Lutetium Dotatate LU-177

特别提示： 本内容，仅用于行业趋势探讨、前沿技术交流， 不代表GE医疗立场与业务。 不推介任何医疗机构或医疗服务。 仅供专业人士阅览。 在核医学领域，医生们一直致力于突破“耗时”与“精度受限”的技术局限，为患者寻求更优的诊疗体验。 当享有极高声誉的梅奥诊所，与欧洲核医学会的“专家共识”将目光聚焦于同一项技术时，我们知道，突破的时刻到了。 时间，在肿瘤科室尤为宝贵。但在传统的核医学诊疗中，较长的检查耗时，是一个待解的难题。 梅奥诊所在临床中发现，随着177Lu-PSMA等新型靶向放射性核药获批，给药后疗效评估和剂量计算使得SPECT/CT的检查需求激增，但传统双探头SPECT/CT设备在成像速度上面临挑战，患者做一次Lu-177全身断层成像，时间接近1小时。 长时间的检查对于全身疼痛、体能受限的晚期肿瘤患者难以耐受，同时也在一定程度上制约了临床诊断效率的进一步提升。 随着精准医疗的发展，对影像定量精度的要求日益提高。图像噪声较高意味着难以满足个体化精准施治的需求，梅奥诊所早在20年前开展90Y-DOTATOC治疗时就意识到，靶向核素治疗的给药剂量必须“量体裁衣”。依据器官可接受的耐受剂量，单次给药剂量分布跨度较大。精准的剂量计算，是优化疗效的关键。若图像清晰度不足、计算欠准，则难以实现治疗方案的优化。 然而，此前引进的传统SPECT/CT只能采集Lu-177核素发射的113keV单能峰信号，图像噪声较高，直接影响了SUV定量和剂量计算的准确性。提升图像清晰度与数据准确度，成了精准诊疗的重要诉求。 当“耗时”与“精度”成为技术发展的瓶颈，突破的出现便成了必然。GE医疗的StarGuide全环CZT-SPECT/CT设备，带来全新的解决方案。 在梅奥诊所，这台设备带来的改变是显著的：它独特的Lu-177双能峰成像技术，将成像速度缩短至3分钟/床，Lu-177 SPECT/CT全身断层成像的速度和质量已可媲美PET。长时间的检查等待被大幅压缩，患者就诊流程显著优化，检查舒适度得以提升。 更关键的是“看清”与“算准”。在177Lu-PSMA-617获得美国FDA批准的关键三期临床试验中，梅奥诊所利用StarGuide为入组患者开展高质量的Lu-177全身断层成像，其宝贵的临床研究数据也进一步支持了更多子项研究的开展。这意味着，那些原本受限于图像噪声的剂量计算，如今有了更可靠的数据支撑，助力临床为患者制定更精准、更安心的治疗方案。 在大洋彼岸，欧洲核医学会的“专家共识”更是掷地有声地指出了新技术的方向：是时候从传统平面成像向3D断层及定量化转型了！ 共识明确指出，配备全环CZT探测器（如StarGuide）的SPECT/CT，凭借接近PET/CT的空间分辨率、快速全身断层成像的扫描速度及定量算法技术，正推动骨扫描从传统平面成像向3D断层及定量化转型，引领核医学精准诊疗新范式。 医学的每一次跃迁，往往不是从天而降的奇迹，而是旨在对临床诉求的精准回应。从梅奥诊所引进StarGuide的考量，到欧洲核医学会“专家共识”的推动，我们看到的，是核医学正在努力挣脱“耗时”与“精度受限”的枷锁，向着个性化精准诊疗迈出坚实的步伐。 毕竟，只有看得清，才能算得准；只有快起来，才能让患者少一分等待，多一分舒适。 以上内容所涉产品与解决方案表述来源于： GE医疗全球核医学团队。其中涉及程度描述，比较级等用语，均为与GE医疗自有产品系列内部自我比较，不涉及任何第三方品牌及竞品，不构成对其他经营者的贬低，亦不构成功效断言或保证。产品技术参数、功能配置、适用范围等均以药品监督管理部门批准的产品说明书及注册文件为准。

2026年6月2日 LUNG CANCER 摘要 肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然小细胞肺癌（SCLC）在肺癌病例中所占比例较小，但由于其本身具有侵袭性，因此仍然是造成总体死亡负担的重要因素。多年来，直到最近，SCLC的治疗几乎没有取得重大突破。对于局限期SCLC，同步放化疗联合铂类双药化疗仍然是主要的治疗手段；而对于广泛期SCLC，化疗则是唯一的主要治疗手段。尽管大多数患者对这些治疗的初始反应良好，但癌症进展几乎不可避免，目前尚无其他有效的治疗选择，大多数SCLC患者最终死于该疾病。幸运的是，过去十年见证了一些重大的科学进展，这些进展解决了SCLC治疗领域巨大的未满足需求，并为肺癌界带来了新的希望。从免疫检查点抑制剂和新型化疗药物lurbinectedin的获批，到新型免疫疗法如DLL3-CD3双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗/tarlatamab，以及其他即将上市的有前景的药物，小细胞肺癌（SCLC）的治疗手段正在不断扩充。本研究回顾了SCLC系统治疗和放射治疗的现状，重点关注过去十年的主要进展、当前的治疗标准以及有望彻底改变这种侵袭性恶性肿瘤治疗的新疗法。 介绍 肺癌仍然是美国癌症相关死亡的主要原因，预计到2026年将有124,990人死于肺癌。虽然小细胞肺癌（SCLC）仅占所有肺癌的10%-15%，在美国的发病率为每10万人4.7例，但多年来它一直是肺癌死亡的主要原因，大多数SCLC患者最终死于该疾病。过去十年，SCLC的发病率有所下降，与同期吸烟人数的减少相吻合。发病率的下降，加上近年来治疗方面的重大进展，为肺癌患者群体带来了新的希望。 实际应用 • 局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 的治疗取得了重大突破，在同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行巩固治疗已成为新的标准治疗方案。 • 对于接受放化疗后病情得到缓解的特定局限期小细胞肺癌患者，预防性颅脑照射仍然是标准治疗方法。 • 采用化疗免疫疗法进行一线治疗，随后进行维持免疫疗法（± lurbinectedin），治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），虽然疗效改善有限，但已成为目前的标准治疗方案。 • Tarlatamab 是一种 DLL3-CD3 双特异性 T 细胞衔接器，它改变了 ES-SCLC 疾病进展后的治疗，并有望在一线治疗中发挥新兴作用。 • 未来十年，新型双特异性抗体、三特异性抗体、抗体药物偶联物、放射性药物和其他新型疗法有望拓宽小细胞肺癌患者的治疗选择。 小细胞肺癌（SCLC）通常根据肿瘤负荷是否局限于一侧胸腔（伴或不伴同侧肺门淋巴结转移）以及能否安全地纳入单个放射治疗野内，分为局限期（LS）和广泛期（ES）。值得注意的是，美国癌症联合委员会（AJCC）常用的TNM分期系统（常用于非小细胞肺癌（NSCLC））也适用于SCLC。将TNM分期系统与传统的SCLC分期系统相结合，可以提供额外的预后分层信息，有助于生存期估计，并进一步指导治疗方案的选择。 临床前研究已阐明了小细胞肺癌 (SCLC) 的分子亚型，这些亚型主要来源于小鼠模型，其特征在于四种转录调控因子的差异表达：achaete-scute 同源物 1 ( ASCL1 / ASH1 )、神经源性分化因子 1 ( NEUROD1 )、yes 相关蛋白 1 和POU 2 类同源框 3 ( POU2F3 ) ，而最近的研究将这种分类扩展到包括炎症亚型。然而，目前尚不清楚如何将这种分类转化为有效的个体化治疗。这与非小细胞肺癌 (NSCLC) 形成鲜明对比，NSCLC 中生物标志物定义的靶向治疗和精准肿瘤学的进展已推动临床管理发生重大范式转变。 尽管缺乏生物标志物驱动的靶向治疗，但过去十年中小细胞肺癌的治疗格局发生了显著变化。图1展示了小细胞肺癌治疗方案演变的概况。 图1. SCLC 治疗格局的演变：纵观历史 ADC，抗体药物偶联物；ES，广泛期；L，线；LS，局限期；SCLC，小细胞肺癌。 本文总结了小细胞肺癌的当代治疗，包括目前的治疗标准以及全身治疗和放射治疗的最新进展。 系统疗法 LS-SCLC 约三分之一新诊断的小细胞肺癌（SCLC）病例在诊断时为局限期（LS）。同步放化疗仍然是局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗的基石。对于部分T1-T2期、淋巴结阴性的患者，手术切除后辅助化疗是一种选择；然而，支持手术治疗的现有证据主要来自回顾性研究。近年来，随着同步放化疗后巩固免疫治疗的加入，LS-SCLC的治疗取得了突破性进展。ADRIATIC试验是一项具有里程碑意义、改变临床实践的研究，该试验评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗作为LS-SCLC患者（放化疗后无疾病进展）的巩固治疗。在这项III期临床试验中，患者被随机分配接受度伐利尤单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗或安慰剂治疗，疗程最长为放化疗后2年。该研究达到了其双重主要终点，即总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。与安慰剂相比，度伐利尤单抗显著延长了OS（中位数为55.9个月vs 33.4个月；风险比[HR]为0.73；P=.01）和PFS（中位数为16.6个月vs 9.2个月；HR为0.76；P=.02）。未发现新的安全性信号，且令人瞩目的结果已确立度伐利尤单抗巩固治疗在同步放化疗后作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的标准治疗方案。尽管ADRIATIC研究支持度伐利尤单抗巩固治疗是LS-SCLC治疗领域的一项重要进展，但值得一提的是，一些专家对中位OS之外的获益程度提出了质疑，这方面仍存在争议。 ES-SCLC 免疫疗法 将免疫疗法整合到一线治疗方案中，重塑了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗模式，如今已成为新的标准治疗方案，也是数十年来首个意义重大的治疗进展。IMpower-133 是一项全球随机临床试验，评估了在 ES-SCLC 患者中，卡铂-依托泊苷化疗方案中加入阿特珠单抗的疗效。结果显示，阿特珠单抗的加入显著改善了总生存期（OS）（中位生存期分别为 12.3 个月和10.3 个月；HR，0.70；P=.007），且毒性可控。更新的分析证实了疗效的改善，IMBrella A 扩展研究报告的 3 年、4 年和 5 年 OS 率估计值分别为 16%、13% 和 12%。在评估度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期CASPIAN试验中也观察到了类似的结果（中位总生存期分别为13.0个月和10.3个月；风险比为0.73；P=.047）3年总生存率为18%。对ES - SCLC免疫疗法的进一步研究评估了其他药物，包括替雷利珠单抗（RATIONALE-312）、serplulimab（ASTRUM-005）和adebrelimab（CAPSTONE-1）的III期试验。这些药物在临床疗效方面显示出逐步改善，并在美国以外的一些地区获得了监管部门的批准。尽管取得了这些进展，但与非小细胞肺癌相比，免疫检查点抑制剂的疗效仍然有限，这可能反映了小细胞肺癌固有的PD-L1表达水平低、主要组织相容性复合体I类抗原呈递减少以及肿瘤自身特有的多种免疫逃逸机制。 维护管理新模式：Lurbinectedin 过去几年，研究工作日益集中于开发和整合新型药物用于一线治疗，以减轻早期复发并延缓这种高度侵袭性疾病的进展。烷化剂鲁比奈德定最初获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的二线治疗，其依据是在一项II期篮式试验中观察到的令人鼓舞的疗效。鲁比奈德定还显示出与免疫疗法联合使用时可能具有协同作用，这促使人们提出在ES-SCLC患者的维持治疗中加入鲁比奈德定作为免疫疗法的假设，并在III期IMForte试验中对此进行了研究。 在这项里程碑式的研究中，晚期且无脑转移的患者在接受铂类双药化疗联合免疫诱导治疗后，被随机分配至接受鲁比奈替定联合免疫治疗维持治疗组或单纯免疫治疗维持治疗组。该研究达到了其双重主要终点，与单纯免疫治疗组相比，鲁比奈替定联合免疫治疗组的无进展生存期（PFS）（中位PFS：5.4个月vs 2.1个月；HR，0.54；P<.001）和总生存期（OS）（中位OS：13.2个月vs 10.6个月；HR，0.73；P=.017）均显著改善。然而，联合治疗组3级及以上不良事件的发生率更高（38% vs 22%）。观察到的毒性增加，以及脑转移患者的排除，引发了人们对鲁比奈替定维持治疗更广泛适用性的质疑。因此，仔细讨论获益风险至关重要，包括选择合适的患者、共同决策以及优化支持治疗和毒性管理。 塔拉妥单抗 DLL3是Notch信号通路的一种抑制剂，在小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞上高表达，并已成为一个极具吸引力的治疗靶点。虽然靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC）rovalpituzumab tesirine在早期临床上展现出良好的前景，但其在III期临床试验中未能改善患者预后，这削弱了最初的热情。然而，持续靶向DLL3最终取得了成功，双特异性T细胞衔接器（BiTE）tarlatamab的开发，通过CD3结合将细胞毒性T淋巴细胞重新定向至表达DLL3的肿瘤细胞。 Tarlatamab 首先在 I 期 DeLLphi-300 试验中进行研究，随后在 II 期 DeLLphi-301 试验中进行测试。该试验评估了这种双靶点疗法在既往接受过铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者中的疗效。该研究显示客观缓解率为 40%，并支持美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2024 年 5 月加速批准 Tarlatamab 用于二线治疗。DeLLphi-300 试验的长期疗效数据显示，中位总生存期 (OS) 为 17.5 个月（95% CI，11.4 至无法估计 [NE]），中位无进展生存期 (PFS) 为 3.5 个月（95% CI，2.7 至 3.8）。在DeLLphi-301试验的长期随访中也观察到了类似的结果（中位总生存期为15.2个月[95% CI，10.8至未达到]；中位无进展生存期为4.3个月[95% CI，3.0至5.6]）。 tarlatamab 在早期研究中展现出的初步疗效随后在 DeLLphi-304 研究中得到证实。DeLLphi-304 是一项 III 期、多中心、具有临床意义的临床试验。在该试验中，接受一线铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者被随机分配接受 tarlatamab 治疗或研究者选择的化疗方案（lurbinectedin、拓扑替康或安柔比星）。值得注意的是，该试验允许纳入无症状脑转移患者，而这类患者通常被排除在临床试验之外。主要终点是总生存期 (OS)，关键次要终点包括无进展生存期 (PFS) 和患者报告结局 (PRO)。该研究达到了其主要和次要终点，与化疗相比，tarlatamab 显著改善了总生存期（OS）（中位生存期 13.6 个月vs 8.3 个月；HR，0.60；P<.001）和无进展生存期（PFS）（中位生存期 4.2 个月vs 3.7 个月；HR，0.7；P<.001）。重要的是，tarlatamab 治疗还与患者报告结局（PRO）的改善相关，尤其是呼吸困难和咳嗽，这表明除了具有临床意义的疗效外，tarlatamab 还对患者的健康相关生活质量产生了有益影响。基于上述数据，tarlatamab 于 2025 年 11 月获得 FDA 批准，用于铂类化疗后复发的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。 由于其独特的作用机制，tarlatamab 具有独特的毒性特征，主要表现为细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，幸运的是，大多数不良事件为低级别。然而，这些不良事件的潜在严重性，包括危及生命的并发症风险（即使在少数患者中发生），也需要在治疗期间进行密切监测。这些后勤方面的要求给医疗机构和医务人员带来了一些挑战，尤其是在住院资源有限或缺乏 T 细胞靶向治疗相关 CRS 管理经验的机构。然而，随着临床医生对 tarlatamab 和 CRS 缓解策略的日益熟悉，治疗流程正在不断改进，以支持更简化的门诊给药。 接下来会发生什么？ Tarlatamab 在小细胞肺癌一线治疗中的应用 DeLLphi-304试验的结果代表了小细胞肺癌（SCLC）治疗领域的一项显著进展，并推动了在疾病早期阶段对DLL3靶向策略的进一步研究。基于这些发现，Ib期DeLLphi-303研究评估了tarlatamab联合PD-L1抑制剂在广泛期小细胞肺癌（ES SCLC）一线化疗免疫治疗后的诱导和维持治疗中的疗效。在维持治疗组中，tarlatamab联合PD-L1抑制剂治疗的中位总生存期（OS）为25.3个月（95% CI，20.3至未达到），这是该疾病领域前所未有的疗效。在诱导治疗组中，tarlatamab联合一线化疗免疫治疗也显示出非常理想的疗效（客观缓解率[ORR] 71%，12个月OS 81%，中位无进展生存期[PFS] 9个月，中位缓解持续时间[DOR] 11个月）。重要的是，这些结果伴随着可控的安全性。这些数据支持继续研究靶向 DLL3 的免疫治疗策略，并为已完成入组的 III 期 DeLLphi-305 试验和正在进行的 III 期 DeLLphi-312 试验的验证性评估提供了理论依据。与此同时，tarlatamab 正在 III 期 DeLLphi-306 试验中进一步评估其在局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 一线治疗中的疗效。在这项研究中，接受同步放化疗后病情未进展的 LS-SCLC 患者被随机分配接受 tarlatamab 或安慰剂治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或最长治疗时间为 12 个月。目前尚待公布该试验的结果。 图2概述了上述评估 tarlatamab 在小细胞肺癌不同治疗方案中的临床试验（截至 2026 年 2 月）。 图2. tarlatamab 的未来之路：下一步是什么？ ES，广泛期；IO，免疫疗法；LS，局限期；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期。 其他双特异性抗体和三特异性抗体 tarlatamab 的临床成功体现了选择性靶向小细胞肺癌 (SCLC) 细胞表面富集抗原在开发靶向免疫治疗策略方面的潜力。与此同时，近年来该领域也持续开展了对双特异性和三特异性抗体的研究。 表1总结了早期研究中显示出令人鼓舞信号的部分双特异性抗体和三特异性抗体及其主要结果（如有）（截至2026年2月）。 表1. 目前正在小细胞肺癌研究中的部分双特异性和三特异性抗肿瘤药物 缩写：BiTE，双特异性T细胞衔接器；CRS，细胞因子释放综合征；ctDNA，循环肿瘤DNA；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ES，广泛期；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；ORR，客观缓解率；SCLC，小细胞肺癌；TFx，循环肿瘤分数；TriTE，三特异性T细胞衔接器。 Obrixtamig (BI 764532) 是一种新型双特异性抗体 (DLL3-CD3)，在既往接受过治疗的 DLL3 阳性小细胞肺癌 (SCLC) 或神经内分泌癌 (NEC) 患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性（SCLC 队列的确认客观缓解率 (ORR) 为 21%，SCLC 队列的中位缓解持续时间 (DOR) 为 8.5 个月）。在 I 期 DAREON-8 试验中，Obrixtamig 还与一线化疗免疫疗法联合应用，结果显示其安全性良好。中性粒细胞减少症是最常见的不良事件，可能与化疗有关；而大多数细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫相关神经营养不良综合征 (ICANS) 病例为 1-2 级。 Gocatamig（MK-6070；HPN328）是一种三特异性T细胞激活构建体，由于其包含DLL3和CD3的结合域，以及一个旨在延长其半衰期的白蛋白结合域，因此在功能上被认为是一种双特异性分子。它的研发旨在改善其他靶向DLL3的双特异性T细胞激活构建体的药代动力学和稳定性，并在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌癌（NEC）患者的I期临床试验中进行了评估，结果显示其具有良好的抗肿瘤活性和耐受性（所有肿瘤类型的客观缓解率[ORR]为44%，疾病控制率[DCR]为66%，中位缓解持续时间[DOR]为10.8个月）。 Alvetamig (ZG006) 是一种三特异性 T 细胞衔接器，它通过与癌细胞上两个不同的 DLL3 表位结合，靶向 DLL3 和 CD3，从而促进 T 细胞介导的癌细胞杀伤。该药物在一项 I 期研究中显示出良好的活性，并在一项针对既往接受过两线治疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的多中心 II 期研究中进行了评估，结果显示其疗效显著（客观缓解率 66.7%，疾病控制率 92.6%）。值得注意的是，这种新型药物在 DLL3 低表达的患者中也显示出活性（客观缓解率 71.4%），这凸显了癌细胞杀伤过程中存在独特的通路。 小细胞肺癌中的抗血管生成治疗 尽管抗血管生成疗法已在多种实体瘤中展现出临床获益，但这种治疗策略在小细胞肺癌（SCLC）中并未取得类似的成功。在BEAT-SC试验中，研究人员评估了贝伐单抗联合化疗免疫疗法治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效。虽然贝伐单抗的加入使无进展生存期（PFS）略有改善（5.7个月vs 4.4个月；HR，0.70；P=.006），但并未带来总生存期（OS）的获益，因此尚未被纳入SCLC的标准治疗方案。然而，随着新型双特异性抗体的研发，人们对靶向血管生成的治疗方法重新燃起了兴趣。普米他米（BNT 327）是一种靶向PD-L1和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的抗血管生成双特异性抗体。该药物在中国的一项II期临床试验中显示出令人鼓舞的活性，随后在一项针对初治广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的全球随机II期临床试验中进行了评估。在该试验中，该药物作为一线治疗药物与化疗联合使用，随后进行长达2年的维持治疗，直至疾病进展。结果显示，客观缓解率（ORR）为81.8%，疗效良好。值得注意的是，该研究还评估了受试者的基线循环肿瘤DNA（ctDNA），并评估了普米他米清除ctDNA的效果；该药物显示出令人瞩目的ctDNA清除率达44.4%，循环肿瘤分数中位数变化达-99.3%。目前，该药物正在ROSETTA Lung-01 III期临床试验中进行评估。伊沃内西单抗（Ivonescimab）是一种抗血管生成双特异性VEGF/PD-1抗体，在I期临床试验中，与铂类双药化疗联合作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗方案，显示出良好的抗肿瘤活性（客观缓解率80%，疾病控制率91.4%），且安全性良好。这些结果为在II期临床试验中评估其与化疗联合作为ES-SCLC患者一线治疗方案奠定了基础。 小细胞肺癌中的抗体药物偶联物 抗体药物偶联物（ADC）正逐渐成为小细胞肺癌（SCLC）的一种极具前景的治疗策略，目前已有多种药物正在进行临床前和早期临床试验。这些药物靶向SCLC中表达的特定细胞表面抗原，例如DLL3、TROP2、B7-H3和SEZ6，从而实现细胞毒性有效载荷的选择性递送。鉴于SCLC对拓扑异构酶I抑制剂的敏感性，许多ADC药物都包含此类抑制剂。尽管ADC的治疗前景十分广阔，但缺乏已验证的预测性生物标志物仍然是一个亟待解决的重要问题。 ADC的治疗潜力也必须与潜在的毒性相权衡，特别是肺炎和长期血细胞减少的风险，因此需要密切的临床监测。 表2列出了部分抗体药物偶联物（ADC）及其在小细胞肺癌（SCLC）临床试验中的主要结果（截至2026年2月）。 表2. 小细胞肺癌中部分抗体药物偶联物及其临床试验的主要结果 缩写：ADC，抗体药物偶联物；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；EGFR，表皮生长因子受体；ES，广泛期；LS，局限期；mets，转移；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；SCLC，小细胞肺癌；TopoI，拓扑异构酶I抑制剂。 Ifinatamab deruxtecan 与DLL3类似，跨膜蛋白B7同源物3（B7-H3；CD276）选择性地表达于小细胞肺癌（SCLC）细胞上。 Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）是一种新型抗体偶联药物（ADC），由人源化单克隆抗体B7-H3与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷Dxd连接而成。 I-DXd在IDeate-PanTumor01 I期临床试验中展现出可接受的安全性。 随后开展的II期IDeate-Lung01试验比较了两种剂量的I-DXd，结果显示，每3周一次的12 mg/kg剂量组在既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中疗效更佳（客观缓解率48.2%，中位总生存期10.3个月，中位无进展生存期4.9个月，中位缓解持续时间5.3个月），且安全性良好。I-DXd 在早期试验中展现出的疗效目前正在 IDeate-Lung02 研究中进行评估。这是一项全球性、多中心、随机、III 期临床试验，旨在比较 I-DXd 与医生选择的化疗方案在接受过一线系统治疗（包括铂类化疗）后病情进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者中的疗效。值得注意的是，一些新出现的数据表明，同时靶向 DLL3 和 B7-H3 会增加毒性风险，因为涉及这些靶点的联合治疗策略与严重的肺部不良事件相关，这引发了人们对潜在的重叠毒性或药物类别相关毒性的担忧。 Sacituzumab Govitecan TROP-2（滋养层细胞表面抗原）是一种近年来备受科学界关注的蛋白质，因为它广泛表达于肿瘤细胞，并且是潜在的药物研发靶点。 Sacituzumab govitecan (SG) 是一种抗体偶联药物 (ADC)，它靶向 TROP-2，并与细胞膜上的这种跨膜蛋白结合，从而释放其细胞毒性有效载荷 SN-38。SG 在多种实体瘤的临床前研究中显示出令人瞩目的结果，并已获得 FDA 批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌。在 I/II 期 IMMU-132-01 篮式试验中，SG 展现出可接受的安全性和良好的疗效，该试验研究了 SG 在多种实体瘤患者中的疗效。 TROPiCS-03 研究进一步强化了这一结论，这是一项 II 期临床试验，研究了 SG 在包括广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 在内的多种实体瘤中的疗效。在这项开放标签试验中，SG 在接受化疗免疫治疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者中显示出良好的疗效（客观缓解率 41.9%，中位总生存期 13.6 个月，中位无进展生存期 4.4 个月，中位缓解持续时间 4.7 个月），且安全性良好。这些令人鼓舞的结果促使 FDA 于 2024 年 12 月授予 SG 在 ES-SCLC 治疗中的突破性疗法认定。目前，SG 正在 EVOKE-SCLC-04 研究中进行评估，这是一项 III 期临床试验，旨在比较 SG 与化疗在接受一线治疗后疾病进展的 ES-SCLC 患者中的疗效。 ABBV-706 为了进一步了解小细胞肺癌（SCLC）的分子靶点，研究人员发现了癫痫相关同源物6（SEZ-6），这是一个在SCLC细胞上高表达而在正常组织中表达极低的新型靶点。针对该靶点的临床和转化研究促成了ABBV-706的开发，这是一种抗体偶联药物（ADC），其由靶向SEZ-6的抗体与细胞毒性拓扑异构酶I有效载荷连接而成。在临床前研究中展现出令人鼓舞的活性后，ABBV-706在一项I期临床试验中进行了研究，评估其单药或与布地利单抗（一种PD-1抑制剂）或铂类化疗联合用于实体瘤患者的剂量和耐受性。研究发现，这种新型药物具有可接受的毒性特征，并且在SCLC和神经内分泌肿瘤患者中均表现出强大的抗肿瘤活性。这些发现随后在复发/难治性小细胞肺癌患者的I期临床试验中得到证实，ABBV-706在该试验中显示出令人鼓舞的疗效（客观缓解率57.5%，中位总生存期13.6个月，中位无进展生存期5.7个月，中位缓解持续时间5.6个月），且毒性可控。目前，ABBV-706正在II期SEZanne试验中与免疫疗法联合用于一线治疗的研究。 SHR-4849 和 ZL-1310 DLL-3 的发现彻底改变了针对该细胞表面抗原的新型药物的研发。尽管抗体偶联药物 rova lpituzumab tesirine 在 III 期临床试验中未能达到预期效果，但这并未阻碍科学家们继续研发针对该靶点的新型抗体偶联药物。近期，两种此类药物已进入 I 期临床试验。SHR-4849 和 ZL-1310（zocilurtatug pelitecan）均为靶向 DLL3 且含有拓扑异构酶 I 有效载荷的抗体偶联药物。在 I 期临床试验中，SHR-4849 和 ZL-1310 均显示出良好的疗效和可控的毒性（客观缓解率分别为 59.5%，疾病控制率分别为 68%，疾病控制率分别为 93%）。 由于抗体药物偶联物（ADC）在小细胞肺癌（SCLC）治疗中展现出巨大的潜力，I期和II期研究的令人鼓舞的数据促使人们在III期临床试验中对其疗效和安全性进行严格评估。表3列出了截至2026年2月正在进行的部分有前景的ADC在既往接受过治疗的SCLC患者中的III期临床试验。 表3. 正在进行的针对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者的抗体药物偶联物（ADC）III期临床试验 缩写：ADC，抗体药物偶联物；EGFR，表皮生长因子受体；TopoI，拓扑异构酶 I 抑制剂。 放射性药物 尽管利用全身治疗和放射疗法靶向实体瘤取得了进展，但治疗对健康组织的毒性仍然是提高这些新型药物疗效和安全性的主要限制因素。放射性药物是一类新型药物，它与放射性同位素结合，能够在保持肿瘤选择性的同时，精准递送放射剂量，并最大限度地减少放射线对非癌细胞的不良影响。近年来，放射性药物领域取得了突破性进展， Lu-vipivotide tetraxetan 获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌， Lu-DOTATATE 获批用于治疗神经内分泌肿瘤。随着人们对放射性药物领域的兴趣日益浓厚，研究重点已转向探索如何将小细胞肺癌（SCLC）对放射线的卓越敏感性与新型药物对肿瘤细胞的选择性靶向作用相结合。 177镥标记的 SC16 过去几年，研究人员一直在探索将靶向DLL3的药物与放射性同位素偶联而设计的放射性药物。虽然抗体偶联药物rovalpituzumab tesirine的III期临床试验因安全问题而被迫中止，但其抗DLL3单克隆抗体SC16已与镥-177偶联，开发出Lu标记的SC16。在临床前研究中，这种新型药物显示出良好的抗肿瘤效果，约一半的小鼠达到病理完全缓解。它还显示出深度且持久的抗肿瘤反应，临床前研究中最常见的不良反应是瘀点。目前，该药物正在进行I期临床试验。 ABD-147 ABD-147是另一种新型放射性药物，靶向DLL3，通过递送强效放射性同位素锕-225（225Ac，可发射α射线）发挥作用。临床前研究表明，该药物具有潜力，能够选择性地与小细胞肺癌（SCLC）细胞上的DLL3结合，且在健康组织中的摄取极少。该药物已获得FDA的孤儿药快速通道资格，目前正在进行I期临床试验。 小细胞肺癌中的嵌合抗原受体T细胞 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗模式，尤其在淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗方面取得了显著进展。近年来，人们越来越致力于将CAR-T疗法应用于实体瘤，并在抗原选择和阐明肿瘤微环境介导的屏障方面取得了实质性进展，这些屏障是实体瘤与血液系统恶性肿瘤的区别所在。 AMG 119 是首个靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法。它利用编码抗 DLL3 基因的慢病毒载体，通过修饰患者的 T 细胞而制备。该疗法在一项 I 期临床试验中进行了研究，结果显示其具有潜在的抗肿瘤活性（五名患者中，最佳总体疗效为：一名患者部分缓解，两名患者病情稳定，一名患者病情进展，一名患者疗效无法评估），且未观察到任何剂量限制性毒性或 4 级不良事件；然而，该研究目前已暂停，不再招募新患者。 放射治疗 LS-SCLC 早期小细胞肺癌的立体定向消融放射治疗 如前所述，小细胞肺癌（SCLC）患者中仅有少数在诊断时为T1-T2期淋巴结阴性。对于因身体状况不适合手术或拒绝手术的患者，立体定向消融放射治疗（SABR）是一种可行的局部治疗选择。SABR的局部控制率很高，3年控制率约为96%。由于存在远处转移的风险，接受SABR治疗的患者应同时接受化疗。一项多中心研究的结果表明，化疗可将中位总生存期（OS）从单纯SABR治疗的14.3个月提高到SABR联合化疗的31.4个月。 局限期小细胞肺癌的同步放化疗 局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的根治性治疗包括胸部放疗（RT）联合化疗。放疗剂量和分割方案的选择需要在疗效和实际可行性之间权衡。目前的标准治疗方案是加速分割放疗，即3周内每日两次，每次45 Gy，共30次。该方案在Intergroup 0096试验中进行了研究，旨在预防小细胞肺癌细胞的加速增殖。 两项随机III期临床试验旨在确定每日一次放疗方案是否优于每日两次放疗方案。CONVERT试验比较了每日两次45 Gy与每日一次66 Gy的放疗方案，CALGB 30610/RTOG 0538试验比较了每日两次45 Gy与每日一次70 Gy的放疗方案。两项试验均未发现每日一次放疗方案优于每日两次放疗方案，尽管两种方案的总生存期（OS）和毒性发生率相当。因此，每日两次45 Gy仍然是标准剂量/分割方案。每日两次放疗方案两次放疗之间至少需要6小时的间隔时间。这有时会给患者带来不便。在这种情况下，可以考虑每日一次放疗方案作为替代方案。 与标准的45 Gy方案相比，剂量递增可能改善局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的生存结局。Grønberg等人开展的一项II期随机试验研究了60 Gy/40次（每次1.5 Gy，每日两次）的替代方案。该研究报告称，60 Gy组的中位总生存期（OS）显著长于45 Gy组（43.5个月 vs. 22.5个月），两组的严重毒性和治疗相关死亡率相似。另一种剂量递增方法是采用同步整合照射（SIB）。一项近期开展的III期随机试验结果表明，对肿瘤体积进行54 Gy（30次，每日两次）的SIB照射也能带来OS获益。 巩固性免疫疗法对局限期小细胞肺癌放疗的影响 对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，在根治性放化疗（CRT）后使用度伐利尤单抗进行巩固免疫治疗已成为新的标准治疗方案。目前的研究重点是免疫治疗与放疗的时机关系。尽管 ADRIATIC 试验采用了序贯治疗方案（即在同步放化疗 [CRT] 完成后开始使用度伐利尤单抗），但 NRG-LU005 试验并未证实 CRT 期间联合使用阿特珠单抗能够带来生存获益。 胸部放化疗可能会减少免疫疗法旨在激活的淋巴细胞。大体积纵隔淋巴组织的照射会降低淋巴细胞计数，从而可能削弱免疫疗法的免疫增强作用。如 ADRIATIC 试验中采用的先放化疗后免疫疗法的序贯治疗方案，可能避免胸部放疗潜在的免疫抑制作用。然而，一些规模较小的 II 期临床试验采用度伐利尤单抗联合治疗，结果令人鼓舞，中位无进展生存期为 14.4 个月。因此，尽管序贯巩固免疫疗法是标准治疗方案，但免疫疗法背景下的最佳放疗剂量和方案仍在积极研究中。 ES-SCLC 免疫治疗时代广泛期小细胞肺癌的胸部巩固性放疗 随着免疫疗法在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗中的应用，胸部巩固性放疗的作用尚不明确。这仍然是一个研究尚不充分的领域。尽管CREST试验表明，对残留原发灶和受累淋巴结进行10次30 Gy的放疗可将2年总生存率从3%提高到13%，但这是在免疫疗法成为一线标准治疗方案并进行持续维持治疗之前进行的。美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）指南建议，对于初始化疗联合免疫治疗后疗效良好但仍有胸部残留病灶的ES-SCLC患者，可考虑进行胸部巩固性放疗。这些指南有条件地推荐在化疗后6至8周内进行10次30 Gy的放疗。尽管在IMpower133和CASPIAN试验中并未常规实施胸部巩固性放疗，但这些研究的二次分析表明，胸部是最常见的复发部位之一，并提示后续姑息性胸部放疗不会显著增加毒性。目前正在进行的RAPTOR/NRG LU007试验旨在评估在维持性免疫治疗背景下胸部放疗的获益及其最佳治疗顺序。 预防性颅脑照射 由于标准化疗药物难以穿透血脑屏障，脑部是小细胞肺癌（SCLC）的主要复发部位。对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），建议对IIB期至III期有效且无神经毒性高风险（例如年龄超过60岁或美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分3-4分）的患者进行预防性全脑照射（PCI），因为PCI可使3年总生存率（OS）绝对获益5.4%。对于接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者，NCCN指南明确指出，PCI应在开始度伐利尤单抗治疗前进行，这与ADRIATIC试验的结果一致。全脑照射的潜在副作用可能较为严重，包括疲劳、嗜睡综合征和认知功能改变；因此，选择合适的患者进行PCI至关重要。对于I期小细胞肺癌患者，美国放射肿瘤学会（ASTRO）临床指南有条件地不推荐经皮冠状动脉介入治疗（PCI），因为尚未证实PCI能使该人群获得总生存期（OS）获益；美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也指出，PCI对I期至IIA期患者的获益尚不明确。 在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的背景下，由于一项试验报告称，接受预防性脑照射（PCI）的患者与接受磁共振成像（MRI）监测的患者相比，总生存期（OS）并未获益，因此不推荐PCI。因此，建议ES-SCLC患者与临床医生共同决定是否接受PCI或每3-4个月进行一次MRI监测。目前，关于全脑放疗联合免疫疗法的具体安全性/毒性特征，随机对照试验证据仍然有限。 SWOG S1827 MAVERICK试验是一项随机III期临床试验，目前正在研究在局限期或广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与磁共振成像（MRI）监测（可选择立体定向放射外科手术[SRS]等挽救性治疗）的疗效比较。 PCI的神经毒性 年龄是评估PCI适用性的关键因素。60岁以上患者PCI术后发生神经毒性和认知功能下降的风险显著更高。在RTOG 0212试验中，60岁以上患者神经毒性发生率为83%，而年轻患者的这一比例为56%。必须与老年患者仔细讨论PCI的风险和获益，MRI监测通常是更优的选择。为了降低接受PCI患者的认知副作用风险，可以考虑采用避开海马的PCI，以及同时服用美金刚。 全脑放射治疗与立体定向放射外科治疗脑转移瘤 鉴于小细胞肺癌（SCLC）进展迅速且易发生转移，全脑放疗（WBRT）历来被用于局部治疗脑转移。FIRE-SCLC队列研究于2020年发表，纳入了710例患者。该研究报告称，接受立体定向放射外科（SRS）治疗SCLC脑转移患者的中位总生存期（OS）为8.5个月。尽管SRS较WBRT可缩短中枢神经系统（CNS）进展时间，但两组患者的OS率相似。然而，FIRE-SCLC研究是一项回顾性队列研究，需要开展前瞻性随机对照试验来验证SRS在SCLC脑转移治疗中的疗效。对于后续发生脑转移的患者，采用MRI监测并根据需要选择SRS的策略，可能在不影响生存率的前提下降低神经毒性。选择合适的治疗策略需要仔细考虑患者的体能状态、基线认知功能、MRI监测的可及性以及SRS的可行性。目前正在进行的临床试验正在研究立体定向放射外科（SRS）在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的应用。NRG-CC009试验将比较SRS与保留海马区的全脑放射治疗（WBRT）治疗SCLC脑转移患者的疗效，主要终点为神经认知功能衰竭/下降。 表4概述了部分临床试验，这些试验为在 SCLC 治疗中使用 RT 提供了信息（截至 2026 年 2 月） 表4. 探讨放射疗法在小细胞肺癌中作用的部分临床试验 缩写：BD，每日两次；CRT，同步放化疗；ES，广泛期；LS，局限期；mets，转移；MRI，磁共振成像；OD，每日一次；OS，总生存期；PCI，预防性颅脑照射；RT，放射治疗；SCLC，小细胞肺癌；SIB，同步整合增强；SRS，立体定向放射外科；WBRT，全脑放射治疗。 新兴系统疗法对放射治疗的影响 免疫疗法和其他新兴的全身性药物正日益被纳入广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗方案中。近期临床研究评估了双靶点靶向治疗（BiTE）在化疗进展的ES-SCLC患者中的应用，这可能对放疗巩固治疗具有重要意义。一项近期发表的多中心回顾性研究纳入了109例ES-SCLC患者，分析了接受tarlatamab联合放疗（任何部位）和单独接受tarlatamab治疗的患者的毒性和生存结局。两组患者的总生存期（OS）无显著差异，且仅有1例接受tarlatamab联合全脑放疗（WBRT）的患者报告了3级毒性反应，表明联合治疗是安全的。 小细胞肺癌放射治疗的未来方向 将放疗与免疫疗法相结合并最大限度地降低治疗毒性是目前两大研究热点。正在进行的 III 期 MAVERICK 非劣效性试验将比较 MRI 监测与预防性内镜治疗 (PCI) 在局限期 (LS) 和广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者中的总生存期 (OS)。与此同时，RAPTOR/NRG LU007 试验正在评估巩固性胸部放疗对标准化疗免疫疗法方案的益处。这些临床试验表明，治疗方案正朝着为特定患者群体量身定制，并在控制肿瘤的同时优先考虑患者的生活质量的方向发展，而不是对所有 LS- 或 ES-SCLC 患者采用千篇一律的治疗方案。 结论 总之，在经历了数十年的相同治疗之后，小细胞肺癌（SCLC）的治疗格局在过去十年中终于迎来了范式转变。这一转变始于免疫疗法在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗和局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）巩固治疗中的应用，并随着新型高效治疗药物的研发而取得了巨大进展。从彻底改变SCLC治疗并推动其他有前景的双特异性抗体和三特异性抗体研究的tarlatamab，到有望在不久的将来在SCLC治疗中发挥重要作用的抗体药物偶联物（ADC），以及放射治疗领域令人振奋的进展，我们正生活在一个充满希望、进步和创新的小细胞肺癌治疗时代。 ▶  感谢阅读，欢迎收藏转发  ◀ 微信号：maple31415926