Lutetium Dotatate LU-177

面对集采常态化、医保谈判控费等政策，医药板块中受影响小，同时具备高壁垒、高增长的赛道不多，而核药正是其中之一。核药似乎并没有“资本寒冬”的说法。2022年是核药市场融资、产品进展、商业合作空前活跃的一年，新入局者、新靶点、新核素的出现，让核药成为创新药低迷市场中的一股暖流。而2023年以来，核药领域依然呈现一片勃勃生机。国际上，3月，诺华与Bicycle Therapeutics达成超17亿美元的合作，开发基于双环肽的放射性偶联药物（RDC）；4月，诺华又与专注癌症放射性疗法的3B Pharmacuticals达成超4亿美元合作；5月，另一家巨头拜耳接力，也宣布了与Bicycle达成超17亿美元合作，双方将为几个未公开的肿瘤学靶标开发双环肽RDC……国内市场的热度也持续走高。先是有恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液获批临床、远大医药重磅创新产品易甘泰®钇[90Y]微球注射液国内推广顺利，资本方面，先通医药完成11亿元融资，这也是2023年至今国内医疗健康领域的最大一笔融资。8月25日，放射性药物开发公司RayzeBio提交上市计划，再度让创新药市场对核药赛道的关注增长了几分。很长一段时间以来，人们总是谈“核”色变。从广岛原子弹爆炸、切尔诺贝利核电站事故，到伊朗核问题，再到近期福岛启动排海计划，好像每次牵涉“核”，就会让人联想到环境污染、变异、致癌等场景。但另一面是，“核”自身的放射性成为其治疗肿瘤的新契机。作为一种新型医学手段，核药在肿瘤的临床诊疗过程中作用逐渐凸显。目前，全球企业在核药赛道上的布局如何？而未来核药还有哪些创新机会？1卡位精准医疗  从定义上说，核药，是指含有放射性核素、用于诊断或治疗目的的特殊药物。核药的出现离不开放射性元素，而放射性元素应用研究，可追溯至1898年玛丽·居里发现放射性元素钋。1905年，玛丽·居里使用镭针开展了第一例放射性同位素插入治疗。1950年，雅培推出第一种商业放射性药I131人体血清蛋白（RISA），开启核素药物进入医疗市场的先河。此后，核素药物进行了一系列发展和开发迭代。根据临床核医学的用途，核药可分为体内核药与体外核药。体外核药指放射性同位素标记的免疫诊断试剂，体内核药按用途又可分为诊断用核药与治疗用核药。其中，诊断用核药是指用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行诊断的一类体内放射性药物；治疗用核药是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，对病变组织或细胞产生杀伤作用。与其他药物相比，核药具有可视化、可定量化、耐药性佳的优势，这些优势使核药成为精准医疗不可替代的重要部分。凭借其特性，核药有望通过两个途径解决肿瘤异质性靶标表达带来的挑战。诊断方面，核药允许临床医生在治疗前评估不同病变间异质性靶标表达的程度；治疗方面，放射性同位素可能会对临近的靶阴性肿瘤细胞产生细胞毒性旁观者效应，因此核药或许能对靶点微小变化的肿瘤具有显著优势。随着放射性化学、核医学、分子生物学技术的发展和多学科交叉融合，核药已经成为全球药品研发的热门领域。目前，全球有100多种放射性药物上市，诊断用核药平稳增长的同时，治疗用核药强势增长。从药物结构来说，治疗用核药的强势崛起主要得益于RDC的研发，诺华两款用于治疗肿瘤的放射性重磅药物Lutathera和Pluvicto的亮眼表现，不仅掀起了RDC的研发热潮，也极大推动核药的发展。精准靶向的RDC，结构与ADC类似，主要由靶向载体、连接子（linker）螯合剂和核素几个部分组成。从靶点上看，RDC以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目居多，同时也涉及在ADC药物中较受欢迎的HER2靶标，在适应症上，RDC主要集中在肿瘤领域。值得关注的一点是，核药是真正可以实现诊疗一体化的药物。以Pluvicto为例，其可先将诊断性同位素标记在前体上面，然后用PET-CT进行扫描，确定患者病灶位置，以及目标靶点的表达情况，接着用治疗性核药进行靶向治疗。治疗后，可再次用诊断性核药进行检测，以观测药物疗效。核药虽好，但由于该赛道高壁垒的存在，并非所有企业都能分上一杯羹。2高高筑起的壁垒核素的放射性和半衰期，注定了核药的开发与市场布局与一般药物不同，再加上原材料获取和管理上存在的障碍，核药赛道可谓门槛高筑。一方面，核药兼具放射性和半衰期，这将涉及放射性同位素获取、放射性药品业务资质、环保要求等诸多问题，存在复杂的技术壁垒。另一方面，由于核药的特质，生产企业需具备生产许可证，经营企业需具有经营许可证，行业面临包括药监、环保等部门在内塑造的较高政策壁垒。以美国核药市场为例，核药生产企业、核药房，以及参与的医院和科研机构，都需要接受包括FDA、美国核管理委员会（NRC）和所在的州卫生管理部门等多个机构的监管。准入门槛从我国核药市场的监管规范也可见一斑。行政审批程序上，核药研发企业需经国务院国防科技工业主管部门审查同意，经国务院药品监督管理部门审核批准后，再由相应省级药品监督管理部门发出《放射性药品生产企业许可证》。经营核药的企业，也要经国务院药品监督管理部门审核，受到国务院国防科技工业主管部门批准后，才能获得《放射性药品经营企业许可证》。许可证有效期限只有5年，相关企业在期满前必须重新提出申请。 图1 核药研发生产企业在各阶段需要取得的资质此外，核药研发及经营相关企业在药物的各阶段，都需要经历复杂的审批程序。综上可以发现，并非所有企业都能进入这个“门槛”颇高的蓝海市场。无论从监管考虑还是现实考量，目前核药的大部分市场都集中在少数企业手中。国外的核药市场主要被诺华、拜耳等巨头分割，而在国内数以千计的药品研发企业中，仅有约20家布局核药赛道。3巨头与后来者尽管核药并不是一个充分开放的领域，但创新要素依旧活跃，既有老牌诊断放射性药企试图向治疗性RDC拓展，又有新型的创新性放射药物企业试图入场。总的来看，国外RDC在研发速度上较快，诺华是该领域的领跑者，拥有多款RDC药物。拜耳、POINT Biopharma、Telix、ITM等也在积极布局RDC赛道，多款肿瘤治疗产品处于临床阶段。2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，获得后者用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的Lutathera。2018年，Lutathera成为FDA批准的首个肽受体放射性核素疗法（PRRT），上市当年营收1.67亿美元，2022年营收4.71亿美元，被诺华视为下一个20亿美元量级的重磅药物。Lutathera之外，Pluvicto是诺华推出的又一款潜力产品。2022年3月，Pluvicto获FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，这是全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。今年第一季度，Pluvicto在供应短缺和新患者启动工作暂停的情况下，仍达到2.11亿美元的销售额。第二季度，Pluvicto的销售额为2.4亿美元。基于此，2023年Pluvicto的营收有望超过10亿美元，进而跻身“重磅炸弹”行列。诺华还分别于2021年、2023年获得开发FAP靶向治疗应用的独家权。此外，诺华也布局了放射性前体早期发现，以及放射性药物耐药机制。如果说诺华是核药市场的催化剂，那么核药正式走进大众视野，则离不开拜耳的努力。2013年，拜耳推出的Xofigo是第一个获批的靶向α疗法，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。眼看被诺华反超的拜耳，近年来也加大对核药赛道的投资。2021年，拜耳与Noria Therapeutics、PSMA Therapeutics达成收购协议，获得一项基于锕-225和一种靶向PSMA差异性α放射性核素疗法的专有权。今年上半年，拜耳与Bicycle达成合作，将共同开发环肽放射共轭化合物。当然，国际核药市场中也还有其他代表性的Biotech。成立于2019年的POINT Biopharma，主要布局前列腺癌、神经内分泌癌和实体瘤的放射性药物，目前正在推进前列腺癌和神经内分泌癌的两项临床试验III期阶段资产，以及下一代候选新药产品的早期组合。 成立2年便上市的Telix，旗下支柱性产品Illuccix已获澳大利亚治疗用品管理局、FDA以及加拿大卫生部的批准。 从资历来看，成立于2004年的ITM已经是一位老玩家。它是全球最大的医用放射性同位素生产企业之一，也是全球为数不多的集研发、生产和供应于一体的放射性药物生物技术公司。 此外，Curium pharma、Cardinal Health、Advanced Accelerator Applications、Jubilant Radiopharma、Radioisotope Life Sciences、Nihon Medi+physics等也都是实力雄厚的代表性核药企业。视线拉回国内，上世纪50年代首个核药碘出现，全球核药市场就此兴起，但我国的核药市场却稍显冷清。1956年，我国研制出第一批放射性标记物并建立初步的医用放射性核素与药物生产线。到了20世纪80年代，我国核医学才迈入高速发展阶段。核医学的最初发展阶段，核药的主要玩家是国家相关研究院的下属企业，中国同辐和东诚药业是这个领域当之无愧的巨头，如此一来，也自然造就了我国核药市场的双寡头竞争格局。依托于中核集团的技术和资源优势，中国同辐一直聚焦于诊断及治疗用核药的研发和生产。根据Frost&Sullivan的数据统计，中国同辐的市场规模占比高达40.4%，占据国内核药市场的半壁江山。作为我国最大的放射性药物生产企业，药品分部是中国同辐的核心业务板块，其拥有丰富的核药产品，覆盖骨、心脏、脑、肺、淋巴、甲状腺等脏器的诊断性核药，以及甲亢、甲状腺癌、骨转移癌及脑癌等疾病的治疗性核药。除了同位素医疗板块，中国同辐在辐照行业也具备显著优势，其具有辐照技术和工程的EPC资质，而拥有该牌照的公司全国仅有3家，中国同辐及其子公司占其中两个牌照，竞争优势明显。东诚药业在市场占有率和核药品种方面都在奋力追赶中国同辐。东诚药业通过收购云克药业进入核药领域，云克注射液和碘[125I]密封籽源、锝[99mTc]替曲膦注射液等为其主要产品。其市场占有率约21.6%，仅次于中国同辐。目前，东诚药业运营的核药房已超20个。东诚药业透露，未来3到5年内，将完成30个核药房的布设，覆盖到全国95%以上人口。不过新的挑战者已经蠢蠢欲动。随着远大医药、先通医药、恒瑞医药等新鲜血液的不断涌入，我国核药市场长期被中国同辐、东诚药业双寡头垄断的局面或将有望被打破。远大医药因核药业务进展事件丰富，近年逐渐受到关注。2018年开始，远大医药布局放射性核素赛道，目前有两款RDC诊疗产品在各国上市，多款RDC诊断/治疗产品在研，是国内核药管线布局较多的药企之一，迅速完成了核药领域研发、生产、销售、监管资质等“端到端”的全方位格局。而先通医药是一家以自研、引进及销售仿制药为主的企业，美国核药市场的繁荣，以及国内“新药热”的双重驱动，让先通医药有了专注做创新核药的决心。2019年，先通医药彻底剥离传统药物，将放射性核药变成主营方向。2023年7月，先通医药宣布完成超11亿元的新一轮融资。核药领域也出现恒瑞医药的身影。今年1月，恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液的临床试验获批。此外，智核生物、辐联医药、药明博瑞、晶核生物、核欣医药、健元医药等公司也在近年来完成不同金额的融资，着手布局核药。4下一片机会空间可以说，核药在国内外都正处于或者即将进入高速发展阶段，作为发展的源动力，围绕靶点、分子、适应症、核素的科技创新或将成大势所趋，也是后来者快速在核药市场上占据一席之地的关键。跟其他细分赛道相似，目前的核药市场，存在着靶点同质化、适应症集中、靶向配体一致、核素集中的问题。诺华Pluvicto的成功，使一众后来者看到核药研发成功的希望，纷纷追随。2016年以来，FDA批准的核药，其靶点主要集中在PSMA、SSTR，适应症多为肿瘤，尤其是前列腺癌。再看靶向配体和核素，多家药企的在研管线多为多肽偶联核素药物，而实际上，RDC可分为抗体偶联核素药物、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物，诺华的成功让很多药企为了保险起见纷纷效仿。核素应用上，镥[177Lu]因能量高、射程短、稳定性高、成药性好等优势，而成为研发主流。不难预料，核素应用的同质化也会导致适应症的同质化，因为镥[177Lu]主要针对前列腺癌和神经内分泌肿瘤患者的治疗。后来者想要在核药上有所突破，做出差异化产品，需要从以上几个方面进行创新。就靶点而言，其实目前有很多已经被临床验证的靶点，比如EGFR、HER2、PD-L1、ALK、KRAS、BRAF、ROS1、NTRK等成熟靶点没有被用于核药，现在是布局这些靶点的窗口期。此外，双靶点也可以作为核药创新方向之一，这类核药的优势在于两个靶点间存在协同作用，有望实现更好的治疗效果。布局差异化靶点，是进军更多适应症的前提。目前，已经有企业进军多种适应症，比如胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、帕金森等。诺宇医药完成了胰腺癌、肾癌、胃癌、前列腺癌、帕金森病等重大疾病领域中数十个靶点的筛选及临床开发策略验证工作；拜耳在研的RDC管线靶点涉及HER2、CD20、CD22、MSLN；智核生物布局PD-L1、HER2等靶点，聚焦乳腺癌、胃癌、甲状腺癌。在核药的靶向分子方面，未来还需要探索多肽、抗体、小分子中哪种类型潜力更大，如何克服多肽核药靶向分子不足、肾脏清除，如何应对抗体分子量大、组织穿透慢、半衰期过长等问题。在核素创新上，发现满足临床需要，同时兼具合适半衰期、辐射距离和辐射强度等参数的新型核素，以及解决现有核素存在的有效性和安全性问题，理应是核药企业重点探索方向。除了钼[99Mo]/锝[99ᵐTc]、碘[125I]、碘[131I]、碳[14C]、镥[177Lu]、氟[18F]、钇[90Y]、锶[89Sr]8种常用核素，锕[225Ac]、砹[211At]、铼[188Re] 、镓[68Ga]是值得期待的创新核素，其中以锕[225Ac]标记药物为代表的靶向α疗法关注度上升迅速，镓[68Ga]标记药物等新型肿瘤显像剂热度高涨。公开数据显示，当前国内有75条在研管线，海外近7000条管线进入临床，创新核药研发开始进入高产期。在如今大分子、小分子药物扎堆的时代，高壁垒、高增长的核素药物或许是下一个药企必争之地。参考文献：1. 三优药讯｜核药爆品Pluvicto是否会开启一个RDC新时代2. 用“核”造“药”，能有多少“钞能力”？3. 中国核药行业研究报告4. 核药行业白皮书：梳理全球近7000条管线，在靶点、配体、核素创新中竞赛5.难产的核药，在中国“翻红”6.盘点：核药全球研发格局免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵