Reproxalap

发病机制认识的进步， 推动干眼治疗手段持续迭代 过去十年，干眼治疗领域取得巨大进展。曾经的治疗手段主要局限于人工泪液与为数不多的抗炎药物，如今已有8款获得美国 FDA 批准的处方药物，门诊操作类治疗手段不断丰富，同时拥有眼科领域最多元的在研药物管线之一。但比治疗选项数量增长更为重要的，是人们对干眼疾病认知与治疗理念发生的转变。 眼表生物学的研究进展，让干眼的定义从主要被视作泪液缺乏性疾病，转变为一种多因素疾病，涉及泪膜不稳定、炎症、神经感觉功能异常、上皮损伤以及睑板腺疾病。认知的更新正在深刻影响药物研发方向：治疗手段不再局限于缓解症状与广谱免疫抑制，转而靶向特定疾病发病机制、重建眼表稳态，并有望实现对疾病进程本身的干预。 “当前干眼在研药物管线，较过去二十年间任何时期都更加丰富多元。” 北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院眼科学杰出教授 Esen K. Akpek, MD 谈道[1]。她同时指出，“这反映出我们对干眼疾病生物学的理解日趋深入，在研药物以及新近获批的治疗手段靶向多条致病通路，包括炎症、泪膜不稳定、睑板腺功能障碍、神经感觉异常、上皮损伤以及上皮再生过程。” 上述研究进展同样对传统阶梯式管理模式提出挑战。“我们现已认识到，干眼是一类异质性疾病，包含多种病理内表型，各内表型的底层发病机制各不相同；并且主观症状与眼表、泪膜功能障碍的客观检查结果之间并不一定具有相关性。”Akpek 医师指出。 “这种更新后的认知提示，临床需要基于发病机制开展诊断，依托客观临床检查结果制定个体化治疗策略，而不是仅仅依靠患者主观症状。” 她解释道，“因此，临床医师正逐步从基于症状的诊疗模式，转向基于发病机制的诊疗模式。” Akpek 医师提到，全面的眼表评估有助于临床医师识别疾病的核心驱动因素，实现针对主要病理改变的靶向治疗。“我认为这标志着眼科干眼精准医学时代的开端。” 威尔斯眼科医院（Wills Eye Hospital）眼科学副教授 Rahul Tonk, MD 认为，这种转变既体现在新近获批的药物上，也体现在整个在研管线当中。“现在已有多种治疗药物针对眼表疾病的不同环节，让我们可以根据患者的实际需求进行个体化治疗。” 他表示，“这十分令人振奋，意味着我们不再仅仅是对问题做简单的修补，而是更接近处理疾病的根本病因。” 基于上述背景，干眼的在研药物管线，也为我们展示了未来治疗的发展方向。 日趋多元的在研管线 转变治疗理念， 多款在研疗法靶向不同通路 AZR‑MD‑001（Azura Ophthalmics） 硫化硒眼用软膏，用于睑板腺功能障碍的研发。该疗法旨在改善睑板腺导管过度角化，恢复腺体功能，与传统抗炎治疗思路存在本质区别。 Ⅱ 期临床试验结果证实该治疗思路具备概念可行性。一项多中心双盲试验将245例睑板腺功能障碍患者按1:1:1随机分组，分别使用0.5%AZR‑MD‑001、1.0%AZR‑MD‑001或赋形剂，每周给药2次，持续3个月。3个月随访时，0.5%浓度组达到两项共同主要终点：可分泌液态脂质的睑板腺数量较基线增加4.2个，赋形剂组增加2.4个；眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）评分改善7.3分，赋形剂组改善3.8分[1]。 为期6个月的扩展研究显示，两种浓度组睑板腺分泌功能较赋形剂组均显著改善；其中0.5%浓度组 OSDI 评分同样获得显著改善。不良事件多为轻‑中度[2]。 该研发项目现已推进至申报注册阶段。在新药申请预沟通会后，Azura 公司2025年12月发布消息，FDA 认为 CELESTIAL 与 ARIES 研究的疗效数据足以满足该药物用于干眼体征与症状的注册疗效要求；企业的安全性数据库也已达到申报标准，计划于2026年下半年提交新药上市申请[3]。 Tonk 医师表示，AZR‑MD‑001 除临床试验结果之外，更有望填补一项临床治疗空白。“这是我最为关注的一款在研药物。” 他说，“睑板腺功能障碍临床极为常见，是绝大多数眼表疾病的主要致病因素或共病。” Tonk 医师提到，尽管睑板腺功能障碍已经成为干眼管理的重点方向，但可以直接治疗该疾病的药物选择仍然有限。“在家热敷与门诊腺体治疗之间，我们一直缺少真正有效的药物治疗手段。” 他指出，“我们知道患者热敷的依从性并不理想；同时门诊治疗的医保报销情况各不相同，很多患者无法获得这类治疗。” 关于 AZR‑MD‑001 如何与免疫调节剂、泪膜治疗药物、门诊操作治疗相互配合，仍存在诸多待解答的问题，但 Tonk 医师称其“是极具前景的研发方向”。 Licaminlimab（OCS‑02；Oculis）另一款靶向特定通路的在研药物，为眼表应用抗 TNF‑α 单链可变片段，采用基因型导向研发策略，用于干眼治疗[4]。 该药物研发依托 Ⅱb 期 RELIEF 试验结果，122例受试者随机接受 licaminlimab 或赋形剂治疗，共6周。整体人群多项指标均倾向 licaminlimab 获益；携带 TNFR1 基因预设变异位点（rs1800693）的亚组获益更为突出。该亚组多项干眼体征得到改善，第43天下方角膜荧光素染色评分改善具有统计学意义[4]。 Oculis 公司正在开展 PREDICT‑1 注册性 Ⅱb/Ⅲ 期试验，前瞻性验证该基因型与疗效的关联，计划入组约160例受试者，其中约三分之二携带目标 TNFR1 基因型。主要终点为该基因型受试者第29天整体眼部不适严重程度的变化。2026年6月完成首例受试者随机分组，主要结果预计于2026年底公布[5]。 Tonk 医师认为，这种生物标志物导向的治疗模式有望解决干眼临床一大难题。“目前我们耗费大量时间、精力，同时消耗患者的就医意愿，本质上仍在采用试错模式。” 他谈道，“我们启用一种药物，观察耐受性，判断是否达到预期疗效，嘱患者复诊，之后再考虑更换方案。” “精准医学的价值在于，针对携带特定生物标志物、更有可能对某一疗法产生应答的患者，提供个体化治疗。”他补充说。 但生物标志物检测的费用与医保覆盖、临床工作流程、靶向药物的可及性，最终都会影响该模式落地推广。正如 Tonk 医师所说：“前沿科学不能脱离费用与可及性的现实问题。” Reproxalap（Aldeyra Therapeutics） 在研活性醛类物质调节剂，它的注册申报历程反映出干眼领域的一大挑战：该疾病体征与症状常常并不一致，要证实药物疗效存在诸多困难[6]。 2025年公布的一项 Ⅲ 期干眼舱试验，116例受试者随机接受0.25% Reproxalap 或赋形剂。Reproxalap 达到主要终点，可显著减轻眼部不适，优于赋形剂组[6]。 历经数轮临床试验以及多次 NDA 重新提交，Aldeyra 公司2026年3月再次收到 FDA 的完全回应函。FDA 认为，综合全部研究证据，尚不能充分证实该药物对干眼体征、症状的治疗获益，不同临床试验结果之间存在不一致；未提出安全性或生产工艺方面的顾虑[7]。随后 Aldeyra 安排与 FDA 开展A类会议，明确获批需要满足的条件。 Tonk 医师认为，Reproxalap 的案例凸显干眼药物研发的共性难点：需要在客观体征与主观症状两方面均获得稳定疗效。“我们知道眼表疾病存在很强的安慰剂效应。” 他说，“临床体征改善与主观症状改善之间，从来都不存在完美的一一对应关系。” “体征‑症状分离，叠加显著的安慰剂效应，就会出现这样一种局面：即便药物本身具备临床价值，也可能因为试验设计、注册要求，或是主要终点差一点点达到统计学差异而宣告试验失败。”Tonk 医师补充道。 Akpek 医师认为，该问题并非某一款药物独有的困境。“现在我们拥有越来越多针对特定机制的先进疗法，但评估这些药物所使用的工具，依然是过去针对高度异质性干眼疾病建立的非特异性评价手段。” 她说。 她提出，未来需要更完善的表型分型、基于发病机制的受试者分层、客观生物标志物，以及经过验证的以患者为中心的结局指标，才能更精准捕捉具有临床意义的治疗效应。 ST‑100（vezocolmitide；Stuart Therapeutics） 这款药物以组织再生为核心，而非单纯抗炎。ST‑100 为在研胶原模拟肽，旨在修复细胞外基质中受损的螺旋胶原，促进角膜上皮与神经修复[8]。 第一项 Ⅲ 期临床试验评估60µg/mL ST‑100 每日两次滴眼对比赋形剂，用于干眼患者[9]。虽然 ST‑100 并未达到主要终点（第29天 Schirmer 试验改善≥10mm的受试者占比），但企业报告多项次要终点与事后分析指标出现改善，包括角膜荧光素染色与患者报告症状；同时 ST‑100 整体耐受性良好[10]。 企业称，基线角膜染色较重的受试者亚组，体征与症状均出现显著改善。Stuart Therapeutics 表示，该结果将用于指导第二项 Ⅲ 期试验设计以及后续注册沟通。截至2026年8月，ST‑100 仍处于临床开发阶段，尚未公开宣布提交新药上市申请[10]。 Lacripep（TearSolutions） 全新类别局部治疗药物，来源于天然泪液蛋白 lacritin，该蛋白参与维持眼表稳态[11]。早期研发主要针对原发性干燥综合征相关干眼。一项随机双盲 Ⅰ/Ⅱ 期试验入组204例受试者，分别使用0.005% Lacripep、0.01% Lacripep 或安慰剂，每日3次，持续4周。TearSolutions 公布，用药两周即可观察到体征和症状的统计学显著改善[12]。 该项目近期推进至神经营养性角膜炎领域。2026年6月，TearSolutions 宣布 FDA 授予 Lacripep 孤儿药资格与快速通道资格，用于神经营养性角膜炎；同时 Ⅱ 期临床试验完成首例受试者给药[13]。 虽然近期注册重点放在神经营养性角膜炎，但 Lacripep 的再生作用机制，以及既往干眼研发数据，对于重建眼表功能的相关研究仍具备参考价值。 PL9643（Palatin Technologies） 在研局部黑皮质素受体激动剂。该药物不直接抑制单一炎症介质，而是激活机体内调控、消退炎症的内源通路[14]。 Ⅲ 期 MELODY‑1 试验纳入575例中重度干眼受试者，随机接受 PL9643 或赋形剂治疗，共12周。试验达到共同主要终点中的症状终点，证实可显著改善眼部疼痛；但未达到体征共同主要终点；PL9643 整体耐受性良好[15]。 经与 FDA 沟通，Palatin 确定另外两项关键性 Ⅲ 期临床试验 MELODY‑2、MELODY‑3 的试验方案与终点指标[16]。截至年中，Palatin 计划于2026年内启动这两项试验[17]。 早期研发阶段疗法 探索更多靶点 细胞修复、免疫调节以及重建眼表稳态 INV‑102（Invirsa）为其中之一，属于小分子在研药物，通过 p53 相关信号通路增强细胞 DNA 损伤应答。用于中度有症状干眼的首次人体 Ⅰ/Ⅱ 期局部用药试验已经完成，为这条针对细胞应激与修复缺陷的治疗路径提供早期临床数据[18]。 再生相关靶点同样受到关注。2026年发表的临床前研究显示，局部给予天然泪液蛋白 clusterin，在自身免疫性干眼小鼠模型中可以改善上皮病变、减轻炎症，恢复杯状细胞与角膜神经[19]。 尽管这些项目尚处于早期开发，但也反映出行业的研究趋势：更加注重上皮、神经损伤的修复，增强机体自身愈合能力，而不是仅仅控制下游炎症反应。 未来发展方向 从被动控制症状， 走向主动、个体化、修复性的医疗模式 不断拓展的干眼药物管线，带来的意义远不止增加新的治疗选项。更为广阔的前景在于改变临床医师的干预时机与干预模式：从对已经发生的眼表损伤做慢性管理，转向早期干预，重建正常生物学状态，有望改变疾病整体进程。 Akpek 医师认为，实现这种转变，需要充分认识干眼属于慢性多因素疾病，应当完善评估，而不是仅凭症状经验性用药。充分识别底层功能异常，才能让这些新兴疗法更早、更合理投入使用。 “最具变革价值的疗法，应当是那些重建机体内源生物学功能、可以较早纳入治疗流程的手段。”Akpek 医师说，“举例来说，促进上皮再生、组织修复或者恢复生理性泪液分泌的药物，不再仅用于重度难治病例，还可作为早期疾病修饰干预手段，用于存在明确生物学功能异常的患者。” 但临床仍存在明显空白。Tonk 医师特别提到一类患者：主观眼部不适很重，但客观检查体征很少。这类人群背后的神经感觉机制目前尚不充分明确。 “我们需要进一步理解眼表疾病的神经感觉基础。” 他说，“要搞清楚角膜神经的生理功能、发生调节异常的机制，以及如何调控相关通路。” 对上述机制的深入理解，未来有望开发出针对性疗法，服务于症状严重程度与临床体征明显不匹配的患者。“这类患者理应获得更完善的疾病认知以及更好的治疗手段，这也是我期待该领域继续向前发展的方向。”Tonk 医师谈道。 归根结底，要释放这些在研药物的全部潜力，不仅需要治疗药物的进步，也需要诊断技术、患者筛选、疾病早期识别能力的同步提升。正如 Akpek 医师所言：“干眼管理的未来，应当从被动控制症状，走向主动、个体化、修复性的医疗模式。” 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Watson SL, Jones LW, Stapleton F, et al. Efficacy and safety of AZR‑MD‑001 selenium sulfide ophthalmic ointment in adults with meibomian gland dysfunction: A vehicle‑controlled, randomized clinical trial. Ocul Surf. 2023;29:537‑546.  [2] Downie LE, Craig JP, Stapleton F, et al. Efficacy and safety of AZR‑MD‑001 selenium sulfide ophthalmic ointment in adults with meibomian gland dysfunction over six months of treatment: A Phase 2, vehicle‑controlled, randomized extension trial. Ocul Surf. 2025;35:15‑24.  [3] Azura Ophthalmics Corporate Update: AZR‑MD‑001 NDA Submission Expected in 2H 2026. https://azuraophthalmics.com/press‑releases/azura‑ophthalmics‑corporate‑update‑azr‑md‑001‑nda‑submission‑expected‑in‑2h‑2026/.  [4] Oculis announces positive topline results of Phase 2b RELIEF trial with licaminlimab, designed to transform the treatment paradigm of dry eye disease with a precision medicine strategy. https://investors.oculis.com/news‑releases/news‑release‑details/oculis‑announces‑positive‑topline‑results‑phase‑2b‑relief‑1.  [5] Oculis Announces First Patient Randomized in PREDICT‑1 Registrational Trial of Licaminlimab, Advancing Precision Medicine in Dry Eye Disease. https://investors.oculis.com/news‑releases/news‑release‑details/oculis‑announces‑first‑patient‑randomized‑predict‑1.  [6] Aldeyra Therapeutics Achieves Primary Endpoint in Phase 3 Dry Eye Disease Chamber Trial of Reproxalap and Plans NDA Resubmission. https://ir.aldeyra.com/news‑releases/news‑release‑details/aldeyra‑therapeutics‑achieves‑primary‑endpoint‑phase‑3‑dry‑eye‑0.  [7] Aldeyra Therapeutics Receives Complete Response Letter from the U.S. Food and Drug Administration for the Reproxalap New Drug Application for the Treatment of Signs and Symptoms of Dry Eye Disease. https://ir.aldeyra.com/node/13046.  [8] Stuart Therapeutics. Our Pipeline. https://stuarttherapeutics.com/our‑pipeline/.  [9] Safety and Efficacy of ST‑100 (Vezocolmitide) Ophthalmic Solution 60 μg/ml Ophthalmic Solution in Subjects Diagnosed With Dry Eye Disease (DED). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06178679.  [10] Stuart Therapeutics Announces Initial Results of Phase III Clinical Trial for ST‑100 (Vezocolmitide) Ophthalmic Solution, a Novel Dry Eye Disease Candidate. https://www.prnewswire.com/news‑releases/stuart‑therapeutics‑announces‑initial‑results‑of‑phase‑iii‑clinical‑trial‑for‑st‑100‑vezocolmitide‑ophthalmic‑solution‑a‑novel‑dry‑eye‑disease‑candidate‑302489203.html.  [11] TearSolutions. Our Solution—Lacripep. https://tearsolutions.com/our‑solution‑lacripeptm/.  [12] Tauber J, Laurie GW, Parsons EC, Odrich MG. Lacripep Study Group; Lacripep for the treatment of primary Sjögren‑associated ocular surface disease: Results of the first‑In‑human study. Cornea 2023;42(7):847‑857.  [13] TearSolutions Receives FDA Orphan Drug and Fast Track Designations for Lacripep® in Neurotrophic Keratitis and Initiates Phase 2 Clinical Trial with First Patients Dosed. https://www.businesswire.com/news/home/20260602334989/en/TearSolutions‑Receives‑FDA‑Orphan‑Drug‑and‑Fast‑Track‑Designations‑for‑Lacripep‑in‑Neurotrophic‑Keratitis‑and‑Initiates‑Phase‑2‑Clinical‑Trial‑with‑First‑Patients‑Dosed.  [14] Efficacy and Safety of PL9643 Ophthalmic Solution in Subjects With Dry Eye. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04268069.  [15] Palatin Announces Results of PL9643 MELODY‑1 Pivotal Phase 3 Clinical Trial in Patients with Dry Eye Disease (DED). https://palatin.com/press_releases/palatin‑announces‑results‑of‑pl9643‑melody‑1‑pivotal‑phase‑3‑clinical‑trial‑in‑patients‑with‑dry‑eye‑disease‑ded/.  [16] FDA Confirms Acceptability of Palatin’s Remaining Phase 3 Pivotal Clinical Trials for PL9643 in Dry Eye Disease (DED). https://palatin.com/press_releases/fda‑confirms‑acceptability‑of‑palatins‑remaining‑phase‑3‑pivotal‑clinical‑trials‑for‑pl9643‑in‑dry‑eye‑disease‑ded/.  [17] Palatin Technologies. Corporate Presentation. June 11, 2026. https://palatin.com/wp‑content/uploads/2021/09/PTN_Corporate_Presentation‑June‑11‑2026.pdf.  [18] Study of INV‑102 Ophthalmic Solution in Adults With Moderate Symptomatic Dry Eye Disease. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05586152.  [19] Franz J, Ng TF, Gupta S, et al. Clusterin reverses epitheliopathy, reduces inflammation, and restores goblet cells and corneal nerves in a mouse model of autoimmune dry eye. Sci Rep. 2026; https://doi.org/10.1038/s41598‑026‑40211‑4. 伦敦见｜汉丽达医疗亮相 ESCRS 2026，创新视觉方案走进全球临床 眶周经皮电刺激用于干眼症治疗的潜在获益 干眼症精准医疗领域迎来新进展 干眼症的神经生物学机制 睿盟希国际视觉科学基金，以 For better vision and insight 为愿景，致力于全球范围内挖掘并投资视觉科学领域的创新科技公司 我们专注于细分领域跨境投资、并购、 商务合作和技术转移 长按以下二维码关注