Felzartamab

请点击肾科周大夫，关注我们 【前言】局灶节段性肾小球硬化（FSGS）并非单一疾病，而是一种病理实体，是多种临床损伤因素损伤肾小球滤过屏障关键结构足细胞的临床表现。当前FSGS的分型包括四种亚型——原发性免疫介导型、遗传型、继发型和病因未明型。根据该方案，患者采用经验性治疗，联合使用非特异性肾保护药物和免疫抑制剂，以减少蛋白尿并保护肾功能。然而，目前尚无经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗FSGS的药物。此外，目前的疗法在不到四分之一的患者中能成功实现疾病缓解，而且所有可用的治疗方案都伴随着显著的副作用，这限制了它们在临床上的实际应用。持续的研究采用全套多组学分析工具，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学评估，表明FSGS患者可通过引发和促进疾病进展的主要机制过程进行机制性表征。这项工作在本文中进行了总结，它为针对每位FSGS患者进行个体化治疗提供了可能性。这将有望推动精准医学在治疗这种罕见但严重的肾小球疾病患者中的应用。 Part 1  引言 FSGS是一个组织病理学术语，首次于20世纪50年代提出，用于描述一种独特的硬化和瘢痕模式，表现为肾小球毛细血管袢塌陷，涉及肾小球小叶的一部分及肾脏实质中少数肾小球。该病变是在来自无症状蛋白尿或明显肾病综合征患者的肾活检标本中发现的。临床病理相关性研究显示，这种发现以一种反直觉的方式与肾功能显著下降和进展至肾衰竭的风险密切相关。 现在已知，FSGS约占进展至肾衰竭和需要肾脏替代治疗的患者人数的10%。它发生在所有种族和民族背景的各个年龄段的患者中，无论年龄、性别或种族如何，其预后相似。此外，现在已认识到FSGS并非单一的疾病实体，而是一个非特异性的诊断类别，其可能是由多种触发事件引起的结果，这些事件的靶目标是脏层肾小球上皮细胞或足细胞，因此，FSGS是一种“足细胞病”。在FSGS中，足细胞被认为是终末分化的非增殖性细胞，它们会从肾小球基底膜（GBM）脱落，进入尿液并逐渐丢失，导致足细胞减少、肾小球瘢痕形成和肾小管间质纤维化。 目前FSGS的分型方案已超越传统的组织学类别。当前KDIGO指南利用可获取的临床和实验室数据，将FSGS分为四个亚型（见图1）：（I）原发性，推测为免疫介导；（II）遗传性；（III）继发性；以及（IV）病因未明。目前正在努力超越这一分型法，根据其潜在的疾病机制将FSGS分型。理想情况下，利用快速发展的细胞和分子分型技术，可以根据损伤足细胞的主要通路对FSGS患者进行分型。这种方法有望为每位患者选择最可能成功的治疗方案。本文将在此不断发展的背景下讨论和评估FSGS的治疗方法。KDIGO框架为描述当前的护理方法提供了有用的背景，而分子分型则指明了基于精准医学的治疗方向，这类治疗目前正在不断涌现。 图1. KDIGO指南关于FSGS分型。 Part 2  发病机制 根据KDIGO分型方案，FSGS患者足细胞损伤存在三种基本机制。原发性FSGS被认为是由免疫细胞功能失调引起，导致产生一种或多种分子，这些分子会增加肾小球对蛋白质的通透性。免疫缺陷可能源于T细胞或B细胞；现有证据支持这两种细胞群均参与其中。在FSGS患者中，已描述了T细胞亚群比例的紊乱以及调节性T细胞群体大小的变化。已证实，由循环淋巴细胞和单核细胞产生的一系列血管活性物质，包括血色素结合蛋白、白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-17、心肌营养素样细胞因子-1（CLC-1）、肿瘤坏死因子（TNF）和suPAR，在疾病队列中水平升高。然而，尽管对“循环因子”在FSGS发病机制中的作用进行了积极研究，但尚未发现能在受累患者中持续检测到且具有足够敏感性和特异性的分子，以实现诊断或指导治疗。此外，许多候选循环因子仅在研究中得到评估，尚未经过临床应用验证。最近在约10%的FSGS患者中发现了抗-nephrin 抗体，且实验研究证实抗体介导的足细胞损伤，这凸显了免疫系统在FSGS发病机制中的作用。 足细胞中的基因突变可能影响细胞存活能力，导致足细胞减少和肾小球硬化。FSGS的致病基因变异数量每年都在增加，这些变异编码的蛋白质参与多种细胞功能，包括肌动蛋白细胞骨架、细胞运动与黏附、代谢功能、核孔蛋白以及细胞间通讯。基因变异可以以常染色体显性或隐性方式遗传。在FSGS患者中，识别致病性遗传变异的可能性会随年龄增长而降低。尽管在生命第一年，遗传病因的存在可能性超过70%，但在儿科患者中，这一可能性降至约30%。尽管人们曾认为成人中的诊断率要低得多，但最近的报告显示，高达15%的FSGS老年患者可能存在致病性变异，这支持了无论年龄如何，在FSGS患者的评估中进行基因检测具有更重要的作用。 最后，一些与肥胖、自身免疫性疾病和感染等全身性疾病相关的代谢或炎症介质可导致足细胞功能障碍，并引发继发性FSGS。 需要特别指出的是，在所有三种足细胞损伤和丢失的场景中，蛋白尿是细胞损伤的主要表现，而尿蛋白排泄量增加是导致进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化的关键因素。这凸显了针对FSGS的治疗在实现蛋白尿显著且持续减少方面所带来的临床获益的生物学合理性。基于这些观察，PARASOL倡议（局灶节段性肾小球硬化的蛋白尿和GFR作为临床试验终点）是一项正在进行的工作，旨在评估蛋白尿是否为FSGS临床试验中的有效替代终点（PARASOL）。当然，病因未明的患者中肾小球功能障碍和FSGS发生发展的精确基础尚不清楚。这种定义不明确的亚型很可能导致FSGS显著的临床异质性，以及该疾病实体历史上随机临床试验成功率较低的现象。 Part 3  当前治疗 在FSGS患者中，开展的大规模、高质量随机对照试验数量较少。因此，目前的治疗方法在很大程度上是经验性的，基于未控制的观察结果或小型试验。此外，评估新型治疗疗效的活跃临床试验数量也有限。以下将描述当前的治疗选择。 3.1 糖皮质激素 在一般临床实践中，根据KDIGO指南，大多数FSGS患者最初会接受糖皮质激素治疗，因为糖皮质激素对部分患者有效，且对糖皮质激素无反应具有预后意义。在儿科患者中，由于绝大多数儿童患有微小病变病（MCD），通常会在进行肾活检之前经验性地使用糖皮质激素。儿童因糖皮质激素抵抗常需进行活检以明确FSGS的诊断。而成人由于诊断可能性更广泛，通常在开始治疗前进行肾活检。糖皮质激素治疗的疗程为2~6个月，采用每日及隔日不同剂量组合方案（最高达2 mg/kg/日），以确定对糖皮质激素治疗的反应性。在儿童和成人中，约20%~25%的患者会出现良好反应，表现为蛋白尿完全缓解。然而，由于糖皮质激素存在不良副作用，因此需要替代治疗策略。 糖皮质激素治疗FSGS的确切作用机制一直是研究的重点。足细胞表达糖皮质激素受体，体外将足细胞暴露于糖皮质激素与肌动蛋白细胞骨架的稳定以及细胞存活率的提高相关。因此，糖皮质激素可能对足细胞产生一种独立于其系统性免疫调节作用的有益影响。锌指转录因子Kruppel样因子15（KLF15）在接触糖皮质激素后会上调，并可能介导这些物质在肾细胞中的下游细胞保护作用。近期研究详细阐述了一种小分子KLF15激活剂的开发，该激活剂在体外及肾病综合征和FSGS的动物模型中均能复制糖皮质激素的有益效果。这一令人兴奋的发现提出了可能性，即KLF15可能成为足细胞中的潜在治疗靶点，从而利用糖皮质激素的益处减少FSGS患者的蛋白尿，而无需长期使用糖皮质激素。 3.2 钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是唯一推荐用于对糖皮质激素治疗抵抗的FSGS患者使用的药物。与单独使用糖皮质激素相比，环孢素或他克莫司与糖皮质激素联合使用在诱导蛋白尿部分或完全缓解方面更为有效。目前尚无头对头研究比较不同CNIs之间的效果，或将其作为单一药物与糖皮质激素在FSGS患者中的疗效进行对比。CNIs可能通过调节免疫系统发挥作用，这在原发性、推测为免疫介导性疾病患者中是一个重要的考虑因素。据报道CNIs还可直接作用于稳定肌动蛋白细胞骨架的调控机制，改善足细胞存活能力并防止细胞丢失。这种作用可能是非特异性的，可解释CNIs的广泛疗效，即使在具有潜在遗传病因的部分患者中也是如此。 CNIs 与多种副作用相关，包括震颤、容貌改变、肾毒性、高血压、高脂血症和低镁血症。这些共同要求对药物的血清浓度进行密切监测，以避免超治疗水平，这是一个实际问题，限制了它们的使用。伏环孢素(Voclosporin)是一种新的化学修饰的CNI，已被证明在狼疮肾炎患者中优于环孢菌素或他克莫司。在这种情况下，其肾毒性较低，无需像其他CNIs那样监测血清水平；然而，它尚未在FSGS患者中进行评估。最近的一项初步研究采用先进的多组学分析方法，旨在识别一种无创生物标志物谱，以指示FSGS患者对CNIs反应可能性较低。此类生物标志物谱型分析方法用于个体化治疗的验证工作正在进行中。在临床实践中应用这些方法，可能有助于更合理地使用CNIs，通过为不太可能产生反应的患者最大限度地发挥治疗益处并减少长期使用这些药物相关的潜在危害。 对于尽管已使用糖皮质激素和/或CNIs治疗仍持续存在蛋白尿的患者，目前尚无关于下一步管理的正式建议。他们可根据每个肾病学家的偏好，选择以下任一类药物进行治疗，或被提供参与临床试验的机会。 3.3 抗-B细胞治疗 基于利妥昔单抗对糖皮质激素敏感性肾病综合征的积极影响，该生物制剂已被用于治疗FSGS患者。已有报道称其疗效良好，但反应率差异较大；然而，在大规模研究中，反应率通常不超过20%~25%。在一项对183例难治性肾病综合征患者接受利妥昔单抗治疗后结果的近期总结中，其中63例为FSGS，22%对糖皮质激素无反应，在6个月时82%的患者实现了蛋白尿的完全或部分缓解。需要特别指出的是，本研究中人群具有异质性，且纳入了MCD患者和对糖皮质激素有应答的患者，这两个因素均与对利妥昔单抗产生应答的可能性增加相关。目前尚无针对糖皮质激素抵抗型FSGS患者专门评估利妥昔单抗疗效的随机临床试验，也无将利妥昔单抗与其他更活跃的靶向B细胞的单克隆抗体（如奥妥珠单抗）进行比较的研究。针对抗体产生过程中其他相关细胞（例如成熟浆细胞上的CD38）的新型生物制剂（如菲泽妥单抗，felzartamab）尚未用于FSGS的治疗评估。免疫相关性的疗法随着在部分FSGS患者中发现抗- nephrin 抗体而得到增强。这一发现正在推动对如何识别免疫细胞激活和抗体产生在启动足细胞损伤中起关键作用的FSGS患者的重新研究。 3.4 其他治疗 目前用于治疗FSGS的其它药物包括抗增殖剂，如霉酚酸酯和促肾上腺皮质激素（ACTH）。对3项随机对照试验和18项无对照前后研究的综述表明，在与糖皮质激素联合使用时，霉酚酸酯在促进肾脏功能保护方面并不比CNI更有效。在一项针对24例接受ACTH治疗的FSGS患者的研究中，仅有7例（29%）出现了蛋白尿减少。虽然这些药物的推测作用机制是免疫调节，但重要的是要注意ACTH受体在足细胞中表达，这支持该肽对肾小球上皮细胞具有直接保护作用的可能性。总体而言，这些药物的总体反应率低于30%，且尚无明确方法来识别可能对它们产生反应的患者。 阻断肾素-血管紧张素-醛固酮轴的药物被认为是FSGS患者标准治疗方案的一部分。尽管有证据支持在IgA肾病患者中使用钠-葡萄糖共转运蛋白-1抑制剂（SGLT2i），但对于该类药物在FSGS中的疗效仍存在不确定性。 Part 4  精准治疗 鉴于FSGS的诊断实体存在异质性，且目前基于组织病理学或临床的分型方案无法预测预后或为每位患者确定最佳治疗方案，新的前沿方法正在开展，以更好地理解FSGS的发病机制。总体假设是，阐明疾病发生和发展的分子机制将定义适合精准治疗的FSGS亚型。对这些亚型进行分子分型，有助于识别针对导致足细胞损伤主要通路的候选治疗药物、再利用药物或新型药物。 4.1 实验与生物信息学方法 在过去15年里，FSGS研究网络（NEPTUNE）观察性队列研究已建立了一个包含FSGS患者多维度数据的数据库。该数据库包括人口统计学、临床、标准实验室、数字病理学、基因组学、转录组学、单细胞和单核RNA测序、表观基因组学、蛋白质组学以及代谢组学数据。基于该综合数据仓库的生物信息学分析，已采取初步步骤将这些知识转化为针对FSGS治疗的潜在精准医学方法。 基于这一知识框架，针对FSGS的药物开发正形成一种结构化方法，以开发针对个体患者的治疗方案。研究了能够重现FSGS病理生物学关键要素的标准临床前模型，包括5/6肾切除模型和阿霉素（多柔比星）处理动物模型。在第一步中，先在未接受治疗的动物体内定义基因表达谱，再将其与接受潜在新型疗法的患病动物的基因表达谱进行比较。这有助于识别那些受疾病调控而表达异常、并能通过测试干预措施恢复至健康状态的基因。在第二步中，对基因表达信息进行分析，以确定受测试药物（无论是再利用药物还是新药）调控的关键信号通路。通路可包括肌动蛋白细胞骨架的稳定、细胞代谢、B细胞和免疫抗体介导的损伤、肾内炎症过程以及纤维化。为更深入理解其作用机制和作用部位，可进一步在具有高度足细胞分化的人源肾脏类器官中评估药物或生物制剂的影响。了解测试疗法所针对的肾内信号通路，在第三步中，会识别出该通路在肾内激活的非侵入性指标。候选生物标志物可包括多种分子，如生长因子、炎症介质、趋化因子和结构蛋白。在第四步，根据可用于测量尿液和/或血液样本中分子的验证检测方法的可用性，选择可行的检测板。非侵入性生物标志物谱是基于健康对照组以及原发性肾小球疾病广泛患者群体的测量结果设计的。这些生物标志物在各人群中的分布可确定用于证明通路激活的阈值，以及潜在纳入针对该特定疾病机制的治疗试验的依据。需要强调的是，这一发现过程不仅适用于FSGS，还可应用于任何类型的肾小球疾病。 表1提供了可能与FSGS发病机制相关且可作为治疗靶点的新型生物标志物的总结。然而，重要的是要认识到，持续努力以识别指示特定肾内通路激活的生物标志物本质上是实验性的。与临床肿瘤学不同，这些方法均未经过验证和批准用于临床应用。以下提供了如何通过这种方法识别通路激活及相应生物标志物特征的示例。 表1. 与FSGS发病机制相关的新型生物标志物。注：APRIL，一种促进增殖的配体；BAFF，B细胞活化因子；CXCL10，C-X-C基序趋化因子配体10；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；miRNA193a，微小RNA 193a；suPAR，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体。 4.2 肿瘤坏死因子 来自FSGS新型疗法试验（FONT）的临床证据表明，约20%对治疗抵抗的FSGS患者在接受6个月的单克隆人抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体——阿达木单抗治疗后，尿蛋白水平降低了50%。分子和转录组学分析显示，相当比例的FSGS患者存在肾内TNF信号级联的激活证据。这些患者与未表现出TNF通路激活证据的患者在临床上具有可区分性。特别是，他们达到蛋白尿缓解的可能性更低，更可能出现疾病进展，即估计肾小球滤过率（eGFR）下降40%或开始肾脏替代治疗。开发了一种非侵入性生物标志物谱型，该谱型包含尿液中MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）和TIMP-1（金属蛋白酶组织抑制剂-1）排泄量增加，能够准确识别具有肾内TNF激活转录组谱型的患者。 基于这些发现，开展了一项概念验证研究以测试靶点结合情况。具体而言，该试点项目的目标是确定短期使用阿达木单抗（每两周一次，共5次，持续8周）是否能够逆转提示TNF激活的异常生物标志物谱。共纳入7名患者，平均年龄24岁，eGFR为57 ml/min/1.73 m²，蛋白尿为12.1 mg/mg肌酐。该试验主要招募了对多种药物耐药且肾病程度较为严重的患者。不幸的是，患者并未显示出阿达木单抗对全身或肾脏炎症生物标志物具有显著影响，也未能证实尿液中MCP-1或TIMP-1水平的一致性降低。阴性结果可能反映以下情况：（1）在疾病病程相对较晚阶段实施试验干预措施，此时严重的组织损伤可能已不允许逆转致病性TNF信号传导；（2）在疾病后期无法将药物递送至相关肾脏部位；或（3）无法确认靶点结合。这一经验代表了精准医学在FSGS治疗中的首次应用。它推动了对FSGS中由炎症介导或相关联的组织损伤阶段的定义，以及确定患者可能对免疫调节产生反应的位置和时机的工作（见上文关于CNI的讨论）。必须基于这项试点研究的经验，改进患者选择，完善生物标志物特征，并实施创新的研究设计，以实现疗效的及时评估。 4.3 内皮素阻断 司帕生坦是一种新型的双重内皮素A型、血管紧张素II 1型受体拮抗剂，已在一项随机临床试验（DUPLEX）中接受评估，该试验纳入了371例FSGS患者。结果显示，在104周的治疗期间，与活性对照药厄贝沙坦相比，司帕生坦实现了持续更显著且持久的蛋白尿降低。为了开发一种非侵入性生物标志物特征，以了解这种新型疗法在肾脏内的作用机制，研究者在阿霉素（多柔比星）诱导的FSGS大鼠肾皮质模型中，评估了经司帕生坦治疗后差异调控的基因集。利用NEPTUNE队列研究中收集的人类转录组数据，189个已定位基因在大鼠和人类中显示出一致的调控模式，且FSGS中内皮素信号通路增强。已建立一种非侵入性生物标志物谱，该谱可指示此通路的激活，且这种激活可通过司帕生坦治疗逆转，具体表现为尿α2-巨球蛋白/肌酐比值升高以及血浆血小板衍生生长因子-β浓度升高，目前正在司帕生坦治疗患者中进行评估。 4.4 巴瑞替尼，JAK-STAT抑制 携带两种高风险APOL1基因型的患者，其一生中患FSGS的风险更高；如果他们确实患有FSGS，疾病的进展速度也会更快。在这项首次评估APOL1拮抗剂在该人群疗效的研究中，对11名患者使用APOL1通道阻滞剂——inaxaplin治疗13周后，尿蛋白水平降低了48%。干扰素-γ通过JAK-STAT信号通路与非裔美国人患者中APOL1相关性肾小球疾病的进展以及FSGS相关联。STAT1转录活性与肾内CXCL10（IP10）mRNA水平相关。CXCL10 mRNA在携带APOL1高风险等位基因的患者肾脏中表达升高，并与尿IP-10/肌酐水平相关。重要的是，在2型糖尿病肾病的II期临床试验中，尿IP-10水平升高被用作JAK1/2抑制剂——巴瑞替尼治疗反应的靶点参与生物标志物。这支持了CXCL10在人类蛋白尿性疾病（如FSGS）中的JAK-STAT依赖性，并为在一项针对APOL1介导的FSGS的正在进行的试验（JUSTICE试验，NCT05237388）中将升高的尿IP10水平用作巴瑞替尼反应预测指标提供了理论依据。 4.5 CNI反应识别 如上所述，CNIs是重要的二线免疫抑制剂，广泛用于糖皮质激素抵抗型FSGS的儿童和成人患者。然而，其疗效难以预测，且副作用较为严重。为了为这类药物的实施提供更坚实的生物学依据，正在评估一组血浆生物标志物（肾脏损伤分子-1、基质金属蛋白酶-7和人附睾蛋白-4）预测CNIs低反应的能力。 4.6 基因 需要指出的是，具有遗传性FSGS病因的患者是精准医学的理想候选者，即针对每例患者的具体致病变异进行纠正。Saleem等人利用腺病毒递送系统进行单基因疾病的基因治疗，在podocin变异-相关FSGS的动物模型中证明了其阻止疾病进展的能力。目前正致力于将这一努力商业化，并将这种前沿的精准医学治疗方法带入临床。 综合来看，所有这些方法都有可能提高当前和未来FSGS治疗的效果。表2总结了开发用于指导基于精准医学的FSGS治疗的通路激活特征的持续努力。 表2. 针对FSGS的靶向治疗通路激活特征。注：CCR2，C-C趋化因子受体2型；CXCL10，C-X-C基序趋化因子配体10；HE4，人附睾蛋白4；KIM-1，肾损伤分子-1；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；PDGF，血小板衍生生长因子；TIMP-1，金属蛋白酶组织抑制剂1；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。 Part 5  FSGS未来治疗前景 5.1 向IgA肾病学习 IgA肾病是在全球比FSGS更为常见的肾小球疾病。尽管最初被认为相对良性，但近期数据表明，IgA肾病患者进展至肾衰竭的终身风险显著较高。该疾病的潜在自身免疫发病机制已被明确界定，四重打击模型能够塑造疾病的发生和发展进程。已基于蛋白尿减少开发出一种可行且可能性较高的替代终点，该终点可用于试验结果的中期分析，并能加速批准针对疾病致病性免疫紊乱的新疗法。这导致了IgA肾病治疗方法的范式转变。因此，人们逐渐形成了一种观点，即应在患者治疗过程中更早地使用这些疾病改善药物，同时与非特异性肾保护疗法（包括SGLT2抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂和内皮素阻滞剂）联合处方，以阻止原发性疾病进程并改善预后。 与IgA肾病相比，FSGS是一种更具异质性的疾病。其潜在病因范围更广，因此单一方法不太可能对所有患者都同样有效。目前正在开展的发现性工作将充分利用FSGS中现已可用的丰富知识网络，有望成功定义适合靶向治疗的亚型，这类似于在IgA肾病中已取得的成果。在FSGS患者中，主要疾病通路的贡献会有所不同，并且可能随着疾病进程而减弱。因此，准确界定疾病阶段对于制定治疗策略至关重要，该策略需在针对并遏制/改变原发疾病进程与抑制非特异性进展因素之间取得平衡。对于FSGS患者而言，将肾功能稳定在与健康有生产力的生活相容的水平，将是一项具有重要意义的成就。图2中展示了对FSGS发病机制理解的加深如何影响治疗策略。预计这种策略将最大限度地提高治疗有效性的可能性，并最小化与无效治疗相关的不良反应。 图2. 该示意图比较了传统方法与精准医学方法在FSGS治疗中的应用。通过基于非侵入性分子和基因谱型将FSGS分为亚型，精准医学能够启动针对个体患者激活的损伤通路的疾病改善疗法，并联合非特异性肾保护药物。与依次处方肾保护剂后再进行经验性免疫抑制治疗（IST）相比，这种联合治疗方案将提高治疗反应的可能性，并改善肾脏健康结局。 FSGS是一种具有挑战性且异质性的疾病实体，这曾使基础科学和生物技术领域在新型治疗药物的识别方面投资不足。然而，各方面的进展——从可及的临床前疾病模型、用于分析多维数据集的生物信息学方法，以及试验设计和实施的改进——使得未来10年FSGS患者的治疗将有很大可能取得显著改善。 参考文献： 1.Trachtman H, et al. Am J Kidney Dis. 2025 Dec 20:S0272-6386(25)01210-7.  2.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.  END 点赞 收藏 分享 更多肾脏科普资讯请关注肾科周大夫微信公众号，长按二维码即可关注。 文中部分图片源自参考文献，图片版权属原作者；感谢阅读和点亮❤️，欢迎转发朋友圈，转载本文请注明作者和转载自肾科周大夫。