Lutetium Dotatate LU-177

01. 综述介绍 美国FDA批准的[177Lu]Lu-DOTA-TATE、[177Lu]Lu-PSMA-617等药物及其配套诊断剂，推动了靶向放射性药物治疗在肿瘤学临床实践中的广泛应用，开启了放射性药物的新时代。新一代放射性药物借助靶向载体，实现精准输送，避免靶外沉积，有望提升肿瘤诊断治疗效率和生物安全性。众多研究正开发针对更广谱疾病靶点的新型放射性药物，其在体内展现出高肿瘤摄取率、长滞留时间及良好药代动力学特性等卓越性能。 2025年1月3日，第十三、十四届全国政协常委，中国工程院院士（医药卫生学部），中国医学科学院学部委员，中国医学科学院药物研究所执行所长、北京协和医学院特聘教授，兰州大学一级教授、兰州大学原副校长，深圳大学院士工作站讲席教授，中国药学会副理事长，中华医学会常务理事，国家药典委员会执行委员，长江学者，国家杰青王锐教授与中国医学科学院药物研究所胡宽教授为共同通讯于《Signal Transduction and Targeted Therapy》( IF 40.8 )期刊发表题为“Radiopharmaceuticals and their applications in medicine”的综述，本综述全面总结了放射性药物的演变，涵盖FDA批准及临床在研的药物，并探讨细胞死亡机制，强调了治疗性放射性药物在精准医学推进中的重要性和未来前景。本文仅做概述，请检索原文拜读：https://doi.org/10.1038/s41392-024-02041-6 02. 综述概览 自20世纪40年代初使用镭-223和碘-131治疗癌症以来，放射性药物的研究已经开展了至少80年，至今已有超过60种放射性药物被批准用于诊断或治疗各种癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。自Lutathera（[177Lu]Lu-DOTA-TATE）、Pluvicto（[177Lu]Lu-PSMA-617）及诊断核药Netspot（[68Ga]Ga-DOTA-TATE）和Locametz（[68Ga]Ga-PSMA-11）获批以来，靶向放射性药物因其在癌症治疗中的卓越表现，引发了越来越多的关注。 推动核医学发展的三大关键因素是：放射性核素、设备以及药物。从天然放射性核素到人工放射性核素，新放射性核素的不断发现，为核医学的诞生与发展奠定了坚实基础。随着放射性核素在临床领域的广泛应用，其在疾病诊断与治疗中的重要作用日益凸显，这进一步激发了对各种先进诊断设备的强烈需求，促使相关设备研发与技术不断取得突破，从而推动核医学整体向前迈进。国际放射防护委员会（ICRP）发布的放射性核素目录涵盖了约1200种放射性核素，然而在临床和科学研究中，仅有几十种被广泛运用。 目前全球有67种放射性药物被批准，其中54种用于疾病诊断，用于成像的放射性药物在市场上广泛应用于恶性肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以及其他疾病（如肾病综合征和肝肺综合征）的诊断。临床上使用的有34种SPECT放射性药物和20种PET放射性药物。对于SPECT检测的放射性核素，99mTc占70.6%，123I、111In、67Ga、125I和201Tl分别占11.8%、8.8%、2.9%、2.9%和2.9%。对于PET检测的放射性核素，18F因其适中的半衰期（109.8分钟）、灵活的回旋加速器生产以及成熟的标记方法而占据主导地位（65.0%）。此外，68Ga、11C、13N、64Cu和82Rb分别占15.0%、5.0%、5.0%、5.0%和5.0%。值得注意的是，68Ga在未来有潜力与177Lu或90Y作为诊断治疗对，64Cu也因其较长的半衰期（12.8小时）、在PET/CT成像中的高分辨率和检测率以及良好的安全性而受到越来越多的关注。 成像类放射性药物主要涵盖肿瘤成像（46.3%）、中枢神经系统成像（20.4%）、心血管成像（14.8%）、肾脏成像（7.4%）、肺部成像（3.7%）、肝脏成像（3.7%）以及骨骼成像（3.7%）等七个领域。诊断类核药的关键难题在于其在正常组织中的非特异性摄取，这会导致靶外或非靶向病变的摄取，进而干扰精准的临床诊断。例如，在区分神经炎症与神经退行性疾病相关区域、良性前列腺炎与前列腺癌时，可能会出现诊断混淆。此外，对于某些靶点（如PSMA）表达水平较低的患者，可能会遭遇检测陷阱，而结合能力较弱的诊断剂则可能无法有效检测低表达肿瘤。因此，亟需优化假阳性和假阴性诊断模式，以提升放射性药物诊断的准确性与效率。 目前全球有13种治疗性放射性药物被批准，且都用于治疗癌症。早期市场上的放射性药物缺乏肿瘤特异性，安全性不足。为了提高肿瘤的吸收和滞留，新的靶向放射性核素共轭小分子、肽和抗体已经得到了很好的开发，能够更精准地将放射性核素递送至肿瘤部位，从而提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。治疗性药物虽能延长晚期癌症患者的生存期，但在临床实践中观察到的全身毒性，如骨髓抑制、口干和肾脏损伤等，可能引发严重的副作用。其他不良影响，包括耐药性和复发的可能性，亦需加以解决。总体而言，基于已获批的放射性药物，放射性核素在各领域的应用潜力巨大，仍有广阔的发展空间。此外，已获批的放射性药物可为研究人员提供宝贵的参考和指导，助力加速新药的研发进程。 确定合适的靶点对于核药的临床转化至关重要，这篇综述回顾了具有显著临床进展或显著癌症靶向能力的有前途的肿瘤靶点及其相关的放射性药物；讨论了这些靶点在其他领域的潜在应用，例如在心血管成像中使用肿瘤特异性靶点，预测未来将实现临床应用；总结了这些靶点的药理学特征，以及对代表性放射性药物的当前研究和临床进展，并对其未来发展提供了见解；介绍了涉及肿瘤定向放射性药物靶点的临床评估放射性药物的化学结构，以下仅做部分展示，建议读者朋友检索原文仔细拜读。 FAP, PSMA, SSTR 靶点的化学结构及相关信息： Integrin、CXCR4、GRPR、UPAR、NTSR-1和Nectin-4的化学结构及相关信息： 涉及免疫相关靶点的化学结构及相关信息： 涉及神经系统疾病靶点的化学结构及相关信息： 放射性药物的治疗效果是通过放射性核素产生的电离辐射实现的，这种辐射会导致DNA损伤和靶向细胞死亡。尽管对放射性药物治疗（RPT）的确切机制和独特要素了解不足，但多项研究揭示了放疗引起的辐射诱导细胞死亡所涉及的多个关键细胞过程。这篇综述对放射性药物治疗机制的当前理解进展进行了总结，基于对放疗引起的生物学效应的知识评估放射性药物诱导细胞毒性的潜在机制，包括直接DNA细胞死亡、活性氧（ROS）介导的细胞死亡和免疫原性细胞死亡。 03. 小结 未来放射性药物的研发还需重点关注的临床需求如下：一方面，要聚焦如何突破现有诊断局限，实现对那些隐匿性强、当前方法难以察觉疾病的精准、早期诊断，为患者的后续治疗争取宝贵先机；另一方面，对于那些接受化疗、放疗、免疫检查点阻断或靶向治疗后疗效欠佳的癌症患者，如何改善他们的预后，也是亟待攻克的难关。未来仍需要临床医生和不同领域研究人员的通力协作，为放射性药物的蓬勃发展注入源源不断的动力，推动其迈向更为广阔的未来。 文末附上了原文链接，方便读者检索拜读。 ●肾癌诊断核药赛道迎来重磅进展！ ●Alpha-9的GRPR核药随感笔记 ●近期颗粒酶B新核药的临床研究 ●ESMO 2024：核药笔记 声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。 内容编辑 | 小核 排版设计 | 小核 媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）

核药到了关键发展节点。增长前景已被撕开光明的口子，但大至核素垄断怎么破，小至专业临床PI怎么找对，核素治疗病房怎么建好，相关科室如何合作协同，系列“漏洞”亟待补齐。 中关村生命科学园内，中国首家以疑难重症诊疗、临床研究及生物医药产业转化为战略目标的研究型医院——北京高博医院，近期顺利通过评审，获得了开展镥[(177)镥]核素临床应用资质。 中国对核药临床应用一直实施严监管，审批条件苛刻，审批流程复杂。北京高博医院的这一步，也是推动国内核药研发与应用的重要一步。 这更为中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者带来了福音。据悉，由北京大学肿瘤医院、北京高博医院教授陆明担任PI、针对神经内分泌肿瘤的镥-177的PRRT（肽受体介导放射性核素治疗）试验正在开展。PRRT已是神经内分泌瘤治疗的重要手段，“对该病的控制时间远优于现有所有疗法，优势非常明显。”陆明怀有很足的信心与期待。核药的突破性临床价值，在这一刻也再次具象。 过去一年，核药在中国市场展示出了强生机与活力，核药产业已成为国家重点支持的战略性新兴产业。 不过，一个新兴产业要从初期走向成熟，必然要克服诸多难题。当下，上游核素供应国产化、运输、配送问题待解，中游企业未形成成熟的研发能力和商业化经验，下游流通及应用端，医院多科室协调难度太大，核素治疗病床有限。 如果身处核药研究型医院(既链接上游，又触达患者)，拥有的“体感”尤其深刻。 近期，E药经理人走进北京高博医院，与北京大学肿瘤医院、北京高博医院教授陆明，高博临床研究中心医学总监杜锐进行了深度访谈。站在专业视角，结合亲历故事，两者回答了产业界颇关注的问题： 为何中国核药研究型医院这么少？面临的现实难题是什么？ 要让中国核药更好发展，最需解决的关键问题是什么？ 01 患者“挤爆”核药治疗医院背后 业内“老兵”都知道，核医学发展约70年历史，但99%涉及诊断核医学，而非核药核医学。过去两年，已上市的两款RDC产品商业回报超预期，其中Pluvicto已一跃成为“十亿美元分子”，基于此，业内掀起了RDC研发热潮，核药研发与临床应用端愈发“忙”了起来。 这一时期，找上陆明团队的药企有很多，无论是本土Pharma，还是精耕这一赛道的Biotech。另外，核药投融资热度一再创下巅峰，诸多利好政策密集出台。 有生机，当然是好事，但产业各端真的充分准备好了吗？ 不得不提一大现象是，“现在等待接受核药治疗的患者，其接受度和意愿非常高，但很多一直在排队。”陆明深有体会。 原因有二。 其中，一大关键原因为，医院、核素治疗病房及专用病床，都仍在少数。 据权威数据统计，截至2023年底，全国从事核医学专业相关工作的科(室)为1237个。开展核素治疗的单位有763个，其中设立专科门诊的709个，设有核素治疗病房的有389个。开展核素治疗的医疗机构约800个，设有核素治疗专用病床2993张。 杜锐表示，这一情况背后，有诸多因素制约。一是受监管严格限制。环保和卫生行政部门等对核素治疗的资质审批、病房建设标准、设备配置、人员资质等方面有高要求。对应地，审批手续繁杂、严格。“医院资质配置必须齐全，要拿到放射诊疗许可证，辐射安全许可证以及核医学科GCP病房资质等。” 二是建设成本大。核素治疗病房建设，需避开医院人流，打造”隔离病房“，确保病区外“零辐射” 。注射后需要短暂住院，将患者体内的放射性物质排出，而国内辅助核药治疗的病房数量和废物处理系统等配套设施还在发展完善当中。另外，如碘-131废液的存放时间由10个半衰期延长至180天，时间长，要求衰变池有一定的占地和体积，其排放检测也关乎各地环保需求。 三是专业医生及人才短缺。权威数据显示，截至2023年底，全国共15000余名核医学从业者，其中医师为6748人，多具备诊断经验。“核素治疗涉及到核医学、放射物理学、放射生物学等多个专业领域，需要具备专业知识和技能的医护人员进行操作和管理。然而，目前国内这类复合型专业人才相对匮乏”。 基于核医疗技术的专业性和特殊性，人才培养周期又较长、难度较大。 四是各科协同性不足。过去放射性诊断药物偏多，现在治疗性药物在研项目更多了，但在开展项目时，放射科、核医学科、肿瘤科如何协调，存在很大的难度。 陆明感慨，“从临床医生的角度出发，我们常年面对形形色色的病患，对各类疾病都有相对专业的理解，也更明白核药治疗能为患者带来哪些获益。”他的团队从2017年时开始探索核药治疗，那时候风口不像现在这么大。多年来，团队成员一直较为固定，“神经内分泌瘤的诊疗非常特殊，尤其需要一支固定的多学科协作的团队。我们搭建的多学科团队已经彼此合作了很多年，不仅有内外科医生，比如胃肠、肝胆科的，也有影像科、病理科、肿瘤专科等专业人士，而且有深耕神经内分泌瘤领域的全国顶尖的核医学专家。同时，我们也是国内最早起步探索神经内分泌瘤核药治疗的团队之一，积累多年的成熟协作经验让我们可以把未来的规划想得很清楚，也能让核药临床试验的效率更高。” 所以，以北京高博医院为代表的核药研究型医院的进步，实际是推动中国核药发展的重要力量。 2023年，北京高博医院正式投入运营，今年4月与北京大学肿瘤医院建立肿瘤专科医联体，在消化肿瘤等领域进行重点科室建设、人才培养、科研等合作。9月，北大肿瘤医院/北京高博医院多项PRRT治疗神经内分泌瘤项目启动，11月，北京高博医院获镥-177核素临床应用资质。 在辐射防护方面，北京高博医院采取了严格的辐射屏蔽措施，并对镥-177核素专用病房进行了专业的辐射安全分析，确保周围剂量当量符合辐射安全防护要求。同时，医院设有专门的辐射安全与环境保护管理机构，负责全面的辐射安全管理和监督工作。 目前，北京高博医院设有4间核素治疗病房，每年可为200位患者开展治疗。 问起北京高博医院开展核药临床的优势，杜锐主要强调了两点：一方面，执行的是核医学科和临床“双PI”模式，核医学科专家与临床专家共同担任核药临床研究的PI，高配合度下的合理分工，既可以减轻传统模式下单PI过多的职能与负担，又能发挥各自的专业优势，有助于促进学科交叉和科研成果产出。另一方面，临床科室与北京大学肿瘤医院合作，有较为丰富的患者资源和临床资源。 近年来，陆明教授的多学科团队厚植临床优势的同时，也一步步突破学科壁垒，创新科研模式，在核药治疗的探索领域形成一支发展起步早、核素探索广、研发效率高、技术优势明显的“主力军”。而北京高博医院提供的平台与优势，也是陆明牵头的PRRT项目自2024年启动，有望于2025年上半年完成的高效率背后的“硬核”支撑。 而回过头来，看核药患者“排队”问题，除了医院、病房限制，还有另一关键愿因：核药“不够”。 02 供应受阻，研发开“卷”？ “中国核药自主化产能低，严重依赖于进口。”陆明表示，“现在国内虽然拥有了放射性同位素生产所必需的反应堆设计、试验及运行基础，但尚未形成较大产能。” 此前，也有受访者向E药经理人分析，国内研发主流的β核素镥-177，95%为进口，钼-99、碘-125、碳-14、锶-90/钇-90全部依赖进口。但同时，国内医药同位素需求量大，年增长率高，但严重缺乏医药同位素供应，缺口大，在买卖关系中处于较弱势地位。 另外，核药半衰期又较短，有的半衰期仅几小时，无法提前批量生产，从制备到用药时间控制必须非常精确，因此对放射性同位素和成品药物生产与配送提出了极高要求，有运输资质的主体才能配送，成本较高。“治疗流程又较为复杂，确定好治疗方案后，要从国外制备药物再运至中国，周期大概超两周，期间有很多不确定性。” 此外，国内放射性核素批给医院的总量通常是有限的，从国外运输进来，要确保很快能给病人用上，“就得靠抢，抢不到，就只能排队。” 核素产能问题，另一方面还直接影响到成本。“目前核药物治疗成本较高，国内平均一次治疗约10万元，一位患者一般需要4到5次。” 核药治疗，是继放疗、化疗、靶向及免疫治疗后，为晚期肿瘤患者提供的有效延长生命周期的有力“武器”。 全球核药市场将由2023年的84亿美元加速提升至2030年的294亿美元，年复合增长率达20%。中国核药市场规模，也有望于2023年的78亿元，涨至2030年的260亿元。核药治疗开始在多个疾病领域“崭露头角”，尤其在神经内分泌瘤和前列腺癌上展示出积极的疗效。 今年4月，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科和核医学科研究团队公布了一项177Lu-DOTATATE（Lutathera）在中国晚期胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期临床研究结果，展现出极佳的治疗效果与良好的安全性。 这为我国此类罕见肿瘤患者提供了极具前景的治疗选择，有望显著提升其生活质量并延长生存期。陆明坚定认为，RDC有望成为神经内分泌瘤领域的标准一线治疗方式，甚至在未来成为该疾病最主要的治疗手段。 除了神经内分泌瘤，陆明和杜锐都看到了核药应用于前列腺癌等多个疾病领域的前景。“理论上来说，其实ADC现在在做的事，我们都能做到，甚至超出其应用范畴。” “中国核药临床试验流程没问题，效率没问题，甚至比海外还要更高。”但与此同时，陆明和杜锐均认为，要探潜核药应用，还需解决一些实际的问题： 研发核素较为集中，β核素以镥[177镥]为代表，α核素以锕-225为代表； 靶点扎堆，适应证集中。在杜锐眼中，其实当下中国核药研发最大的痛点就是新靶点。中国，以及欧美所有的核药临床试验，大概70%到80%的靶点为PSMA（前列腺特异性膜抗原）和SSTR（生长抑素受体）。 靶向配体几乎一致。RDC覆盖面理论上来说较为广泛，可分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC），但有了诺华两款药物在前，现在在研管线多为多肽偶联核素药物。整体来看，现有核药产品市场已趋于饱和，需要有新的产品进行市场规模突破，但尚还缺乏打破竞争格局的产品。 解决以上关键问题，陆明和杜锐均认为，要加强基础研究、临床前早期研究，在如寻求靶点、核素、适应证前移、探索不一样的靶向配体等多方面进行差异化、突破性创新。但现在，“基础研究相对比较薄弱，原创性贡献不足，独有独创能力还不强。” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元