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2026年2月28日是第19个国际罕见病日，今年全球主题为“More than you can imagine（不止罕见）”。这一主题提醒我们：罕见病并非“极个别、无意义”的存在，全球已知罕见病超6000 种，受累人群达3亿以上；中国罕见病患者已超2000万，每年新增逾20万。其中，超过半数罕见病以消化症状为首发或主要表现，腹痛、腹泻、腹胀、呕吐、消化道出血、黄疸、消瘦等，既是消化科最常见的主诉，也是大量罕见病被长期误诊、漏诊的起点。 作为与消化系统罕见病“最先相遇、最常打交道”的群体，消化科医生是罕见病诊疗链条上的关键守门人。提升对消化罕见病的识别、规范诊疗与全程管理水平，不仅关乎患者能否少走弯路、尽早确诊，更体现着医学的温度与学科的责任。 本文系统梳理消化系统罕见病的临床特点、识别要点、诊疗思路与实践建议，助力提升学科罕见病普及与诊疗能力。 一、消化系统罕见病： 被低估的“常见难题” 在国家卫健委发布的罕见病目录中，累及食管、胃、肠道、肝胆胰、腹膜等消化系统的病种占比接近1/3，涵盖遗传性、自身免疫性、自身炎症性、代谢性、肿瘤性等多个类别。这类疾病有三个突出特点，决定了其极易被忽视： 症状高度同质化：几乎所有消化罕见病都以 “腹痛、腹泻、便血、消瘦、肝功能异常” 等常见症状起病，与胃肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、肝炎等常见病高度重叠，缺乏 “一眼识别” 的特征性表现。 病程隐匿、进展缓慢：多数消化罕见病呈慢性、间歇性发作，缓解期可完全无症状，容易被误认为 “小病、老毛病”，导致确诊周期长达 5-10 年，甚至更久。 学科认知不足、信息不对称：教科书与常规培训对罕见病篇幅有限，基层及中青年医师接触机会少，缺乏标准化诊疗路径，容易陷入 “常规检查无异常、对症治疗无效” 的困境。 可以说，消化科每天面对的“疑难未明”病例中，相当一部分就是罕见病。“不止罕见”，首先意味着我们要打破 “罕见病离我很远” 的认知误区，把罕见病纳入日常鉴别诊断清单。 二、消化系统罕见病 截至2022年2月，全球已知的罕见病有7000多种。中国有2000多万罕见病患者，每年新增患者超20万。我国第一、二批罕见病目录中就纳入了10余种消化系统疾病，包括肝豆状核变性、P-J综合征（PJS）、lgG4相关疾病、卟啉病、家族性腺瘤性息肉病、胃肠间质瘤、短-肠综合征、多发性内分泌腺瘤病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、胃肠胰神经内分泌肿瘤、嗜酸粒细胞性胃肠炎。 肝豆状核变性（又称为Wilson病） 临床特点：肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，由于基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（K‐F环）等表现。肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10~13岁起病，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等。 诊断要点：对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑肝豆状核变性的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除肝豆状核变性的依据。诊断要点推荐：1）神经和（或）精神症状；2）原因不明的肝脏损害；3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；4）角膜K‐F环阳性等。但由于肝豆状核变性患者临床表现复杂多样，需注意鉴别诊断。 治疗现状：患者一旦确诊，需终身低铜饮食。对于出现持续肝功能损害或肝硬化患者，需长期护肝治疗；但对于肝功能及肝脏B超均无明显异常的患者，无需护肝治疗；患者出现急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化，应及时行肝移植手术；对于暴发性肝功能衰竭患者，应采用血液透析或新鲜冰冻血浆进行血浆置换迅速清除体内沉积的铜，并尽快给予肝脏移植手术。 Peutz-Jeghers 综合征（又称黑斑息肉综合征、P-J综合征） 临床特点：P-J综合征主要临床表现为皮肤黏膜（包括口唇、面颊、四肢末端）出现色素黑斑，同时胃肠道内多发息肉。值得注意的是，该病的癌变率较高，且恶性肿瘤不仅局限于胃肠道，亦可在胃肠道以外部位发生。儿童时期P-J综合征症候群的早期症状并不明显，因此往往被忽视。当病情发展时，可能会出现肠梗阻、肠套叠以及肠坏死等严重急腹症的表现。 诊断要点：1）在组织学上，表明息肉存在3个或3个以上的证据；2）任何有家族史的黑斑息肉；3）皮肤黏膜色素沉着症可在典型个体中观察到，这些个体有家族病史；4）在黑斑息肉任意数量的个体中，可见皮肤黏膜色素沉着的典型症状。此外，对于符合临床标准的个体，可以通过对STK11（LKB1）基因的检测来明确诊断。 治疗现状：P-J综合征的治疗目前主要对症处理，尚未发现完全治愈的方法。对于皮肤黏膜色素沉着，如激光或冷冻治疗等皮肤美容技术。对于肠胃息肉，需定期行消化道内镜检查及息肉切除术，包括肠胃镜、肠镜、双球囊小肠镜等；而儿童P-J综合征常常是在出现并发症（如肠梗阻、肠套叠、肠坏死）引起急腹症时，才通过手术进行治疗。对于十二指肠降部息肉的治疗，不论在成人还是儿童中难度都较大。 IgG4相关疾病 临床特点：IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一类自身免疫功能紊乱引起，以慢性纤维化炎症为特征的多系统性疾病，其中，消化系统是IgG4相关性疾病最常见的受影响部位，占31%。IgG4相关消化系统疾病是一组以自身免疫反应影响多个消化器官的纤维化为特征的慢性炎症性疾病，按常见程度分别为IgG4相关自身免疫性胰腺炎（最常见，无特定症状）、IgG4相关硬化性胆管炎（无痛性黄疸、体重迅速减轻或腹部不适）、IgG4相关的肝脏病变（无明显临床症状）以及IgG4相关的消化道病变。 诊断要点：IgG4相关性疾病尚缺乏标准化的诊断方法，2011年IgG4-RD日本综合诊断标准是目前临床实践中使用最多的诊断标准：1）单一或多个器官弥漫性或特征性结节、肿块、肿大等表现；2）血清IgG4≥135 g/L；3）组织病理学（以下三项中符合两项）：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG4+浆细胞比值＞40%，且每高倍镜视野（HPF）下IgG4+浆细胞＞10个；③典型的组织纤维化，尤其是席纹状纤维化，或闭塞性静脉炎。同时满足1）＋2）＋3）确诊，满足1）＋）2或1）＋3）分别为疑诊和拟诊。 治疗现状：IgG4相关性疾病尚没有标准的治疗方案，治疗适应证是有症状的梗阻性黄疸、腹痛、胰腺后部疼痛和胰腺外消化器官受累的患者，包括IgG4相关的胆管炎。治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂以及手术、介入治疗。需要注意的是应在第２~４周用临床、生化和形态学标志物评估对初始治疗的反应。多器官疾病或复发史应考虑糖皮质激素维持治疗。如果在３个月内疾病活动和负担没有变化，则应重新考虑诊断。 卟啉病 临床特点：是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体[如δ-氨基乙酰丙酸（δ-ALA）和卟胆原（PBG）]浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类代谢性疾病。成人中以迟发性皮肤卟啉病（PCT）、急性间歇性卟啉病（AIP）和红细胞生成性原卟啉病（EPP）最常见。ALA、PBG和卟啉持续升高的患者可能出现肝功能异常。肝硬化、胆石症和肝细胞癌的风险升高。 诊断要点：根据不同类型卟啉病特征性的临床表现，结合家族史、实验室检查、血液/尿液/粪便中相应的卟啉物质增加和基因分析结果，可以明确诊断。当患者的症状和体征符合急性卟啉病发作时，如果尿PBG升高，则足以诊断急性卟啉病（具体诊断流程见图1），并启动治疗。 图1  急性卟啉病诊断流程 治疗现状：从临床表现来看，分为皮肤光敏型、神经症状型以及混合型卟啉病。皮肤光敏型的治疗以避光为主，可采用物理性防晒霜、皮肤防护服、保护性太阳镜，房屋和汽车的窗户应该配备防护有色玻璃，并尽可能地避免灯光照射；神经症状型卟啉病在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低钠血症和低镁血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，输注氯高铁血红素以及补充葡萄糖以抑制ALA合成酶。 家族性腺瘤性息肉病（FAP） 临床特点：该疾病以结直肠内多发腺瘤为特征，通常具有家族遗传性，主要表现为腹痛、腹泻、黏液血便等大便习惯改变，也可伴有结肠外表现，尤其是胃和十二指肠息肉、先天性视网膜色素上皮肥大、表皮样囊肿等。如不及时诊治，该病将几乎100%进展成结直肠癌。 诊断要点：由于FAP患者缺乏早期特异性临床症状，因此针对其一般具有家族遗传性的特点，开展FAP患者家系登记调查，同时采用结肠镜检查将有助于提高高危人群的FAP检出率。而对于已经出现腹痛、腹泻、便血等肠道不适的患者，根据肠镜检查和病理结果，并结合家族病史一般不难做出诊断。 治疗现状：关于FAP的治疗，CFAP患者推荐全结肠切除术（TPC）+肠储袋-肛管吻合术（IPAA）；AFAP且直肠息肉可通过内镜治疗的患者则推荐结肠次全切除术+回肠肛管吻合术（IRA）。在化学药物预防恶变方面尚需进一步探索。 胃肠间质瘤（GIST） 临床特点：GIST是一种原发于胃肠道的罕见肿瘤，同时也是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。GIST的临床表现多种多样，取决于肿瘤的大小和位置。长径<2 cm的GIST，即 micro-GIST（<1 cm）或者mini-GIST（1~2 cm）可能无症状，常在消化道内镜检查中意外发现。而较大的肿瘤则可能引起腹痛、消化不良、胃肠出血（可能导致贫血或黑便）或可触及的腹部肿块。在某些情况下，肿瘤甚至可能导致胃肠道的梗阻或穿孔。 诊断要点：向胃腔内或肠腔内突出的GIST，为主要的GIST类型，通过胃镜检查与肠镜检查，可观察胃黏膜或肠黏膜的突起。向腹腔内生长的GIST一般无法通过胃镜检出病灶，可通过腹部CT或磁共振检查帮助明确肿瘤的位置、大小、生长方式、周边器官毗邻、血供及远处，尤其是增强CT为GIST首选的影像学检查方法。GIST的确诊还是要组织病理学检查，通过免疫组化，必要时基因检测来确诊。 治疗现状：GIST的治疗方法包括内镜治疗、外科手术、药物治疗以及肿瘤微环境治疗、线粒体疗法等新型疗法；其中，外科手术是原发性可切除GIST的首选治疗，而药物治疗主要以靶向药物为主。 短-肠综合征（SBS） 临床特点：SBS是指各种原因导致的小肠有效吸收面积不足，严重影响患者生活质量及远期生存的一组症状。SBS依赖肠外营养（PN）的程度与残存肠管的长度、功能（有无残存病变、部位）、代偿能力、营养支持方式及促康复治疗等因素密切相关。根据是否存在小肠造口以及剩余结肠的状态，可将SBS分为3种解剖类型：1）末端空肠造口（Ⅰ型）；2）空肠或回肠-结肠吻合（Ⅱ型），残存空/回肠与部分结肠吻合（横结肠最常见）；（3）空肠-回肠吻合（Ⅲ型），具有部分回肠、回盲瓣和完整结肠。 诊断要点：SBS的诊断包括两个方面，一方面明确残存肠道解剖结构（术中及放射学评估肠道长度）和吸收能力；另一方面，了解有无特定的营养缺乏及其症状、确定肠内或肠外营养相关的并发症，以及有无SBS相关并发症。 治疗现状：SBS的治疗包括营养支持治疗、肠康复治疗、非移植治疗以及小肠移植术。目前而言，PN仍是SBS的标准治疗方式，手术治疗是针对SBS患者的挽救性治疗，手术方式多样。近年来的连续横向肠成形术（STEPS）较为简便，并发症发生率较低，但其优越性和安全性还需进一步随机对照临床试验检验评估。小肠移植目前面临巨大挑战。 多发性内分泌腺瘤病 临床特点：多发性内分泌腺瘤病（MEN）是一组多个不同的内分泌腺肿瘤或者增生在同一个体先后或同时发生、以功能亢进为主要表现的遗传性疾病，可分为MEN1及MEN2。 诊断要点：MEN的临床表现较为复杂，常常容易被漏诊。一旦遇到病人有多个内分泌腺体功能紊乱，或者有家族史，应当首先考虑MEN的存在。对临床诊断为MEN的患者，需行分子生物学诊断以明确基因突变。 治疗现状：目前治疗仍以早期发现、明确诊断、采用手术治疗为主。对可疑携带者及基因突变者，应尽早行预防性手术切除，提高患者的预后及生存质量。 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD） 临床特点：AATD是一种遗传代谢性疾病，主要表现为血清α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏，可导致慢性肺和/或肝脏疾病。AATD可表现为肝病、肺病，或二者皆有。AAT基因发生单点突变后，AAT蛋白在肝细胞内发生错误折叠或聚合。80%~90%的错误AAT蛋白被保留在肝细胞的粗面内质网中，可导致肝细胞损伤，并最终因ATT蛋白的毒性作用发展为肝硬化，同时血清AAT水平显著下降，无法抑制弹性蛋白酶活性，导致肺泡持续性破坏及肺气肿。 诊断要点：“AATD”是一个实验室诊断而非临床诊断，其诊断不能仅依靠临床表现及体格检查，诊断的金标准包括表型分析或基因型分析。基因检查可由测定SERPINAI等位基因明确。有些医师建议采用血清AAT水平检测作为初筛检查，AAT正常值为1.0~1.9 g/L，AAT越低，进展为肺气肿的风险越大，当AAT低于0.57 g/L时，存在肺损伤加速的危险。由于不同等位基因型的AAT水平不同，且AAT会受到肝功能及炎性反应的影响，单独诊断AATD的敏感性不高。如果血清AAT异常可进行“金标准”的检查。 治疗现状：AATD的治疗主要包括对症治疗及增补治疗。针对AADT导致的肝脏疾病，由于AAT在肝细胞内的累积及异常降解可导致肝硬化，患者需接受相应肝病支持治疗，必要时行肝脏移植，但并非所有AAT患者均会出现肝病。此外AATD患者需注意避免烟草及酒精暴露，并完成肝炎及流感等疫苗的免疫接种。 原发性硬化性胆管炎（PSC） 临床特点：PSC是一种多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征的少见疾病，其临床表现多样，病程多变，疾病早期多无症状，部分患者体检或因炎症性肠病进行肝功能筛查时诊断PSC。约50%患者表现为间断右上腹疼痛、黄疸、瘙痒、乏力、发热和体重下降。黄疸呈波动性、反复发作，可伴有中低热或高热及寒战。 诊断要点：目前，PSC尚无公认的诊断标准，需要根据血清生化学检查、免疫学检查、影像学检查、磁共振胆胰管成像（MRCP）以及肝脏病理等手段进行综合判断。 诊疗现状：治疗方面，PSC的治疗手段有限，缺乏有效的治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗方法。 原发性胆汁性胆管炎（PBC） 临床特征：PBC是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒。 诊断要点：PBC的诊断需依据生物化学、免疫学、影像学及组织学检查进行综合评估。满足以下3条标准中的2条即可诊断：1）存在胆汁淤积的生物化学证据（主要是ALP和GGT升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；2）AMAs/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。 治疗现状：熊去氧胆酸（UDCA）是治疗PBC的一线药物，对于UDCA生化应答不佳的患者长期预后差、生存率低，需考虑二线治疗。目前PBC的二线治疗药物主要包括奥贝胆酸、贝特类药物以及布地奈德等。PBC进展至肝硬化失代偿期（腹腔积液、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病），且终末期肝病模型（MELD）评分>15分，或Mayo风险评分>7.8分，可考虑行肝移植。 胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs） 临床特征：神经内分泌肿瘤（NENs）是一类可发生于全身各系统的异质性肿瘤，不同人种发病部位呈现出不同的特点。国内数据显示其常见的原发部位是胰腺（31.5%）、直肠（29.6%）和胃（27.0%），而小肠（5.6%）和结肠（3.0%）NENs所占比例相对较小。由于类型和分化程度的差异，GEP-NEN临床表现多样。功能性GEP-NEN临床症状与分泌的功能性激素相关；多数无功能性GEP-NEN临床表现不典型，包括消化不良、纳差、腹痛、腹胀、早饱等，部分患者可能无明显临床症状。 诊断要点：由于不同部位或不同类型的GEP-NENs生物学行为存在差异，因此其诊断需要结合临床表现、实验室检查、影像学、病理学等多种手段，以及消化内科、检验科、放射科和核医学科等多学科的密切协作。 治疗现状：对于局灶性GEP-NENs，首选根治性手术或内镜切除。对于局部进展期和转移性GEP-NENs可选择新辅助治疗和转化治疗，争取手术机会。除手术外，若为功能性GEP-NENs，临床按需选用SSA（如奥曲肽、兰瑞肽等）、干扰素、二氮嗪、质子泵抑制剂、美替拉酮、米非司酮、米托坦、特罗司他乙酯等协助控制症状，也可以选用靶向药物；对于合并手术危险因素或进展期肿瘤无法切除，SSA、化疗、靶向治疗药物（包括mTOR抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂）、免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）甚至放射性核素治疗均是控制肿瘤生长的手段。 嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EGE） 临床特点：嗜酸性粒细胞性胃肠炎是一种病因不明的罕见消化系统疾病，以胃肠道局灶性或弥漫性嗜酸性粒细胞浸润为特征。临床症状因病变部位和深度而异，常为腹痛、腹泻和呕吐等非特异性胃肠道表现。 诊断要点：EGE临床症状、内镜下表现、影像学检查均无明显的特异性，且组织病理学检查也可能出现阴性的情况，容易造成漏诊和误诊。因此，临床诊断该病仍较困难。 诊疗现状：目前，EGE的治疗仍缺乏共识，主要基于临床表现的严重程度以及临床医生的经验，最主要的治疗方案为糖皮质激素治疗，其他包括饮食治疗、白三烯抑制剂和肥大细胞稳定剂、免疫调节剂、生物制剂等治疗方法。 三、罕见病的预防 虽然单个罕见病的发病率低，但是种类多，目前已超过7000种，罕见病多为慢性、严重性疾病，常常危及生命。面对罕见病，我们应该积极落实好出生缺陷三级预防政策： 一级预防： 即婚前孕前预防通过遗传学咨询和筛查，可以了解夫妻双方是否携带相同的缺陷基因，从而评估子女罹患罕见病的风险。 二级预防： 即孕期的产前筛查与产前诊断主要通过产前筛查和产前诊断在孕期发现罕见病，主要针对高危人群的预防，即夫妻之前生育过患有罕见病的儿童，或者家族成员中有患罕见病，通过产前诊断判断胎儿是否患病，预防罕见病患儿出生。 三级预防： 即新生儿进行筛查通过对新生儿遗传代谢病筛查，在孩子发病之前做到早期诊断和早期治疗，加强终生随访管理、药物控制。比如某些罕见病在发病之前药物控制效果非常好，那么孩子很可能像普通人一样健康成长。 欢迎投稿！ tougao@medvoices.cn 稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。 版权属《消化医声》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容，须经本网授权同意（加小编微信：GI-2022）。