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点击蓝字，关注我们引用本文中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会，福建省抗癌协会癌痛专业委员会. 化疗相关腹泻全程管理中国专家共识（2025年版）［J］. 中国癌症杂志, 2025, 35 (6): 605-630.基金项目：福建省科技创新联合资金项目（2023Y9420）；双特异性抗体治疗实体肿瘤临床研究项目（ECCO-KY-23003）。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。本共识的制定过程中未获得任何制药公司或相关厂家的支持，所有内容均基于循证医学证据和专家共识。伦理批件：不需要。知情同意：不需要。第一作者简介林榕波福建省肿瘤医院胃肠内科主任医师福建医科大学博士生导师中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员CSCO第五届理事CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委中国抗癌协会癌痛整合治疗专委会常委中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会常委2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院作者解读▲ 林榕波教授化疗相关腹泻全程管理中国专家共识（2025年版）中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会，福建省抗癌协会癌痛专业委员会［摘要］ 化疗作为癌症治疗的重要手段，在肿瘤治疗领域扮演着关键角色。然而，化疗相关腹泻是令人困扰的不良反应，可导致化疗剂量降低、治疗延迟或中止、治疗方案改变，严重时可危及生命。5-氟尿嘧啶和伊立替康是导致化疗相关腹泻最常见的化疗药物，近年来随着三药联合化疗方案运用的增加，腹泻相关死亡病例也随之增加，这可能与中性粒细胞减少性小肠结肠炎有关。洛哌丁胺是治疗化疗相关腹泻的主要药物，但如何管理洛哌丁胺治疗无效的腹泻是临床最关注的问题。因此，本专家组基于国内外循证医学证据，结合临床实践经验，对化疗相关腹泻的定义、发病机制、分类、评估、诊断、干预和预防进行充分的评估与讨论，最终形成《化疗相关腹泻全程管理中国专家共识（2025年版）》，以便进一步规范对化疗相关腹泻的全程管理。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline REgistration for transPAREncy， PREPARE）上注册，注册编号为PREPARE-2024CN1246。［关键词］ 化疗；腹泻；不良反应；全程管理；共识［Abstract］ Chemotherapy is a critical treatment modality for cancer, playing an essential role in oncology. However, chemotherapy-related diarrhea (CRD) remains a troubling adverse effect, often leading to reduced chemotherapy doses, treatment delays or discontinuation, and modifications to therapeutic plans. In severe cases, CRD can be life-threatening. 5-fluorouracil and irinotecan are the most common chemotherapy drugs that cause CRD. With the increase in the use of triplet combination chemotherapy regimens, diarrhea-related deaths have increased, which may be related to neutropenic enterocolitis. Loperamide is the main drug for the treatment of CRD. In clinical practice, management of diarrhea that is not responsive to loperamide is of utmost concern. Therefore, based on evidence-based medicine and clinical practice experience, the expert panel carried out a comprehensive assessment and discussion on the definition, pathogenesis, classification, evaluation, diagnosis, intervention, and prevention of CRD. Eventually, the Chinese Expert Consensus on Whole-process Management of Chemotherapy-Related Diarrhea (2025 Edition) was formulated to further standardize the whole-process management of chemotherapy-related diarrhea. The consensus has been registered on Practice guideline REgistration for transPAREncy (PREPARE) with the registration number PREPARE-2024CN1246. ［Key words］ Chemotherapy; Diarrhea; Adverse reaction; Whole-process management; Consensus《化疗相关腹泻全程管理中国专家共识（2025年版）》专家组专家组组长（按姓名汉语拼音排序）罗素霞 | 河南省肿瘤医院内科林榕波 | 福建省肿瘤医院胃肠内科骆惠玉 | 福建省肿瘤医院护理部刘   勇 | 徐州市中心医院肿瘤内科潘宏铭 | 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科王杰军 | 海军军医大学上海长征医院肿瘤科王风华 | 中山大学肿瘤防治中心内科张   剑 | 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科专家组成员（按姓名汉语拼音排序）陈雪松 | 哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科褚   倩 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科丛明华 | 中国医学科学院肿瘤医院综合科高   勇 | 上海市东方医院肿瘤科龚黎燕 | 浙江省肿瘤医院疼痛科郭俊英 | 福建省肿瘤医院检验科郭增清 | 福建省肿瘤医院内科郝吉庆 | 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科何   朗 | 成都中医药大学附属第五人民医院肿瘤科何义富 | 安徽省肿瘤医院肿瘤内科黄争荣 | 福建省肿瘤医院中西医结合科姜   萍 | 贵航贵阳医院肿瘤科李   宁 | 河南省肿瘤医院内科林家豪 | 福建省肿瘤医院放射诊断科林榕波 | 福建省肿瘤医院胃肠内科林少炜 | 福建医科大学公共卫生学院刘   波 | 山东第一医科大学附属肿瘤医院消化内科刘小军 | 甘肃省人民医院放疗科刘   勇 | 徐州市中心医院肿瘤内科刘振洋 | 湖南省肿瘤医院消化泌尿内一科柳   江 | 新疆维吾尔自治区人民医院肿瘤科芦   珊 | 江西省肿瘤医院消化肿瘤内科罗   莉 | 贵航贵阳医院肿瘤科罗素霞 | 河南省肿瘤医院内科骆惠玉 | 福建省肿瘤医院护理部骆玉霜 | 青海大学附属医院肿瘤内科孟彦红 | 南平市建阳第一医院肿瘤科潘宏铭 | 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科彭   智 | 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科邱   萌 | 四川大学华西医院结直肠肿瘤中心石   敏 | 南方医科大学南方医院肿瘤科宋美丹 | 锡林郭勒盟蒙医医院肿瘤科苏丽玉 | 福建省肿瘤医院胃肠肿瘤内科滕   赞 | 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科汪   华 | 南昌大学第二附属医院肿瘤科王   畅 | 吉林大学白求恩第一医院肿瘤科王   琮 | 天津医科大学肿瘤医院中西医结合科王风华 | 中山大学肿瘤防治中心内科王杰军 | 海军军医大学上海长征医院肿瘤科王   昆 | 天津医科大学肿瘤医院营养科王楠娅 | 吉林大学白求恩第一医院肿瘤科杨   琳 | 福建省肿瘤医院药剂科杨文慧 | 山西省肿瘤医院消化内科姚   煜 | 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科叶   勇 | 福建省肿瘤医院重症医学科叶映泉 | 福建省肿瘤医院胃肠内科应杰儿 | 浙江省肿瘤医院内科余慧青 | 重庆大学附属肿瘤医院老年肿瘤科张风宾 | 河北医科大学第四医院消化内科张慧卿 | 江西省肿瘤医院消化肿瘤内科张   剑 | 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科张片红 | 浙江大学医学院附属第二医院营养科张 纾 福建省药品审评与监测评价中心药品审评与监测部赵爱光 | 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤一科赵秋玲 | 福建省肿瘤医院药剂科赵   珅 | 福建省肿瘤医院胃肠内科周   俊 | 上海高博肿瘤医院消化肿瘤科周   衍 | 福建省肿瘤医院流行病研究室朱梁军 | 江苏省肿瘤医院肿瘤内科邹志强 | 福建医科大学附属协和医院重症医学科执笔人（按姓名汉语拼音排序）林榕波 | 福建省肿瘤医院胃肠内科刘   勇 | 徐州市中心医院肿瘤内科李   宁 | 河南省肿瘤医院内科孟彦红 | 南平市建阳第一医院肿瘤科苏丽玉 | 福建省肿瘤医院胃肠内科叶映泉 | 福建省肿瘤医院胃肠内科化疗是癌症治疗的重要手段之一，但由于胃肠道黏膜增殖活性较高，容易受到细胞毒药物的影响，从而使胃肠道毒性（如腹泻）成为化疗中常见的问题［1-2］。化疗相关腹泻的发生率和严重程度因不同化疗药物和剂量而异。可导致腹泻的常见化疗药包括5-氟尿嘧啶、伊立替康、羟基喜树碱、顺铂、卡培他滨等，其中含5-氟尿嘧啶和伊立替康方案的化疗相关腹泻发生率可高达 80%［2］。化疗相关腹泻不仅严重影响患者的机体功能，同时还会对治疗效果造成影响，严重时可危及生命［1-2］。靶向治疗和免疫治疗也是肿瘤治疗的重要组成部分，同样可引起药物相关腹泻。但总体来说，化疗仍是当前临床应用的基石性治疗手段。目前临床上尚无系统的化疗相关腹泻管理方案及诊疗措施，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会和福建省抗癌协会癌痛专业委员会组织了全国各地的专家，结合国内外文献报道与临床实践经验，共同编制了《化疗相关腹泻全程管理中国专家共识（2025年版）》，旨在为临床医务工作者提供一套切实可行、科学规范的化疗相关腹泻全程管理方案。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE）上注册，注册编号为PREPARE- 2024CN1246。1共识的制定方法1.1.  共识专家构成共有60名来自河南、上海、浙江、福建、江苏、广东、北京、山东、山西、陕西、河北、四川、湖北、湖南、辽宁、黑龙江、安徽、吉林、天津、江西、贵州、内蒙古、青海、新疆、甘肃等25个不同直辖市和省份的专家，专业涉及流行病学、肿瘤、护理、胃肠病学、感染、营养、重症医学、麻醉、内镜、药学、检验、病理学、中医和药监等相关领域，共同参与问卷咨询与调研。1.2   文献检索数据库检索包括sinoMed、中国知网（CNKI）、万方数据库、PubMed、EMBASE和Cochrane library，检索时限均为建库至2024年11月30日。英文文献检索词主要包括anti-cancer therapy、chemotherapy、gastrointestinal toxicities、diarrhea、colitis、enterocolitis、neutropenia、irinotecan、nanoliposomal irinotecan、fluoropyrimidine、fluorouracil、capecitabine、S-1、gene polymorphism、loperamide、octreotide、antibiotic、dehydration和prophylaxis；中文文献检索词主要包括抗肿瘤治疗、化疗、胃肠道毒性、腹泻、结肠炎、小肠结肠炎、中性粒细胞减少症、伊立替康、伊立替康脂质体、氟尿嘧啶类、5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、卡培他滨、S-1、基因多态性、洛哌丁胺、奥曲肽、抗生素、脱水、预防，我们排除了非中英文、学位论文、索引目录、无法获取全文的文献及重复发表的文献。经过文献的检索、筛选和证据总结后，开始初步撰写“草稿”。1.3   共识制定过程及证据质量分级采用共识会议法针对相关证据进行评估、讨论，最终通过投票对共识相关问题达成不同等级的专家推荐意见，投票设置“非常同意”、 “基本同意”、“不确定或不同意”3个选项，专家可对“草稿”的每个章节提出修改意见。专家共识度（即选择“非常同意”或“基本同意 “的专家人数比例）≥80%的专家意见一致定义为达成共识。采用推荐意见分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）分级系统对每项共识意见的证据级别及推荐强度进行评价分级（表1），最终形成本专家共识。共识制定的具体流程见图1。图1  共识制定流程图Fig. 1 The workflow of consensus formulationn1.4   指南的更新与推广本共识计划每2年更新1次，以纳入最新的循证医学证据。并将在国内消化道肿瘤领域、肿瘤姑息支持治疗领域以及药学领域学术会议上进行宣讲，并在有肿瘤专科的基层医院组织共识巡讲和推广活动。2化疗相关腹泻的定义化疗相关腹泻是抗癌治疗中常见的不良反应之一，尤其在应用氟尿嘧啶类、伊立替康等药物时发生率较高。腹泻不仅影响患者的生活质量，甚至可能引发电解质紊乱、脱水和感染等严重并发症，进而导致化疗中断或剂量调整，影响治疗效果。因此，明确化疗相关腹泻的定义对于及时识别、合理评估和规范处理具有重要意义。临床问题1：化疗相关腹泻的定义专家共识1：根据世界卫生组织的相关意见［3］和美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse events，NCI-CTCAE 5.0）［4］，本专家组将化疗相关腹泻定义为：每日排出3次或以上稀便或水样便（或排便频率高于个人正常频率）。频繁排成型大便不应被视为腹泻。对于造口患者，造口排出物为稀便或水样便，并且较基线水平有所增加，也应视为腹泻。推荐强度：弱推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。3发病机制及分类3.1   分泌性腹泻许多细胞毒抗肿瘤药物会引起肠道黏膜损伤，使肠道吸收表面丧失，从而引发腹泻［1-2］。传统化疗药物5-氟尿嘧啶和伊立替康均会对肠道黏膜造成急性损伤，导致上皮细胞丢失［5-6］。5-氟尿嘧啶通过诱导隐窝细胞有丝分裂停滞，导致未成熟分泌隐窝细胞与成熟绒毛肠细胞的比例增加，从而使小肠排出液体量增加，超出结肠吸收能力，最终表现为腹泻［5］。伊立替康则可引起与细胞凋亡相关的黏膜变化，如上皮空泡化和杯状细胞增生，伴随磺化黏蛋白过多分泌，导致水和电解质的吸收不良及黏蛋白分泌过多［6］。这些变化似乎与伊立替康活性代谢物SN-38在肠黏膜中的积累有关［7］。3.2   渗透性腹泻肠道上皮刷状缘酶系统受损可导致消化不良，从而引起渗透性腹泻。约10%的5-氟尿嘧啶治疗患者的肠道刷状缘乳糖酶表达减少，进而出现乳糖不耐受［8］。一项5-氟尿嘧啶辅助化疗的研究［9］发现，摄入高乳糖饮食与腹泻发生率增加有关。3.3   胃肠道蠕动改变45%~50%的伊立替康治疗患者在输注期间或输注后24 h内可发生早发型腹泻。该类腹泻是通过抑制乙酰胆碱酯酶，导致胆碱能传递增加所致。乙酰胆碱是肠道主要的兴奋性神经递质，胆碱能信号的增强可导致肌肉收缩和液体分泌增加，引发急性胆碱能综合征。毒蕈碱受体拮抗剂阿托品作为乙酰胆碱酯酶的抑制剂，可有效地治疗早发型腹泻［10］。3.4   中性粒细胞减少性小肠结肠炎化疗可导致骨髓抑制，中性粒细胞减少，也可以导致肠黏膜损伤和免疫功能低下。在中性粒细胞减少的情况下，革兰氏阴性杆菌和真菌易在患者消化道定植［11］。一些含有神经毒性的化疗药物，如长春碱类［12］和铂类药物［13-14］的肠道神经毒性可加剧肠道扩张，损害肠道血液供应，进而加剧肠黏膜损伤。病情早期，患者通常表现为轻度腹泻，容易被忽视。但随着病情发展，细菌和（或）真菌可能侵入受损的肠壁，导致全肠壁炎症，进一步可发展为腹膜炎，甚至还可能出现肠穿孔、感染性休克，最终导致死亡。菌血症是常见并发症，而真菌血症相对较少见。由于盲肠扩张性和血供较少的特点，其炎性表现通常比其他部位更明显，因此，中性粒细胞减少性小肠结肠炎也被称为盲肠炎（图2）［15］。图2  患者女性，46岁，胃体印戒细胞癌腹膜转移，接受紫杉醇、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶/亚叶酸（POF）方案化疗后出现中性粒细胞减少性小肠结肠炎Fig. 2 A 46-year-old female with gastric signet-ring cell carcinoma and peritoneal metastasis developed neutropenic enterocolitis following chemotherapy with paclitaxel, oxaliplatin, and 5-fluorouracil/leucovorin (POF regimen)CT findings demonstrated diffuse intestinal dilatation and bowel wall thickening (＞4 mm) throughout the abdominal cavity, with particularly asymmetric thickening of the cecum (Fujian Cancer Hospital, May 19, 2017).临床问题2：认识中性粒细胞减少性小肠结肠炎的意义专家共识2：在采用高强度化疗方案的患者群体中，中性粒细胞减少性小肠结肠炎的发生率并不低。由于化疗后患者肠黏膜通透性增加，同时在化疗引发中性粒细胞减少的情形下，患者易罹患中性粒细胞减少性小肠结肠炎。这是一个由轻到重的连续过程，大多数患者在早期仅表现为单纯腹泻，且通常可自愈。对于小部分未能自愈的患者，如果没有进行及时干预，病情可以逐渐加重，最终发展为麻痹性肠梗阻、腹膜炎，甚至可能出现肠穿孔，最终导致死亡。推荐强度：弱推荐；专家共识度：98.4%。证据质量分级：中。4化疗相关腹泻对患者影响腹泻可导致化疗剂量降低、治疗延迟或停止、治疗方案改变，甚至需要急诊或住院处理［16］。无论腹泻症状轻重，都会对患者的生活质量产生深远的影响。患者可能因为疲劳、脱水，或腹部、直肠和肛周疼痛等不适，以及害怕突然排便而无法出门。部分患者甚至可能丧失继续完成化疗的信心。因此，化疗相关腹泻可导致患者社会孤立、旷工、人际关系障碍和心理困扰。重症患者可能危及生命，需要住院接受充分的支持治疗，并需要胃肠病学家、感染科专家、营养学家和重症监护专家等多学科团队提供专业的支持［1-2，17-18］。5评估5.1   病史评估病史评估应包括患者基线的排便情况、目前排便的频率、粪便性状（如黏稠度）以及是否混有血液、黏液或脓液。应根据粪便特征区分腹泻与脂肪泻。在开始抗肿瘤治疗之前，还应评估既往胃肠道疾病史，如既往肠道感染（特别是艰难梭菌感染）、腹盆腔放疗以及肠切除术史。由于化疗引起肠黏膜损伤可导致暂时性乳糖酶缺乏，需要特别询问患者的奶制品摄入情况。除了考虑癌症及其治疗可能导致腹泻的病因之外，还应询问其他非癌症相关的腹泻因素，如近期的食物摄入、旅行史、抗生素、非甾体类抗炎药物和质子泵抑制剂的使用情况、与可能感染者的接触史、泻药和其他非处方药的使用情况［18-19］。5.2   症状评估症状评估包括发热、腹部疼痛/痉挛、恶心 /呕吐以及头晕/口渴。腹泻伴有腹痛和腹部胀气可能提示乳糖酶缺乏。畏食、腹胀或腹痛以及频繁排软便或稀便（而非水样腹泻），需考虑存在溢流性腹泻（即粪便绕过嵌塞的粪便）。在癌症患者中，多种症状（如恶心、呕吐、发热和腹泻）可能与抗肿瘤治疗的毒性相关，这使得临床判断更为复杂。而高龄、多种伴随疾病以及抗肿瘤治疗引起的免疫功能低下，也会进一步增加腹泻诊断和治疗的复杂性［18-19］。5.3   化疗相关腹泻分级评估化疗相关腹泻严重程度通常使用美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse events，NCI-CTCAE）5.0版分级（表2）［20］。在对腹泻严重程度进行分级时，明确患者的基线排便模式至关重要。严重程度的判定主要依据与基线相比每天排便次数或造口排出量的增加、住院需求以及对自我护理活动的影响。美国临床肿瘤学会指南则根据NCI-CTCAE 5.0版腹泻严重程度分级以及是否伴有风险因素，进一步将腹泻分为非复杂性腹泻和复杂性腹泻［21］。临床问题3：化疗相关腹泻的分级专家共识3：NCI-CTCAE 5.0版分级是目前最常用的腹泻分级系统。尽管这一分级系统在临床应用广泛，但也存在一定的局限性。它未涵盖腹泻的量和持续时间，未考虑腹部绞痛等主观不适，未考虑患者对症状严重程度的主观感知。因此，目前临床上迫切需要更加全面的腹泻评估方法。推荐强度：弱推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。临床问题4：复杂性腹泻的定义专家共识4：根据美国临床肿瘤学会指南，复杂性腹泻的定义如下：NCI-CTCAE 5.0版分级为3/4级腹泻，或1/2级腹泻伴有以下任何1种风险因素，包括中重度腹痛、恶心/呕吐（≥2级）、体能状态下降、发热、脓毒血症、中性粒细胞减少、明显出血和脱水。相反，仅有NCI-CTCAE 5.0版分级为1/2级腹泻且无上述风险因素的患者被归类为非复杂性腹泻［21］。推荐强度：强推荐；专家共识度：98.4%。证据质量分级：中。5.4   体格检查一般营养状况（身体质量指数）和整体外观（代偿状态还是失代偿状态）可预测患者对腹泻的耐受能力。立卧位血压、心率、精神状态、皮肤弹性和黏膜湿度、眼窝凹陷程度、肢端温度有助于评估脱水的程度。发热提示可能合并感染。腹部听诊应评估肠鸣音的状态，包括亢进、正常、减弱或消失。肠鸣音减弱或消失可能提示合并较严重的肠道感染，导致肠道蠕动能力下降。触诊压痛（局部或广泛性）和反跳痛可能提示腹膜炎。肛检有助于判断粪便是否含血液或黏液，肛周触诊有助于排除局部感染导致排便次数增加的可能［18-19］。5.5   实验室检查化疗相关腹泻的病因复杂，可能涉及感染、药物毒性、基础疾病以及肠道菌群失调等多种因素。实验室检查在明确病因、评估腹泻严重程度和指导治疗中具有关键性作用。根据患者的临床表现及病情变化，选择个体化且有针对性的检查手段，有助于及时识别潜在的危重病因，避免延误诊治。临床问题5：化疗相关腹泻患者的相关实验室检查专家共识5：实验室检查应根据患者的临床状况（病情越重检查越为必要）、症状持续时间以及是否存在明确病因来选择相应的检查。对于体能状态良好且病因明确的患者［如刚接受5-氟尿嘧啶和（或）伊立替康治疗］，通常无需过多检查。而对于复杂性腹泻患者，应进行全血细胞计数、肝肾功能、电解质、葡萄糖、甲状腺功能、红细胞沉降率、C反应蛋白和降钙素原检测，并进行粪潜血试验、粪培养、粪显微镜检查和艰难梭菌检测。但粪培养的阳性诊断率通常＜5%。有条件的医疗中心还可以检测粪钙卫蛋白和乳铁蛋白。如果患者发热，还应进行血培养。如果患者血压过低或心动过速，建议检测血液的酸碱度和乳酸浓度［18-19，22-23］。其他检查内容还包括血清淀粉酶浓度或粪便胰腺弹性蛋白酶-1，以排除胰腺功能不全，尤其应关注曾经接受过腹部放疗、胰腺手术或有过量饮酒史的患者。葡萄糖氢甲烷呼气试验可用于排除小肠细菌过度生长，必要时可考虑经验性抗生素治疗和无乳糖饮食试验。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。临床问题6：化疗相关腹泻的微生物检查专家共识6：粪便样本应包括细菌、真菌和原虫等病原生物学检测。必要时，还应考虑志贺氏菌、沙门氏菌、耶尔森菌、弯曲杆菌、产志贺毒素大肠杆菌O157：H7等菌株，以及贾第鞭毛虫、隐孢子虫、溶组织内阿米巴、微孢子虫/环孢子虫等孢子虫属、人囊芽原虫和人滴虫等。如果患者有反复灌肠、长时间放置鼻胃管、胃肠道手术史或使用抗生素史，应考虑艰难梭菌感染的可能。艰难梭菌检测，粪便样本可先进行核酸扩增试验或谷氨酸脱氢酶试验，阳性患者再进行艰难梭菌毒素A和B的检测确诊［12］。然而，一些患者在化疗后未使用过任何抗生素，仍可能发生艰难梭菌结肠炎，这可能与化疗引起的肠道损伤促进艰难梭菌的增殖有关。如果十二指肠镜和结肠镜检查发现小溃疡或糜烂，应进行活检以排除病毒感染（尤其是巨细胞病毒感染）。如果溃疡严重，可开始经验性抗巨细胞病毒治疗（如更昔洛韦）。十二指肠镜抽吸物可用来排除小肠细菌过度生长和寄生虫感染。对于血性腹泻患者，应至少检测肠出血性大肠杆菌和溶组织内阿米巴。血性粪便还应确定是否含有志贺毒素（确定是否为 O157：H7或非O157产志贺毒素大肠杆菌菌株），并检测粪便中的白细胞或乳铁蛋白。如果粪便白细胞/乳铁蛋白检测结果为阴性，还应进一步检测肠阿米巴［23］。对于发热患者（特别是合并显著中性粒细胞减少或进行性中性粒细胞减少的患者），应进行至少两套血液培养，其中包括静脉留置导管中的血液培养［18-19，22-24］。推荐强度：弱推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：低。5.6   影像学检查影像学检查对化疗相关腹泻的诊断意义相对有限，但在一些情况下，影像学检查可提供重要的辅助信息。腹部X线摄影有助于判断肠道内的粪便范围，可协助溢流性腹泻的诊断。怀疑中性粒细胞减少性小肠结肠炎，则应进行腹部计算机断层（computed tomography，CT）扫描。CT扫描结果可以表现为肠管扩张、肠壁增厚（＞4 mm），尤其是盲肠部位明显不对称增厚（图 2）。CT是中性粒细胞减少性小肠结肠炎的首选影像学检查手段。肠壁增厚与该病的死亡率密切相关，肠壁厚度＞10 mm的患者死亡率显著高于肠壁厚度 ≤10  mm的患者（60.0% vs 4.2%）［25］。此外，怀疑胆汁酸吸收不良的患者，可通过硒高胆酸牛磺酸（23-seleno-25-homotaurocholic acid，SeHCAT）扫描来排除。对于化疗相关腹泻的患者，灌肠时应避免使用钡剂，推荐采用水溶性造影剂［18-19，26］。临床问题7：CT在中性粒细胞减少性小肠结肠炎中的诊断价值专家共识7：如果怀疑中性粒细胞减少性小肠结肠炎，应进行CT扫描。CT是诊断此病的首选影像学检查手段，能有效评估肠管扩张和肠壁增厚，尤其能够发现盲肠的明显不对称增厚。 CT检查结果与中性粒细胞减少性小肠结肠炎的临床预后存在一定关系，肠壁厚度＞10 mm的患者死亡率较高。 推荐强度：弱推荐；专家共识度：93.4%。证据质量分级：中。5.7   内镜检查虽然化疗相关腹泻的诊断通常依赖于病史、体征和实验室检查，但在某些复杂或不明原因的病例中，内镜检查可作为进一步评估的重要工具。尤其在排除感染性病因、明确肠道黏膜损伤范围和类型，以及指导靶向治疗方面，内镜具有不可替代的作用。然而，内镜操作本身存在一定风险，尤其是在中性粒细胞减少或黏膜脆弱的患者中，可能加重病情甚至诱发肠穿孔。因此，应根据患者具体情况权衡利弊，谨慎决策。临床问题8：化疗相关腹泻患者的内镜检查专家共识8：化疗相关腹泻通常没有内镜检查指征，然而，在一些情况下，内镜检查可以用于评估肠道损伤的严重程度，还可以帮助排除其他潜在的病因，从而指导治疗决策。例如，十二指肠镜和结肠镜可用于排除病毒感染，十二指肠镜还可用于排除小肠细菌过度生长和寄生虫感染［27］。虽然内镜检查能够发现艰难梭菌感染的典型形态，但对于怀疑中性粒细胞减少性小肠结肠炎的患者，应避免内镜检查，因为穿孔风险增加。此外，在中性粒细胞减少患者中，由于免疫抑制，典型的假膜可能无法形成［18-19，26］。推荐强度：强推荐；专家共识度：91.8%。证据质量分级：中。6鉴别诊断化疗相关腹泻的诊断需要排除其他常见的非化疗相关病因。然而，随着联合治疗策略在实体瘤治疗中的广泛应用，如化疗联合免疫治疗、靶向治疗联合免疫治疗等，腹泻的诱因变得更加复杂。这些治疗手段本身都可能引发腹泻，联合使用时更难以区分具体病因。因此，对不同治疗方式所致腹泻的临床表现、发生时间、实验室检查结果和内镜检查结果的特点进行综合分析，对于准确鉴别至关重要。6.1   肿瘤相关腹泻胃、肠、胰腺和肺的神经内分泌肿瘤以及结直肠癌是引起腹泻的常见肿瘤（约占20%）［28-29］。神经内分泌肿瘤相关腹泻主要是生物活性胺释放引发类癌综合征所致［28］。结直肠癌患者的腹泻常伴有便秘，且与肿瘤部位有关［29］。胰腺癌可因胰液分泌不足导致小肠消化吸收不良，从而引起腹泻［30］。6.2   免疫治疗相关腹泻免疫治疗引起的腹泻通常在第1次治疗后4~8周出现（范围为1周至数年）。内镜检查可显示黏膜从正常到水肿、红斑、炎性渗出、糜烂、口疮或溃疡等多种表现。组织学检查通常可见固有层炎性浸润增加，肠隐窝结构通常轻微异常。然后，这些表现并不具有特异性。当免疫治疗与化疗联合使用时，腹泻的诱因可能很难区分，但免疫治疗相关腹泻通常对免疫抑制剂治疗反应良好［31］。6.3   靶向治疗相关腹泻腹泻是多种靶向治疗常见的不良反应，尤其是酪氨酸激酶抑制剂。减少剂量通常可有效地降低腹泻的发生率和严重程度。西妥昔单抗和帕尼单抗与卡培他滨联合使用时，约30%的患者可出现3~4级腹泻，因此这种组合在临床上运用需要慎重。洛哌丁胺既是靶向治疗相关腹泻的主要治疗药物，也是化疗相关腹泻的主要治疗药物［18，32-33］。6.4   放疗相关腹泻盆腔肿瘤（如妇科或肠道肿瘤）的放疗也可导致腹泻。这类腹泻是盆腔放射性损伤常见症状之一，通常伴随其他症状，如泌尿系统、性功能和皮肤症状。当放化疗联合应用时，腹泻的发生率和严重程度往往会增加。急性放射性腹泻一般发生在放疗3~5周至治疗后3个月，若3个月之后发生的腹泻则为慢性放射性腹泻。洛哌丁胺是大多数放射性肠炎的常规治疗药物，并且治疗效果较好［21，34］。6.5   脂肪吸收不良导致的脂肪泻脂肪泻是指粪便中脂肪含量过多（每天超过6 g）。临床上，脂肪泻常误诊为腹泻。脂肪泻诊断主要依赖于临床表现，患者可能出现粪便色浅、容易飞溅、难以冲洗、恶臭，并且马桶水面可能出现油膜。显微镜下可见脂肪球。化疗引起的脂肪泻可能与小肠细菌过度生长和胆汁酸吸收不良有关。小肠细菌过度生长者对抗生素治疗具有良好的反应性［35］。胆汁酸吸收不良引起的脂肪泻可以通过胆汁酸螯合剂和（或）减少饮食中脂肪摄入来有效控制［18，36］。6.6   缺血性结肠炎缺血性结肠炎是一组由血管闭塞性或非闭塞性病因引起的临床综合征，主要表现为结肠的血液供应不足。患者常在腹痛发作后24 h内出现轻度至中度的直肠出血或血性腹泻。结肠镜检查结合活组织病理学检查是诊断的金标准［37］。6.7   溢流性腹泻溢流性腹泻患者通常表现为畏食、腹胀、腹痛、排软便或稀便（而非水样腹泻）。直肠指检通常会发现粪便嵌塞［38］。6.8   手术引起的腹泻约15%的食管和胃切除术后患者可出现腹泻。肠切除术后剩余小肠长度对腹泻发生率和严重程度也有重要影响。接受保肛直肠切除术的直肠癌患者可能出现低位前切除综合征，表现为排便次数增多、排便紧迫感、排便失禁和排空障碍。腹腔神经丛阻滞术也可引发自限性急性腹泻，偶尔腹泻可能持续存在［19］。6.9   肠内喂养10%~60%的肠内喂养患者可能发生腹泻，特别是通过鼻胃管、鼻空肠管、胃造口术或空肠造口术进行管饲的患者［39］。6.10   联合用药相关腹泻的鉴别随着抗肿瘤治疗策略日益多样化，化疗联合免疫治疗、靶向治疗联合免疫治疗等联合用药方式日渐普及，使得腹泻的病因更加复杂。不同治疗方式所致腹泻可能在临床表现、发生时间、治疗反应上存在一定差异，并在临床表现上可能交叉重叠，因此需结合用药史、发病时间、实验室检查、内镜检查及临床病理学特征进行综合判断。7引起化疗相关腹泻的常见化疗药物化疗相关腹泻是多种不同类型化疗药物的常见不良反应。表3列出了已知可引起化疗相关腹泻的常见药物。由于氟尿嘧啶类药物和伊立替康是导致化疗相关腹泻最常见的化疗药物［1, 18］，因此，以下将重点介绍这些药物。7.1   氟尿嘧啶类药物相关腹泻7.1.1   氟尿嘧啶类药物的腹泻发生率腹泻是5-氟尿嘧啶及其口服前体药卡培他滨、替吉奥的主要剂量限制性毒性之一。高达50%的使用5-氟尿嘧啶的患者会出现腹泻，约50%的患者需要住院静脉补液［40］。亚叶酸与5-氟尿嘧啶联合使用，在提高治疗效果的同时也可增高腹泻的发生率［41］。此外，腹泻的发生率还与5-氟尿嘧啶的给药方式有关，推注给药的腹泻发生率明显高于持续输注［42］。卡培他滨与替吉奥均为5-氟尿嘧啶的口服前体药物。研究［43］显示卡培他滨引起的腹泻的发生率高于5-氟尿嘧啶，而替吉奥引起的腹泻发生率则更高，超过卡培他滨或5-氟尿嘧啶［44］。 7.1.2   氟尿嘧啶类药物相关腹泻的临床预测因素氟尿嘧啶类药物相关腹泻的临床预测因素包括性别（女性）、剂量、身体质量指数、年龄以及糖尿病等因素。然而，从现有研究［42，45-46］结果来看，这些因素对氟尿嘧啶类药物相关腹泻的预测价值尚不明确。7.1.3   氟尿嘧啶类药物基因组学氟尿嘧啶类药物基因组学检测可帮助早期发现氟尿嘧啶类药物的毒性风险，有助于调整剂量或优化方案，减少严重毒性反应的发生。二氢嘧啶脱氢酶是5-氟尿嘧啶代谢过程中的限速酶。二氢嘧啶脱氢酶活性变异主要源自二氢嘧啶脱氢酶基因（dihydropyrimidine dehydrogenase gene，DPYD）的遗传多态性。当二氢嘧啶脱氢酶活性部分或完全缺乏时，患者无法充分代谢5-氟尿嘧啶，从而导致药物在体内积累，增加严重毒性反应的风险。这些毒性反应除了严重腹泻外，还包括黏膜炎、全血细胞减少症、恶心、呕吐、直肠出血、血容量不足、皮肤变化、神经系统异常（如小脑性共济失调、认知功能障碍和意识水平改变）以及心脏毒性［47］。目前已知的DPYD基因有超过128种突变和多态性，它们可能导致二氢嘧啶脱氢酶活性部分或全部丧失［48］。在中国癌症患者中，常见的DPYD基因多态性变异包括85T＞C（DPYD*9A）、1627A＞G（DPYD*5）、1896T＞C和2194G＞A（DPYD*6）［49-50］。尽管DPYD基因多态性的检测并不能预测所有的严重毒性反应，但它能够避免约20%的5-氟尿嘧啶相关毒性的发生［48-50］。胸苷酸合酶是细胞内胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成的关键酶，该酶由胸苷酸合酶基因编码。目前研究［50-51］认为，携带2R/2R基因型的患者可能面临更高的不良反应发生风险。然而，与DPYD基因多态性相比，胸苷酸合酶基因多态性在预测5-氟尿嘧啶不良反应方面的研究数据并不一致，而且在中国人群中的相关数据仍然有限。5,10- 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸代谢过程中的关键酶，它催化5,10-亚甲基四氢叶酸还原成5-亚甲基四氢叶酸，而5,10-亚甲基四氢叶酸是与胸苷酸合酶形成三聚体的重要辅助因子。MTHFR基因多态性也可能影响氟尿嘧啶类药物的不良反应，但在目前的数据之间存在着相互矛盾［50-51］。临床问题9：药物基因组学在5-氟尿嘧啶相关腹泻的预测作用专家共识9：DPYD的基因多态性可预测约20%的5-氟尿嘧啶相关腹泻。胸苷酸合酶基因多态性也可能与5-氟尿嘧啶相关毒性风险增加相关，但与DPYD基因多态性相比，相关数据尚不确定。其他潜在的预测标志物的作用仍需进一步研究。所有计划接受氟嘧啶类药物治疗的患者都应进行相关咨询，让患者了解二氢嘧啶脱氢酶缺乏可能导致的严重甚至危及生命的不良反应。可以考虑与患者讨论是否进行DPYD基因型的预先检测。然而，胸苷酸合酶基因的预先检测并不推荐。在初次接受氟嘧啶类药物就出现严重或意外毒性反应的患者，均应接受DPYD基因型检测。如果条件许可，也可同时进行胸苷酸合酶基因型检测。推荐强度：弱推荐；专家共识度：96.7%。证据质量分级：中。临床问题10：出现DPYD基因多态性变异，5-氟尿嘧啶剂量的调整策略专家共识10：本专家组建议所有存在DPYD基因多态性且酶活性评分为1或1.5（DPYD多态性变异对应酶活性评分可以参考临床药物基因组学实施联盟制定的二氢嘧啶脱氢酶基因型和5-氟尿嘧啶给药指南［52］）的患者均应将5-氟尿嘧啶的标准剂量减少50%，然后再根据患者毒性反应决定增加剂量或继续减量，甚至停用5-氟尿嘧啶。如果有条件，还可以结合治疗药物监测。对于二氢嘧啶脱氢酶缺乏的患者，喹唑啉叶酸类似物雷替曲塞作为胸苷酸合酶抑制剂，可考虑作为5-氟尿嘧啶的有效替代药物［53］。对于已经出现毒性反应的患者，如果肾功能正常，则无需进行透析，因为即使二氢嘧啶脱氢酶完全缺乏，5-氟尿嘧啶也能通过尿液迅速清除［54］。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：高。7.2   伊立替康相关腹泻7.2.1   伊立替康的早发型腹泻伊立替康相关腹泻分为早发型腹泻和迟发型腹泻。45%~50%的患者在伊立替康输注期间或输注后数小时内会发生早发型腹泻。其在胆碱能机制作用下，出现肠道蠕动增加和胆碱能过剩表现（如腹部绞痛、流涕、流泪和唾液分泌）。症状通常持续约30 min，并且对阿托品（0.25~1 mg皮下或静脉注射）反应迅速。皮下注射0.5 mg阿托品也可用于预防急性腹泻［55］。7.2.2   伊立替康的迟发型腹泻伊立替康用药24 h后发生的腹泻为迟发型腹泻，其中位发生时间为5 d，不由胆碱能机制介导。迟发型腹泻的病理生理学变化涉及多种因素，包括伊立替康及其活性代谢产物SN-38破坏肠道上皮细胞，导致致病菌侵入和肠道菌群失衡，引发炎性级联反应，从而导致腹泻［56］。迟发型腹泻具有不可预测性、非累积性、可在任何剂量水平下发生的特点。在伊立替康上市初期， 50%~88%的患者会出现不同程度的腹泻，其中9%~31%的患者会出现严重腹泻（≥3级）。然而，随着高剂量洛哌丁胺的常规早期使用，以及将与伊立替康联合使用的5-氟尿嘧啶从推注改为持续输注，腹泻的发生率明显下降［57］。3周给药方案的严重腹泻发生率明显低于单周方案（19% vs 36%）［58］。但在单周方案中，胆碱能症状的发生率显著低于3周给药方案（31% vs 61%）。此外，年龄大、体能状态差以及既往盆腔放疗也是伊立替康相关腹泻的诱发因素［59］。7.2.3   UGT1A1基因多态性SN-38是伊立替康的活性代谢产物，其效力和毒性是伊立替康本身的100~1 000倍。肝脏中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1）是伊立替康代谢的关键酶，它可将SN-38失活为SN-38G。UGT1A1基因多态性可导致该酶活性下降或缺失，从而影响伊立替康的代谢，导致SN-38在体内蓄积，引发相关不良反应。在中国患者中，*6等位基因的多态性最为常见，其次为*28等位基因。在CinClare研究中，中国患者*6等位基因G/A型杂合突变的发生率为32.7%，AA型纯合突变为3.9%，*28等位基因6/7型杂合突变为25.7%，7/7型纯合突变为2.8%［60］。通常情况下，与携带一个等位基因变异的患者相比，携带两个等位基因变异（例如*6/*6、*28/*28或*6/*28）的患者具有更高的毒性风险，因为这些高风险基因型导致功能表达明显下降，从而增加了发生严重毒性反应的风险［61-62］。7.2.4   吉尔伯特综合征与伊立替康吉尔伯特综合征是一种遗传性疾病，由UGT1A1基因变异导致肝细胞中的胆红素结合过程被破坏。临床表现为无胆红素尿和明显溶血，但出现高间接胆红素血症的特点。患有吉尔伯特综合征的患者使用伊立替康可产生严重毒 性［63］，因此有此特征的患者应进行UGT1A1基因型的检测。在中国汉族人群患有吉尔伯特综合征的患者基因变异中，最常见的为UGT1A1*28和UGT1A1*6复合杂合突变（20.83%），其次为UGT1A1*28纯合突变（20.00%）以及UGT1A1*6纯合突变（15.00%）［64］。临床问题11：接受伊立替康治疗患者的UGT1A1基因多态性检测专家共识11：初始使用伊立替康患者，是否进行预先检测存在一定争议。本专家组建议有条件的医疗机构在使用伊立替康前，进行UGT1A1基因多态性检测。如果发现高风险基因型，建议将伊立替康初始剂量降低50%。之后可根据患者的毒性反应进一步调整剂量。如果临床怀疑患有吉尔伯特综合征（无胆红素尿和明显溶血但出现高间接胆红素血症）的患者，应进行UGT1A1基因型检测。推荐强度：弱推荐；专家共识度：98.4%。证据质量分级：中。7.2.5   伊立替康的其他风险预测因素伊立替康主要通过羧酸酯酶2在肠道和肝脏中水解转化为SN-38。肝脏中的UGT1A1又可将SN-38失活为SN-38G。伊立替康及其代谢产物在碱性或中性pH环境下为无活性的阴离子羧酸盐形式，在酸性pH环境下为有活性的非离子内酯形式。pH敏感性提示口服碱化剂碱化肠腔可使伊立替康及其代谢产物从活性物质转化为无活性物质［65］。由于肝脏在伊立替康解毒过程中起着重要作用，基线总胆红素增高被认为是预测伊立替康毒性的一个重要因素。如果总胆红素水平较高，可能意味着肝功能受损，伊立替康可能代谢不完全，导致毒性反应风险增加［56，66］。伊立替康及其代谢物SN-38和SN-38G经胆汁排泄到肠道，使肠道SN-38含量增加，诱发迟发型腹泻。人类肠道中的细菌，特别是大肠杆菌属，含有β-葡萄糖醛酸酶，可将无活性的SN-38G催化水解为有活性的SN-38。有研究［56，66］提示，抗生素（如新霉素、头孢克肟和利福昔明）能显著改善伊立替康相关腹泻的发生率和严重程度。然而，基于现有的循证医学证据，该治疗方案的有效性和安全性尚未得到充分证实。伊立替康相关腹泻的临床影响因素还包括高龄、女性、体能状态差、腹盆腔放疗等，但证据并不确切［67］。7.2.6   含伊立替康的联合方案伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸是转移性结直肠癌的标准化疗方案［68］。然而，伊立替康联合每周5-氟尿嘧啶和亚叶酸推注方案（IFL）早期患者死亡率（2.5%~4.5%）极高。大多数早期死亡病例似乎都存在一系列以胃肠道症状为主的临床表现，包括腹泻、恶心、呕吐和腹部绞痛，通常伴有脱水、中性粒细胞减少、发热和电解质异常［69］。相比之下，将5-氟尿嘧啶改为短期持续输注的FOLFIRI方案，胃肠道毒性明显减轻，3/4级腹泻发生率为10%~14%，且没有腹泻相关死亡的报道［70-71］。在对比3周的伊立替康（250 mg/m2）联合卡培他滨［2 000 mg/（m2·d-1），第1~14天，每21 d重复］（CAPIRI）与FOLFIRI治疗转移性结直肠癌的研究中，CAPIRI方案的胃肠道毒性发生率相对较高［70］。但改良后的mCAPIRI［伊立替康200 mg/m2；卡培他滨1 600 mg/（m2·d-1），第1~14天，每21 d重复］，毒性反而比FOLFIRI更轻，而且疗效相当［72］。5-氟尿嘧啶/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂的三药联合化疗方案（FOLFIRINOX或FOLFOXIRI）与FOLFOX或FOLFIRI双药化疗方案相比腹泻发生率有所增加。在一项FOLFOXIRI对比FOLFIRI一线治疗的晚期结直肠癌患者的Ⅲ 期临床研究中，总体腹泻发生率为78% vs 59%，而3/4级腹泻发生率为20% vs 12% ［73］。尽管如此，由于卓越的疗效和生存数据，FOLFIRINOX和FOLFOXIRI已成为胰腺癌和结直肠癌的标准治疗方案之一［68，74］。临床问题12：多药联合化疗方案与化疗相关腹泻专家共识12：以5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂三药联合化疗方案为代表的多药联合化疗方案，在呈现卓越疗效的同时，也带来更多更严重的毒性反应。更强烈的化疗方案可能导致更严重的肠道黏膜损伤、肠道菌群失衡、中性粒细胞减少以及全身免疫抑制。近年来，随着多药联合化疗方案应用的增加，化疗相关腹泻的发生率和相关死亡率也明显上升。因此，临床上应更加重视多药联合化疗方案相关腹泻的处理，尤其要警惕中性粒细胞减少性小肠结肠炎的发生［68，73-74］。推荐强度：强推荐；专家共识度：98.4%。证据质量分级：高。7.2.7   伊立替康脂质体伊立替康脂质体是一种纳米脂质体封装制剂。与标准伊立替康相比，脂质体可以保护伊立替康，使其在血液循环中停留更长时间，并促进其在肿瘤部位的优先分布和转化为活性形式的SN-38［75］。伊立替康脂质体群体药代动力学研究［76］提示，腹泻与血浆总伊立替康的最大浓度有显著相关性，而亚洲患者血浆总伊立替康的最大浓度水平明显低于白种人患者。因此，在NAPOLI-1［77-78］和NAPOLI-3［79］研究中，亚洲人群伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸或伊立替康脂质体单药治疗晚期胰腺癌的3~4级腹泻发生率显著低于全球水平（3%~5% vs 15%~20%）。在韩国进行的NIFTY研究［80］中，伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸二线治疗晚期胆管癌，1~2级腹泻发生率仅为18%，3级为5%，4级为0。一项纳入了包括NAPOLI-1在内的316例转移性胰腺癌数据并分析UGT1A1*28基因状态对伊立替康脂质体群体药代动力学影响的研究［81］结果显示，UGT1A1*28基因状态对伊立替康脂质体的药代动力学没有显著影响。即使是UGT1A1*28纯合突变的患者，也无需对伊立替康脂质体剂量进行调整［77，79］。然而在PEP0201研究［75］中，1例具有UGT1A1*6和*28复合杂合突变的患者，在首次接受180 mg/m2伊立替康脂质体治疗后，死于4级腹泻、中性粒细胞减少和感染。该患者SN-38的受试者工作特征曲线的曲线下面积（area under curve，AUC）几乎是其他没有UGT1A1基因变异患者的3倍。此外，在PEP0206研究［82］中，UGT1A1*6杂合突变的患者接受伊立替康脂质体发生3~4级中性粒细胞减少的发生率比野生型患者更高（40% vs 3%）。因此，UGT1A1基因多态性，尤其是UGT1A1*6基因多态性，与伊立替康脂质体相关腹泻的相关性仍需进一步研究。在比较伊立替康脂质体（80 mg/m2）与普通伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙二线治疗55例结直肠癌患者的多中心随机对照Ⅱ期临床研究（PEPCOL）［83］中，与普通伊立替康相比，伊立替康脂质体的3/4级腹泻（21% vs 33%）和中性粒细胞减少症（11% vs 30%）的发生率更低。临床问题13：新型封装制剂伊立替康脂质体是否可以改善化疗相关腹泻的发生率？专家共识13：伊立替康脂质体是一种纳米脂质体封装制剂。研究表明，伊立替康脂质体相关腹泻发生率可能低于普通伊立替康，而且在亚洲人群的腹泻发生率也低于全球数据。伊立替康脂质体是否可以在中国人群中降低腹泻的发生率值得进一步探索。UGT1A1*28的纯合突变未见对伊立替康脂质体毒性产生影响，但是在亚洲人群更常见的UGT1A1*6基因多态性是否影响伊立替康脂质体相关腹泻仍需进一步研究。推荐强度：强推荐；专家共识度：96.7%。证据质量分级：强。8对策与对症治疗8.1   饮食建议由于存在肠道黏膜损伤和吸收表面丧失，腹泻患者应选择易消化的食物，避免辛辣刺激的食物，直至腹泻改善。西方推荐的“BRAT”饮食（即香蕉、米饭、苹果酱和烤面包）可作为参考［84］，但由于“BRAT”饮食营养成分单一，不宜长期单独使用。此外，应根据耐受情况适当限制富含膳食纤维的生蔬菜和新鲜水果，它们可加重腹泻。值得注意的是，香蕉具有黏附性，可适当食用。另外，应避免使用高渗透性膳食补充剂［21］。表4列出了腹泻时的患者饮食建议。化疗相关腹泻患者可能出现暂时乳糖不耐受［8］，因此建议此类患者在腹泻期间限制乳糖摄入。乳糖常用作药物的赋形剂，但就大多数药物而言，其中所含乳糖的量并不足以在乳糖不耐受患者中诱发症状。大多数乳糖吸收不良症的患者仍可耐受＜12 g的乳糖。但对乳糖高度敏感的患者，尤其当他们同时摄入多种含有乳糖的药物时可能会受到影响［85］。如果腹泻严重，清淡流质饮食可使肠道得到休息，并减少腹泻量。但应注意补充电解质，并尽快过渡到低纤维、易消化的饮食。此外，应避免饮酒，防止导致脱水；避免摄入咖啡因等刺激胃肠道蠕动的食物；停止服用可能导致腹泻的药物、补充剂及饮品，例如大便软化剂、泻药、水飞蓟、芦荟、车前子、泛醌10、高剂量维生素C和绿茶［84］。临床问题14：腹泻患者的饮食建议专家共识14：腹泻患者应选择易消化的清淡食物，避免辛辣刺激性食物和高渗透性膳食补充剂，避免酒精和咖啡因等刺激性物质。对于乳糖不耐受的患者，应适当限制乳糖摄入。根据胃肠道耐受情况适当限制富含膳食纤维的生蔬菜及新鲜水果。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。8.2   液体、电解质与支持治疗8.2.1   口服补液对于1级腹泻，稀释的果汁、软饮、苏打饼干以及各种汤品可满足患者对液体和盐分的需求。对于老年患者（其为腹泻导致严重并发症和死亡风险最高的人群）以及2级腹泻患者，建议口服补液盐（oral rehydration salts，ORS）。理想的ORS应含有65~70 mEq/L钠和75~90  mmol/ L葡萄糖［87］。当患者的依从性不佳时，ORS可以与其他类型的液体或静脉输液结合使用。每日总液体摄入量应在2  200~4 000 mL。必须反复评估患者，以确保脱水症状没有恶化。回肠造口术患者会因回肠造口排出大量水样便（500~1 300 mL），且其中含有大量的钠和钾。因此，当出现腹泻时，此类患者面临更高的脱水及电解质紊乱风险［87］。临床问题15：腹泻患者的口服补液原则专家共识15：口服补液治疗适用于1/2级腹泻患者。对于老年患者以及2级腹泻患者更提倡ORS。对于老年患者，尤其合并慢性心脏或肾脏功能衰竭的患者，应避免过度补液。但补液量应高于尿量加上估计的不显性丢失（通常为30~ 50 mL/h）和胃肠道丢失量［87］。推荐强度：弱推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。8.2.2   静脉补液临床问题16：化疗相关腹泻患者的静脉补液原则专家共识16：对于3/4级腹泻或出现严重脱水迹象的患者，静脉补液应作为首选治疗。如果对于低血容量情况不明的患者，首选500 mL平衡盐溶液（如果钾浓度高于5.5 mmol/L或怀疑少尿性急性肾损伤，应选用0.9%的生理盐水）进行快速补液。必要时可补充白蛋白以保持血浆胶体渗透压，并评估患者对输液的反应。应避免使用低渗性液体进行静脉补液。如果初始使用0.9%的生理盐水进行补液，待确认血钾浓度并达到正常的尿量后，应改为平衡盐溶液（如林格氏乳酸盐和醋酸盐溶液），以降低诱发高氯性酸中毒的风险，但呕吐等原因导致低氯性酸中毒的患者除外。对于合并低血压、心动过速或可能存在脓毒血症且乳酸浓度高的重症患者，应给予 30 mL/kg的初始液体输注［88］。对于低钾血症患者，如果尿量＞0.5 mL/（kg·h-1），应同步补钾。应监测中心静脉压和尿量，液体平衡的目标应该是保持足够的中心静脉压（8~12 mmHg）和尿量［＞0.5  mL/ （kg·h-1）］且乳酸浓度不升 高［89］。此时可调整液体复苏速度，以避免液体超负荷。若中心静脉压显示尽管已经充分扩容但仍存在少尿性急性肾损伤［＜0.5 mL/（kg·h-1）］，则必须紧急寻求重症监护专家或肾病专家会诊，因为存在发生肺水肿的风险［19］。若患者对治疗反应良好，应持续补液直至血容量及循环状态恢复稳定，之后转为适当的治疗方案以补充持续的液体流失。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：高。临床问题17：化疗相关腹泻患者的营养和支持建议专家共识17：对于腹泻影响到进食量的患者，特别是接受强烈化疗的患者，应根据患者的能量摄入量提供相应的外周营养支持。建议的总体能量摄入应在25~30千卡/（kg·h-1），蛋白质摄入量1.0~1.5 g/（kg·h-1）［90］。同时，应密切关注全血细胞变化趋势，及时给予治疗性或预防性升白细胞治疗，以降低合并肠道感染的风险。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。8.3   药物治疗8.3.1   阿片类药物洛哌丁胺是一种人工合成的阿片类药物，口服生物利用度为0.3%，仅有极少量吸收入血。在P-糖蛋白的影响下，洛哌丁胺很难穿透血脑屏障，对中枢神经系统影响很小。洛哌丁胺通过与肠壁中的μ2阿片受体结合，激活这些阿片受体，抑制乙酰胆碱的释放，从而抑制胃肠道纵向平滑肌收缩，减少胃肠蠕动，使肠道有更多时间吸收水分。肠壁分泌上皮细胞存在毒蕈碱乙酰胆碱受体，洛哌丁胺抑制乙酰胆碱释放也会减少肠道液体和电解质的分泌，从而减少粪便量并增加粪便的稠度［91］。随机对照临床试验表明，洛哌丁胺初始剂量4  mg，随后每4 h 2 mg，或每次排便稀便后服用2 mg，每日最大剂量16 mg，可对各种急性和慢性腹泻有效［91-92］。该方案可缓解84%的1/2级腹泻，而对于3/4级腹泻仅有52%的疗效［92］。然而，长期使用洛哌丁胺存在麻痹性肠梗阻风险，高剂量使用还存在引起心律失常的风险［93］。除了洛哌丁胺，其他阿片类药物如可待因、吗啡和鸦片酊必要时也可以作为治疗选择。 8.3.2   奥曲肽 奥曲肽是一种合成的生长抑素类似物，其可直接作用于肠道上皮细胞，减少多种胃肠道激素（如血管活性肠肽、5-羟色胺、胃泌素、促胰液素和胰多肽）的分泌［94］，进而延长肠道蠕动时间，促进水电解质吸收，减少液体和电解质分泌［95-96］。奥曲肽的常用起始剂量为100~150 μg，每天3次，皮下注射［18-19，21］。如果无效，可将剂量增至500  μg，每天3次，或持续静脉注射25~50 μg/ h。在极少数情况下，可增量至2 mg，每日3次［97-98］。一项研究［99］纳入了32例2/3级化疗相关腹泻且对洛哌丁胺治疗无效的患者，接受奥曲肽（0.1 mg/次，每日3次，连用3 d，然后0.05 mg/次，每日3次，连用3日），其中94%的患者腹泻完全缓解。奥曲肽的不良反应较轻，主要包括腹胀、痉挛和脂肪吸收不良。较高剂量（2.5 mg/次，每日3次）可能会引起超敏反应和低血糖［98］。腹泻缓解后，应及时停止奥曲肽，以防止肠梗阻的发生［100］。在一项前瞻性对照研究［101］中，59例因5-氟尿嘧啶引起的3/4级腹泻患者分别接受皮下注射奥曲肽0.1 mg和0.5 mg两种剂量，每日3次。结果发现高剂量奥曲肽组5 d内腹泻完全缓解率显著高于低剂量组（90% vs 61%）。在两项奥曲肽与洛哌丁胺治疗2/3级腹泻的随机对照研究［102-103］中，一项研究［102］显示，奥曲肽组第3天腹泻缓解率为90%，而洛哌丁胺组为15%；另一项研究［103］在第4天奥曲肽腹泻缓解率为80%，而洛哌丁胺组为30%。虽然这两项研究的洛哌丁胺用量较低，但总体来说奥曲肽表现出更好的疗效。然而，由于奥曲肽的费用较高、不属医保目录以及门诊使用不方便等问题，通常将其用于洛哌丁胺治疗无效患者的二线治疗［18-19，21］。8.3.3   抗生素有研究［18］指出，在初始洛哌丁胺治疗12~ 24 h后，若仍持续出现轻度无并发症的腹泻，应考虑开始使用口服抗生素。这一建议是在当时伊立替康联合推注5-氟尿嘧啶和亚叶酸（IFL）方案出现较多化疗相关腹泻所致的死亡病例的背景下提出来的，其中许多死亡病例伴有中性粒细胞减少症。而优化化疗方案为FOLFIRI后，腹泻和中性粒细胞下降的发生率显著下降，这一抗生素推荐的重要性也逐渐被淡化。临床问题18：抗生素在化疗相关腹泻中的运用专家共识18：随着FOLFOXIRI或FOLFIRINOX等多药联合化疗方案的推广，化疗相关腹泻和中性粒细胞减少症的发生率明显上升，临床出现了较多因腹泻导致患者死亡的情况。专家组认为，这种现象类似于IFL方案的情况，患者从早期致病菌在消化道定植并逐渐恶化，最终发展为中性粒细胞减少性小肠结肠炎，这是导致死亡的关键因素。专家组建议，对于洛哌丁胺治疗无效的腹泻患者，应早期开始口服广谱抗生素（包括抗真菌药物）进行经验性治疗，以阻止向小肠结肠炎的发展。如果口服抗生素治疗无效，可考虑改为静脉使用强效广谱抗生素，抗生素应覆盖肠道的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌。推荐的初始经验性抗生素包括哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁，或头孢吡肟/头孢他啶与甲硝唑联合治疗。此外，抗真菌药物也应常规使用，因为真菌感染在这些患者中较为常见，并且真菌感染的症状常不典型，粪便检出率低。在抗真菌药物的选择上，推荐使用氟康唑、伏立康唑等广谱抗真菌药物。此外，应依据病原学检测结果进行个体化治疗。如果不能立即排除假膜性结肠炎，可考虑使用甲硝唑；若怀疑有巨细胞病毒感染，可考虑进行抗病毒治疗。对于微生物学检测阳性的患者，应根据检测结果及时调整抗生素使用策略［26，104］。推荐强度：强推荐；专家共识度：95.1%。证据质量分级：中。8.3.4   中医中药中医认为化疗药物不仅具有细胞毒作用，而且容易损伤脾胃之气，导致脾胃运化失常，津液积聚为痰湿，痰湿困脾，脾失健运，肠道功能失调而发生腹泻。中医治疗腹泻已有数千年的经验，主要治则以健脾祛湿、理肠止泻为主［105］。中医治疗具有“简、便、验、廉、效”等特点，通过中医辨证论治可提高腹泻的疗效［105］。基础研究［105-106］结果显示，半夏泻心汤的主要成分黄芩苷能抑制肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶活性，葛根芩连汤提取物对羧酸酯酶2有很强的抑制作用。半夏泻心汤、葛根芩连汤提取物可显著抑制促炎细胞因子，减轻肠道炎症反应，调节肠黏膜免疫功能［105-107］。Lin等［105］纳入14项随机对照研究共1 056例患者的meta分析结果显示，中药可显著减少伊立替康相关腹泻，尤其对3~4级腹泻患者，半夏泻心汤疗效最为显著。然而，日本学者Takahashi等［108］对半夏泻心汤的meta分析认为，总体来说半夏泻心汤没有降低化疗相关腹泻的发生率。然而，亚组分析显示半夏泻心汤可能会降低严重腹泻的发生率。中药的给药持续时间和服药时机都可能会对疗效产生影响。持续1周或更长给药时间可有效地减少腹泻次数。此外，在注射伊立替康前2~3 d开始服用中药，也可有效地降低腹泻的发生频率［108］。临床问题19：中医中药在化疗相关腹泻中的应用专家共识19：虽然现有数据并不完全一致，但本专家组认为中药可以减少或减轻化疗导致的腹泻。中医注重辩证施治，目前临床有多种治疗腹泻有效的中药方剂，应根据患者中医证型和体质选用不同方剂治疗腹泻。表5列出了辩证施治治疗化疗相关腹泻的中药方剂推荐。推荐强度：弱推荐；专家共识度：95.1%。证据质量分级：中。8.4   非复杂性腹泻治疗临床问题20：非复杂性腹泻处理流程专家共识20：对于非复杂性腹泻患者，应停止包括口服在内的所有化疗。由于无需快速液体复苏，患者可以在家中进行保守治疗，包括口服补液和饮食调整（如限制乳糖摄入和避免高渗透性膳食补充剂）。当1级腹泻持续超过24 h或出现2级腹泻时，应使用洛哌丁胺进行治疗。洛哌丁胺初始剂量为4 mg，然后每4 h 2 mg，或每次排稀便后服用2 mg，日最高剂量不超过16 mg。腹泻缓解后，应继续服用洛哌丁胺12 h。但洛哌丁胺总服用时长应不超过48 h。如果腹泻缓解，应指导患者在原有改变饮食的基础上，逐渐添加固体食物，并逐渐过渡到正常饮食。如果服用洛哌丁胺期间腹泻持续超过24 h，可加用或改用可待因（30~60 mg/次，每日4次，日最高剂量不超过240 mg）或奥曲肽（100~150 μg/次，皮下注射，每日3次，腹泻停止后24 h停用）。如果腹泻仍持续，建议进行粪便微生物检测，同时联合口服广谱抗生素（包括抗真菌治疗）试行经验性治疗［18-19，21，109］（图3）。伊立替康相关腹泻的药物处理相对特殊。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。临床问题21：伊立替康早发型腹泻及药物处理专家共识21：伊立替康早发型腹泻是在用药期间或用药后24 h内发生。这是急性胆碱能反应的一部分，通常伴有腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力模糊、瞳孔缩小、流泪，流涎增多等症状。阿托品0.3~0.5 mg皮下注射可用于控制这些症状，必要时阿托品可重复注射。阿托品也可用在伊立替康给药前来预防以上症状的出现。早发型腹泻不应使用止泻药物（如洛哌丁胺）［21，109］（图3）。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：中。临床问题22：伊立替康迟发型腹泻的药物推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：高。处理专家共识22：迟发型腹泻是在注射伊立替康24 h后出现。处理原则同上述非复杂性腹泻处理流程相同。但在患者第1次出现稀便时，就应开始大量饮用含电解质饮料，并立即开始服用高剂量洛哌丁胺（初始剂量为4 mg，然后每2 h服用2  mg，持续到最后1次稀便后12 h）。由于存在麻痹性肠梗阻的风险，洛哌丁胺的服用时间不得超过48 h［21，109］（图3）。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：高。图3  化疗相关性腹泻处理流程图Fig. 3 Management flowchart for chemotherapy-induced diarrheaa：每日总液体摄入量应在2 200~4 000 mL；b：洛哌丁胺初始剂量为4 mg，然后每2 h服用2 mg，持续到最后1次稀便后12 h，总时间不得超过48 h；c：如限制乳糖摄入和避免高渗透性膳食补充剂；d：洛哌丁胺始剂量为4 mg，然后2 mg每4 h，或每次排便稀便后服用2 mg，日最高剂量不超过16 mg。腹泻缓解后，继续服用洛哌丁胺12 h。时间不超过48 h; e：可待因30~60 mg/次，每日4次，日最高剂量不超过 240 mg；f：奥曲肽100~150 μg/次，皮下注射，每日3次，腹泻停止后24 h停用；g：包含抗真菌药物。8.5   复杂性腹泻临床问题23：复杂性腹泻处理流程专家共识23：复杂性腹泻可危及生命，需要积极治疗［1，18-19，21］。患者应进行全血细胞计数、肝肾功能、电解质、葡萄糖、甲状腺功能、红细胞沉降率、C反应蛋白和降钙素原等实验室检查。大多数此类患者应住院进行静脉输液、药物止泻治疗（如洛哌丁胺、奥曲肽等）、心血管状态监测、全血细胞、肾功能、电解质和体液出量的连续评估（图4），并经静脉使用广谱抗生素（包括抗真菌治疗）进行经验性治疗［21］。对于3级腹泻且尚未经洛哌丁胺充分治疗或口服广谱抗生素治疗，水分和能量摄入充足，没有令人担忧的体征或症状的患者，可先在家中治疗［18］（图3）。如果患者在含5-氟尿嘧啶或伊立替康化疗的第1个周期就出现严重症状（如腹泻、黏膜损伤、骨髓抑制等），应进行DPYD、TMYS或UGT1A1基因多态性检测（图4）。但即使检测结果为阴性，也应考虑对药物进行相应的减量或使用替代药物［48-50］。推荐强度：强推荐；专家共识度：100%。证据质量分级：高。临床问题24：微生物学检测和抗生素使用流程专家共识24：对于尚未进行微生物学检测的患者，应进行粪便微生物学检查。必要时进行内镜检查排除小肠细菌过度生长、病毒和寄生虫感染。对于发热、腹膜炎体征或血性腹泻的患者，应紧急进行腹部和盆腔CT扫描，建议血培养（图4），同时进行外科会诊。静脉强效广谱抗生素的使用至关重要。如果不能立即排除假膜性结肠炎，可考虑经验性使用甲硝唑。进一步的抗生素调整可根据微生物学检测结果进行。对于内镜发现肠道严重溃疡且怀疑或证实巨细胞病毒感染的患者，可使用抗病毒治疗（如更昔洛韦）［26，104］。推荐强度：弱推荐；专家共识度：96.7%。证据质量分级：低。图4  化疗相关性腹泻检查流程图Fig. 4 Diagnostic flowchart for chemotherapy-induced diarrhea#: 包括细菌、真菌和原虫等微生物学检测。还应考虑志贺氏菌、沙门氏菌、耶尔森菌、弯曲杆菌、产志贺毒素大肠杆菌（STEC） 0157∶H7等菌株，以及贾第鞭毛虫、隐孢子虫、溶组织内阿米巴、微孢子虫和环孢子虫等孢子虫属、人囊芽原虫和人滴虫等。临床问题25：中性粒细胞减少性小肠结肠炎处理流程专家共识25：如果影像学检查发现患者肠管广泛扩张，肠壁广泛增厚，盲肠壁不对称增厚，提示患者可能存在严重的中性粒细胞减少性小肠结肠炎，特别是在中性粒细胞减少患者中。对难治性腹泻患者，及早经验性使用口服广谱抗生素是降低中性粒细胞减少性小肠结肠炎发生、发展的有效措施。对于明确诊断为中性粒细胞减少性小肠结肠炎的患者，应及时静脉经验性使用强效广谱抗生素（如哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁，或头孢吡肟/头孢他啶联合甲硝唑治疗，抗真菌治疗也同时使用）。白细胞低下患者应积极进行升白细胞治疗（人粒细胞集落刺激因子）和营养支持治疗。对于出现肠管广泛扩张的患者，可以进行胃肠降压缓解肠道压力，但应避免手术治疗，以及避免使用抗胆碱能药物、止泻药和阿片类药物，因为这些药物可加重肠梗阻［19］。推荐强度：强推荐；专家共识度：98.4%。证据质量分级：低。9预防9.1   患者教育必须告知患者某些化疗方案（特别是含伊立替康或5-氟尿嘧啶的方案）可能引发严重腹泻。应指导患者按照肿瘤科医师的指示使用洛哌丁胺，不要受包装说明的限制。洛哌丁胺是随粪便排出，几乎不会被吸收入血，因此在腹泻的情况下不太可能出现用药过量的风险［18］。应指导并鼓励患者在出现任何问题时保持与医务人员的联系和沟通，包括口服补液、洛哌丁胺、口服抗生素的使用。患者在治疗过程中将获得有针对性的宣教，帮助他们自行记录腹泻的频率和严重程度，以便及时与医务人员沟通。同时，还应与患者充分解释可能需要当面评估以及住院静脉输液的必要性。9.2   奥曲肽预防性使用奥曲肽的作用尚未得到证实。在一项入组139例结直肠癌患者接受辅助或一线化疗［5-氟尿嘧啶、卡培他滨和（或）伊立替康］的Ⅲ期对照临床研究［110］中，30 mg长效奥曲肽作为预防性给药，并未发现长效奥曲肽有预防效果。在另一项长效奥曲肽作为二级预防的研究［111］中，当下1个周期化疗的剂量降低25%并与30 mg长效奥曲肽一起联合给药时，29例患者中仍有8例出现了2级或以上腹泻。研究者推测可能注射长效奥曲肽后，药物浓度1 h后达到峰值， 3~5 d内缓慢下降，然后再次缓慢上升，在2~3周内达到稳定水平［112］，因此在注射后前10 d内药物浓度较低可能导致疗效不佳［111］。9.3   益生菌益生菌作为一种潜在的预防或缓解化疗相关腹泻的策略，近年来已多项研究报道。一项对150例进行5-氟尿嘧啶为基础化疗的患者随机对照研究［113］对比了加或不加鼠李糖乳酪杆菌GG和膳食纤维补充剂的差异。结果显示，接受GG菌株和膳食纤维补充剂的患者，3/4级腹泻的发生率显著降低（22% vs 37%），因肠道毒性需要住院治疗和减少化疗剂量的次数也显著减少。然而，由于研究缺乏对化疗方法的分层，该研究证据质量受到一定限制［113］。另一项涉及697例患者的meta分析［34］显示，虽然益生菌引起化疗（±放疗）相关腹泻总体发生率的降低没有统计学上的显著性意义，但接受益生菌治疗患者的3/4级腹泻发生风险降低了78%。益生菌对仅接受化疗的患者以及结直肠癌患者表现出显著的预防效果。然而，仍需要更多研究进一步评估益生菌干预的总体益处，特别是在化疗后免疫功能低下的患者是否存在更严重感染的风险［114］。临床问题26：化疗相关腹泻的预防措施专家共识26：应预先告知患者某些化疗方案可导致腹泻的风险，并指导患者正确服用洛哌丁胺。建立有效的医患沟通机制是降低化疗相关腹泻发生率及严重程度的关键措施。奥曲肽作为二级预防的作用仍未得到证实，因此专家组并不推荐奥曲肽作为二级预防措施。口服益生菌作为预防化疗相关腹泻的干预措施，总体益处仍需进一步评估，特别需要警惕在化疗后免疫功能低下的患者中出现更严重的感染风险。推荐强度：弱推荐；专家共识度：98.4%。证据质量分级：中。10局限性分析尽管本共识基于循证医学证据和广泛的临床专家经验制定，但仍存在一定的局限性。首先，目前针对化疗相关腹泻的高质量研究仍较为有限，部分推荐意见主要依据观察性研究、临床经验或专家共识，证据质量在整体上以中低等级为主；其次，在专家共识达成过程中，虽然严格依据GRADE系统进行证据分级与推荐强度判定，并采用匿名投票的方式以提高公正性，但也不可避免地受到地区资源可及性的影响。对此，本研究在共识制定过程中尽可能邀请来自中国不同的省、自治区和直辖市的专家参与，涵盖不同层级医疗机构及多学科背景，以提升共识的代表性和适用性；此外，由于中国各地医疗资源差异较大，部分检查和治疗手段在基层医疗机构难以广泛实施，因此本共识在执行过程中仍需结合实际情况灵活应用。最后，本共识计划每2年更新1次，期间若有新的研究证据或治疗策略出现，亦需及时关注并优化相关推荐意见。11意见总结本共识围绕化疗相关腹泻的发病机制、分级分类、相关检查、鉴别诊断、药物基因组学、治疗与预防等多个方面开展了讨论与问卷调查，就临床中化疗相关腹泻涉及要点遴选出26个临床问题，最终形成26条共识意见，其中强推荐意见为15个，弱推荐意见为11个（表6）。本专家共识局限之处主要在于对化疗相关腹泻的中国人群的循证医学证据尚不充分。此外，本共识主要参考了国外研究的数据且证据质量参差不齐。在后续的工作中，专家组将开展系列化临床试验，进一步明确在中国人群中化疗相关腹泻防治的最佳实践方案。第一作者及共同第一作者：林榕波，福建省肿瘤医院胃肠内科主任医师，博士研究生导师。刘勇，博士，主任医师，徐州市中心医院肿瘤内科主任；李宁，博士，河南省肿瘤医院内科主任医师。通信作者：罗素霞，博士，主任医师，河南省肿瘤医院副院长。致谢：感谢《化疗相关腹泻全程管理中国专家共识（2025年版）》编写组所有专家对本共识的大力支持。作者贡献声明：所有作者共同参与共识撰写，并对最终版本进行了审阅与批准。参考文献：（滑动查看）［1］ 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摘要肿瘤治疗药物包括传统化疗药物、靶向治疗药物、单克隆抗体及新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates, ADCs)和多肽药物偶联物(peptide-drug conjugates, PDCs)等。PDCs在肿瘤治疗中展现出显著的临床优势, 但其仍存在稳定性欠佳、靶向特异性不足等局限性。近年来, 多价靶向肽策略和双重靶向肽策略的应用显著提升了PDCs的靶向精准性。同时, 通过多肽环化、非天然氨基酸替换及脂肪链修饰等分子工程手段, 有效改善了PDCs的体内稳定性。这些创新策略显著增强了PDCs的药理活性和肿瘤的治疗效果。本文基于PDCs的结构特征及其研究进展, 综述了提高PDCs靶向性、稳定性及细胞膜穿透效率的最新策略, 旨在为开发具有更优药效学特性的PDC类抗肿瘤药物提供理论依据和研究思路。_正文_在全球公共卫生领域, 恶性肿瘤已成为一项重大的健康挑战。流行病学数据显示, 癌症相关疾病负担呈逐年上升趋势, 目前已成为全球第二大死因。传统的小分子化疗药物具有显著的药学优势, 包括良好的口服生物利用度和相对低廉的生产成本。在临床肿瘤治疗中, 这类药物确实展现出一定的治疗效果。然而, 因其靶向特异性不足, 常引发严重的药物不良反应, 常见的有腹泻、呕吐、脱发和骨髓抑制等。相比之下, 单克隆抗体通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原, 实现了精准的靶向治疗, 显著降低了系统毒性。然而, 单克隆抗体存在生产成本高、潜在的免疫原性等问题, 这些因素限制了其在临床实践中的广泛应用。1913年, 德国科学家Paul Ehrlich首次提出了“魔法子弹”这一革命性概念。该概念的核心在于将高细胞毒性的小分子药物与单克隆抗体的靶向特异性相结合, 从而实现肿瘤细胞的精准杀伤。2000年, 首个抗体药物偶联物(antibody drug conjugate, ADC)——Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准上市, 这一里程碑事件标志着“魔法子弹”理论成功转化为临床应用, 为肿瘤靶向治疗开辟了新的治疗范式。尽管ADC在临床应用中展现出一定的治疗效应, 但仍存在诸多局限性。与单克隆抗体类似, ADC同样面临生产成本高昂和潜在免疫原性等问题。此外, ADC的复杂分子结构导致其组织渗透性和生物利用度受限, 这些因素严重制约了其在临床治疗中的广泛应用和进一步发展。为有效克服ADC的固有局限性, 多肽药物偶联物(peptide-drug conjugate, PDC)应运而生。PDC在分子设计上采用低分子质量多肽替代ADC中的抗体成分, 这一结构优化带来了显著的药学优势。首先, 其生产成本显著降低, 提高了药物的经济可及性; 其次, 药物的组织穿透能力和生物利用度得到显著改善。PDC的创新性设计理念在于巧妙地整合了多肽的靶向特异性与小分子药物的细胞毒性。其作用机制是通过受体介导的内吞作用实现肿瘤细胞的精准杀伤, 同时最大限度地降低对正常组织的脱靶毒性, 从而获得更优化的治疗效果。基于PDC独特的分子设计策略及其展现出的显著优势, 包括增强的药代动力学特性和改善的治疗效果, PDC有望突破ADC的发展瓶颈, 推动肿瘤药物治疗进入一个更具靶向性、更高疗效的新时代。1PDC概述PDC作为一类新型靶向治疗药物, 其分子构建是利用不同类型的连接子将具有特定生物活性的多肽与细胞毒性有效载荷共价连接(图1A)。PDC的设计理念旨在充分利用多肽的靶向特异性, 实现有效载荷在病变部位或肿瘤细胞的特异性蓄积, 从而增强治疗效果并降低系统毒性。在PDC的分子结构中(图1A), 多肽(peptide)组分通常由10~30个氨基酸残基组成的功能性短肽构成, 这些多肽通过分子识别特异性结合肿瘤细胞表面过表达的受体或细胞内靶点。连接子(linker)作为PDC的关键功能元件, 根据其化学特性可分为可裂解连接子和不可裂解连接子, 常见的化学结构包括二硫键、酰胺键、酯键及多肽序列等。有效载荷(payload)通常选择具有强效细胞毒性的小分子药物, 如微管抑制剂紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂柔红霉素和喜树碱等, 这些药物可通过不同的作用机制诱导肿瘤细胞凋亡。Figure 1 Overview of peptide-drug conjugate (PDC). A: The structure of PDC; B: Mechanism of action of PDCPDC的作用机制主要包含以下步骤(图1B): ①靶向性结合: PDC通过其结构中的靶向多肽与肿瘤细胞表面过表达的特异性受体发生高亲和力结合, 这种结合依赖于多肽与受体之间的分子识别和配体−受体相互作用, 从而实现PDC对肿瘤细胞的特异性靶向, 为后续的肿瘤杀伤作用奠定分子基础; ②内吞作用: PDC与肿瘤细胞表面受体结合后, 通过受体介导的内吞作用进入细胞内部。此外, 部分PDC也可能通过非特异性内吞途径被细胞摄取, 从而确保药物高效进入肿瘤细胞; ③药物释放: PDC进入细胞后, 在溶酶体或内体的酸性环境中, 其连接子在低pH条件或在溶酶体酶的作用下发生裂解, 从而释放出细胞毒性药物。这种可控的药物释放机制确保了药物在肿瘤细胞内精准释放, 同时最大限度地减少对正常细胞的毒性; ④细胞杀伤: 释放的细胞毒性药物通过干扰DNA复制、抑制微管聚合或诱导细胞凋亡等机制杀伤肿瘤细胞。此外, 部分药物可通过“旁观者效应”扩散至邻近肿瘤细胞, 进一步增强抗肿瘤效果。这种效应对于异质性肿瘤的治疗尤为重要, 可有效克服肿瘤细胞对单一靶点的耐药性。综上, PDC通过多肽介导的靶向递送、内吞摄取、可控释放及细胞杀伤等多步骤协同作用, 实现了对肿瘤细胞的高效精准治疗, 体现了靶向药物递送系统在前沿肿瘤治疗中的独特优势。PDC药物相较于小分子药物、单克隆抗体及ADC, 具有独特优势和局限性(表1)。小分子药物合成工艺成熟、成本低、可口服给药, 但靶向性差, 易引发脱靶效应和毒副作用。单克隆抗体靶向性强、半衰期长, 但生产成本高、需注射给药, 且可能诱发免疫原性反应。ADC结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤作用, 实现了治疗效果的优化, 但组织渗透性差、生产工艺复杂、成本高, 并可能引发免疫原性和脱靶毒性。PDC的优点如分子质量小, 组织穿透能力强, 生产成本较低等。然而, PDC面临靶向性不足、循环稳定性差导致肾脏快速清除及潜在非特异性毒性等挑战, 需通过技术创新和优化策略克服。2PDC的研究现状PDC中使用的多肽主要分为两大类: 细胞靶向肽(cell targeting peptides, CTPs)和细胞穿透肽(cell penetrating peptides, CPPs)。CPPs通过非特异性机制实现跨膜转运, 从而促进药物分子高效进入细胞内。典型的CPPs包括transportan和penetratin等, 它们能够通过与细胞膜脂质双层的相互作用或直接形成瞬时孔道实现内化。相比之下, CTPs通过与肿瘤细胞表面过表达的特异性受体结合, 介导药物分子精准递送至靶细胞。CTPs具有高靶向性和强亲和力, 因此在肿瘤靶向治疗和药物递送系统中得到了广泛应用。常见的CTPs包括生长抑素类似物(如octreotide)、angiopep-2(靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白1, LRP1)、促黄体生成素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)及精氨酸−甘氨酸−天冬氨酸肽(RGD peptide, 靶向整合素αvβ3)等(图2)。这些多肽通过特异性识别肿瘤微环境中的生物标志物, 显著提高了药物的靶向递送效率和治疗效果。在PDC的设计中, linker的选择是至关重要的环节。Linker在血液循环系统中必须表现出高度的稳定性, 以防止药物过早释放或非特异性释放。过早释放可能导致payload在非靶组织中积累, 从而引发毒副作用并对正常生理功能造成损害。此外, 在选择linker时, 还需综合考虑其在体内的代谢途径及代谢产物的潜在毒性。从化学结构的角度, linker可分为两大类: 不可裂解连接子和可裂解连接子(图3)。可裂解连接子可根据其裂解机制进一步细分为以下几类: ①pH敏感型连接子: 在肿瘤微环境的酸性条件下(pH4.5~6.5)发生水解; ②氧化还原敏感型连接子: 在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽的还原环境下断裂; ③酶敏感型连接子: 可被肿瘤细胞内过表达的特定酶裂解。可裂解连接子在到达肿瘤细胞后, 能够响应肿瘤细胞内特定的酶或微环境条件(如低pH值)而断裂, 从而实现药物分子的精准释放。相比之下, 不可裂解连接子在进入肿瘤细胞后, 通过内吞作用被转运至溶酶体, 随后被溶酶体酶或蛋白酶降解, 最终释放payload。这种设计确保了药物在靶细胞内的高效释放, 同时最大限度地减少了对正常组织的毒性。Payload通常由具有高细胞毒性的小分子化合物组成, 例如多柔比星、紫杉醇、柔红霉素及喜树碱等。然而, 这些化合物普遍存在靶向性不足、水溶性差、半衰期短及化学稳定性低等问题, 严重限制了其临床应用。通过与多肽进行偶联, payload的理化性质和药代动力学特性得以显著改善。多肽偶联不仅增强了药物的靶向性, 还提高了其水溶性, 并通过延长血浆半衰期增加了药物在体内的循环时间。这种策略不仅显著提高了药物的生物利用度, 还通过减少非靶组织中的药物分布, 有效降低了全身毒性和不良反应。截至2025年3月, 全球已有3款PDC成功获批上市(图4)。Lutathera(177Lu-DOTATATE)是由诺华公司研发的全球首款PDC, 同时也是FDA批准的首个肽受体放射性核素治疗药物。2018年, Lutathera获得批准用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。其作用机制基于Lutathera中的奥曲肽类似物能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面过表达的生长抑素受体, 从而实现放射性同位素Lu-177的靶向递送。进入细胞后, Lu-177通过释放高能β射线, 诱导DNA双链断裂, 最终导致肿瘤细胞凋亡, 达到显著的抗肿瘤效果。另一款已上市的PDC药物Pepaxto由Oncopeptides公司研发。2020年, 该药物通过FDA加速审批程序获批上市, 其适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。Pepaxto是一种特异性靶向氨肽酶的PDC药物, 其分子设计利用高度亲脂性特性促进药物快速被骨髓瘤细胞摄取。在细胞内, Pepaxto被氨肽酶介导的水解作用裂解, 释放出亲水性烷化剂马法兰(melphalan), 通过诱导DNA交联和细胞周期阻滞等机制触发肿瘤细胞凋亡。然而, 在后续的III期确证性临床试验中, 研究结果未能达到预期, 同时暴露出安全性问题, 包括严重的血液学毒性。基于这些临床数据, FDA于2024年撤销上市许可。诺华公司研发的PDC药物Pluvicto于2022年获得FDA批准上市。该药物是一种放射性配体疗法, 主要用于治疗前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌。其作用机制是通过PSMA靶向肽与放射性核素Lu-177的偶联, 实现精准的肿瘤靶向治疗。值得注意的是, Pluvicto对PSMA高表达的肿瘤细胞具有高度选择性, 其靶向特异性显著降低了药物对周围正常组织的辐射损伤, 从而在保证疗效的同时提高了治疗安全性。与此同时, 大量PDC候选药物正处于临床研发阶段(表2), 在多种实体肿瘤的治疗中展现出显著的治疗潜力, 其适应症涵盖胃癌、肝癌、前列腺癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤。ANG1005是一种具有血脑屏障穿透能力的PDC药物, 其结构由紫杉醇与angiopep-2多肽偶联而成。临床研究数据表明, ANG1005在乳腺癌脑转移患者中表现出显著的治疗效果, 这主要归功于其通过LRP1介导的跨血脑屏障转运机制。Zoptarelin doxorubicin是一种将LHRH激动剂与蒽环类化疗药物多柔比星偶联的PDC药物。尽管在部分癌症类型的临床前研究和早期临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性, 但在晚期子宫内膜癌的III期临床试验中未能显著改善患者的总生存期, 因此该试验已被终止。CBX-12是一种新型PDC药物, 其结构包含拓扑异构酶I抑制剂依喜替康与pH敏感型连接子。在I期临床试验中, CBX-12表现出良好的安全性和耐受性, 同时显示出潜在的抗肿瘤活性, 目前正在进行进一步的临床开发。随着PDC药物在临床试验中的不断推进, 其在肿瘤治疗领域的应用前景日益广阔。PDC药物通过结合多肽的靶向性和细胞毒性药物的高效杀伤作用, 为克服传统化疗药物的局限性提供了新的策略, 有望在未来肿瘤精准治疗中发挥重要作用。3PDC的改进策略尽管PDC在部分肿瘤治疗中有效降低了细胞毒性药物的毒副作用, 并显著提高了治疗效率, 但其研发仍面临诸多科学和技术挑战。其中, 药物的靶向性不足、循环稳定性差、递送效率低及潜在的毒副作用等问题, 成为制约其临床转化的关键因素。为进一步提升PDC在肿瘤治疗中的效能, 研究人员正在积极探索多种改进策略。这些改进策略旨在突破现有技术瓶颈, 推动PDC在肿瘤精准治疗领域的进一步发展, 为患者提供更安全、更有效的治疗方案。3.1 提高PDC的稳定性PDC的稳定性对其血浆半衰期、安全性及治疗疗效具有显著影响。为确保药物在到达靶细胞前不被血浆蛋白酶降解或过早代谢, 从而实现药物载荷的安全、高效递送, 研究人员开发了一系列优化策略。这些策略旨在增强PDC的系统稳定性, 确保药物在靶部位实现高效释放, 从而最大化治疗效果并最小化毒副作用。通过优化策略, PDC的稳定性显著提升, 能够更高效地将药物递送至肿瘤部位, 充分发挥其治疗作用, 进一步增强其在肿瘤治疗中的潜力。3.1.1 多肽的化学修饰化学修饰是提高其稳定性的重要策略, 其中环化技术因其显著效果而被广泛应用。例如, 头尾环化和二硫键环化能够显著增强多肽的构象稳定性, 并降低其在体内的酶解速率。环化后的多肽可形成稳定的二级结构, 如α-螺旋和β-折叠, 从而提升其与靶标分子的结合亲和力。此外, 通过化学方法限制多肽的构象自由度也是提高稳定性的有效手段。例如, “订书肽”技术利用侧链共价键将多肽链上的氨基酸残基交联, 从而稳定α-螺旋构象, 增强其抗酶解能力和细胞穿透性。其他化学修饰策略还包括: D-氨基酸或非天然氨基酸替换如通过引入D-氨基酸或非天然氨基酸, 可显著提高多肽的代谢稳定性和生物利用度。聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)化: 通过将PEG共价连接到多肽上, 可延长其血浆半衰期, 减少肾脏清除, 并降低免疫原性。这些化学修饰策略不仅增强了PDC在血液循环中的稳定性, 还减少了其在体内的降解, 从而提高了药物的靶向递送效率和治疗效果。3.1.2 引入脂肪酸链通过在多肽结构中引入脂肪酸链, 可促进PDC与血清白蛋白的特异性结合, 从而改变其体内代谢途径, 显著延长血浆半衰期。例如, 胰高血糖素样肽-1类似物艾塞那肽通过脂肪酸侧链修饰, 增强了与白蛋白的相互作用, 显著延长了其循环时间。Zhang等利用计算机模拟技术和结构优化策略, 基于抗体互补决定区的氨基酸序列, 设计出具有纳摩尔级亲和力的拟肽。对这些拟肽进行脂肪酸修饰后, 实验结果表明, 其不仅保持了与受体酪氨酸激酶样孤儿受体的高亲和力, 还显著改善了体内药代动力学特性, 延长了半衰期并增强了抗肿瘤疗效。3.1.3 抗体辅助递送策略Kim等开发了一种基于抗体辅助的药物递送系统, 利用抗烟碱抗体与烟碱标记的PDC(cot-APTEDB-SN38)之间的特异性结合, 形成稳定的分子杂交体。该杂交体通过改变PDC的物理化学性质, 降低了免疫系统对PDC的识别和清除, 从而显著延长了PDC的血浆半衰期。这种策略使PDC能够在血液循环中维持更长时间的有效血药浓度, 增加其在肿瘤部位的蓄积。携带的细胞毒性药物得以充分发挥其抗癌活性, 抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭, 从而显著增强抗肿瘤效果。3.1.4 使用新型纳米材料新型纳米材料有有机−无机杂化纳米系统和核−壳纳米结构。Sun等利用纳米技术, 将荧光标记的两亲性共聚物通过耦合工艺修饰到空心介孔铜硫化物纳米粒子表面, 构建了有机−无机杂化纳米系统。该系统结合了无机纳米粒子的稳定框架和有机聚合物的界面功能, 显著增强了PDC在循环系统中的稳定性, 减少了降解和聚集, 同时降低了脱靶效应, 实现了药物的精准递送。Qian等设计了一种基于PDC的核−壳纳米结构, 将PDC与pH响应性聚赖氨酸壳层结合。该结构在肿瘤微酸性环境中发生电荷切换, 增强与肿瘤细胞的相互作用, 促进纳米粒子的内化。同时, 壳层稳定了PDC的结构, 防止其解离或降解, 确保了PDC在体内的稳定运输和靶向释放。随着研究的深入, 未来有望开发更多创新方法和新型材料, 进一步优化PDC的性能, 推动肿瘤治疗疗效的持续提升。3.2 提高PDC的靶向性在肿瘤治疗领域, 精准靶向是提升疗效和降低毒副作用的关键。PDC作为一种新兴的靶向治疗策略, 其核心设计在于通过高效递送细胞毒性有效载荷至肿瘤细胞, 同时最小化对正常组织的脱靶毒性。然而, 尽管PDC中的靶向肽具有一定的肿瘤选择性, 脱靶效应仍难以完全避免。为此, 研究人员通过深入探索, 开发了多种创新策略, 以进一步提升PDC的靶向特异性和治疗效率。3.2.1 多价靶向肽策略多价靶向肽策略通过利用“多价效应”和“表观协同亲和力”显著提升了PDC的靶向性能。Liu等开发了一种靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)的PDC, 通过偶联两个HER2靶向多肽, 优化了多肽与受体的空间构象和相互作用模式, 增加了结合位点并增强了亲和力, 从而提高了PDC在肿瘤组织中的富集效率和靶向性。Salem等则通过结构优化将YSA肽改进为稳定性更高的123B9肽, 并利用化学合成方法构建了双价PDC分子。这种设计增强了PDC与A型红细胞生成素肝配蛋白受体2的相互作用稳定性, 显著提升了其靶向性能。实验表明, 优化后的PDC在体内外均表现出优异的肿瘤靶向能力和治疗效果, 为肿瘤靶向治疗提供了新策略。3.2.2 双重靶向策略双重靶向策略通过同时靶向表皮生长因子受体的细胞外结构域和细胞内结构域, 显著提升了PDC的靶向特异性。Tan等设计的PDC能够精准富集于癌细胞内部, 增强药物在肿瘤部位的蓄积和治疗效果。同时, 该策略通过减少对正常细胞的脱靶效应, 显著降低了系统毒性, 为癌症治疗提供了一种创新且高效的靶向递送策略。3.2.3 纳米材料策略纳米材料策略通过功能化修饰显著提升了PDC的靶向性和治疗效果。Wang等利用透明质酸(hyaluronic acid, HA)包覆PDC-DOX2, 构建了HA@PDC-DOX2纳米药物。这种靶向作用机制使得HA@PDC-DOX2纳米药物能够有效富集于肿瘤部位, 显著提高了PDC药物在肿瘤组织中的浓度，进而增强了药物对肿瘤细胞的治疗效果。HA作为一种天然多糖, 能够特异性识别癌细胞表面过表达的CD44、RHAMM和ICAM-1等受体, 从而实现肿瘤靶向递送, 显著提高药物在肿瘤部位的富集和治疗效果。此外, HA优异的生物相容性、生物可降解性和安全性确保了纳米药物在体内的稳定性和低毒性。3.2.4 多功能聚合物递送系统多功能聚合物递送系统通过pH敏感性聚合物胶束载体实现了药物的精准递送和高效释放。Berguig等开发的载体在生理pH下保持结构稳定性, 确保药物在血液循环中的完整性和稳定性, 防止药物提前释放。在酸性内体环境中, 载体发生构象转变, 从胶束态转变为单体形式, 破坏内体膜, 促进药物内体逃逸和细胞内释放, 显著提高了药物的细胞摄取效率。此外, 该系统能够高效递送前凋亡蛋白如前凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因家族相互作用介质肽至细胞内, 实现药物在细胞质中的精准释放和靶向作用, 为疾病治疗提供了高效的递送平台。3.2.5 新型靶向肽策略新型靶向肽策略通过优化linker和靶向肽设计, 显著提升了PDC的靶向性和治疗效果。Geng等利用CTPs和可裂解linker优化了药物释放过程, 增强了PDC对肾脏的靶向特异性, 为肾脏疾病治疗提供了新策略。Ji等开发了线粒体靶向肽与活性氧响应性连接子构建的自组装纳米颗粒CPT-TK-KLAK, 实现了药物在线粒体的富集, 显著增强了肿瘤细胞杀伤效果和治疗安全性。Cho等提出了一种基于磷酸酯酶与张力蛋白同源物缺失和乳腺癌易感基因突变的联合治疗策略, 通过PDC与奥拉帕利联用, 增强了PDC的靶向性和治疗效果, 为转移性三阴性乳腺癌提供了创新治疗方案。3.2.6 自组装PDC自组装PDC能够通过分子间相互作用形成具有独特物理化学性质的纳米结构。以Hao等的研究为例, 其开发的PEG-Pep-SN38两亲性前药分子, 可在水相介质中通过疏水相互作用和π-π堆积等分子间作用力自发组装形成纳米粒。这种自组装纳米粒可借助肿瘤组织的增强渗透与滞留(enhanced permeability and retention, EPR)效应, 实现被动靶向递送。EPR效应的分子机制主要源于肿瘤新生血管内皮细胞间隙增宽及淋巴引流系统功能障碍, 使得纳米粒能够通过跨内皮转运穿过肿瘤血管壁, 并在肿瘤间质中实现长效滞留, 从而在肿瘤部位实现药物蓄积。这种纳米粒的肿瘤靶向蓄积对于提高抗肿瘤药物的治疗指数具有重要意义: 一方面可避免活性药物分子在体循环中过早降解, 另一方面可降低药物的系统清除率, 从而显著提高药物的肿瘤靶向效率和生物利用度。在肿瘤靶向治疗领域, 研究者整合生物技术与人工智能算法优化PDC分子设计。噬菌体展示技术作为高通量筛选平台, 能从复杂度达109的多肽文库中筛选出对肿瘤细胞表面受体高亲和力和选择性的靶向肽。这些靶向肽通过化学偶联或基因工程整合入PDC, 增强其靶向特异性, 为精准医疗奠定基础。计算机辅助药物设计结合机器学习算法优化靶向肽序列或结构域融合, 可进一步提升PDC靶向性能。双功能肽不仅能识别肿瘤细胞表面标志物, 还能通过CPP介导的内化作用促进PDC跨膜转运, 提高药物在肿瘤细胞内的蓄积浓度。这种多肽工程策略为增强抗肿瘤疗效提供了新方向。3.3 提高PDC的细胞穿透性细胞穿透性是指分子或纳米载体穿越细胞膜屏障并实现细胞内递送的能力特性。这一特性是决定药物递送效率和生物利用度的关键药代动力学参数, 直接影响药物的最终治疗效果。在PDC系统中, CPPs作为核心功能元件, 在介导药物跨膜转运过程中发挥着不可或缺的作用。CPPs其独特之处在于能够通过能量依赖或非能量依赖的机制促进大分子生物活性物质的跨膜转运。研究表明, CPPs可高效介导小分子化学药物、治疗性蛋白质、多肽类药物及核酸类药物等多种治疗剂的细胞内递送, 显著提高PDC在肿瘤细胞内的药物蓄积浓度, 从而增强其抗肿瘤活性。根据CPPs的氨基酸序列特征、疏水性和电荷分布等结构参数, 可将其分为3大类: 阳离子型CPPs、两亲性CPPs和疏水性CPPs。3.3.1 可激活型细胞穿透肽(activatable cell penetrating peptide, ACPP)策略Cheng等基于肿瘤微环境(pH6.5~6.8)的弱酸性特征, 采用酸敏感型2, 3-二甲基顺丁烯二酸酐(2, 3-dimethylmaleic anhydride, DMA)作为电荷屏蔽基团。在生理pH7.4条件下, DMA通过酰胺键与ACPP的伯胺基团结合, 利用空间位阻效应抑制多阳离子型细胞穿透肽(如R8)的跨膜活性, 降低药物在正常组织中的非特异性摄取。在肿瘤酸性微环境中, DMA发生pH依赖性水解, 使ACPP电荷状态逆转, 恢复其细胞穿透功能。这种智能响应型策略显著提高了肿瘤细胞的药物摄取效率, 为肿瘤靶向治疗提供了新思路。此外, Bae等通过理性设计开发了新型细胞穿透肽SDT7, 并将其与蛋白酶激活受体激动剂偶联, 构建了具有抗炎活性的新型PDC系统。体外透皮实验表明, 该PDC系统可显著增强药物对皮肤角质层的穿透能力, 为经皮给药系统的开发提供了新平台。3.3.2 氨基酸替换策略Grabeck等通过系统性地进行氨基酸替换或删除，成功构建了一系列CPPs的类似物, 研究发现, 多肽序列的特定位点修饰可显著影响其生物学特性。例如, 将多肽羧基端的赖氨酸替换为组氨酸对其穿膜活性影响不显著; 而删除羧基端的三个氨基酸残基虽可提升穿膜效率, 但伴随细胞毒性的增加。通过系统的构效关系研究, 最终优化出最佳修饰方案: 删除CPP羧基端末位赖氨酸, 同时将倒数第二位谷氨酸替换为赖氨酸。基于此修饰构建的PDC展现出最优的穿膜活性, 为CPPs的理性设计提供了重要依据。3.3.3 自组装PDC策略Wang等在该领域进行了开创性研究, 他们设计并开发了一种具有肿瘤细胞特异性靶向功能的PDC。该PDC能够在肿瘤细胞表面实现原位自组装, 这一创新设计显著增强了药物的跨膜转运效率。通过自组装形成的纳米结构可有效促进药物分子穿透肿瘤细胞膜, 提高细胞内药物浓度, 从而增强对特定分子靶点的作用效果, 显著抑制肿瘤细胞的增殖活性。此外, 这种基于肿瘤细胞表面特异性自组装的给药策略实现了药物的精准递送, 最大限度地降低了药物对正常组织的非特异性作用, 显著改善了治疗窗口, 为降低系统毒性提供了新的解决方案。3.4 克服PDC的耐药性耐药性是恶性肿瘤治疗面临的主要临床挑战, 其分子机制复杂多样, 主要包括: 靶点蛋白突变或表达改变、细胞凋亡通路抑制、药物外排泵过度表达及肿瘤代谢重编程等。其中, 靶点改变可导致药物−靶标结合亲和力显著降低; 细胞死亡抑制则使肿瘤细胞逃避程序性死亡, 获得持续增殖能力。尽管PDC在靶向治疗中展现出独特优势, 但其临床应用仍受到获得性耐药的限制。为突破这一治疗瓶颈, 研究人员正在探索多种创新策略。3.4.1 新型药物递送系统策略Dubikovskaya等提出了一种基于CPPs的新型药物递送策略, 通过将化疗药物与八聚精氨酸转运体共价结合, 为克服肿瘤多药耐药性提供了新的解决方案。该策略通过改变药物的理化性质和细胞摄取机制, 有效抑制了P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)介导的药物外排。P-gp作为腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)结合盒转运体超家族的重要成员, 通过ATP水解供能主动将细胞内药物外排, 导致细胞内药物蓄积浓度降低, 是肿瘤获得性耐药的重要机制之一。Kim等则从细胞生物学和信号转导网络调控的角度, 系统性地探索了克服PDC耐药的策略。他们创新性地利用巨胞饮作用和正反馈调节环路, 同时结合DNA依赖性蛋白激酶抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶/单磷酸腺苷活化蛋白激酶信号通路的协同调控, 不仅有效克服了PDC的耐药性问题, 还显著增强了其抗肿瘤活性。这一多靶点、多层次的调控策略为改善PDC的临床治疗效果提供了重要的理论依据。3.4.2 Linker化学修饰策略从分子作用机制角度, 增强linker的亲水性是优化PDC性能的关键策略之一。外排泵蛋白, 特别是ATP结合盒转运体, 在肿瘤细胞多药耐药性中起核心作用。这些跨膜蛋白能够识别并主动将药物外排至细胞外, 导致细胞内药物浓度降低, 从而削弱治疗效果。通过提高linker的亲水性, 可以显著降低药物分子被外排泵蛋白识别和排出的概率。这一机制源于亲水性修饰改变了药物的整体理化性质, 特别是其疏水−亲水平衡, 从而干扰了外排泵蛋白对底物的识别和结合能力, 确保药物在细胞内维持治疗浓度, 持续发挥药理作用。研究人员采用了一系列具有显著极性的linker分子, 如磺基2, 5-二氧代吡咯烷-1基4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸乙酯和mal-PEG4-N-羟基琥珀酰亚胺。实验数据表明, 这些极性linker不仅成功克服了PDC的耐药性问题, 还显著提升了其治疗指数。这种基于linker化学修饰的策略, 在维持药物稳定性和靶向特异性的同时, 有效解决了肿瘤耐药性这一临床难题。3.4.3 双靶点PDC策略肿瘤细胞可通过表观遗传调控或基因表达改变下调细胞表面靶抗原的表达, 从而导致PDC的靶向效率降低, 产生获得性耐药。为克服这一限制, 双靶点PDC应运而生, 其通过同时靶向肿瘤细胞表面两种不同的生物标志物, 如跨膜受体或特异性抗原, 显著增强了药物的肿瘤选择性和治疗效果。这种双靶向策略不仅降低了单一靶点下调导致的耐药风险, 还通过协同作用提高了药物的内化效率和肿瘤组织蓄积, 为克服肿瘤异质性和耐药性提供了创新解决方案。3.4.4 新型payload的创新开发为克服传统化疗药物的局限性, 研究人员致力于开发具有新型作用机制的payload。其中, 细胞因子通过调节肿瘤微环境和激活免疫应答发挥抗肿瘤作用; 蛋白降解靶向嵌合分子利用泛素−蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白, 为不可成药靶点提供了新的干预策略; 而寡核苷酸则通过基因沉默、mRNA剪接调控或非编码RNA抑制等机制实现精准治疗。这些新型payload通过多模态作用机制协同杀伤肿瘤细胞, 显著降低了单一作用机制导致的耐药性风险, 为肿瘤治疗提供了更广阔的应用前景。3.4.5 联合治疗策略为克服肿瘤耐药性, 研究人员采用PDC药物与其他治疗药物的联合应用策略, 通过多靶点协同作用实现对肿瘤信号通路的全面调控。例如, 将PDC与免疫检查点抑制剂联用, 可协同激活抗肿瘤免疫应答; 与化疗药物联合使用可产生协同细胞毒作用; 而与抗血管生成药物联用则可通过抑制肿瘤血管新生和改善肿瘤微环境来增强疗效。实验研究表明, 这种多模式联合治疗策略可显著提高对耐药肿瘤细胞株的杀伤效果, 为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新的治疗范式。除上述策略外, 研究人员通过识别和验证新的肿瘤特异性分子靶点, 如CAD、TP53、FDPS和ATP6V1C1等, 为PDC的设计提供了更精准的靶向选择。这些靶点在肿瘤细胞中特异性高表达或发生功能性突变, 可作为PDC的理想结合位点。通过靶向这些分子, PDC能够显著提高在肿瘤细胞中的选择性蓄积, 同时最大限度地减少对正常组织的非特异性分布, 从而降低系统毒性。这种基于新型靶点的策略不仅增强了PDC的治疗窗口, 还为克服肿瘤耐药性提供了新的分子基础。4展望与挑战PDC作为肿瘤靶向治疗领域的前沿研究方向, 正处于快速发展的关键阶段。未来研究的核心目标是优化PDC的治疗效率, 重点聚焦于提升其靶向特异性、结构稳定性和生物利用度。随着对PDC分子设计原理的深入理解, 探索新型靶向肽已成为重要研究方向, 旨在通过优化肽段结构与功能, 增强药物对肿瘤细胞的特异性识别和结合亲和力, 实现精准靶向治疗。以国家纳米科学中心王浩课题组的研究为例, 其在体内自组装PDC领域取得了突破性进展。通过创新的肽自组装策略, 显著提高了PDC的细胞穿透效率和肿瘤组织蓄积, 为PDC的优化设计提供了新的思路。PDC的应用前景不仅限于肿瘤治疗, 在免疫调节、神经系统疾病和代谢性疾病等领域也展现出巨大潜力。随着对多肽结构−活性关系及其作用机制的深入研究, PDC的治疗价值将得到进一步拓展。合理应用PDC药物是未来临床研究的重点。通过临床试验和个体化治疗策略, 结合患者的分子分型和病理特征, 可实现PDC的精准用药。例如, 基于肿瘤生物标志物的检测结果, 优化PDC的治疗方案, 在提高治疗响应率的同时, 最大限度地降低不良反应, 为患者提供更安全有效的治疗选择。综上所述, PDC在抗肿瘤治疗领域展现出显著的临床应用前景。其通过将肿瘤特异性靶向多肽与payload进行共价偶联, 实现了对肿瘤的精准靶向治疗。随着分子药理学研究的深入, PDC的分子设计策略不断优化, 主要体现在通过计算机辅助药物设计和噬菌体展示技术提高多肽配体的靶向亲和力、使用可裂解连接子精准调控药物释放动力学, 以及开发新型CPPs和对多肽进行化学修饰以增强药物的递送效率和代谢稳定性。然而, PDC的发展仍面临诸多挑战, 包括肿瘤异质性导致的获得性耐药和脱靶效应、多肽在体内的代谢稳定性不足, 及规模化生产和质量控制问题。为应对这些挑战, 未来研究应聚焦于开发靶向性更强和稳定性更好的多肽、探索纳米载体和外泌体等新型递送系统、优化PDCs的药代动力学和药效学特性, 并加强多学科合作以推动其临床转化。尽管挑战重重, 但随着多学科交叉融合与创新技术的应用, PDCs的治疗效果有望显著提升。通过合理药物设计和结构−活性关系研究, PDCs在肿瘤精准治疗领域的发展将持续推进, 为患者提供更加个体化的治疗方案。随着转化医学研究的深入, PDCs有望成为肿瘤靶向治疗领域的重要突破点, 为恶性肿瘤的治疗提供新的策略和希望。作者贡献王雪丹负责文章撰写、文献检索和绘制插图; 高文静、陈卯龙负责文献检索; 韩志坚、马亚平、王宇恩、马建苹负责文章整体构思、布局、文章修改及文章定稿。参考文献详见《药学学报》2025年识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。