Octreotide pamoate

放射性核素-药物偶联物（radionuclide drug conjugate, RDC）由靶向配体、连接子（linker）、螯合剂与放射性核素四个功能模块构成。与抗体偶联药物（ADC）依赖化学毒性载荷、且必须经受体介导内吞与溶酶体释放方能起效不同，RDC 以放射性核素衰变释放的粒子直接造成 DNA 损伤，其疗效不依赖配体的内化与载荷释放，并可通过"交叉火力"（cross-fire）效应杀伤邻近抗原阴性的肿瘤细胞。在抗体、多肽、小分子三类靶向载体中，多肽（通常 8–50 个氨基酸，分子量 1–5 kDa）凭借分子量适中带来的快速组织穿透与肾脏清除、成熟的固相合成工艺、可控的免疫原性以及便于模块化偶联的化学可塑性，成为 RDC 领域最先实现规模化临床转化的载体类型。 本文以已获批的 177Lu-DOTATATE（Lutathera）与 177Lu-PSMA-617（Pluvicto）为循证锚点，系统梳理多肽 RDC 的分子设计逻辑——包括靶向肽的来源与工程化改造、连接子对药代动力学的调控、螯合剂与核素的匹配原则、放射性标记化学与质量控制；进而讨论药代动力学优化的核心命题（激动剂/拮抗剂范式、白蛋白结合延长循环、多价化与双靶点策略），以及多肽 RDC 特有的剂量限制性毒性——肾脏摄取——的机制与减毒策略。在此基础上评述 FAP、CXCR4、GRPR、CCK2R、NTSR1、MC1R、GLP-1R、GPC3、CAIX、Nectin-4、PD-L1 等新兴靶点的在研管线，最后讨论 α 核素治疗、核素供应链、CMC 与监管路径，以及我国多肽核药产业的机遇与挑战。 1 从 ADC 到 RDC——靶向偶联药物的新一极 1.1 RDC 的四模块结构 一个典型的多肽 RDC 可拆解为四个功能上相互独立的模块： 1.靶向配体（targeting ligand）——决定药物的亲和力、选择性与体内分布。在多肽 RDC 中通常为环状或修饰过的线性肽，负责识别肿瘤细胞或肿瘤微环境中过度表达的受体。 2.连接子（linker）——连接靶向配体与螯合剂，调节分子的亲水-亲脂平衡、空间位阻与药代动力学行为。常用的有聚乙二醇（PEG）链、氨基酸短链（β-丙氨酸、6-氨基己酸、谷氨酸/丝氨酸寡聚体）等。 3.螯合剂（chelator）——即双功能螯合剂（bifunctional chelating agent, BFCA），一端与多肽共价偶联，另一端以配位键牢固结合放射性金属核素。DOTA 及其衍生物是目前使用最广的骨架。 4.放射性核素（radionuclide）——真正的"载荷"。诊断用正电子或单光子核素（68Ga、18F、64Cu、44Sc、99mTc、111In），治疗用 β 或 α 发射体（177Lu、90Y、161Tb、67Cu、225Ac、213Bi、212Pb、211At）。 四模块之间高度解耦，这使得诊断与治疗可以共用同一条多肽骨架，仅更换核素即可完成"诊疗一体化"（theranostics）配对——这是 RDC 相比其他偶联药物最独特的优势。 1.2 杀伤机制：RDC 与 ADC 的根本差异 ADC 的作用链条是"结合→内吞→溶酶体降解→载荷释放→杀伤"，因此其疗效高度依赖抗原的内化效率、连接子在溶酶体中的可裂解性以及载荷对多药耐药（MDR）外排泵的敏感性。 RDC 则完全不同。放射性核素在衰变时释放的粒子（β 粒子的组织射程为 0.5–10 mm，α 粒子为 50–100 μm）可以直接穿透细胞膜，无需配体内吞。这带来三点关键推论： 配体不必具备内化能力，甚至不触发内化的拮抗剂往往表现更优（详见第 3.1 节）； 存在交叉火力效应：射线可杀伤半径为射程内的邻近细胞，包括抗原表达阴性或因异质性而逃逸的克隆，从而部分克服肿瘤异质性造成的耐药； 耐药机制不同：RDC 不易被外排泵或溶酶体功能异常所规避，其主要耐药来自靶点表达下调与 DNA 损伤修复通路激活。 正因如此，RDC 被视为继化疗、小分子靶向药、免疫治疗之后的又一重要治疗模式。 合肥肽库生物科技 1.3 为什么是多肽：三类靶向载体的横向比较 合肥肽库生物科技 多肽的核心价值在于分子量窗口的恰到好处：大于小分子，因此能承载复杂的受体识别表位、实现高亲和力与高选择性；小于抗体，因此能快速穿透肿瘤组织并经肾脏迅速清除血池本底，使"注射后数小时成像、数天内完成治疗剂量递送"成为可能。同时，固相多肽合成（SPPS）技术成熟、偶联化学位点明确、可通过引入非天然氨基酸实现精细调控，这些都使多肽成为 RDC 最易工程化的载体。 代价是：小分子量导致肾小球自由滤过，而滤过的多肽被近端小管上皮细胞大量重吸收，形成肾脏高滞留——这是多肽 RDC 区别于抗体核素偶联物的首要毒性瓶颈，也是本文第 4 节讨论的重点。 2 分子构建：四个模块的设计逻辑 2.1 靶向肽的来源与发现技术 多肽 RDC 的靶向肽主要有四类来源： （1）天然配体的截短与改造。 这是最经典、也是临床转化最成功的路径。生长抑素（somatostatin，14 肽）在体内的血浆半衰期仅 2–3 分钟，无法直接药用；通过保留药效团序列 Phe-Trp-Lys-Thr（FWKT）、引入 D-型氨基酸、N 端 D-Phe 与 C 端氨基醇还原、并以二硫键环化，得到 8 肽奥曲肽（octreotide），其抗酶解稳定性显著提高，成为 SSTR2 靶向的基石。在此基础上偶联 DOTA 即得到 DOTATOC（DOTA-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol)）与 DOTATATE（C 端为苏氨酸酸而非苏氨醇）。类似地，铃蟾肽/胃泌素释放肽（bombesin/GRP）、α-促黑素（α-MSH）、exendin-4、微胃泌素（minigastrin）、P 物质等天然肽也分别成为 GRPR、MC1R、GLP-1R、CCK2R、NK1 受体靶向药物的先导结构。 （2）组合库筛选。 包括噬菌体展示（M13、T7、T4 丝状噬菌体，库容 10⁸–10⁹，一般经 3–5 轮生物淘选）与"一珠一化合物"（one-bead-one-compound, OBOC）库。噬菌体展示的优点是库容大、技术成熟，但缺点是只能使用天然 L-氨基酸。OBOC 库库容虽仅百万级，却可引入 D-氨基酸、非天然氨基酸与有机基团，且支持对完整活细胞进行筛选，更适合获得耐酶解的候选肽。例如靶向 α3β1 整合素的环八肽 OA02（cdG-HCit-GPQc-Ebes-Ebes-K(DOTA)-NH₂）即为 OBOC 筛选产物，其 64Cu-DOTA 配合物可在卵巢癌移植瘤中高摄取并检出 18F-FDG 漏诊的转移淋巴结。mRNA 展示与大环肽库（如 PeptiDream 的 PDPS 平台）则进一步将库容提升至 10¹²–10¹³ 量级。 （3）结构导向的理性设计。 当靶点或配体复合物的晶体结构已知时，可基于结合自由能分解设计"互补位模拟肽"（paratope-mimicking peptide）。例如基于抗 ROR1 单链抗体 scFv R11 与 ROR1 KR 结构域复合物（PDB 6BA5）计算各 CDR 残基结合自由能，设计出 KD 达 1.72 nM、IC₅₀ 为 0.015 ± 0.002 μM 的候选肽 II-3。 （4）体内外双筛与功能化筛选。 对同一肽库分别进行体外细胞淘选与体内静脉注射后的组织归巢淘选，可筛出兼具"细胞结合"与"体内循环归巢"双重能力的肽。更精细的策略是配体-受体对共筛选（如配体导向化学、受体交联捕获），用于发现针对"不可成药"靶点的结合肽。 2.2 多肽的工程化改造 天然线性肽普遍存在血浆半衰期短（数分钟）、易被氨肽酶/羧肽酶/内肽酶降解、构象柔性大导致亲和力损失等问题。多肽 RDC 的工程化改造围绕"稳定构象 + 抗酶解 + 优化药代"三个目标展开： ●环化：二硫键环化（奥曲肽）、头尾酰胺环化、侧链-侧链内酰胺桥、硫醚桥（如用 2,6-双(溴甲基)吡啶 BBP 将两个半胱氨酸交联形成单环）、以及"钉合"（stapling）碳氢键桥。环化可锁定 bioactive 构象、降低柔性熵损失、屏蔽酶切位点，使血浆半衰期由分钟级延长至小时级。 ●D-型氨基酸替换：在关键酶切位点引入 D-氨基酸（如奥曲肽的 D-Phe¹ 与 D-Trp⁴），或整条链做 retro-inverso（逆序 D-型）改造，可在保持侧链拓扑等价的同时完全抵抗 L-特异性蛋白酶。 ●末端封闭：N 端乙酰化、C 端酰胺化，阻断外肽酶攻击。 ●N-甲基化与主链修饰：减少氢键供体、提高膜通透性与代谢稳定性。 ●多聚化：二聚体（如 RGD2）、四聚体乃至八聚体，通过多价效应（avidity）提升表观亲和力与肿瘤滞留。 ●大环肽与双环肽：双环肽（bicyclic peptide）平台将两个环串联，兼具抗体的高亲和力（可达 pM 级）与多肽的快速清除特性，是近年 RDC 载体的重要新方向。 上述改造手段在具体分子上的组合方式，可以从已成熟或进入临床的多肽核药配体中看得更清楚 合肥肽库生物科技 注：a 二硫键成环；b N 端与 C 端经酰胺键成环；c 经侧链氨基形成异肽键；Sta = statine（他汀类似物，抑制酶解）；1-Nal = 1-萘丙氨酸；Nle = 正亮氨酸；Pyr = 焦谷氨酸。 这张表透露出几条规律：几乎所有临床阶段的多肽配体都同时使用了 D-氨基酸、环化与非天然残基三种改造；激动剂向拮抗剂的转变（RM2/RM26、MGS5）伴随着 N-甲基化等非天然修饰的引入；而 225Ac 一旦介入，螯合剂便从 DOTA 向 macropa、crown 等大空腔体系迁移。序列上的每一个"非天然"标记，背后都是一次药代或稳定性的取舍。 2.3 连接子：不只是"连接" 在多肽 RDC 中，linker 承担三重功能：空间隔离（避免螯合剂-金属复合物干扰配体与受体的结合）、药代调控（调节亲水-亲脂平衡、改变清除途径）与药效增强（引入功能基团）。 ●亲水化 linker：PEG₂/PEG₃/PEG₄ 链、β-丙氨酸、谷氨酸或丝氨酸寡聚体，可提高水溶性、降低肝胆摄取、加快肾脏清除，从而降低腹部本底。以 GPC3 靶向环肽 10YX 为例，引入 PEG₃ 后得到的 10P3Me 其肾脏摄取在 4 h 时由 45.41 %ID/g 降至 26.85 %ID/g，肿瘤/肝比在 1 h 达 8.28。 ●白蛋白结合基团（albumin binder）：在 linker 末端引入 Evans Blue 衍生物、4-(对碘苯基)丁酸或对甲基苯甲酸等，使药物与血清白蛋白可逆结合，将循环半衰期延长 2–10 倍，显著提高肿瘤 AUC。代价是血池本底升高、骨髓剂量增加，需要精细权衡。 ●可裂解 vs 不可裂解：与 ADC 相反，RDC 的 linker 通常设计为体内不可裂解——因为一旦螯合剂-核素复合物在多肽降解后脱落，游离的放射性金属（如 177Lu³⁺）会蓄积于骨骼与肝脏，造成非靶器官毒性。因此 RDC 更强调螯合物的体内动力学与热力学稳定性，而非连接子的可裂解性。这一区别是 RDC 与 PDC（多肽-化疗药偶联物）在设计哲学上的分水岭：PDC 需要可裂解连接子释放细胞毒药物（如酶敏感的 Val-Cit、GFLG，酸敏感的腙键，还原敏感的二硫键），RDC 则恰恰相反。 2.4 螯合剂与核素的匹配 螯合剂的选择必须与核素的离子半径、配位数、配位动力学相匹配。常用双功能螯合剂及其适配核素如下： 合肥肽库生物科技 除上表之外，值得强调两类尚在推广中的体系：一是 HBED-CC，其与 68Ga 在室温下即可形成极稳定的配合物，标记迅速高效，但合成成本高，近年才出现高收率、低成本的衍生物合成路线；二是针对 89Zr 等长半衰期核素的 DFO 体系——核素半衰期与螯合剂的选择必须同向匹配，长半衰期核素要求螯合剂在数天尺度上仍保持动力学惰性。 合肥肽库生物科技 归结起来，螯合剂选择遵循一条"空腔尺寸—电荷密度—配位动力学"三重对应的原则： ●大离子半径、高配位数（Ac³⁺ 约 1.12 Å，配位数 8–12）→ macropa、crown、H₄py4pa 等大空腔体系； ●中等离子半径的三价镧系（Lu³⁺、Tb³⁺、Y³⁺）→ DOTA / DOTAGA，热力学与动力学均佳； ●小离子半径三价（Ga³⁺）→ NOTA / NODAGA 等九元环，配位动力学快，适配 68 min 的短半衰期； ●二价大离子（Pb²⁺）→ DOTAM / TCMC 等含酰胺侧链的大环，对 Pb²⁺ 的选择性优于 DOTA； ●易发生还原或被超氧化物歧化酶/血清蛋白夺取的 Cu²⁺ → 需 NODAGA 或 sarcophagine（笼状配体）等高动力学惰性体系，否则 64Cu 会在体内脱螯合并蓄积于肝脏。 合肥肽库生物科技 一个具有代表性的偶联工艺实例：以 p-SCN-Bn-DOTA 标记含氨基肽段时，DOTA 与肽的摩尔比为 32:1、0.2 mol/L 三乙胺-碳酸氢盐缓冲液（pH 8.5）、60 ℃ 反应 60 min、有机相/水相体积比 4:1 时偶联效率最高，对 RGD 肽可达 90.6%。 225Ac 的螯合是当前的突出难点。 Ac³⁺ 离子半径大（约 1.12 Å）、配位数高（8–12），DOTA 的空腔与之并不匹配，导致标记条件苛刻、配合物体内稳定性不足。更严峻的是 α 衰变产生的反冲能（recoil energy，约 100 keV 量级，远高于化学键能），会使子核素（221Fr、217At、213Bi）直接脱离螯合 cage 并在体内重新分布，主要蓄积于肾脏造成迟发性肾毒性。目前的主要对策包括：使用 macropa 等大空腔螯合剂提高稳定性、将 225Ac 封装于纳米载体（脂质体、无机纳米粒、白蛋白纳米粒）中以"物理拦截"反冲子核素、以及采用 212Pb（半衰期 10.6 h，经 212Bi 衰变至 208Tl）等替代核素。 2.5 放射性核素的选择 核素选择需同时满足物理半衰期与载体药代匹配、射线类型与病灶负荷匹配、可获得性与成本三方面要求。 合肥肽库生物科技 "半衰期匹配"是硬性约束：多肽在体内的生物半衰期为数小时，若核素物理半衰期过短（如 213Bi 的 45.6 分钟），肿瘤尚未摄取即已衰变殆尽；若过长（如 89Zr 的 78.4 小时），则会造成大量无效照射。177Lu 的 6.65 天与多肽数小时至 1–2 天的滞留时间配合良好，且 113/208 keV 的 γ 射线可直接用于 SPECT 显像与剂量学计算，这正是其成为"黄金核素"的原因。 诊疗配对的实践范式包括：68Ga/177Lu（最成熟，同为 DOTA 配位）、18F/177Lu、64Cu/67Cu、44Sc/47Sc、152Tb/161Tb、123I/131I。配对的意义在于：先用诊断核素完成患者筛选与剂量学预估，再用同一骨架的治疗核素给药，实现"看得见才治、治得了才治"。 2.6 标记化学与质量控制 多肽 RDC 的放射性标记需在有限时间内完成，且必须在核素半衰期内完成质控与放行。关键质量属性包括： ●放射化学纯度（RCP）：一般要求 ≥ 95%，通常用 Radio-HPLC 或 Radio-TLC 测定。游离核素与胶体杂质会显著改变体内分布。 ●摩尔活度（比活度）：即单位物质的量多肽所对应的放射性活度（GBq/μmol）。比活度过低意味着大量"冷"多肽占据受体却不带放射性，会稀释疗效；过高则可能因辐射自分解（radiolysis）破坏分子。177Lu 的两种生产路线差异显著：直接路线 176Lu(n,γ)177Lu 会伴生长半衰期杂质 177ᵐLu（160.4 d）且比活度较低；间接路线 176Yb(n,γ)177Yb → β⁻ → 177Lu 可经放射化学分离获得无载体添加（n.c.a.）的高比活度产品，是目前主流。 就具体量级而言：以同位素富集的 176Lu 为靶件，在中通量堆中辐照可得到比活度约 740–1110 GBq/mg（20–30 Ci/mg） 的 177Lu；若改用高通量堆，比活度可进一步提升至 1850–2405 GBq/mg（50–65 Ci/mg）（Dash 等，2015）。间接路线虽可获得 n.c.a. 级产品，但需从大量 Yb 基体中分离微量 177Lu，放射化学分离难度大、成本高。两种路线的取舍，本质上是比活度需求与供应成本之间的权衡——对于受体表达密度有限的靶点（如 SSTR2），比活度不足会直接稀释疗效，此时 n.c.a. 路线几乎不可替代；而对表达量高的靶点，直接法的成本优势则更为突出。 ●体外稳定性：在生理盐水、PBS 与人血清中孵育（通常 2–24 h）后 RCP 保持 > 90–95%，是判断螯合物体内可靠性的核心指标。 ●脂水分配系数（Log P）：反映亲脂-亲水平衡，直接影响清除途径。一般而言 Log P 偏高（> 2）提示明显肝胆摄取。 ●无菌、无热原与内毒素：放射性药物的半衰期决定了无法采用终端灭菌，必须全程无菌工艺，且放行检验常在无菌结果出具前即需放行（parametric release），这对 GMP 体系提出特殊要求。 3 药代动力学工程：多肽 RDC 的核心优化命题 多肽 RDC 的临床成败，很少取决于"亲和力是否足够高"，而更多取决于肿瘤摄取量（AUC）与正常器官（尤其肾脏、骨髓）暴露量之比。围绕这一比值，形成了若干已被临床验证的优化策略。 3.1 拮抗剂优于激动剂：一场范式转移 传统观点认为，受体激动剂能触发配体-受体复合物内吞，使放射性核素被"囚禁"在细胞内，从而延长滞留、提高杀伤。因此早期 GRPR、CCK2R、SSTR2 靶向药物大多基于激动剂设计。 然而自 2010 年代以来的研究表明，拮抗剂往往表现更优。原因在于：受体内化是一个有限容量的过程，激动剂诱导内吞后会暂时清空细胞表面受体，导致可结合的位点数量受限；而拮抗剂不触发内化，可占据包括已偶联配体在内的全部细胞表面受体，且结合位点数量更多。临床前与临床研究均显示，同靶点拮抗剂的肿瘤摄取与肿瘤/正常组织比显著高于激动剂。 这一范式已在至少三个靶点上被验证： ●SSTR2：拮抗剂 177Lu-Satoreotide（JR11/OPS201）在 20 例难治性 NET 的 I 期研究中疾病控制率（DCR）达 85%、中位 PFS 21 个月；在 40 例的 I/II 期研究中（中位累积活度 13.0 GBq）ORR 为 21.1%、DCR 94.7%，观察到 4 级骨髓抑制但未出现 3/4 级肾毒性。另一项 32 例研究报告 ORR 22.6%（7/31）、SD 58.1%，其中未接受过 DOTATATE 治疗亚组的部分缓解率达 41.2%。配对显像显示 JR11 检出的病灶数为 DOTATATE 的 1.2–1.8 倍，肝转移检出率提高 15–25%。另一拮抗剂 177Lu-DOTA-LM3 即使在 SSTR 激动剂显像结合很低或不结合的患者中仍能递送高肿瘤剂量，3 级血小板减少发生率仅 5.9%。 需要平衡看待的是，拮抗剂的血液学毒性普遍重于同剂量激动剂，且这一代价有明确的量化证据：在上述 20 例 I 期研究中，177Lu-DOTA-JR11 的肿瘤吸收剂量可达 177Lu-DOTATATE 的 1.7–10.6 倍，但第 2 周期后 4/7 例（57.1%）出现 4 级骨髓抑制，须将剂量下调 50% 才能继续给药。这是一个必须正视的权衡：拮抗剂带来的剂量学增益，有相当一部分被血液学毒性所抵消，其治疗窗未必优于激动剂。相比之下，另一拮抗剂 177Lu-DOTA-LM3 在 51 例患者中取得 DCR 85.1%、PR 36.2%，且未观察到严重的肾、肝与血液学毒性——说明同一范式内不同分子的毒性差异很大，不能一概而论。此外，同为拮抗剂的 225Ac-DOTA-JR11 存在配合物稳定性差、肾脏蓄积偏高的问题，说明拮抗剂骨架并非天然适配所有核素。 在诊断端，拮抗剂的优势更为清晰：68Ga-NODAGA-JR11 与 68Ga-DOTATATE 的头对头比较显示，前者灵敏度 91.7% vs 77.2%，检出病灶数 1095 vs 1003（P = 0.007）。诊断不涉累积剂量，因此拮抗剂的高摄取优势可以完整兑现；而治疗需要多周期累积给药，毒性约束便随之凸显。这一"诊断端优势明确、治疗端需要权衡"的分野，是理解拮抗剂范式的正确框架。 ●GRPR：拮抗剂 RM2（DOTA-PEG₃-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH₂）与 NeoBOMB1 的肿瘤摄取均显著优于激动剂 AMBA。68Ga/177Lu-NeoBOMB1 在 GRPR 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）I 期研究中肿瘤 SUV 达 6–10，3.7 GBq/例未出现剂量限制性毒性。 ●CCK2R：拮抗剂 MGS5 在甲状腺髓样癌（MTC）患者显像中的肾脏摄取显著低于激动剂 CP04。 需要说明的是，拮抗剂并非在所有情形下占优。其优势依赖于"细胞表面受体总量"与"内化速率"的相对关系，且不同肿瘤微环境下的结论仍需分层研究验证。 3.2 延长循环：白蛋白结合策略 多肽经肾快速清除虽降低了血池本底，却也缩短了肿瘤暴露时间。引入白蛋白结合基团是延长循环最直接的策略： ●EB-TATE（DOTA-TATE 偶联 Evans Blue 衍生物）：I 期研究中 PRRT 初治 NET 患者的 ORR 达 31.3%（5/16 PR），SD 56.3%（9/16），肝转移灶摄取显著高于 DOTATATE；报道的肿瘤吸收剂量较 DOTA-TATE 提升约 7.9 倍，剂量可爬坡至 3.97 GBq/周期。 ●EB-FAPI / 177Lu-LNC1004：白蛋白结合的 FAP 抑制剂，有效半衰期延长至约 92 h，肿瘤吸收剂量由常规小分子 FAPI 的约 0.37–1.28 Gy/GBq 提升至最高 8 Gy/GBq；首次人体剂量递增（2.22 / 3.33 / 4.99 GBq）中 DCR 达 70–80%，但超过 3.3 GBq 后骨髓毒性成为剂量限制，最佳剂量定为 3.33 GBq；后续 II 期 28 例晚期实体瘤中 DCR 46%（4 例 PR + 9 例 SD），甲状腺癌亚组 ORR 25%、DCR 83%。 这提示白蛋白结合存在明确的剂量天花板：延长的循环时间同时意味着更高的骨髓暴露，疗效增益会被毒性抵消。因此该策略更适用于肿瘤滞留时间极短（如小分子 FAPI）而非已具良好滞留的骨架。 这里需要点明一条比"延长循环"更本质的原则：优化的目标不是让分子在体内停留得越久越好，而是让配体在肿瘤内的驻留时间与核素的物理半衰期相匹配。若在肿瘤滞留只有数小时的小分子上装载半衰期 10 天的 225Ac，绝大部分衰变将发生在肿瘤之外，白白增加全身暴露；反之，若配体滞留可达数天却配了半衰期 7.2 小时的 211At，则肿瘤尚未充分累积就已衰变殆尽。这一"时间窗匹配"原则，是判断白蛋白结合、多聚化等延长策略是否值得采用的根本依据。 3.3 亲水化与清除途径的平衡 与之相反的策略是加速清除、降低本底。对于肝胆摄取过高、腹部本底干扰显像的分子，引入 PEG 链、谷氨酸/天冬氨酸残基或糖基可将清除途径从肝胆转向肾脏。10P3Me 的案例（4 h 肾摄取由 45.41 降至 26.85 %ID/g）说明，亲水化改造可以同时实现"降低器官滞留"与"提高肿瘤/肝比"两个目标。 3.4 多价化与双靶点 ●多价化：RGD 二聚体（RGD2、FPPRGD2）相对单体显著提高了整合素 αvβ3 的肿瘤摄取与滞留。18F-FPPRGD2 是首个进入临床的二聚体 RGD 显像剂。 ●双靶点/杂合肽：将 GRPR 配体（BBN）与整合素配体（RGD）偶联成杂合肽，可同时识别两类受体，扩大适用人群并降低因单靶点表达异质性导致的假阴性。这类设计在乳腺癌、前列腺癌模型中均显示协同摄取。 ●双靶点表位的谨慎：需注意双价设计会增大分子量、改变药代，且两个靶点的表达比例在不同患者间差异极大，疗效预测更复杂。 4 肾脏：多肽 RDC 的剂量限制性器官 4.1 摄取机制 多肽 RDC 经静脉给药后，因分子量低于肾小球滤过阈值（约 50–60 kDa），在肾脏被自由滤过。滤液中的多肽（尤其带正电荷者，如富含 Arg/Lys 的序列）与近端小管刷状缘的 megalin/cubilin 受体系统结合，经受体介导的胞吞被重吸收进入小管上皮细胞，随后在溶酶体中降解。若螯合物在此释放，放射性金属（如 177Lu³⁺）会被金属硫蛋白等捕获而长期滞留于肾皮质，半衰期可达数月。 肾脏吸收剂量因此成为多肽 RDC 的剂量限制因素。以 177Lu-PSMA-617 为例，剂量学研究显示肾脏吸收剂量约 0.41 ± 0.13 Gy/GBq，唾液腺约 0.64 ± 0.16 Gy/GBq，红骨髓仅 0.03 ± 0.01 Gy/GBq——肾脏与唾液腺是主要受累器官。 4.2 临床减毒：氨基酸共输注 目前临床标准方案是竞争性抑制肾小管重吸收：在给予放射性药物前后静脉输注碱性氨基酸（L-赖氨酸与 L-精氨酸），通过饱和 megalin/cubilin 介导的摄取，减少肾小管对多肽的重吸收。文献报道该措施可降低肾脏吸收剂量约 40–65%。 以 177Lu-DOTATATE 的标准给药流程为例：氨基酸输注通常在放射性药物输注前约 30 分钟开始，经独立的静脉通路持续滴注并覆盖给药全程及之后数小时；放射性药物则经另一条通路在约 30 分钟内缓慢输注完毕。临床常用方案为赖氨酸与精氨酸各约 25 g（合计 30–50 g）溶于 1 L 溶液中静脉滴注，持续约 4 小时。以已上市的专用复方氨基酸肾脏保护制剂（LysaKare）说明书为例，其标准用法为L-赖氨酸盐酸盐 25 g + L-精氨酸盐酸盐 25 g 共溶于 1000 mL，以 250 mL/h 的速率持续静滴 4 小时，于放射性药物给药前 30 分钟开始，且必须使用独立静脉通路。碱性氨基酸溶液还可碱化尿液，减少游离核素在肾小管的沉积。 若干操作细节须严格遵守：肾功能严重受损者禁用（说明书以肌酐清除率 < 30 mL/min 为禁忌）；EANM/IAEA/SNMMI 联合指南则建议，对 GFR 40–49 或 30–39 mL/min 的患者，将输注时间延长至 12–24 小时以维持保护效果。主要不良反应为恶心、呕吐（需常规预防性止吐）与高钾血症——血钾峰值通常出现在输注开始后 4–5 小时、24 小时内恢复，故给药当日应监测电解质，对心功能不全或正在使用保钾利尿剂者尤应注意。文献亦显示 50 g 与 75 g 两种剂量方案在 4 小时血钾水平上无显著差异，因此不应为图省事而随意减量或缩短输注时间，但若出现不耐受，正确的处理是减慢滴速而非减少总量。 需要特别强调的是：省略或缩短氨基酸输注是不恰当的——这是目前唯一被临床实践反复验证的肾脏保护手段。此外，长期随访研究提示 PRRT 后发生治疗相关髓系肿瘤（t-MDS/t-AML）的累积风险约 2%，应在知情同意与长期随访中予以说明。 需注意其保护是不完全的：氨基酸输注主要阻断可饱和的受体介导摄取，对分子量更大或电荷特性不同的分子保护效力有限；且输注本身会造成患者不适与电解质紊乱，是无更好替代方案下的权宜之计。 4.3 分子层面的减毒设计 ●降低正电荷密度：减少 Arg/Lys 数量或以中性/负性残基替换，可降低与带负电的小管膜的静电吸附。 ●引入可裂解连接子：在螯合剂与多肽之间插入可被肾小管刷状缘酶（如中性内肽酶 NEP、肾刷状缘金属肽酶）识别的序列，使放射性代谢产物在肾内快速生成并被排出，减少肾皮质滞留——这是近年较活跃的方向，但需在稳定性与可裂解性之间精确平衡。 ●血浆半衰期延长剂量的权衡：减少滤过总量（延长循环）会降低肾摄取，但同时提高骨髓暴露，如前所述。 ●新型螯合剂：提高配合物在溶酶体酸性环境中的稳定性，减少金属脱落。 4.4 剂量学：从固定活度到个体化给药 早期 PRRT 采用"固定活度 × 固定周期"（如 7.4 GBq × 4 周期）的给药模式，但相同活度在不同患者体内的器官吸收剂量可相差数倍。以 68Ga 或 177Lu 诊断剂量进行治疗前显像 + 多时间点 SPECT/CT 定量，拟合时间-活度曲线并计算个体化的肾脏、骨髓与肿瘤吸收剂量，据此调整治疗活度，是当前提升治疗窗的主要方向。国际上也逐步形成了基于体素级剂量学（如 OLINDA/EXM、MIRD 体系）的操作规范。 5 临床实证：两个成熟靶点构成的循证基础 截至目前，全球多肽 RDC 的监管批准与高级别循证证据集中于两个靶点——生长抑素受体 2 型（SSTR2）与前列腺特异性膜抗原（PSMA）。这两个靶点不仅验证了多肽 RDC 的临床价值，也为后续所有新靶点的开发提供了可复制的模板。 5.1 SSTR2 与肽受体放射性核素治疗（PRRT） 靶点生物学 SSTR 属 G 蛋白偶联受体家族，有 SSTR1–5 五个亚型。其中 SSTR2 在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）中高密度表达，同时也见于垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤与小细胞肺癌等。天然生长抑素为 14 肽，血浆半衰期仅 2–3 分钟，其药用类似物（奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽）通过环化与 D-氨基酸替换获得稳定性。不同类似物对 SSTR2 的亲和力存在数量级差异——68Ga-DOTA-TATE 的解离常数约 0.2 nmol/L，明显优于 DOTANOC（约 1.9 nmol/L）与 DOTATOC（约 2.5 nmol/L），这是 DOTATATE 成为 PRRT 主力配体的药理学基础之一。 从生长抑素到 DOTATATE：一条完整的分子演化链 要理解 PRRT 的分子基础，值得回溯从天然生长抑素到 DOTA 偶联物的改造历程（据郭宗儒，*药学学报* 2023, 58(2): 465–468 整理）： 天然生长抑素为 14 肽，序列为 Ala¹-Gly²-Cys³-Lys⁴-Asp⁵-Phe⁶-Phe⁷-Trp⁸-Lys⁹-Thr¹⁰-Phe¹¹-Thr¹²-Ser¹³-Cys¹⁴，由 Cys³ 与 Cys¹⁴ 之间的二硫键成环，其药效团核心为 Phe⁷-Trp⁸-Lys⁹-Thr¹⁰ 四肽片段，血浆半衰期仅 1–3 分钟。三个已上市的 SST 类似物体现了"环化 + 非天然氨基酸"这一经典多肽优化范式： 合肥肽库生物科技 奥曲肽为 8 肽，含两个非天然氨基酸 D-Phe¹ 与 D-Trp⁴，并保留二硫键环，对 SSTR 的亲和力较天然 SST 强数十至上百倍。由奥曲肽走向核药配体还需两步关键改造：将第 3 位 Phe 替换为 Tyr、并将第 8 位 Thr 的羧基还原为苏氨醇（threoninol），即得 octreotate；再以 DOTA 经酰胺键与 octreotate 的 Phe¹ 偶联，即为 DOTATATE。68Ga-DOTATATE（Netspot，2016 年获 FDA 批准）的分布容积为 0.25–0.65 mL·cm⁻³，半衰期 68 min。而 177Lu 半衰期 6.7 天、β 粒子组织穿透 1 至数毫米，恰好与多肽数小时至 1–2 天的肿瘤滞留时间相称。 这条演化链还给出一个颇具启发性的设计视角：奥曲肽在 RDC 中的地位相当于 ADC 中的单抗，核素相当于细胞毒载荷，而连接子在 RDC 中被简化为一个配位键。RDC 之所以能省去 ADC 那套复杂的连接子化学与内吞-释放机制，根源即在于此。 药物与关键试验。 177Lu-DOTATATE（Lutathera）于 2017 年获 EMA 批准、2018 年获 FDA 批准，用于 SSTR 阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤，是首个获得监管批准的肽受体放射性核素治疗药物。 关键的 III 期随机对照试验 NETTER-1 入组 229 例中肠来源、SSTR 阳性、一线生长抑素类似物治疗后进展的晚期 NET 患者，随机接受 177Lu-DOTATATE（7.4 GBq × 4 周期，每 8 周一次）+ 长效奥曲肽 30 mg，或高剂量长效奥曲肽 60 mg 单药。主要终点为无进展生存（PFS）： ●20 个月 PFS 率：65.2% vs 10.8%，风险比（HR）0.21（P < 0.001）； ●客观缓解率（ORR）：18% vs 3%； ●中位 PFS 在独立阅片评估下显著延长，且生活质量相关终点亦改善。 最终总生存分析（Strosberg 等，*Lancet Oncology* 2021; 22(12)，中位随访 76 个月）给出了更完整的图景：177Lu-DOTATATE 组中位 OS 48.0 个月 vs 对照组 36.3 个月，HR 0.84（95% CI 0.60–1.17，P = 0.30），未达统计学显著性。关键在于对照组有 36% 的患者交叉接受了 PRRT，交叉稀释效应明显。此外该分析还报告治疗相关骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（t-MDS/t-AML）发生率为 1.8%（2/111）。 这一结果应当被准确理解：OS 数值上延长约 12 个月但未达显著，不等于"无效"，而是交叉设计下统计效能不足的典型表现。它同时提示两点：其一，早期接受 PRRT 的价值更大（推迟治疗会稀释获益）；其二，NET 领域后续试验必须在设计阶段就更审慎地处理交叉问题，或选择对交叉不敏感的终点。 监管扩展。 Lutathera 于 2017 年 9 月获 EMA 批准、2018 年 1 月 26 日获 FDA 批准（SSTR 阳性 GEP-NET 成人），2021 年在日本获批；2024 年 4 月 23 日 FDA 基于 NETTER-P（NCT04711135）将适应证扩展至 12 岁及以上儿童（该研究 9 例儿童受试者中 4 例为 GEP-NET）。成人一线标签的扩展与 NETTER-2 结果相关，具体生效日期建议以 FDA 说明书原文为准。 一线前移。 继 NETTER-1 确立二线地位后，III 期试验 NETTER-2（Singh 等，*The Lancet*, 2024）将 177Lu-DOTATATE 前移至一线。该试验入组 226 例新诊断的 SSTR 阳性、分化良好的 G2/G3 级（Ki-67 ≥ 10% 且 ≤ 55%）晚期 GEP-NET 患者，按 2:1 随机接受 177Lu-DOTATATE（7.4 GBq × 4 周期，每 8 周一次）联合标准剂量长效奥曲肽 30 mg，或高剂量奥曲肽 60 mg 单药（每 4 周一次）： ●中位 PFS：22.8 vs 8.5 个月，分层 HR 0.276（95% CI 0.182–0.418，P < 0.0001），疾病进展或死亡风险降低约 72%； ●ORR：43.0% vs 9.3%（分层 OR 7.81，P < 0.0001），完全缓解率 5% vs 0%； ●安全性：未出现新的安全信号，≥ 3 级不良事件发生率 35% vs 27%，需特别关注的血液学毒性包括白细胞减少、贫血与血小板减少。 据此，FDA 于 2024 年扩展其标签，纳入 G2/G3 晚期 GEP-NET 的一线治疗。这标志着 PRRT 从"末线挽救"正式走向"早期干预"。 新的对照药物竞争者：COMPETE。 值得关注的是 177Lu-edotreotide（ITM-11，即 177Lu-DOTATOC）的 III 期 COMPETE 试验（NCT03049189，n = 309），这是首个在头对头设计中以依维莫司（mTOR 抑制剂，NET 的标准靶向药）为对照的 PRRT 研究。结果（ESMO 2025, Abstract 1706O）：中心阅片中位 PFS 23.9 vs 14.1 个月（HR 0.67，P = 0.022），研究者评估为 24.1 vs 17.6 个月（HR 0.66）；因不良事件停药率 1.8% vs 15.2%——这一差距颇具说服力，说明 PRRT 的耐受性显著优于长期口服靶向药。需注意该研究目前仍以会议摘要形式公布，OS 数据尚未完整披露，正式论文发表前引用宜谨慎。若数据成立，PRRT 在 NET 治疗序列中的位置将进一步前移，并首次拥有"优于标准靶向药"而非"优于安慰剂/最佳支持治疗"的直接证据。 剂量学对照：拮抗剂路线。 同属 SSTR2 靶点的另一条路线见 3.1 节。此处仅提示一点：177Lu-DOTA-JR11（satereotide）的肿瘤吸收剂量可达 177Lu-DOTATATE 的 1.7–10.6 倍，代价是第 2 周期后 4/7 例（57.1%）出现 4 级骨髓抑制并需减量 50%——剂量学优势与血液学毒性是同一枚硬币的两面。 α 核素的补充定位：对 177Lu 治疗进展或耐药的患者，225Ac-DOTATATE 等 α 核素方案显示了较高的疾病控制率。一项 91 例 SSTR2 阳性进展期 NET 的研究（100–120 kBq/kg × 4 周期，联合卡培他滨放射增敏）报告 24 个月 PFS 率 67.5%、OS 率 70.8%、ORR 50.6%、疾病控制率 79.7%，毒性可管理。但这类研究多为单中心、非随机设计，证据等级低于 NETTER 系列，且 α 核素对肾与唾液腺的长期毒性仍需更长时间随访。 肾脏与血液毒性： 骨髓抑制（尤其血小板减少、贫血）与肾功能下降是 PRRT 的主要剂量限制因素。在 NETTER-2 中，≥ 3 级不良事件发生率在 177Lu-DOTATATE 组为 35%、对照组为 27%，特别关注事件为白细胞减少、贫血与血小板减少。此外还需关注远期风险：VISION 研究报道治疗相关髓系肿瘤（t-MDS/t-AML）发生率为 1.3%（5/381，中位发生时间 33.6 个月）；更大样本的长期随访队列报道的累积风险约 2%。这一风险虽低但真实存在，应在知情同意与长期随访中说明。正是这些毒性推动了第 4 节所述氨基酸共输注与个体化剂量学的规范化。 合肥肽库生物科技 5.2 PSMA 与 177Lu-PSMA-617 靶点生物学。 PSMA（又称谷氨酸羧肽酶 II, GCPII）是 II 型跨膜糖蛋白，具有水解 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）的羧肽酶活性。在前列腺癌细胞膜上高表达（较正常前列腺高 100–1000 倍），且在转移性去势抵抗阶段进一步上调；正常组织表达于小肠黏膜、近端肾小管、唾液腺与泪腺。其酶活性口袋可容纳"谷氨酸-脲-赖氨酸"（Glu-urea-Lys）类小分子抑制剂——需特别指出的是，PSMA-617 严格意义上属于小分子而非多肽配体，但其化学构建逻辑（靶向配体 + linker + DOTA + 核素）与多肽 RDC 完全同构，因此常被纳入同一技术谱系讨论。 药物与关键试验。 177Lu-PSMA-617（Pluvicto）于 2022 年 3 月获 FDA 批准，用于经雄激素受体通路抑制剂与紫杉类化疗后的 PSMA 阳性 mCRPC 患者。 III 期试验 VISION（Sartor 等，*NEJM*, 2021；NCT03511664）为国际多中心开放标签研究，纳入 831 例既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂与 1–2 线紫杉类化疗、且 68Ga-PSMA-11 PET/CT 确认 PSMA 阳性的 mCRPC 患者，按 2:1 随机接受 177Lu-PSMA-617（7.4 GBq 每 6 周一次，共 4–6 周期）联合方案允许的标准治疗，或标准治疗单用。两个共同主要终点均达到： ●影像学无进展生存（rPFS）：8.7 vs 3.4 个月，HR 0.40（99.2% CI 0.29–0.57，P < 0.001）； ●总生存（OS）：15.3 vs 11.3 个月，HR 0.62（95% CI 0.52–0.74，P < 0.001）； ●关键次要终点：独立中心审查的 ORR 29.8% vs 1.7%，疾病控制率 89.0% vs 66.7%；至首次症状性骨事件或死亡时间 11.5 vs 6.8 个月（HR 0.50）；PSA 下降 ≥ 50% 者占 46% vs 7%； ●安全性：≥ 3 级治疗期不良事件 52.7% vs 38.0%，最常见为血液学毒性（贫血 12.9%）；因不良事件停药 11.9%；治疗相关死亡 5 例（0.9%）。 VISION 的意义在于，它是首个以随机对照设计确证"放射配体治疗可延长总生存"的 III 期研究，为整个 RDC 领域确立了循证标杆。 随机 II 期试验 TheraP（Hofman 等，*Lancet Oncology* 2024; 25(1):99-107；n = 200）以 177Lu-PSMA-617 对比卡巴他赛： ●PSA50 应答率：66% vs 37%； ●3–4 级不良事件发生率 33% vs 53%，明显低于化疗； ●但总生存未见显著差异（RMST 19.1 vs 19.6 个月，差异 −0.5 个月）。 TheraP 的方法学教训值得强调：PSA 应答率的巨大优势并未转化为生存获益，这提示 PSA 应答作为替代终点存在明确局限，后续试验不应以 PSA50 单终点申报适应证。 向前线推进的另外两项关键研究。 除 PSMAfore 外，还有两项研究重塑了 PSMA RDC 的定位： ●UpFrontPSMA（n = 130，*Lancet Oncology* 2024）：在未接受多西他赛的 mCRPC 中，177Lu-PSMA-617 序贯多西他赛 vs 多西他赛单用，48 周不可测 PSA 率 41% vs 16%（OR 3.88，P = 0.002）、PSA-PFS 31 vs 20 个月、rPFS HR 0.58（P = 0.067）、OS 无差异。代价是口干发生率 37% vs 0%——这是 PSMA RDC 毒性谱最直观的量化呈现。 ●PSMAddition（ESMO 2025, LBA6；n = 1144）：在 PSMA 阳性转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC） 中，177Lu-PSMA-617 联合 ARPI 对比 ARPI 单用，rPFS HR 0.72（95% CI 0.58–0.90，P = 0.002）、完全缓解率 57.1% vs 42.3%、至 mCRPC 进展 HR 0.70；≥ 3 级不良事件 50.7% vs 43%。需要说明的是，该研究 HR 在不同来源中存在 0.72 与 0.67 两种报道，宜以正式论文为准。 PSMAddition 的意义在于把 RDC 推进到了激素敏感阶段——患者器官储备最好、肿瘤负荷最低，但治疗暴露时间也最长，长期毒性因此需要更严格的监测。 适应证前移。 III 期试验 PSMAfore（Morris 等，*The Lancet*, 2024; NCT04689828）纳入 468 例未接受过紫杉类化疗、既往接受一次 ARPI 后进展的 PSMA 阳性 mCRPC 患者，按 1:1 随机接受 177Lu-PSMA-617（7.4 GBq，每 6 周一次，共 6 周期）或更换另一种 ARPI（允许交叉）： ●主要终点 rPFS（首次数据截止）：9.30 vs 5.55 个月，HR 0.41（95% CI 0.29–0.56，P < 0.0001）； ●更新分析（中位随访 24.11 个月）：rPFS 11.60 vs 5.59 个月，HR 0.49（95% CI 0.39–0.61）； ●PSA 应答率 51% vs 17%；软组织客观缓解率 50% vs 15%；至首次症状性骨事件时间亦延长； ●安全性：3–5 级不良事件发生率 36% vs 48%，177Lu-PSMA-617 组更优； ●总生存未见显著改善（ARPI 组 57% 患者交叉接受 177Lu-PSMA-617，交叉稀释明显）。 据此，FDA 于 2025 年 3 月 28 日批准 Pluvicto 用于化疗前的 PSMA 阳性 mCRPC 人群。这一路径与 NETTER 系列高度相似——先确立后线、再前移至早期线数，是多肽/小分子 RDC 共同的商业化策略；而 PSMAfore 中"rPFS 获益明确但 OS 未改善、且交叉率高达 57%"的结果，也提示早期线数试验的终点设计需更加审慎。 毒性特征。 PSMA RDC 的剂量限制毒性不在肾脏，而在唾液腺与泪腺（引起口干、味觉改变）。剂量学数据显示唾液腺吸收剂量约 0.64 ± 0.16 Gy/GBq，显著高于肾脏的 0.41 ± 0.13 Gy/GBq。临床发生率方面，UpFrontPSMA 报道口干 37%（对照组 0%），PSMAddition 报道 46%；225Ac 标记时口干更为突出（是 225Ac-PSMA 最常见的治疗相关不良事件，部分队列报道可达 80% 以上），是限制 α 核素剂量爬坡的主要因素。骨髓抑制则多见于广泛骨转移患者。 特别提示：目前尚无 III 期证据支持的唾液腺标准预防方案。 临床常用的含服酸性糖果、唾液腺冷敷、外用胆碱能激动剂等措施，均缺乏随机对照证据支持其疗效，本文不建议将其表述为"标准预防"。这是 PSMA RDC 领域一个明确的未满足需求。 5.3 两个靶点给出的共同启示 1 患者筛选必须依赖配对显像：68Ga-DOTATATE 与 68Ga/18F-PSMA PET 的阳性是入组门槛，"看得见才治"是 RDC 区别于经验性化疗的本质特征。 2 治疗窗由剂量学而非体重决定：固定活度给药正在被个体化剂量学取代。 3 .从后线前移是价值最大化的必由之路：早期线数的患者器官储备更好、肿瘤负荷更低，疗效与耐受性俱佳。 4.毒性谱随靶点而异：SSTR 靶向以肾脏为主，PSMA 靶向以唾液腺为主，不存在普适的减毒方案。 合肥肽库生物科技 6 靶点扩展：在研管线全景 SSTR2 与 PSMA 之外，多肽 RDC 正沿着"成熟 GPCR 靶点 → 肿瘤微环境靶点 → 免疫与细胞外基质靶点"的路径扩张。以下按证据成熟度梳理主要靶点。 6.1 成纤维细胞活化蛋白（FAP） 靶点生物学。 FAP 为 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，属 DPP-IV 家族，在正常成年组织中几乎不表达，却在 90% 以上上皮源性肿瘤的癌症相关成纤维细胞（CAF）表面高表达，参与细胞外基质重塑与免疫抑制微环境构建。由于 CAF 在肿瘤中占比可观且表达稳定，FAP 一度被视为"泛癌种"靶点。 进展与困境。 FAPI 系列（FAPI-02/04/46/74）源自喹啉类先导化合物 UAMC-1110，经引入 DOTA 或经 AlF 策略实现 68Ga/18F 标记。诊断端价值明确：68Ga-FAPI PET/CT 在胰腺癌、肝内胆管癌、肉瘤等 FDG 不敏感的瘤种中对比度优异，且在肝、脑本底低的器官中优势明显。 但治疗端遭遇明确瓶颈：早期 177Lu/90Y-FAPI-04/46 的肿瘤吸收剂量仅 0.37–1.28 Gy/GBq（不同研究报道略有差异，一般在 2 Gy/GBq 以下），远低于 177Lu-DOTATATE 的约 7.6 Gy/GBq 与 177Lu-PSMA-617 的约 6.5 Gy/GBq，疗效有限。根本原因在于 FAP 靶向小分子在肿瘤内滞留时间过短。作为参照，90Y-FAPI-46 在晚期实体瘤中仅取得约 50% 的影像学疾病控制率，且 3/4 级血小板减少发生率达 44%——疗效与毒性都不理想。 不要把 FAP 的 ORR 与 SSTR2 / PSMA 直接对标。 一项系统汇总（*Eur J Nucl Med Mol Imaging* 2026, 53: 4270–4296）指出，已发表的 FAP-TRT 临床研究中中位 ORR 仅 21.4%，多数低于 30%，部分研究甚至未观察到任何部分缓解；仅有少数样本量不足 10 例的小研究（如 177Lu-FAPI-2286 治疗肉瘤、90Y-FAPI-46 治疗肺癌）报告 ORR > 40%，需谨慎解读。相比之下，SSTR2 与 PSMA 靶向治疗在严格筛选的人群中 ORR 常达 40–70%。 合肥肽库生物科技 部分制剂连同母本蛙皮素骨架结构 然而这一数值差距不宜简单归因于靶点优劣，至少有三点方法学原因：其一，SSTR2 / PSMA 治疗以明确的分子表达与特定瘤种（NET、前列腺癌）为入组前提，而 FAP-TRT 自诞生起即被定位为"泛癌种"基质靶向策略，早期临床队列高度异质，可比性先天受限；其二，FAP-TRT 主要靶向肿瘤微环境中的 CAF 而非肿瘤细胞本身，其疗效逻辑是通过清除基质、重塑微环境间接抑制肿瘤，与直接杀伤肿瘤细胞的机制不同；其三，所用核素（α 与 β）的差异亦会改变治疗动力学。因此，跨靶点类别直接比较缓解率的数值意义有限——这一点在解读早期 FAP 数据时尤其重要。 剂量学与开发阶段。 同一综述汇总显示：多项研究中肾脏平均吸收剂量为 0.25–1.0 Gy/GBq，骨髓剂量约在 0.05 Gy/GBq 及以下，二者共同构成 FAP-TRT 的剂量限制器官；而肿瘤吸收剂量在不同研究间高度可变（如 Fu 等报道 4.7 ± 3.8 Gy/GBq），提示亟需统一化与个体化的剂量学方法。截至 2025 年 2 月，全球至少有 10 项 I 期或 I/II 期 FAP-TRT 试验正在招募，涵盖 177Lu-DOTA-EB-FAPI、177Lu-OncoFAP-23、177Lu-PNT6555、177Lu-FAP-75 等新分子；其中绝大多数仍停留在 I 期，主要终点为安全性、剂量学与可行性而非疗效。这提示 FAP-TRT 整体仍处于早期临床开发阶段，尚不应以缓解率高低论成败。 围绕"如何延长肿瘤滞留"，形成了三条路径，其剂量学收益与代价各不相同： 合肥肽库生物科技 ●环肽化：FAP-2286 由 3B Pharmaceuticals 筛选、诺华开发，以环肽替代小分子后肿瘤滞留显著改善。在胸膜转移患者中 DCR 59%、中位 OS 17.3 个月；LuMIERE I 期研究按 3.7–9.25 GBq 每 6 周一次、共 6 周期给药，低剂量组未出现剂量限制性毒性，但 9.25 GBq 组出现 3/4 级血液学毒性——这提示其治疗窗比早期乐观预期更窄，II 期研究（NCT04939610，覆盖胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌）的剂量选择仍需审慎。 ●多聚化：24 h 肿瘤摄取随价数递增（单体 3.4 → 二聚体 17.1 → 四聚体 21.4 %ID/g），但肝肾摄取同步升高（四聚体 48 h 时肾 6.6、肝 6.3 %ID/g）。二聚体 DOTAGA-(SA.FAPI)₂ 的肿瘤有效半衰期约 88 h，在 10 例肉瘤中 DCR 50%、中位 PFS 5 个月、OS 8 个月；在 15 例碘难治分化型甲状腺癌中（平均累积 8.2 GBq）取得 4 例 PR + 3 例 SD。综合收益与毒性，目前二聚体被认为是性价比最优的选择。 ●白蛋白结合：详见 3.2 节。常用白蛋白结合基团包括 Evans Blue、4-(对碘苯基)丁酸与脂肪酸链，其代价是肝、肾、肺的脱靶摄取同步升高。 ●连接子与骨架的再优化：PEG 连接子、有机三氟硼酸酯（AMBF3，用于 213Bi 标记）与 SiFA/DOTAGA 双标记平台均被用于延长滞留——后者将 SiFA 与 DOTA 置于同一分子，使同一配体可分别或同时实现 18F 标记与 177Lu 螯合。在骨架层面，基于苯并[h]喹啉的 177Lu-SB03178 将肿瘤滞留时间延长至注射后 120 h，约为 177Lu-FAPI-46 的 5 倍，是目前滞留改善幅度最显著的小分子方案之一。 ●与免疫检查点抑制剂联合：这是 FAP-TRT 区别于其他靶点的一条独特路径。临床前研究显示，225Ac-DOTA-4AH29（单域抗体）不仅延长生存，还上调肿瘤细胞 PD-L1 与 CD8⁺ T 细胞 PD-1/LAG3 表达，序贯 PD-L1 阻断进一步增强肿瘤消退；177Lu-DOTA-2P(FAPI)₂ 单药即可诱导 DNA 双链断裂并上调 PD-L1，联合 PD-L1 阻断在结直肠癌模型中实现 100% 完全消退，并在肿瘤再攻击后产生长期免疫记忆。这为 FAP-TRT 的"基质重塑 + 免疫激活"双重机制提供了直接证据，也提示其未来的主战场可能在联合而非单药。 ●抗体路线：若小分子与环肽的滞留问题难以根本解决，放射标记的 FAP 抗体是另一条出路。[131I]I-sibrotuzumab 与 [177Lu]Lu-ESC11 早期即显示高肿瘤摄取，但长循环导致脾、肝吸收剂量偏高；近年的全长抗体 PKU525 与单域抗体 4AH29 在标记 225Ac 或 177Lu 后均显示出强效抗肿瘤活性。代价则是血液学毒性显著高于小分子路线，取舍取决于靶点表达密度与肿瘤类型。 由此可得出一条重要的方法学结论：二聚体更适合搭配短半衰期核素（快速靶向、快速清除），白蛋白结合更适配长半衰期发射体，但必须严控脱靶毒性。核心仍是"分子设计与核素半衰期匹配"，而非单纯追求最长的肿瘤滞留时间。 重要提示：FAPI 显像的假阳性风险。 一项纳入 380 项研究、8230 例受试者的系统综述显示，68Ga-FAPI PET/CT 在伤口愈合、术后瘢痕、关节炎/滑膜炎/肌炎、肺与肝纤维化、子宫肌瘤、动脉粥样硬化斑块、棕色脂肪激活等良性病变中均可出现明显摄取。这意味着FAPI 显像阳性并不等于恶性肿瘤，治疗决策前必须结合病史并尽可能取得病理证实。这一点对以显像结果作为入组门槛的 RDC 治疗尤为关键。 6.2 CXCR4 CXCR4 为 7 次跨膜 GPCR，与其唯一配体 CXCL12（SDF-1）结合，驱动肿瘤细胞向富含 CXCL12 的肺、肝、骨髓定向转移，在多种血液肿瘤与实体瘤中高表达。该靶点的多肽核药体系相对成熟：68Ga-Pentixafor 用于 PET 显像，177Lu/90Y-Pentixather 用于治疗。在多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病等适应证中，回顾性研究报告部分缓解率 50–80%、完全缓解率 20–30%，并可作为异基因造血干细胞移植前的桥接治疗。近年亦有研究探索 225Ac 标记的 CXCR4 靶向肽用于复发/难治多发性骨髓瘤。 6.3 胃泌素释放肽受体（GRPR） GRPR（铃蟾肽受体 2 型）在前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌中高表达，在前列腺癌中的表达率可达 70% 以上。由于 PSMA 在约 20–30% 的 mCRPC 中表达不足或缺失，GRPR 被视为重要的互补靶点。代表配体为拮抗剂 RM2 与 NeoBOMB1（结构见 3.1）。 该靶点转向拮抗剂路线还有一个额外理由：激动剂具有促有丝分裂活性并可引起心动过速、腹部不适等刺激副作用，因此不宜用于治疗。但拮抗剂路线目前的最大障碍是胰腺生理性高摄取——RM2 在胰腺的摄取（SUVmax 可达 60 以上）与 NeoBOMB1 的胰腺吸收剂量均构成剂量限制，这是 linker 与分子设计需要优先解决的问题。当前主要处于 I/II 期，与 PSMA 靶向药物的序贯或联合（已有 PSMA+GRPR 双靶点探针进入早期临床）是值得关注的方向。 合肥肽库生物科技 6.4 胆囊收缩素-2 受体（CCK2R） CCK2R 在甲状腺髓样癌（MTC）、小细胞肺癌、星形细胞瘤中高表达。代表配体为胃泌素衍生物：激动剂 CP04（DOTA-D-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂）与拮抗剂 MGS5、PP-F11N。68Ga-CP04 在 MTC 患者中的显像敏感性报道为 80–94%，177Lu-CP04 已进入 I/IIa 期。该靶点的核心问题同样是肾脏摄取偏高，是 linker 优化的重点对象。 6.5 其他 GPCR 及受体类靶点 合肥肽库生物科技 其中，整合素 αvβ3 靶向的 RGD 肽是中文文献中转化工作较为系统的方向。我国自主研发的 18F-阿法肽（NOTA-PEG₃-c(RGDfK)） 已获得临床试验批件，标记率 > 95%、放化纯 > 98%，在乳腺癌病灶中的敏感度约 89.5%、特异性约 78.6%。 合肥肽库生物科技 GRPR 靶向代表性放射性药物汇总 6.6 免疫检查点与肿瘤相关抗原靶点 PD-L1。 以肽或大环肽实现 PD-L1 的 PET 显像，用于筛选免疫检查点抑制剂获益人群，是近年热点。代表探针包括环肽 WL12（68Ga-NOTA-WL12 已完成首次人体研究）、D 型肽 DPA、以及 HPK 系列（HKP2201/2202，EC₅₀ 约 117–123 nM，Ki 约 41.6 nM，64Cu 标记后在 B16F10 肿瘤中 24 h 摄取达 2.42 ± 0.11 %ID/g）。这类探针的价值在于全身、动态、可重复地评估 PD-L1 表达，克服活检的空间异质性限制，但距治疗核素偶联仍有距离。 Nectin-4。 尿路上皮癌的新兴靶点，已有双环肽（如 N188 系列）的 68Ga/177Lu/225Ac 标记探索，尚处临床前。 GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）。 约 70% 肝细胞癌高表达，正常肝实质极低，是理想的 HCC 靶点。前述 10P3Me 环肽探针 Kd 达 93.8 ± 49.9 nM，小鼠 HCC 模型肿瘤摄取 6.92 %ID/g（30 min），为后续治疗核素偶联提供了起点，但尚未见治疗性报道。 EphA2、BCMA、ROR1。 三者均已获得较完整的肽配体与临床前数据：EphA2 靶向环肽 CEMJ4（DOTA-CEMJ4，Kd 0.16 μM）已建立 68Ga 显像与 177Lu 治疗的完整配对，并发现 177Lu 照射可经 p-AKT/p-ERK 通路造成瘤内 T 细胞免疫抑制，联用 HPK1 抑制剂可逆转该抑制并增效；BCMA 靶向肽 BP1（Kd 92.6 nM）在骨髓瘤模型中显示特异性摄取（H929 肿瘤 3.48 ± 0.68 %ID/g）；ROR1 的 paratope 模拟肽 II-3 亲和力达 1.72 nM。三者均处于临床前，是下一轮管线的重要候选。 6.7 超越肿瘤：心血管、炎症与纤维化 多肽 RDC 的应用正外溢至非肿瘤领域。心肌纤维化（FAP、整合素 αvβ3）、心肌淀粉样变（泛淀粉样靶向肽 p5+14，以 124I 或 99mTc 标记）、动脉粥样硬化斑块炎症（SSTR2 与 CXCR4 靶向）、以及类风湿关节炎与肺纤维化（FAP 靶向）均有探索。这些领域的共同挑战是所需吸收剂量远低于肿瘤，因而更强调靶向特异性而非杀伤强度。 7 α 核素治疗：优势、反冲难题与供应瓶颈 7.1 为什么需要 α 核素 α 粒子为氦核（⁴He²⁺），其放射生物学特性与 β 粒子有本质差异： 合肥肽库生物科技 这意味着 α 核素特别适合微小转移灶、微小残留病灶、血液系统肿瘤以及已对 β 核素耐药的克隆。在 177Lu 治疗失败后改用 α 核素仍能观察到较高应答率，正是这两种射线互补性的临床体现。 7.2 225Ac：级联衰变与"体内纳米发生器" 225Ac 半衰期 9.92 天，经级联衰变依次生成 221Fr、217At、213Bi、209Tl、209Pb，最终至近稳定的 209Bi，整个链条共释放 4 个 α 粒子，总能量约 28 MeV。10 天量级的半衰期也为生产、运输与多次给药留出了时间窗口，因此成为目前最受关注的 α 核素。 核心难题是子核素反冲（recoil）。 α 衰变时子核获得约 100 keV 量级的反冲能，而化学键能仅数电子伏特，两者相差 4–5 个数量级——按这一经典估算，反冲必然使子核脱离原有的螯合 cage。脱离后的 221Fr（碱金属）、213Bi（金属）按各自的化学生物学性质重新分布，其中 213Bi 主要蓄积于肾脏，造成迟发性、进行性肾毒性。这是 225Ac 疗法剂量爬坡的主要限制。 需要补充两点近期的学术修正，以免过度简化： 其一，上述基于经典力学的反冲能推论近来已受到审慎质疑。有学者指出，把宏观反冲能直接等同于配合物解离概率并不严格——实际解离还受电子激发、局部能量耗散、溶剂重组等多种过程影响，部分子核在 α 衰变后仍可能滞留于配位环境中。换言之，反冲是真实的难题，但其"必然 100% 解离"的表述正在被重新审视。 其二，也是更关键的一点：无论机制解释如何，目前尚无任何一种螯合剂能够真正阻止子核素的释放（Cieslik、Wängler 与 Wängler，*J. Med. Chem.* 2025, 68: 24785–24805）。这使得"反冲缓解"而非"反冲消除"成为该领域的核心命题。计算化学研究进一步提示，带多个阴离子侧基的大环配体对 225Ac 的配位优于 DOTA 这类单阴离子类似物；除 macropa 外，diazacrown 骨架、含吡啶甲酸臂的无环体系、aza-大环与 bispidine 骨架均在探索之列。另一条思路是用水溶性聚合物-多螯合剂体系对核素进行"封装"，借助局部高浓度的螯合位点提高子核素的再捕获概率。 还需注意 213Bi 自身的特殊性：其半衰期仅约 46 分钟，必须使用 CHX-A″-DTPA 等可在室温下快速标记的体系；且 Bi³⁺ 易水解，对标记条件与制剂 pH 要求苛刻。213Bi 经 α 衰变生成的 209Tl 无法被有效滞留，因此以 213Bi 为直接药物的路线同样面临子核素再分布问题。 目前的对策包括： 1.开发适配的大空腔螯合剂：macropa（18 元大环）对 Ac³⁺（离子半径约 1.12 Å）的络合稳定性显著优于 DOTA，室温约 5 分钟即可完成标记且放射化学收率 > 99%，体外稳定可达 10 天以上。但必须指出，macropa 相对于 DOTA 的体内优势并非定论——已有研究（如 King 等，2023）提示其在实际体内环境中的增益可能并不如体外数据所暗示的那样显著。这一争议本身说明：对 225Ac 而言，螯合剂的"体外热力学稳定性"与"体内实际收益"之间存在落差，评价新型螯合剂应以体内分布与子核素滞留数据为准，而非仅看稳定常数。 2.纳米载体封装：将 225Ac 装载于脂质体、聚合物纳米粒、白蛋白纳米粒或无机纳米载体（如沸石、羟基磷灰石、BaSO₄）中，利用载体尺寸（数十至数百纳米）远大于反冲射程的特点，"物理拦截"反冲子核素，使其仍被限制在靶组织内。这一思路已被多项临床前研究验证。 3.局部/腔内给药：将药物直接注入瘤腔或体腔，缩短子核素迁移路径。 4.替代核素：212Pb（半衰期 10.6 h）通过体内衰变产生 212Bi 再释放 α，即所谓"体内发生器"，其较短的半衰期使子核素暴露时间可控，且可由 224Ra/212Pb 发生器供应，近年临床进展迅速。 7.3 供应：当前最硬的约束 225Ac 的全球年产能长期居里（Ci）量级，远不能满足大规模商业化需求。现有生产路线包括： ●229Th 衰变提取：从历史遗留的 233U 库存中回收 229Th，再经 225Ra/225Ac 发生器提取，是目前高纯度 225Ac 的主要来源，但总量受限于库存。 ●加速器路线：226Ra(p,2n)225Ac 通过中等能量质子轰击镭靶，可实现规模化，但靶件制备与后处理涉及极高活度放射性操作。 ●232Th 高能质子散裂：产率高但伴随大量长寿命杂质，分离难度大。 相较之下，177Lu 的供应链已相对成熟（依托研究堆的中子活化/间接生产路线），这也是 177Lu 能够率先实现规模商业化的前提。α 核素的产能瓶颈是决定其能否从"末线挽救"走向常规治疗的关键变量。 7.4 临床现状：225Ac 与 212Pb 的两条路径 225Ac 路径。 225Ac 标记的多肽/小分子 RDC 目前主要处于 I/II 期与同情用药阶段。225Ac-PSMA-617 在难治性 mCRPC 中的 PSA50 应答率报道约 63%，但口腔干燥症发生率极高（部分队列报道 80% 以上），严重限制剂量爬坡。225Ac-DOTATATE 在 177Lu 耐药 NET 中的报道显示较高的疾病控制率（见 5.1）。 已进入 III 期或关键性注册阶段的 225Ac 多肽/小分子药物主要有三个，其共同特征是口干与血液学毒性共同构成剂量上限： 合肥肽库生物科技 RYZ101 的剂量学数据尤其值得留意：肾脏吸收剂量达 22.3 Gy、红骨髓 1.1 Gy，而子核素 213Bi 主要滞留于肿瘤内。这一分布特征与 225Ac 反冲子核素"必然再分布"的通行假设并不完全吻合，提示子核素的体内行为可能比经典模型预测的更复杂——这与 7.2 节提到的"反冲经典力学观点受到质疑"相互呼应。需要强调的是，截至 2026 年，全球尚无任一 α 核素放射配体疗法获得监管批准。 212Pb 路径。 作为"体内发生器"型 α 核素的代表，212Pb-DOTAMTATE（AlphaMedix）的 II 期试验 ALPHAMEDIX-02（NCT05153772）给出了目前多肽 α 核素治疗中较为系统的前瞻性数据。该研究为开放标签、多中心、单臂 II 期，按 67.6 μCi/kg 每 8 周给药、最多 4 周期（每周期上限 6 mCi），纳入两个队列： 合肥肽库生物科技 治疗 24 个月后仍有 71.9% 的患者维持应答。该药于 2024 年 2 月获 FDA 突破性疗法认定（用于不可切除或转移性 GEP-NET 的 PRRT 初治患者），并于 2024 年 9 月由赛诺菲与 Orano Med、RadioMedix 达成全球商业化独家授权。但需补充一个重要的产业动态：据报道，赛诺菲此后已退出该产品的开发，截至 2025 年 10 月 AlphaMedix 仍未获批。 这一转折说明，即便 II 期数据（PRRT 初治 ORR 57.1%）相当亮眼，α 核素药物在商业化层面仍面临供应、成本与监管路径的多重不确定性——技术成功不等于商业成功，这一点对国内跟进 α 核素管线的企业尤具警示意义。后续报道的更新分析中 PRRT 初治队列 ORR 进一步提高至约 60%、疾病控制率约 94%；同时研究者提示肾毒性值得重点关注——与 β 核素不同，α 核素的肾功能损害多在第 4 个给药周期之后才显现，这对长期随访方案提出了新要求。 综合判断。 α 核素的疗效信号明确而强烈，尤其体现在 PRRT 经治人群仍能获得约 20% 的客观缓解——这是 β 核素难以企及的。但长期安全性数据、最佳剂量/周期、迟发性肾毒性的监测方案与子核素管理策略均尚未定型，是其走向常规监管批准必须跨越的门槛。 8 研发路径与 CMC：从靶点到临床的完整链条 8.1 一条典型的开发路径 多肽 RDC 的开发链条可概括为八个环节： 1 .靶点验证——确认靶点在肿瘤细胞或肿瘤微环境中高表达、在正常组织低表达，且有可用的配对显像手段。对 RDC 而言，"能否被显像"几乎与"能否被治疗"同等重要。 2 .配体发现——天然配体改造、组合库筛选或结构导向设计（见 2.1）。 3 .先导优化——在亲和力、选择性、代谢稳定性、亲水-亲脂平衡之间迭代；同步进行环化、D-氨基酸替换、末端封闭等改造。 4 .连接子-螯合剂设计——确定偶联位点、间隔长度与核素匹配。 5 .核素选择与标记工艺开发——确定比活度目标、反应条件（温度、pH、时间）、纯化方法与放化纯度标准。 6 药学研究（CMC）——包括多肽前体的合成工艺与杂质谱、双功能螯合剂的质量、冻干制剂（"冷药盒"）的处方与稳定性、成品的放射性药物质量标准。 7 .非临床评价——药效学、药代动力学、辐射剂量学外推、毒理学。RDC 的毒理具有特殊性：需开展大动物（常为比格犬或非人灵长类）的长周期观察，以捕捉迟发性辐射损伤。 8 .临床研究——I 期以剂量爬坡结合个体化剂量学为主，II 期扩展瘤种，III 期以随机对照确证生存获益。 8.2 RDC 特有的 CMC 难点 合肥肽库生物科技 8.3 我国多肽核药的特殊课题 我国放射性药物长期面临"品种少、转化慢、链条长"的问题。历史上药典收载的放射性药品种类有限，治疗性品种更是稀缺，与 FDA 已批准数十种放射性药物形成差距。近年在三方面出现明显改善： ●政策端：《医用同位素中长期发展规划（2021—2035 年）》等文件明确了同位素自主保障与放射性药品审评体系建设的路线； ●产能端：研究堆与加速器同位素产能建设提速，177Lu、225Ac、68Ge 等关键核素的国产化取得进展； ●产业端：一批专注核药的企业与 CDMO 进入，多肽-核素偶联的合成、标记与质量研究已可在本土完成。 需要注意的是，我国在多肽核药领域的相对优势并不在靶点发现，而在临床推进速度与产业链规模化——这是承接国际成熟靶点、加速国产替代的现实路径，但从长远看，自主靶点与原创新药仍是必须补上的短板。 9 产业格局：全球领跑与中国的追赶窗口 9.1 全球：两个品种撑起的百亿级赛道 多肽/小分子 RDC 的商业价值已由诺华的两个品种得到验证。据诺华 2025 年财报，Pluvicto（177Lu-PSMA-617）全年销售额 19.94 亿美元，同比增长 42%；Lutathera（177Lu-DOTATATE）全年销售额 8.16 亿美元，同比增长 12%。Pluvicto 自 2022 年上市后连续三年保持 40% 以上增速（公开报道的年度销售额依次为 2022 年约 2.8 亿、2023 年约 9.8 亿、2024 年约 13.92 亿、2025 年 19.94 亿美元），成为全球首个年销售额突破 10 亿美元门槛的治疗性放射性药物，公司给出的销售峰值预期超过 50 亿美元。 这一成绩直接重塑了跨国药企的管线布局。近年 RDC 领域的重大交易密集发生：诺华在 2017 年与 2018 年分别收购 Advanced Accelerator Applications 与 Endocyte 获得 Lutathera 与 Pluvicto；2024 年进一步通过收购 Mariana Oncology（聚焦小细胞肺癌大环肽 RDC）与 PeptiDream 的多靶点合作加码多肽/大环肽平台；百时美施贵宝收购 RayzeBio（225Ac 平台）、阿斯利康收购 Fusion Pharmaceuticals 等交易，则反映了产业界对 α 核素的押注。平台型公司如 Bicycle Therapeutics（双环肽）、PeptiDream（大环肽库）、Molecular Partners、Telix、ITM、Clovis、Curium 等构成了第二梯队。 值得注意的是，诊断端与治疗端是绑定生意：PSMA PET 显像阳性是 177Lu-PSMA-617 治疗的入组前提，因此诊断探针的可及性直接决定治疗药物的患者池。这一"诊疗一体化漏斗"使得 RDC 的商业竞争从单一药品延伸为"筛查路径 + 读片能力 + 给药中心 + 支付保障"的综合竞争。 9.2 中国：从政策破冰到本土化生产 中国的多肽核药产业在近两三年出现实质性突破： 合肥肽库生物科技 其中，国产 177Lu 的商业化供应最具战略意义。177Lu 半衰期约 6.65 天，从反应堆辐照、标记、冷链配送到医院给药须在数天内完成，核素长期依赖进口曾是国产核药的硬约束。核电商用重水堆产 177Lu 的落地为下游企业解除了"无米之炊"的困境，但从技术突破到稳定商业化供应仍需时间验证。 国产治疗型核药最接近落地的品种是先通的 XTR008（镥[177Lu]氧奥曲肽）。 该药为国产 177Lu 标记的 SSTR 靶向肽，2025 年 3 月递交上市申请、4 月获受理。其 III 期研究（ESMO 2025, LBA63）纳入 196 例患者，结果显示中位 PFS 24.77 vs 5.78 个月（HR 0.14）、ORR 55.6% vs 2.1%——若该数据在正式发表后得以确认，其疗效幅度优于 NETTER-1 的历史对照。这提示国产 SSTR 靶向核药并非简单跟随，而已具备在头对头 III 期中读出竞争力数据的能力。此外，恒瑞（天津恒瑞）与原子高科的 177Lu-氧奥曲肽亦已于 2023 年获 NMPA 临床批准，III 期在研。需要说明的是，上述国产 III 期数据目前主要来自会议摘要，正式论文发表前引用宜谨慎。 本土企业的管线也已初具规模。公开信息显示，国内已有十余个处于临床阶段的 177Lu 创新药产品，覆盖 PSMA、FAP、SSTR2、整合素 αvβ3 等靶点；部分企业已布局 225Ac 等 α 核素并获 FDA 快速通道资格。在诊断端，国产多肽显像剂已率先落地——除前述 99mTc-3PRGD₂ 外，18F 标记的 RGD 类整合素显像剂等也已进入临床或申报阶段。需要说明的是，目前国产多肽核药仍以诊断型为主，真正实现"诊疗一体化"配对的治疗型产品尚在临床阶段，这是与国际领先水平最实质的差距。治疗端部分品种已读出早期数据，例如 177Lu-LNC1010 在两个周期给药后报道的 DCR 约 83%、ORR 约 42%——此类早期数据样本量有限，尚待更大样本与随机对照确证，不宜作为疗效结论直接引用。与此同时，中肽生化、翰宇、昂博、成都云希等本土多肽 CDMO 已具备多肽-核素偶联的合成与标记服务能力，将定制周期压缩至数周，为新药研发提供了基础设施支撑。 从已公开的年度数据看，本土核药企业的商业化能力正在成形：远大医药 2025 年核药板块收入约 9.5 亿港元（同比增长约 61%）；东诚药业旗下蓝纳成的 18F-思睿肽注射液上市申请已于 2026 年 1 月获受理；辐联科技则完成了对 SK 的 5.7 亿美元授权交易，显示国产核药资产的国际认可度正在提升。此外中国同辐、原子高科等依托核工业体系的企业在核素供应端占据关键位置。但也要看到，这些数字多以诊断类产品与授权交易为主，真正由治疗型多肽核药贡献的收入规模仍然有限——这与前述"国产以诊断型为主"的判断是一致的。 9.3 中国的结构性短板 与管线数量相比，以下三方面短板更具决定性： 21.核医学科基础设施与人才。《医用同位素中长期发展规划》提出"一县一核医学科"的 2035 年目标，本身就说明当前渗透率仍很低。能够开展放射性配体治疗的机构需同时具备核医学科、放射性药品使用许可、辐射安全体系、专用核素治疗病房，以及医学物理师与核医学医师——后者是最稀缺的资源。 22.支付体系。治疗性核药单疗程费用较高，国内医保覆盖尚处于探索阶段。可及性受制于"PSMA/ SSTR 阳性率 × 筛查可及率 × 支付可及率 × 给药中心可及率"四个乘数，任何一个环节的短板都会显著压缩实际受益人群。 23.原创靶点与原始创新。目前国内管线以跟随国际成熟靶点为主，自主靶点发现、新型螯合剂与配体平台、以及剂量学方法学等底层创新仍较薄弱。 市场规模方面，多家机构给出了方向一致但口径不一的预测：全球放射性药物市场约从 2025/2026 年的 82.5 亿美元增长至 2030 年的 136.8 亿美元（CAGR 约 13.5%），其中治疗性核药从 2025 年约 21.9 亿美元增至 2030 年约 42.7 亿美元；中国放射性药物市场则预计从 2025 年约 93 亿元增长至 2030 年约 260 亿元（CAGR 逾 22%）。这类预测口径差异较大——是否计入诊断核药、是否含核素生产与配送服务，都会显著改变绝对值——宜作趋势参考而非精确判断。就管线数量而言，公开统计显示全球已有约 22 个 RDC 产品上市，中国在研肿瘤 RDC 约占全球的三分之一、诊断类约占四成，数量优势明显而原创性仍待验证。 10 挑战与展望 10.1 当前的主要挑战 （1）治疗窗仍由正常器官暴露决定。 多肽 RDC 的核心矛盾始终是"肿瘤摄取量 vs 肾脏/骨髓/唾液腺暴露量"。氨基酸共输注是不完全的权宜之计；白蛋白结合能提升肿瘤 AUC 却同步抬高骨髓剂量。真正需要在分子层面解决的，是"结合肿瘤后滞留、未结合则快速清除"的理想动力学——这仍有赖于可裂解连接子、肾刷状缘酶敏感序列、以及更稳定的新型螯合剂等方向上的突破。 （2）肿瘤异质性与靶点表达动态变化。 靶点表达下调是获得性耐药的主要机制之一。应对策略包括双靶点/杂合肽、诊断-治疗再评估（每个周期前复查显像）、以及不同核素的序贯或联合。 （3）FAP 等新靶点的疗效证据仍不充分。 FAPI 的诊断价值已经确立，但治疗端因肿瘤滞留不足而疗效有限，环肽化、二聚化、白蛋白结合三条改进路径各有代价。同时，FAPI 显像在炎症、纤维化、伤口愈合中的假阳性提示我们：以显像阳性作为入组标准时必须警惕误判。 （4）α 核素的三重约束。 子核素反冲再分布、螯合稳定性、以及全球产能不足，是 225Ac 走向常规治疗必须同时解决的三件事。212Pb、211At、227Th 等替代核素与纳米载体封装策略提供了部分答案，但尚无成熟方案。 （5）剂量学与个体化给药的标准化。 现有实践在"固定活度"与"个体化剂量学"之间摇摆。多时间点 SPECT/CT 定量、体素级剂量计算与器官剂量约束的统一规范仍在形成中，这是决定 RDC 能否从"经验性给药"走向"工程化给药"的关键。 （6）联合治疗的定位尚未明确。 PRRT 联合免疫检查点抑制剂、PARP 抑制剂、化疗或放射增敏剂在机制上有充分理由（辐射可诱导免疫原性细胞死亡、造成 DNA 损伤并与修复抑制剂协同），但现有证据多为 I/II 期单臂研究，缺乏随机对照确证。前述 177Lu 照射可经 p-AKT/p-ERK 通路导致瘤内 T 细胞免疫抑制、而 HPK1 抑制剂可逆转该效应的发现，提示联合方案的时序与剂量需要精细设计，而非简单叠加。 10.2 值得关注的方向 24.从"末线挽救"到"前线治疗"的适应证前移。NETTER-2 与 PSMAfore 已证明这一路径可行，PSMAddition 进一步把边界推到了激素敏感阶段——该适应证已于 2026 年获 NMPA 批准（据公开报道为 2026 年 8 月 25 日，建议以 NMPA 官网信息为准）。至此 Pluvicto 在中国已覆盖 mCRPC 与 mHSPC 两个阶段的适应证。前线人群器官储备更好、肿瘤负荷更低，是价值最大化的方向，但长期毒性监测的要求也相应提高。 核素多元化与配对诊疗的精细化。64Cu/67Cu、44Sc/47Sc、152Tb/161Tb 等配对核素对子有望实现"同一分子、显像与治疗完全同源"。其中 161Tb 是当前最接近临床转化的"下一代核素"：其半衰期 6.89 天与 177Lu（6.65 天）几乎一致，化学性质相近因而可沿用同一套标记工艺（DOTA 体系），但除 β 射线外还发射大量俄歇电子与内转换电子（射程仅 2–500 nm），可在单细胞与小细胞团尺度上沉积更高能量，理论上对微小病灶与微转移优于 177Lu，而全身毒性又显著低于 α 核素。 首个验证这一假设的人体研究是澳大利亚 Peter MacCallum 癌症中心的 VIOLET 试验（I/II 期，30 例经多线治疗的 PSMA 阳性 mCRPC，161Tb-PSMA-I&T，剂量爬坡 4.4 / 5.5 / 7.4 GBq，每 6 周一次、最多 6 周期，结果于 ASCO 2025 公布并发表于 *The Lancet Oncology*）：PSA 下降 ≥ 50% 者占 70%、≥ 90% 者占 40%；按 RECIST 有可测量软组织病灶者中 50% 达部分缓解；中位 rPFS 11.1 个月、中位 PSA-PFS 9.0 个月；任何剂量水平均未出现剂量限制性毒性，无治疗相关死亡，≥ 3 级不良事件仅见疼痛与淋巴细胞减少各 1 例，常见不良事件为 1 级口干（70%）、贫血（53%）与疲劳（40%）；II 期推荐剂量为 7.4 GBq，各器官吸收剂量落在 177Lu-PSMA 疗法的报告范围内。 这一结果的意义在于：它验证了"在不增加正常组织毒性的前提下提升微病灶杀伤"是可行的，为 β 与 α 之间提供了一个新的中间选项。但 161Tb 的规模化生产尚未像 177Lu 那样成熟，产能仍是其推广的现实约束。 新型载体形态。双环肽、大环肽、钉合肽兼具抗体的高亲和力与多肽的快速清除特性，是突破"多肽亲和力多在 nM–μM 级"这一瓶颈的现实路径。 从"可逆结合"走向"共价捕获"。传统 RDC 依赖配体与受体的可逆结合，解离即失去滞留。新兴的共价靶向放射性配体（covalent targeted radioligands, CTRLs）通过在配体上引入可与靶点形成共价键的弹头（如 SuFEx 硫氟交换化学、α-酮酰胺替代腈基）实现"捕获"，临床前研究报道结合率 > 80%、滞留时间延长约 13 倍、摄取提升约 2.6 倍。若能在选择性上达标，这将直接绕开"肿瘤滞留不足"这一贯穿 FAP 等靶点的核心难题。 单分子双功能诊疗平台。传统诊疗一体化是"同一配体、更换核素"的配套配对；新思路是在同一个分子上同时装载两套标记系统，例如以 SiFA 基团实现 18F 标记、同时保留 DOTA 用于螯合 177Lu，使显像与治疗在化学结构上完全同源，消除配对分子间药代差异带来的剂量学偏差。 人工智能辅助的肽配体设计。以结构预测与生成模型辅助环肽设计、亲和力优化与药代性质预测，有望显著缩短从靶点到先导物的周期。 核素供应链与分布式生产。这是 α 核素商业化的前置条件，也是中国的战略机遇所在。 向非肿瘤领域外溢。心血管纤维化、淀粉样变、动脉粥样硬化炎症、自身免疫与纤维化疾病所需的辐射剂量远低于肿瘤，更适合多肽载体的低毒特性，可能是下一个增量市场。 10.3 结语 多肽 RDC 在十余年间完成了从"概念验证"到"年销售额近 20 亿美元的单品"的跨越，其底层逻辑并不复杂——用一个小到足以快速穿透与清除、又大到足以高亲和力识别受体的分子，把一个物理性的杀伤工具精确递送到病灶。这一逻辑的普适性决定了它的可扩张性：更换靶向肽即可更换适应证，更换核素即可切换诊断与治疗。 但它的边界同样清晰：递送效率受肾脏重吸收制约，杀伤强度受正常器官耐受剂量制约，临床价值受筛查可及性与支付能力制约。未来五年的竞争，将不再是单一分子的亲和力比拼，而是"核素供应 + 分子设计 + 剂量学能力 + 诊疗一体化渠道"的系统性竞争。对中国而言，在核素产能与产业链规模化上已初见优势，能否在此基础上补齐原创靶点与临床方法学的短板，将决定我们在这一赛道中的位置。返回搜狐，查看更多