限 奥普康唑（Opelconazole；PC945，吸入三唑） 抑制麦角固醇生物合成（局部递送） 吸入；剂量探索中（试验进行中） II期（NCT05238116） 肺部浓度高；全身毒性降低 仍属实验；无全身覆盖 伊布雷沙芬净（Ibrexafungerp） 葡聚糖合酶抑制剂（三萜类） 口服：研究中为750–1500mgqd II/III期 对唑类耐药曲霉有活性；口服可用 曲霉病数据有限（主要为念珠菌病） 2.3｜危重患者耶氏肺孢子菌肺炎（PjP） 耶氏肺孢子菌肺炎（PjP）历史上被认为是主要发生于HIV感染者的严重机会性感染。但近几十年来，免疫抑制治疗（包括生物制剂与糖皮质激素）在自身免疫病、HM与实体肿瘤等疾病中的广泛使用，扩大了高风险人群谱。87在一项纳入240例患者的回顾性机构队列中，年均发病13±5例，2005–2010年间达到峰值。其中41.7%需要ICU收治，36.6%接受机械通气，16.3%接受肾脏替代治疗，4.5%使用ECMO支持。院内死亡率总体为25.4%，在ICU治疗患者中升至58%，而非ICU患者仅1.6%死亡。HIV感染者死亡率最低（12.8%），实体器官移植受者（38.4%）、风湿性疾病（30.0%）及血液肿瘤相关人群（44.7%）显著更高。与之相呼应，一项国际多中心ICU队列（107例）的事后分析报告30天死亡率52.7%，不良结局的独立预测因素包括转移性实体肿瘤与慢性肝病。综合这些数据提示：在危重、非HIV的免疫功能受损患者中，PjP仍具有持续的高死亡率，并强调需要改进管理策略。2.3.1｜PjP的治疗选择（Treatmentoptions） PjP的首选治疗为甲氧苄啶–磺胺甲噁唑（trimethoprim–sulfamethoxazole，TMP/SMX），适用于HIV感染者与非HIV免疫抑制患者。90–92若患者对TMP/SMX不耐受或有禁忌，可选择二线方案：静脉喷他脒（pentamidine）可作为替代，但因毒性风险（包括胰腺炎、低/高血糖、骨髓抑制、肾衰竭、电解质紊乱）应避免用于胰腺移植受者（可能引起胰岛细胞坏死）。克林霉素（clindamycin）联合伯氨喹（primaquine）是另一选择，通常用于无法耐受TMP/SMX的患者；常见胃肠道不良反应，建议进行血液学监测。阿托伐醌（atovaquone）通常耐受良好，适用于轻到中度感染，但生物利用度可能波动。最后，达普松（dapsone）联合甲氧苄啶提供口服替代，适用于无重症者；但在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏（G6PD deficiency）患者中需谨慎，因存在溶血风险。2.3.2｜PjP的联合治疗（Combinationtherapy） 迄今尚无RCT评估PjP抗微生物联合策略的疗效与安全性，在ICU场景证据更有限。但该感染（尤其非HIV背景）具有高死亡率，引出了一个重要临床问题：对于重症病例，是否应采用救援策略（如联合治疗）。非HIV患者PjP治疗往往更具挑战，病情可能快速恶化，常需无创甚至有创通气及ICU支持。尽管数据稀少，一些病例系列与观察性研究探索了联合方案，尤其包含棘白菌素的方案。其理论依据来自动物模型研究，提示TMP/SMX与棘白菌素在促进感染清除方面可能存在协同作用。棘白菌素具有抗肺孢子菌活性，但单药无法根除，因此不适用于单药治疗；但可能作为联合方案的一部分发挥作用。 一项纳入4项研究（n=536有结局数据）的荟萃分析提示：TMP/SMX+棘白菌素联合较TMP/SMX单药死亡率显著更低（20.9%vs.35.2%）。但该死亡获益主要见于HIV人群，而非非HIV人群。尽管如此，在非HIV重症患者中也报告了联合治疗的总体正向效应：生存结局显著改善（OR=5.07,95%CI=1.40–18.37）。在临床反应方面，两项研究显示联合治疗较单药具有更高的阳性治疗反应率（OR=2.13,95%CI=1.41–3.23,I²=0%）。 针对“危重患者亚组”的证据方面：Qi等在例非HIVICU患者的回顾性研究中发现，初始采用卡泊芬净+TMP/SMX的联合治疗，其临床反应率显著高于单药或“后续加用卡泊芬净”的挽救治疗（76.7%vs.58.1%,p=.001）。然而，尽管初始联合组90天死亡率更低，但与单药相比差异未达统计学显著（39.5%vs.48.6%,p=.322）；而与挽救治疗组相比则显著更低（65.5%,p=.024）。另一项三甲医院回顾性研究评估38例非HIV重症PjP：一组接受TMP/SMX+卡泊芬净（ST）并联合糖皮质激素，另一组接受TMP/SMX单药（MT）。联合组临床反应率更高（100.00%vs.66.70%,p=.005），但两组全因死亡率无统计学差异（ST25.00%vs.MT16.67%,p=.277），住院日亦无显著差异（ST中位数30daysvs.MT中位数15days,p=.059）。 综上，为支持联合策略（尤其在危重患者中）的使用，仍需更坚实证据；需要开展RCT来指导循证且有效的临床策略。2.3.3｜PjP的辅助糖皮质激素治疗 对于HIV感染的成人及青少年中到重度PjP患者，推荐使用辅助糖皮质激素：中到重度定义为吸空气时动脉氧分压（PaO₂）<70mmHg，或肺泡–动脉氧分压差（A–agradient）>35mmHg。糖皮质激素应尽早开始，理想情况下在启动抗微生物治疗后72h内，因为可降低死亡率并减少机械通气需求；推荐方案为泼尼松（prednisone）口服40mg bid×5 days→40mg qd×5 days→20 mg qd×剩余11days，总疗程21days。一项大型荟萃分析纳入6项RCT（干预组242例，对照组247例），显示在合并低氧血症的HIV-PjP患者中，添加辅助糖皮质激素可显著降低总体死亡风险（合并风险比pooledriskratio.56;95%CI.32to.98）。 近期一项多中心、双盲RCT评估了免疫功能受损、HIV阴性的重症PjP合并急性低氧性呼吸衰竭患者中辅助糖皮质激素的作用：共226例患者随机接受静脉甲泼尼龙（methylprednisolone：30mgbid×5days，随后30mgqd×5days，再20mgqd至第21天）或安慰剂，在启动抗肺孢子虫治疗后7days内开始。辅助糖皮质激素与安慰剂相比，未在统计学意义上降低28天死亡率（糖皮质激素组21.5%vs.安慰剂组32.4%；meandifference10.9%,95%CI–.9to22.5;p=.069）。但同时也不能排除登记的>10%平均差异具有临床意义，并且若在样本量略大、功效更高的研究中得到证实，可能支持激素的保护作用。然而，90天死亡率在糖皮质激素组为28.0%，安慰剂组为43.2%（hazardratio.59;95%confidenceinterval.37–.93;p=.022）；两组不良事件（包括继发感染发生率）无显著差异。另一方面，非HIV人群的回顾性研究也提示糖皮质激素在PjP中缺乏明确获益。因此基于现有证据，尚无法对“非HIV危重PjP患者常规使用辅助糖皮质激素”作出明确推荐。但鉴于随机研究中观察到的“长期死亡率改善信号”，在等待进一步证据期间，其使用可在选择性病例中予以考虑。当前PjP治疗建议见表5。 表5｜危重患者PjP的治疗方案（Therapeuticregimens） 药物 治疗线别/适应证 剂量与给药 疗程 联合/备注 TMP/SMX 所有患者一线（HIV与非HIV） TMP15–20mg/kg/day+SMX75–100 mg/kg/day，IV或PO，分q6–8h 21days 监测肾功能、钾与血液学毒性；肾功能不全需调剂量 喷他脒（IV） TMP/SMX不耐受或禁忌时二线 4mg/kgIVqd（输注≥60min） 21days 监测肾毒性、电解质紊乱、胰腺炎、低/高血糖；胰腺移植受者避免使用 克林霉素+伯氨喹（PO） TMP/SMX不耐受的替代方案 克林霉素600mg PO/IV q6h或900mg IV q8h+伯氨喹15–30mg PO qd 21days 用药前检查G6PD（溶血风险）；监测血常规 阿托伐醌（PO） 轻–中度PjP替代（TMP/SMX不耐受） 750mgPObid，随高脂餐以增加吸收 21days 耐受好；生物利用度可变；不推荐重症 达普松+TMP（PO） 轻症口服替代 达普松100mgPOqd+TMP20mg/kg/day分q6–8h 21days G6PD缺乏避免；监测溶血性贫血 TMP/SMX+棘白菌素（如卡泊芬净） 重症/难治PjP的联合/救援（尤其ICU） TMP/SMX同上+卡泊芬净50mg IV qd（先70mg负荷剂量） 21days（依病情） 可能协同；或可改善非HIV重症反应；证据来自回顾性研究，缺乏RCT 辅助糖皮质激素（HIV阳性） 中到重度（PaO₂<70mmHg或A–agradient>35mmHg） 泼尼松PO：40mg bid×5d→40mg qd×5d→20mg qd×11d（总21d）；或甲泼尼龙IV（口服剂量的80%） 21days 抗微生物治疗后72h内启动；降低死亡与通气需求 辅助糖皮质激素（HIV阴性） 目前无明确结论 甲泼尼龙30mg IV bid×5d→30mg qd×5d→20mg qd至第21天（RCT） 21days 近期RCT：非HIV危重患者无明确死亡率获益，但两组绝对死亡率差异幅度仍可能需要进一步研究 缩写：A–agradient，肺泡–动脉氧分压差；BID，bid（每日2次）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；IV，静脉；PaO₂，动脉氧分压；PO，口服；q6–8h，每6–8小时一次；QD，qd（每日1次）；RCT，随机对照试验。 备注：下一篇文章分享PPT 参考文献：Bartalucci C, Mezzogori L, Schiavoni R, Vena A, Giacobbe DR, Bassetti M. Antifungal treatment strategies in intensive care unit patients. Eur J Clin Invest. 2026 Jan;56(1):e70177.