Potassium Iodide

研究亮点 α 发射放射性核素（尤其是锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212）的最新研究进展，正为未来的癌症治疗开辟新方向。创新的螯合与偶联策略将脱靶毒性降至最低，提升了放射性药物的稳定性和靶向特异性。核素制备与纯化方法的改进扩大了临床可及性，推动该疗法实现更广泛的临床应用。最新临床数据证实，这类核素具备强效的抗肿瘤活性，且安全性可控，标志着精准肿瘤学迈入全新发展阶段。摘要 靶向 α 疗法（TAT）能释放局部高线性能量转移（LET）射线，造成不可逆的 DNA 损伤（尤其是双链断裂），进而实现肿瘤细胞的选择性杀伤。与传统疗法相比，α 发射体凭借强效的治疗效果和良好的安全性备受关注。螯合剂设计的进步，使其能与靶向分子形成稳定性极高的螯合复合物或实现共价结合。锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212 是目前最具应用前景且临床研究最成熟的 α 发射放射性核素。但核素的规模化制备与全球稳定供应，仍是亟待解决的核心难题。本文综述了 α 发射核素制备、放射化学、螯合剂研发和肿瘤靶向策略的最新进展，并探讨了以这三种核素为核心的靶向 α 疗法临床研究现状。 关键词：靶向 α 疗法；放射性药物研发；锕 - 225；砹 - 211；铅 - 212 靶向 α 疗法：核医学的新时代 癌症是全球主要致死病因之一，其难以被传统疗法根除且易发生转移的特性是治疗难点。靶向 α 疗法为癌症治疗提供了新的思路：将高活性的局部射线精准输送至肿瘤部位，在杀伤癌细胞的同时，最大程度减少对健康组织的损伤。通过将 α 发射放射性核素与单克隆抗体、多肽或小分子等靶向载体结合，靶向 α 疗法能将射线直接送达肿瘤位点，实现对肿瘤细胞的精准、高效清除。 α 粒子相较其他放射治疗射线具备更优的靶向精度，原因在于其在组织中的射程仅为 50-100 微米，且拥有高线性能量转移（LET）特性。α 粒子的高线性能量转移仅发生在数个细胞直径的范围内，会产生大量活性氧，通常造成不可逆的 DNA 双链断裂，进而实现局部细胞毒性杀伤。近期临床研究结果令人振奋，靶向 α 疗法不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能产生旁观者效应和远隔效应等全身作用，有望激发更广泛的抗肿瘤免疫反应。这些特性正推动放射治疗领域从过去十年占据主导的 β 发射体，向 α 发射体转型。靶向 α 疗法的临床研究现状 目前已有超 20 种以锕 - 225、砹 - 211、铅 - 212 等核素为核心，以小分子、多肽、单克隆抗体为靶向载体的靶向 α 疗法药物进入临床研究阶段。近期已有 16 项采用锕 - 225 的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验启动，凸显了其在精准肿瘤学领域的重要地位。本文按核素类型对所有临床研究进行总结，并探讨联合治疗策略的相关研究。 放射性配体（Radioligand） 靶点（Target） 配体类型（Ligand type） 企业 / 研究中心（Company/research center） 研究状态（Status） 临床试验编号（Clinical trial number） 研究启动时间（Study start） 锕 - 225（²²⁵Ac） - - - - - - PSMA-617 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 诺华制药（Novartis Pharmaceuticals） 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT04597411、NCT06780670 2021 年 4 月、2025 年 2 月 J591 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 鼠源抗体（Antibody (murine)） 威尔康奈尔医学院（Academic）、Convergent Therapeutics 1/2 期试验进行中（CONVERGE-01） NCT06549465 2024 年 8 月 PSMA-I&T FPI-2265 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 伊拉斯姆斯医学中心（Academic）、Fusion Pharmaceuticals Inc. 1/2 期试验进行中（AlphaBreak） NCT06402331 2024 年 3 月 PSMA-R2 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 诺华制药（Novartis Pharmaceuticals） 1/2 期试验进行中（SatisfACtion、NeoPSMA） NCT05983198、NCT06881823 2023 年 11 月、2025 年 6 月 PSMA-XT 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 未定义（ND） 西诺泰制药（Sinotau Pharmaceuticals） 1 期试验（Phase 1） NCT07135102 2024 年 10 月 BAY3546828 培吉法坦单抗 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 人源抗体（Antibody (human)） 拜耳（Bayer） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06052306 2023 年 9 月 BAY3563254（PSMA-trillium） 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 拜耳（Bayer） 1 期试验进行中（PAnTHA） NCT06217822 2024 年 3 月 PSMA-62 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） 礼来公司（Eli Lilly and Company） 1 期试验进行中（ACCEL） NCT06229366 2024 年 4 月 FL-020 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 未定义（ND） Full-Life Technologies GmbH 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06492122 2024 年 8 月 AZD2284 前列腺六跨膜上皮抗原 2（STEAP2） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 阿斯利康（AstraZeneca） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06879041 2025 年 3 月 DOTA-M5A 癌胚抗原（CEA） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 希望之城医疗中心（City of Hope Medical Center, Academic） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT05204147 2022 年 6 月 DOTA - 达雷妥尤单抗（DOTA-daratumumab） 分化簇 38（CD38） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 希望之城医疗中心（City of Hope Medical Center, Academic） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06287944、NCT05363111 2025 年 7 月、2022 年 11 月 MTI-201 黑素皮质素 1 受体（MC1R） 抗原结合片段（Fab fragment） Modulation Therapeutics, Inc. 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT05496686 2022 年 7 月 RYZ101 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） 雷泽生物（RayzeBio, Inc.） 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT06590857、NCT05595460、NCT05477576 2024 年 7 月、2022 年 11 月 DOTATATE 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） 北京大学肿瘤医院（Peking University Cancer Hospital &   Institute, Academic） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06732505 2024 年 9 月 SSO110 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） Ariceum Therapeutics GmbH 1/2 期试验进行中（SANTANA-225） NCT06939036 2025 年 8 月 FPI-2068 表皮生长因子受体（EGFR） 抗原结合片段（Fab fragment） Fusion Pharmaceuticals Inc. 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06147037 2024 年 7 月 RYZ801 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3） 多肽（Peptide） 雷泽生物（RayzeBio, Inc.） 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06726161 2024 年 11 月 ABD147 delta 样配体 3（DLL3） 抗体（Antibody） Abdera Therapeutics Inc. 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06736418 2025 年 3 月 林妥珠单抗（Lintuzumab） 分化簇 33（CD33） 人源化抗体（Antibody (humanized)） 美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI） 1 期试验，尚未招募（Phase 1 not yet recruiting） NCT06888323 2026 年 4 月（计划） 砹 - 211（²¹¹At） - - - - - - PSMA-5 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） Alpha Therapeutics 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06441994 2024 年 5 月 BC8-B10 分化簇 45（CD45） 人源化抗体（Humanized） Fred Hutchinson Cancer Center 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT04083183、NCT03670966、NCT03128034 2020 年 6 月、2019 年 7 月、2017 年 10 月 OKT10-B10 分化簇 38（CD38） 人源化抗体（Humanized） Fred Hutchinson Cancer Center 1 期试验，尚未招募（Phase 1 not yet recruiting） NCT04579523 2025 年 9 月 MABG 神经内分泌肿瘤（NET） 小分子（Small molecule） Fukushima Medical University Hospital 1 期试验（Phase 1） - - 碘化砹钠（NaAt） 钠碘同向转运体（NIS） 小分子（Small molecule） Osaka University Hospital 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） - - 铅 - 212（²¹²Pb） - - - - - - NG001 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 小分子（Small molecule） ARTBIO Inc. 1 期早期试验，已完成（Early Phase 1 completed） NCT05725070 2023 年 3 月 ADVCO01 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 未定义（ND） AdvanCell 1 期试验已完成，2 期试验进行中（TheraPb） NCT05720130 2023 年 3 月 PSV359 成纤维细胞活化蛋白（FAP） 多肽（Peptide） Perspective Therapeutics 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT06710756 2025 年 4 月 VMT-Alpha-NET 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） Perspective Therapeutics 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT06479811 2025 年 8 月 DOTAM-TATE 生长抑素受体（SSTR） 多肽（Peptide） Orano Med LLC 1 期试验已完成，2 期试验进行中 NCT03466216 2018 年 2 月 VMT01 黑素皮质素 1 受体（MC1R） 多肽（Peptide） Perspective Therapeutics 1/2 期试验进行中（Phase 1/2 ongoing） NCT05655312 2023 年 6 月 培尼沙秦（Pentixather） 趋化因子受体 4（CXCR4） 多肽（Peptide） 爱荷华大学 / 培尼沙秦制药（University of Iowa/Pentixapham） 1 期早期试验（Early Phase 1） NCT05557708 2026 年 7 月（计划） DOTAM-GRPR1 胃泌素释放肽受体（GRPR） 多肽（Peptide） Orano Med LLC 1 期试验进行中（Phase 1 ongoing） NCT05283330 2022 年 12 月 专栏 1：α、β 和俄歇核素 锕 - 225、砹 - 211、铅 - 212 等 α 发射体会释放高 LET 的重粒子，这类粒子在组织中的射程仅 50-100 微米，但能量沉积密度极高，可造成致命的 DNA 双链断裂。其短射程特性能最大限度减少对周围健康组织的损伤，是靶向杀伤肿瘤细胞微簇或微转移灶的理想选择。但 α 发射体的临床应用需严格管控其子代核素，且核素的制备与供应也面临诸多挑战。 镥 - 177、钇 - 90、碘 - 131 等 β 发射体释放的轻粒子 LET 较低，组织穿透性更强（可达数毫米），这类特性使其适用于体积较大肿瘤的治疗。β 发射体放射性药物的临床应用已十分成熟，药代动力学特征可预测，且能规模化制备，但脱靶效应仍是临床关注的问题。 碘 - 125、铟 - 111 等俄歇电子发射体产生的电子能量极低，射程仅为亚细胞水平（纳米级）。当这类粒子定位于细胞核时，能造成高度局部化的高效 DNA 损伤，但其治疗效果依赖于核素向细胞内（通常是细胞核内）的精准递送，这对药物制剂和靶向策略提出了极高要求。 图 1 α 粒子、β 粒子与俄歇电子发射体的物理和生物学特性对比图，包含三者的能量、射程及线性能量转移（LET）特征。 专栏 2：与放射性药物治疗相关的生物学效应交叉火力效应 交叉火力效应指发射的射线能对直接靶向细胞外的邻近肿瘤细胞产生杀伤作用，这一效应对 β 发射体（如镥 - 177）尤为重要。β 粒子的长射程（可达数毫米）使其能照射周围的恶性细胞，包括抗原表达量低或表达异质的肿瘤细胞。与之相反，α 发射体的射程极短，交叉火力效应较弱，但其在单细胞水平的肿瘤靶向选择性更高。旁观者效应 旁观者效应是指受照射细胞通过细胞间通讯，对未受照射的邻近细胞造成辐射诱导损伤的现象，该效应可通过缝隙连接、细胞因子或受照射细胞释放的活性氧介导。有研究证据表明，即便 α 粒子的射程有限，旁观者信号仍能增强肿瘤细胞杀伤效果，且有助于克服核素在肿瘤组织中分布的空间异质性问题。远隔效应 远隔效应是一种全身性的免疫介导现象，指局部放射治疗能使远处未受照射部位的肿瘤发生消退，该效应也因放疗与免疫治疗的联合应用受到广泛关注。临床前研究和早期临床数据显示，α 粒子诱导的免疫原性细胞死亡，能激活免疫系统，使其识别并攻击照射野外的转移灶。 目前已有多种 α 发射放射性核素被用于靶向 α 疗法的研究，多数综述会全面介绍各类核素或聚焦单一核素，且常侧重核素制备方法或放射化学特性。本文对锕 - 225（²²⁵Ac）、砹 - 211（²¹¹At）和铅 - 212（²¹²Pb） 这三种最具前景、临床研究最成熟的 α 发射体进行对比综述，重点阐述其制备与规模化生产的最新进展，探讨保障核素稳定供应的关键难点；同时分析每种核素特有的稳定性问题，并探索提升其体内稳定性的新型策略；最后综述靶向 α 疗法的临床研究现状，为未来的研发工作提供参考和指导。 图 2 放射性药物治疗相关关键放射生物学现象的示意图，包括直接效应、间接效应，以及交叉火力效应、旁观者效应和远隔效应。 靶向 α 疗法的核心核素：锕 - 225、砹 - 211 与铅 - 212 锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212 是目前临床研究最成熟的 α 发射放射性核素，三者具有不同的物理特性（尤其是半衰期和衰变链），并由此影响其治疗应用场景。这些特性差异能让核素的性能与特定靶向载体、肿瘤类型和治疗策略实现最优匹配。从小时到天：核素半衰期的关键作用 放射性核素的半衰期会影响其体内分布、毒性及与靶向载体的适配性：半衰期需足够长，以满足核素制备、放射性标记和生物分布的需求；同时又需足够短，以减少不必要的辐射暴露，并简化放射性废物处理。 锕 - 225 的半衰期为 9.92 天，与具有长效细胞内滞留特性的胞内靶向载体高度适配，能在肿瘤位点实现细胞毒性效应的最大化。砹 - 211 的半衰期为 7.2 小时，与多数小分子和多肽的药代动力学特征匹配，其短半衰期支持剂量分次给药，有望通过远隔效应增强治疗效果并激发免疫反应。尽管半衰期短，砹 - 211 仍能实现超 1000 公里的远距离运输。铅 - 212 本身是 β⁻发射体，其半衰期为 10.6 小时，可在体内作为 α 发射体铋 - 212（²¹²Bi，半衰期 60.5 分钟）的生成源。这种方式能减少核素制备过程中的辐射暴露，同时保留 α 发射的治疗优势。砹 - 211 和铅 - 212 的短半衰期还能降低放射性废物处理的负担，并缩短患者的住院时间。衰变链的复杂性与子代核素的作用 α 发射体的治疗效果和安全性受其衰变模式及子代核素行为的影响，理想的衰变过程应具有可预测性，且释放的游离毒性子代核素最少。锕 - 225 会发生 6 次衰变，其中 4 次释放 α 粒子，这种多 α 发射特性大幅提升了其肿瘤杀伤潜力。砹 - 211 的衰变模式简单，每次衰变仅释放 1 个 α 粒子，这种特性使其剂量测定更精准，生物学行为的可预测性更高。铅 - 212 虽为 β⁻发射体，但其优异的治疗效果源于其子代 α 发射体 —— 铋 - 212 和钋 - 212，二者每次衰变均释放 1 个 α 粒子。α 和 β 发射的协同作用，使其可能对体积较大的肿瘤和微转移灶均发挥治疗效果。 由此可见，半衰期过长或过短、衰变链复杂的核素，其临床转化的可行性较低。此外，上述三种核素虽具备显著优势，但也各有局限性：锕 - 225 的长半衰期会增加非靶组织的辐射暴露，且使废物处理和长期剂量测定变得复杂，其复杂的衰变链也要求对生成的子代核素进行追踪。砹 - 211 因半衰期短，需就地制备和使用，限制了其广泛应用，也增加了物流难度。铅 - 212 的衰变链中包含能释放高能 γ 射线的铊 - 208，因此临床应用时需采取严格的屏蔽措施，以保障使用安全。 尽管存在这些挑战，科研人员仍在通过基础设施建设和放射性药物设计不断降低风险：针对不同核素的半衰期构建定制化的分销网络，通过优化化学策略将子代核素保留在靶向位点，最大限度减少脱靶效应。α 发射体的制备与规模化生产网络建设 放射性核素的制备需满足高纯度、高产率的要求，且制备方法需具备规模化、成本效益优势；制备机构与临床和研究中心的地理邻近性也至关重要，这能保障核素的及时供应，减少物流难题。近年来，科研人员不断开发核素的新型制备方法，以满足临床需求，全球范围内的核素制备基地网络也迅速扩张（尤以欧洲、北美和日本为核心）。这一日趋完善的基础设施有望在短期内缓解核素的物流和可及性问题，但不同核素因半衰期和制备技术的差异，仍面临独特的挑战，需通过精细化管理实现核素供应和临床应用价值的最优化。 图 1 砹 - 211、锕 - 225 和铅 - 212 的全球现有及规划制备基地分布概况（截至 2025 年 7 月）。核素制备基地高度集中的核心区域以虚线圆圈标注：北美（超 20 个）、欧洲（超 15 个）和日本；未来 5-10 年，中国、澳大利亚等地区的 α 发射体制备能力也将实现显著提升。 锕 - 225 的制备 锕 - 225 的制备受限于原料短缺和制备方法复杂，目前其全球年产能已突破 100 吉贝可（GBq），且众多制备基地仍在建设中。参考临床剂量标准，根据治疗方案不同，单例患者的单次临床剂量通常为 5-20 兆贝可（MBq），若采用多周期给药，累积剂量可达 20-80 兆贝可。 目前主流的制备方法为基于回旋加速器的镭 - 226 核反应法，该方法能制备无载体的高纯度锕 - 225，且已在全球多数国家实验室和商业回旋加速器中心落地应用。另一种方法是利用高能质子轰击钍 - 232 靶材的散裂法，该方法需借助高能直线加速器，虽技术复杂度高，但具备规模化量产的潜力。此外，科研人员正致力于开发基于钍 - 229 等同位素的发生器标准化系统，目前该技术仍处于早期研发阶段。砹 - 211 的制备 砹 - 211 通过回旋加速器实现制备，核心反应为 ²⁰⁹Bi（α，2n）²¹¹At，需使用 28-29.5 兆电子伏特的高能 α 束流。靶材铋 - 209 价格低廉且易获取（纯度 99.9999% 的铋 - 209 约 10 美元 / 克），为砹 - 211 的规模化制备提供了条件。2019-2024 年，北美、欧洲和亚洲已有 15 家学术机构和企业成功实现砹 - 211 的制备。 目前科研人员正探索以氡 - 211 为原料的发生器法制备砹 - 211，该方法仍处于实验阶段，但发生器系统能大幅改善砹 - 211 的物流现状：氡 - 211 的半衰期为 14.6 小时，即便向无高能回旋加速器的机构运输，也能保障核素的治疗有效性。国际协作网络 “全球砹研究共同体” 目前正主导推进砹 - 211 的全球可及性提升和临床转化工作，这类基础设施的建设是砹 - 211 临床应用普及的关键物流保障。铅 - 212 的制备 铅 - 212 由钍 - 228 发生器制备，钍 - 228 经一系列 α 和 β 衰变生成镭 - 224（半衰期 3.66 天），镭 - 224 进一步衰变得到铅 - 212。与适合中心化机构的直接萃取法不同，气相萃取法的研发为铅 - 212 的制备开辟了新路径：该方法先收集氡 - 220，再使其在次级容器中衰变为铅 - 212，也推动了学术机构和小型企业对铅 - 212 的研究。 2019-2024 年，欧洲、亚洲、大洋洲和北美已有 17 家学术机构和企业建成铅 - 212 制备基地，且企业制备基地的数量已超过学术机构，目前有超 15 家企业正积极开发基于发生器的铅 - 212 供应链。高稳定性化学策略：通过强结合保障核素的体内稳定性 将放射性核素与螯合剂形成高稳定性复合物，或使核素与靶向分子实现共价结合，是防止核素在体内解离、减少脱靶辐射的关键。化学稳定性问题长期制约着锕 - 225、砹 - 211 和铅 - 212 基放射性药物的研发，而近期的研究进展已开发出体内稳定性显著提升的靶向 α 疗法药物，为研发更安全、高效的靶向 α 疗法迈出了关键一步。锕 - 225：解决反冲效应与子代核素问题 锕 - 225 衰变会产生铋 - 213、钫 - 221 等多种 α 发射子代核素，反冲动能会使这些子代核素从原靶向载体上解离，进而导致脱靶辐射，引发健康组织的毒性损伤。为减少核素在体内的解络合，科研人员开发了多种商用螯合剂，能将锕 - 225 稳定锚定在靶向载体或化学基团上，但这类方法无法完全消除反冲效应。 新型纳米颗粒策略能更有效地保留部分子代同位素；此外，选择可快速内化进入靶细胞且能被快速排泄的靶向载体，能使子代同位素主要在肿瘤位点和排泄器官中富集，从而降低全身毒性，提升治疗效果（这一效果在基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性药物中已得到验证）。 目前锕 - 225 的放射性标记方法主要以大环螯合剂为核心，如 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸（DOTA），以及新型的无环或扩环大环螯合剂（如 macropa、1,4,7,10,13,16 - 六氮杂环十六烷 - 1,4,7,10,13,16 - 六乙酸（HEHA）、H₂macropa）。这类新型螯合剂能提升锕 - 225 复合物的稳定性，加快络合动力学速率。放射性标记的常规操作是：将螯合剂偶联的生物分子与锕 - 225 在弱酸性条件下（如 pH 4.5-5.5）加热，形成稳定的复合物。 DOTA 仍是目前应用最广泛的螯合剂，而新型螯合剂（如二氮杂 - 18 - 冠 - 6 型 macropa）能实现室温快速标记，提升锕 - 225 复合物的体内稳定性，并能部分保留子代核素；双功能 macropa 衍生物也简化了生物偶联过程。冠醚配体和环胺类螯合剂在多肽靶向体系中展现出应用潜力，不过环胺 - 锕 - 225 复合物的相关研究数据仍较为有限。吡啶基螯合剂（如 Hapy4pa）能在中性 pH 条件下形成稳定复合物，且稳定性可持续超 9 天。目前科研人员也在通过计算机辅助设计开发新型锕 - 225 螯合剂，但现有螯合剂均无法完全消除反冲效应和子代核素的流失问题。 另一种解决方案是基于纳米颗粒的包封策略，包括聚乙二醇（PEG）脂质体、聚合物胶束（如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）、PEG-PLGA）和无机载体（如 TiO₂(OH)ₙ、金纳米颗粒、LaPO₄），这类策略在保留子代放射性核素方面展现出良好前景。其中无机纳米颗粒载体能将反冲动能消散在无机核材中，与螯合剂相比，其能使肿瘤位点的子代核素保留率提升至 90%。但该策略仍面临挑战，如核素易在肝脏和脾脏中蓄积、高通透性和滞留效应（EPR）存在个体差异、符合药品生产质量管理规范（GMP）的规模化制备工艺复杂等。砹 - 211：α 卤素核素的特性与挑战 砹 - 211 是目前唯一用于靶向 α 疗法研究的卤素核素，能与靶向载体形成共价键，无需螯合剂参与，这为其开辟了新的应用场景（如能穿透血脑屏障的药物），也推动了高稳定性小分子放射性药物和新型靶向载体的研发。 从化学性质来看，砹 - 211 在元素周期表中位于碘下方，但同时具备一定的金属特性，因此也可通过螯合方式实现标记。历史上，砹 - 211 的多数放射性标记策略均借鉴碘的标记方法，但由于二者同位素特性存在差异，该策略已不再被采用，目前科研人员正为砹 - 211 开发专属的标记条件。此外，丙炔基竹节 [6] 脲近期被证实对砹具有强亲和力，其分子笼螯合主要通过氢键相互作用介导，但目前尚无螯合剂能形成满足临床应用要求的高稳定性砹 - 211 复合物。 砹基放射性药物的核心挑战是碳 - 砹键的体内不稳定性，该键易发生脱砹反应，导致游离的砹 - 211 在甲状腺、肺、脾脏等非靶组织中蓄积，引发毒性损伤。碳 - 砹键的键能普遍低于碳 - 碘键，且在体内易被氧化和酶解，为解决这一问题，科研人员探索了多种策略： 除了进一步验证胍甲基官能化在代谢稳定化中的作用，新戊二醇骨架和邻位取代基的应用也显著提升了碳 - 砹键的代谢稳定性。例如，在 PC-3 PIP 荷瘤 BALB/c 小鼠模型中，搭载新戊二醇骨架的 PSMA 配体在注射后 3 小时的肿瘤摄取率达 42±13% ID/g，而甲状腺（0.28±0.20% ID/g）和胃（0.71±0.12% ID/g）中的蓄积量极低。此外，芳香环骨架的双邻位取代策略也被证实有效，其中苄醇基能使甲状腺和胃中的核素蓄积量降低约 50%，二甲基酰胺基则能使脱靶蓄积量减少 90% 以上。 科研人员也在开发基于纳米颗粒的砹 - 211 递送系统，以提升其稳定性、滞留性和靶向性，包括脂质体、聚合物胶束、树状大分子（可包封砹或在表面修饰砹标记化合物）；金、碳等无机纳米平台具有高比表面积，可实现砹的多价偶联，且能通过 PEG 或肿瘤靶向配体进行表面修饰。铅 - 212：防止铋 - 212 的转螯合反应 铅 - 212 的放射性标记通常采用 DOTA 或 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酰胺（TCMC）等螯合剂，在弱酸性条件下（pH 4.5-5.5，通常 37-60℃）形成稳定复合物，标记效率高，能获得满足临床要求的高放射化学纯度。 由于铅 - 212 会衰变为 α 发射体铋 - 212，维持螯合剂 - 金属复合物的体内稳定性是减少子代核素流失、降低脱靶辐射的关键。铅 - 212 通过 β⁻衰变生成铋 - 212 的过程中，β 电子和俄歇电子会产生辐射分解应激，破坏螯合物的完整性，导致铋 - 212 的释放。传统螯合剂 DOTA 的子代核素流失率可达 40%，因此 TCMC 成为更优选择 —— 其体内稳定性更优，能有效减少铋 - 212 的转螯合反应。目前科研人员也在研发更高效的铅 - 212 螯合剂。 锕 - 225 基放射性药物的临床研究 近年来，锕 - 225 标记的 PSMA 和生长抑素类似物取得了良好的临床效果，推动了该领域的研究进展。锕 - 225 基疗法是目前 α 疗法中研究最成熟的类型，尤其适用于各阶段前列腺癌的治疗。 核心研究药物²²⁵Ac-PSMA617正于 AcTION 试验（NCT04597411）中开展转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床研究，结果显示约 60% 的患者前列腺特异性抗原（PSA）降低超 50%，其中包括对镥 - 177-PSMA 耐药的患者。诺华研发的下一代配体²²⁵Ac-PSMA-R2正于 SatisfACtion 试验中开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究。 以 J591（NCT03276572、NCT04506567）、²²⁵Ac-macropa - 培吉法坦单抗（BAY 3546828，NCT06052306）为代表的抗体类药物也正开展 mCRPC 的早期临床研究。在 ²²⁵Ac-J591 的 Ⅰ 期剂量递增试验中，患者的唾液腺毒性和非特异性肾脏滞留显著低于采用小分子 PSMA 配体的 α 疗法。 除前列腺癌外，锕 - 225 基放射性药物也正被用于其他实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗，全球范围内已有多项相关 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验开展。砹 - 211 基放射性药物的临床研究 砹 - 211 的临床研究仍处于早期发展阶段，仅有少量人体研究完成或正在进行。近期，Watabe 等报道了²¹¹At-NaAt用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的首次人体临床试验，成为该核素临床研究的重要里程碑。 目前砹 - 211 最成熟的临床研究为标记抗体类药物，如抗 CD45（BC8-B10，NCT03128034、NCT03670966、NCT04083183）和抗 CD38（OKT10-B10，NCT04579523）放射免疫偶联物，这类药物主要用于造血干细胞移植的预处理和血液系统恶性肿瘤的治疗，早期研究结果显示其能实现有效的骨髓消融，且毒性较传统方案更低。 砹 - 211 的其他研发项目仍处于临床前或早期转化阶段，研究方向包括 PSMA 靶向药物（NCT06441994）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和其他肿瘤特异性配体，目前尚未有大规模的临床试验报道。铅 - 212 基放射性药物的临床研究 铅 - 212 基放射性药物的临床试验正逐步拓展至多种癌症类型，研究重点为药物的安全性、耐受性和早期疗效。由 RadioMedix 和 Orano Med 研发的 AlphaMedix 放射性配体²¹²Pb-DOTAM-TATE，适用于生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）的治疗，其 Ⅰ 期临床试验（NCT03466216）取得了良好结果：在最高剂量组（2.5 MBq/kg/ 周期）中，10 例患者中有 8 例实现客观缓解，目前其 Ⅱ 期临床试验（NCT05153772）正在开展，且在未接受过肽受体放射性核素治疗的受试者中证实了治疗效果（受试者最多接受 4 个周期的 ²¹²Pb-DOTAM-TATE 治疗）。 其他正在开展的 Ⅰ 期临床试验包括：用于胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性癌症的 ²¹²Pb-DOTAM-GRPR1（NCT05283330），以及用于 mCRPC 的早期临床试验药物 ²¹²Pb-NG001（NCT05725070）和 ²¹²Pb-ADVC001（NCT05720130）。此外，Perspective Therapeutics（前身为 Viewpoint Molecular Targeting）研发的新型铅 - 212 基靶向 α 疗法药物也正开展临床研究，包括用于晚期 SSTR2 阳性神经内分泌肿瘤的 ²¹²Pb-VMT-α-NET（NCT05636618）、用于黑素皮质素 1 受体（MC1R）阳性黑色素瘤的 ²¹²Pb-VMT01（NCT05655312），以及用于成纤维细胞活化蛋白（FAP）阳性实体肿瘤的 ²¹²Pb-PSV359（NCT06710756）。临床观察到的不良反应 近期靶向 α 疗法的临床研究报道了多种常见不良反应，其中血液系统毒性（如一过性贫血、白细胞减少、血小板减少）较为常见，提示核素对骨髓造成了辐射损伤；肾脏毒性虽相对少见，但仍是临床关注的问题，尤其对于经肾脏排泄的核素，这也凸显了优化给药剂量和制定有效辐射防护策略的必要性。此外，药物特异性不良反应（如口干症）常为剂量限制性毒性，在靶向 PSMA 的砹 - 211 和锕 - 225 类药物中尤为明显。α/β 联合治疗提升疗效 将靶向不同肿瘤抗原的两种载体联合使用，通过 α 疗法选择性杀伤肿瘤微环境中的关键细胞亚群，同时通过 β 疗法清除体积较大的肿瘤组织，这一策略能增强放射性配体疗法的协同效应，具有良好的应用前景。 这类放射性配体联合策略（如将锕 - 225-PSMA 与镥 - 177-PSMA 联合用于前列腺癌患者），已在对单一 β 疗法耐药的患者中证实了治疗效果。目前正在开展的 Ⅰ/Ⅱ 期 AlphaBet 试验（NCT05383079），正评估镥 - 177-PSMA 与镭 - 223 的联合治疗效果，以期在最大限度降低毒性的同时实现治疗效果的最大化。这种双模态治疗策略是精准肿瘤学领域的重要突破，通过利用不同疗法的互补作用机制，改善晚期癌症患者的治疗结局。结论与未来展望 当前靶向 α 疗法的发展迎来了新的阶段，国际协作、核素制备创新、先进的结合化学技术和快速扩张的临床研发管线形成合力，为 α 发射体的临床应用奠定了基础。随着现有临床试验结果的公布，以及长期制约该疗法广泛应用的化学难题逐步解决，靶向 α 疗法的发展将持续提速。 2026 年，砹 - 211 和铅 - 212 放射性药物的直接成像技术实现了临床可行性，这一突破有望推动个体化剂量测定的发展，而美国食品药品监督管理局（FDA）也近期强调了个体化剂量测定的重要性。展望未来，将 α 疗法与免疫治疗策略（尤其是免疫检查点抑制剂）联合应用，有望大幅提升治疗效果，临床前研究已证实靶向 α 疗法与免疫检查点抑制剂具有协同作用。 此外，靶向 α 疗法能通过诱导免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而激发抗肿瘤免疫反应：DAMPs 能激活树突状细胞并促进其成熟，增强抗原呈递能力，激活细胞毒性 T 细胞，从而与免疫治疗产生协同效应。这也要求科研人员更深入地研究靶向 α 疗法的放射生物学和免疫学机制，以优化联合治疗方案，推动其临床转化。 随着 α 发射体的全球产能和规模化制备能力不断提升，该疗法的下一个发展重点将是临床应用的流程优化，包括配备辐射安全专用设备、维持高标准的患者护理、培养并留住专业的医疗人员。对基础设施的战略投资、监管标准的协同统一，以及跨学科的协作，是充分释放靶向 α 疗法潜力、塑造癌症治疗未来的关键。待解决的关键问题 如何最大化 α 发射体诱导的远隔效应？联合免疫检查点抑制剂、剂量分次给药等策略，是否能激发更强的全身性免疫反应？ 靶向 α 疗法是否会发展为单一治疗手段，还是需通过放射性配体联合策略才能充分发挥其治疗潜力？ 医疗基础设施应如何调整，以满足靶向 α 疗法日益增长的需求？（包括专业人员配备、辐射防护、患者护理等方面） 砹 - 211 和铅 - 212 的成像技术，将对未来放射性药物的研发和临床试验产生何种影响？术语表 贝可（Bq）：放射性活度的国际标准单位，定义为每秒发生一次核衰变；1 千贝可（kBq）=10³ Bq，1 吉贝可（GBq）=10⁹ Bq。 检查点抑制剂：一种癌症免疫治疗药物，通过阻断抑制免疫系统攻击癌细胞的 “检查点” 蛋白发挥作用。 螯合剂：能与放射性金属离子结合并将其连接至靶向化合物的分子，可形成稳定的复合物，使核素有效递送至体内特定组织。 回旋加速器：一种粒子加速器，利用磁场使带电粒子沿螺旋轨迹向外加速，广泛用于制备医疗和研究用放射性核素。 子代核素：由母代放射性核素衰变生成的放射性产物。 剂量分次给药：将总辐射剂量分为多个小剂量，分时段给药的方式，而非一次性给药。 剂量测定：将给药放射性活度与肿瘤、器官或全身的吸收辐射剂量相关联的过程。 半衰期：放射性原子中半数衰变为更稳定形式所需的时间。 线性能量转移（LET）：辐射在穿过物质（通常为生物组织）时，单位长度的能量沉积量。 发生器：一种能就地、按需提供短寿命放射性同位素（子代）的装置，其原理是从长寿命放射性同位素（母代）中分离出子代核素。 反冲动能 / 效应：α 衰变过程中传递给子代原子的动能，该能量通常足以破坏螯合剂与核素的结合键，导致核素脱离载体并产生脱靶效应。 散裂反应：高能粒子（通常为质子）轰击重靶核，使靶核释放多个小碎片或核子的核反应过程，可产生多种用于医疗和研究的放射性核素。 放射性配体联合策略：将靶向 β 和靶向 α 放射性核素治疗相结合的治疗方法。

2025年12月，13个1类新药、13个改良型新药申请上市，246个品种按新分类仿制申请申报，其中50个品种暂无国内仿制获批，乌帕替尼缓释片和非奈利酮片仿制申报企业最多，各有7家，石家庄四药、南京海纳制药、湖南千金湘江药业仿制申报品种数最多，各有4个；31个存量品种有企业申报一致性评价；9个1类新药获批上市，1个品种获批新给药途径，11个品种获批新适应症；10个品种首家过评，其中8个为首仿。 创新药品种上市申请情况 2025年12月有13个1类新药申请上市，化学药有6个，生物制品有5个，中成药有2个，除成都施贝康生物医药的sbk002片和北京星昊医药的疏肝解郁颗粒不是首次申报外，其他品种均为首次申报。 2025年12月创新药上市申请承办情况 改良型新药品种上市申请情况 2025年12月有13个改良型新药品种的上市申请获CDE承办，其中，注射用QP-6211(南京清普生物)为新光学异构体；HY22017胶囊(长春海悦药业)、人工唾液喷雾剂(深圳南粤药业)、司美格鲁肽注射液(石药百克(山东)生物制药)和盐酸多塞平口颊膜(力品药业(厦门))为新剂型；BCM894胶囊(海南金瑞宝医药)、阿瑞匹坦帕洛诺司琼乳状注射液(齐鲁制药(海南))为新复方制剂。 2025年12月改良型新药上市申请承办情况 一致性评价申请情况 2025年12月，246个品种按新分类仿制申请获CDE承办，其中50个品种在中国境内暂无仿制药获批。乌帕替尼缓释片和非奈利酮片的申报厂家最多，均有7家。企业申报数量方面，石家庄四药、南京海纳制药、湖南千金湘江药业申报品种数最多，均有5个。 2025年12月一致性评价申请情况(新分类仿制申请) 2025年12月，31个存量品种的一致性评价补充申请获CDE承办。奥沙西泮片、碘化钾片、硫辛酸片等3个存量品种首次有厂家申报。 2025年12月一致性评价申请情况(存量品种) 获批情况 2025年12月有9个1类新药首次获批上市，11个品种获批新适应症，强生的埃万妥单抗注射液(皮下注射)新增新给药途径。此外还有3个古代经典名方中药复方制剂获批上市。 174个品种按新分类仿制申请获批并视同过评，26个品种按存量品种一致性评价补充申请过评。其中10个品种为首家过评。布地奈德肠溶胶囊(海南合瑞制药)、低钙腹膜透析液(碳酸氢盐-G1.5%)(上海长征富民金山制药)、非那雄胺他达拉非胶囊(山东华铂凯盛生物)、利伐沙班干混悬剂(桂林南药)、碳酸氢钠血滤置换液(上海峰林生物科技)、注射用德拉沙星葡甲胺(江苏奥赛康药业)、布瑞哌唑片(成都苑东生物制药)、甲磺酸溴隐亭片(杭州沐源生物医药)等8个品种为首仿品种。 2025年12月主要注册类型品种获批情况 数据来源：米内网中国申报进度数据库（MED）、CDE、NMPA；相关统计字段按药品名称统计，申报企业数按主申报企业统计，时间截至2025年12月31日；获批品种按NMPA批件发布时间统计；药物作用靶点以及适应症整理自公开资料；首仿品种指中国内地首仿品种。