CM-336

（报告出品方/作者：财通证券，华挺、宋田田） 1 自身免疫病患病人数多，市场规模大 1.1 自身免疫病概念及患病机制 免疫系统通过免疫细胞识别“自我”形成免疫耐受，通过免疫细胞识别“非我” 抗原形成免疫应答，从而发挥免疫系统监视、防御、调控的功能，维持免疫系统 内环境的稳定，但机体在某些因素的影响下错误的将“自我”识别为“非我”，使 得自我免疫耐受功能和免疫细胞调控功能异常，诱发免疫细胞持续性的错误攻击 正常细胞、组织或器官，进而造成患者持续性的局部或全身型炎症反应，成为自 身免疫病。 1.2 自身免疫病已超 150 种，可分为器官特异性和全身性两种 根据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA），截至 2024 年 7 月现已发现 151 种自身免疫病，几乎可以影响身体的任何部位。根据症状表现可分为器官特异性 自身免疫病及全身性自身免疫病。其中器官特异性自身免疫病通常指自身抗体或 淋巴细胞直接损伤靶器官/腺体细胞引起的局部或特定器官的免疫性反应（例如肾 小球肾炎），或通过对靶器官/腺体正常功能的过度刺激或抑制（例如桥本甲状腺 炎）。而全身性自身免疫病由针对多种器官和组织靶抗原的自身免疫反应引起，患 者的病变可见于多种器官和组织（例如多发性硬化症）。 1.3 自身免疫病患病人数多，部分疾病国内患病率较高 自身免疫病患者人群庞大，预计全球有 5 亿以上的自身免疫病患者，占人口总数 的 5%-8%，且近年来患病人数呈现不断增长的趋势，现已成为除心血管疾病、 癌症以外威胁人类健康的第三大疾病。 2023 年在 Lancet 刊登了一篇在英国开展的关于自身免疫病的大规模流行病学 研究结果，研究人数超过 2200万人，研究时间近 20年（2000.1.1-2019.6.30）。 该研究结果表明，19 种常见的自身免疫病的患病人数持续增加，这些疾病在研究 期间总计影响 10.2%的人口（13.1%的女性和 7.4%的男性）。 以下为常见自身免疫病的患病率及年发病率统计，按全球存量患者数量从高到低： 特应性皮炎、COPD、哮喘、银屑病、强直性脊柱炎等，其中前四均为全球患病 病人数超亿人的疾病。国内自免适应症存量患者数量从高到低：COPD、特应性 皮炎、哮喘、鼻窦炎伴鼻息肉、干燥综合征等。从发病率来看，IgA 肾病、系统 性红斑狼疮在我国发病率更高。 1.4 自身免疫病的市场规模大，预计 2035 年可超 2200 亿美元 根据Future Market Insights 的统计，全球自身免疫性疾病治疗市场预计到 2025 年将达到 1686 亿美元，到 2035 年将增长至 2262 亿美元，期间以 3.0%的复合 增长率增长，该期间的增长将由风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病的患病人数 增长驱动。 根据 Insight 数据，2019-2023 年我国自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由 25 亿美元增长至 40 亿美元，期间年复合增长率 12.5%，预计 2024-2032 年我 国自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由 50 亿美元增长至 263 亿美元，期间年 复合增长率 23.3%。 2 双/多抗药物崛起，成为抗体药物未来发展方向 2.1 抗体简介 2.1.1 抗体的基本结构 抗体（Immunoglobulin,Ig）是 B 淋巴细胞分泌的特异性结合入侵抗原的 Y 型蛋 白质，特异性识别病原体（如病毒）的抗原表位，中和外来物质，清除病原体或 受感染细胞。人体内通常存在 5 种抗体，分别为 IgM、IgD、IgG、IgE 及 IgA， 其中 IgG 是人体中最常见的一类抗体，半衰期长、是抗体药物的主要模板。所有 Ig 的单体结构均由两条重链（H 链）和两条轻链（L 链）组成，重链之间及重链 和轻链之间由二硫键链接。 IgG 是血清中最主要的 Ig，含量占总 Ig 的 65%-75%。人源 IgG 包含 IgG1、 IgG2、IgG3、IgG4 亚型。这四个亚类的比例分别为 60%、32%、4%和 4%。 不同亚型的 IgG 在抗体介导细胞效应及半衰期上有明显差异。IgG1 和 IgG4 是 双抗中最常用的抗体骨架，其中 IgG4 由于其本身较小的 ADCC 效应，可以减少 T 细胞的非特异性激活，因此其在自免疾病治疗中有特别的优势。 2.1.2 双抗的发展历程 双特异性抗体（BsAb）是通过细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制备的 人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位，简 称双抗。双抗概念在 1960 年首次提出，1975 年杂交瘤技术的发明使得双抗的生 产成为可能，1983 年 Milstein 等人首次使用杂交瘤技术生产出非对称结构的双 抗。1996 年首个解决链间错配问题的技术 Knob-into-holes 问世，大大提高双 抗生产的成功率。 2.1.3 已获批上市的双抗药物销售收入快速增长 截至 2024 年底，全球已累计批准 19 款双抗药物，尽管其中一款于 2017 年退 市，但该产品已于 2025 年被 EMA 重新批准上市，根据 Precedence Research 报告统计显示，2024 年全球双抗药物市场规模已突破 124 亿美元，未来十年全 球双抗药物市场规模将以 44.2%的复合年增长率增长，到 2034 年市场规模将达 到 4848 亿美元。 2.2 双抗药物工艺难度高，但已有长时间的技术积累 2.2.1 常见双抗药物的形式 双抗有多种形式，按是否存在 Fc 区域在结构上可分为含 Fc 片段的双抗（IgG 样 双抗）和不含 Fc 片段的双抗（非 IgG 样双抗）。 非 IgG 样双特异性抗体：非 IgG 样双抗通过片段化的分子设计，将多个抗原结合 单元结合在没有 Fc 区域的分子上。此结构可避免链交联问题，通过单链抗体与 短肽连接构成多种形式。该类抗体相对分子质量普遍较小，易通过组织屏障，在 体内可以较快地定位至特定抗原结合区域，减少非特异性。非 IgG 样双抗主要通 过抗原结合的特性发挥相应的效应机制。但缺乏 Fc 区域也造成一些缺点，如无 法结合 Fc 受体介导体液中循环利用，在体内药物清除较快，血液半衰期短，需要多次给药达到有效剂量。剂量的增加以及间隔周期的缩短极大的增加该种双抗的 治疗费用，是否诱导耐受目前也还未有一致的结论。 IgG 样双特异性抗体：IgG 样双特异性抗体是将两个不同靶点的抗原结合单元组 合而成的 IgG 形态双抗，其具有 Fc 片段，可以发挥 Fc 介导的效应功能，如抗 体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导 的细胞吞噬作用，且 IgG 样双抗通过 Fc 片段与其受体结合，半衰期相对更长。 同时，带有 Fc 区域的双抗形式更容易纯化，另外 Fc 段的存在也会影响双抗的生 物活性和亲和力，增加双抗分析和检测的难度。 2.2.2 双抗的作用机制 双抗发挥作用可以通过以下六种机制：双抗可以通过跨细胞桥接在不同细胞之间 建立物理连接，常用于靶向活化 T 细胞；受体顺式桥连可引起受体信号的交联和 相关激活；In-cis 拮抗作用阻断受体结合，可阻止通过受体复合物的信号传导； piggybacking 双抗一端可与屏障结合促进受体穿过屏障易位到另外不可接近的 隔室，在该隔室中另一端发挥功能；双抗还可以发挥定位作用，激动型抗体通过 另一端的肿瘤靶向特异性，可将激动性机制限制于肿瘤标志物存在的位点从而限 制脱靶效应；双抗还可以通过精确定位酶和底物充当辅因子模拟物。 2.3 国内外药企的双特异性抗体技术平台 2.3.1 海外常见的双抗技术平台 带有 Fc 的双抗技术平台包括 TrioMab、CrossMab/KIH、DVD-Ig、IgG-scFv、 FIT-Ig、mAb-Trap 等。不带有 Fc 的双抗技术平台包括 BiTE、DART、TandAb、 ImmTAC、TriKE 等。 2.3.2 国内药企的双抗技术平台总结 国内药企已经建立多种双抗平台，既有类 IgG 平台，也有不含有 Fc 的片段型平 台，构建技术既有 Fab 融合、纳米抗体融合、ScFv 融合，也有带电氨基酸突变 和二硫键改造。 由于 KIH 技术专利已过期，因此目前大部分国内药企解决重链间错配主要采用该 方法，还有部分已迭代至电荷突变，而解决轻链与重链间错配的 CrossMab 技术 专利尚未到期，因此国内药企的含 Fc 段的双抗平台的差异主要体现在轻重链错 配的解决方案，Fab 融合、ScFv 融合、VHH 融合、VH/VL 替换 Fab、电荷改 造、二硫键改造和 CH1/CL 替换等策略。而对于不含 Fc 段的平台亦有健能隆的 ITab™和普米斯生物的 Fab 融合 VHH 加 HAS 抗体的平台。 国内药企的双抗平台发展已十分成熟，大部分平台已能够妥善解决错配，半衰期 及免疫原性问题，因此技术平台间的差异变得不再那么核心。取而代之的差异竞 争点转移至公司对双抗靶点的选择、抗体的设计策略及优化策略上。因此，双抗 中的双靶点是否具有协同效应，筛选出的抗体是否具有高效低毒的特点、是否在 临床前阶段充分优化将更重要。 3 TCE 在自身免疫疾病中的临床潜力首先被验证 3.1 真实世界中 TCE 疗法在自免疾病中的探索 3.1.1 Teclistamab 在多个自身免疫疾病中临床效果显著 强生的BCMA×CD3 双抗 Teclistamab(已被获批治疗经过至少四线治疗的复发 或难治性多发性骨髓瘤成人患者)成功治疗了一名多种治疗无效（前期治疗包括羟 氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和 阿尼鲁单抗未能充分控制症状）的 SLE 女性患者。短期 Teclistamab 治疗通过耗竭长寿浆细胞和记忆 B 细胞，迅速且无需药物的实现 SLE 的完全缓解。治疗 过程中出现的不良事件包括 2 级细胞因子释放综合征、肺炎、鼻窦炎和低丙种球 蛋白血症。 除此之外，Teclistamab 在四名对五种以上免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）抵抗 的自身免疫病患者中也表现出良好疗效，治疗后所有患者均停用免疫抑制剂，皮 质类固醇也停用或减量，所有四名患者的疾病活动度均有改善，具体改善包括皮 肤疾病评分、干燥症疾病活动指数、皮肌炎疾病区域和严重指数、类风湿关节炎 的疾病活动评分等。 3.1.2 国产 TCE-CM336 的疗效也在自免溶血性贫血患者中被验证 2025 年 6 月 12 日我国科学家施均教授团队报道 BCMA×CD3 双抗（CM336） 治疗两例经 CD19 CAR T 细胞治疗后复发的自身免疫性溶血性贫血患者的疗效，两例患者接受 CM336 治疗后病情迅速好转，分别在第 13 天和第 19 天达到部分 缓解，血红蛋白水平分别在第 17 天和第 21 天恢复正常。CM336 用药后 6 个月 进行的最新随访显示，两例患者仍处于持续缓解状态。 CM336 诱导的 TCE 使 2 例患者出现急性期反应，C 反应蛋白水平出现无症状 的一过性升高，并在第 3-7 天达到峰值，CM336 治疗还使外周血 B 细胞和游离 轻链在第 2 周前迅速清除，并使骨髓浆细胞和 B 细胞在第 12 周前大量清除，这 些研究结果提供了令人鼓舞的证据，证明靶向 BCMA 的 TCE 可有效治疗经 CD19 CAR T 细胞治疗后的多药难治性自身免疫性溶血性贫血复发。 3.2 双抗治疗自身免疫病领域诞生多笔 BD 交易 基于ⅡT 试验中双抗在自身免疫疾病中的潜力，自 2024 年下半年开始，自免双/ 多抗领域就诞生了多笔 BD 交易，其中 5 笔交易以 Newco 的模式达成，最多的 是 TCE 治疗自免领域，在此领域中诞生了多项 BD 大单。其中同润生物的 CD3/CD19 双抗 CN201 授权默沙东，达成 7 亿美元首付款+6 亿里程碑付款的 首付款高占比的 BD 交易。 3.3 TCE 治疗自身免疫疾病的机制 3.3.1 B 细胞的表面抗原分子及分化过程 B 细胞在骨髓和外周淋巴器官中发育，主要阶段及其表面抗原表达如下，CD19 在所有 B 细胞发育阶段（包括浆细胞）均有表达，是 B 细胞的重要标志物；CD20 从未成熟 B 细胞到记忆 B 细胞阶段表达，不在浆细胞上表达；CD38 在活化 B 细胞和浆细胞上高表达，是浆细胞标志物之一；BCMA 主要在部分成熟 B 细胞 和浆细胞上表达，参与浆细胞的长期生存和维持；BAFF-R 在过渡性 B 细胞、 成熟 B 细胞和记忆 B 细胞上表达，对维持外周 B 细胞的数量和功能至关重要。 3.3.2 B 细胞清除疗法 B 细胞通过多种机制在自身免疫疾病中发挥了重要作用，B 细胞功能的异常或失 调可能导致免疫系统的平衡破坏，诱发或加重自身免疫疾病。因此一定程度上清 除致病 B 细胞可治疗自身免疫疾病。 在过去的三十年中，使用 CD20 单抗利妥昔单抗的 B 细胞耗竭疗法彻底改变重度 或难治性自身免疫病的治疗，利妥昔单抗也被批准用于类风湿性关节炎（RA）、 ANCA 血管炎和寻常型天疱疮，并被广泛用于系统性红斑狼疮（SLE）和免疫性 血小板减少性紫癜（ITP）的标签外用药。 然而还有相当比例的患者（高达 30%）对利妥昔单抗无响应，特别是在 B 细胞未 能完全耗竭或浆母细胞和转换记忆 B 细胞再增殖的情况下，另外 B 细胞也可以通 过内在机制（缺乏 CD20 表达和抗原调节）或外在机制（如限制血管进入效应细 胞）从而逃避 CD20 单抗的 B 细胞耗竭作用。为了进一步清除自免患者体内的致 病 B 细胞，后续又开发了 TCE、CAR T 及 HSCT 疗法，耗竭深度依次递增，但 产品制备时间更长、治疗过程更复杂。TCE 疗法因为其产品可统一化且应用于自 免疾病治疗已被验证而受到目前市场的青睐。 3.4 TCE 疗法在自免疾病中的开发优势和必要性 T 细胞衔接器（T-Cell Engager,TCE）疗法是一种通过双特异性抗体或三特异 性抗体将 T 细胞与靶细胞结合，从而激活 T 细胞攻击靶细胞的免疫疗法。相较传 统单抗，TCE 可更持久的清除 B 细胞，覆盖其全生命周期（如 CD19 靶向）或 成熟阶段（如 BCMA 靶向）。另外通过结构设计（如低亲和力 CD3 臂、空间构 象位阻等）降低 CRS 风险。最后作为“现货型”疗法，无需个体化制备，可皮下 注射，患者依从性优于 CAR-T。 但 TCE 在自身免疫疾病中也面临一些挑战：由于自身免疫病患者处于免疫异常 激活状态，因此 T 细胞和 B 细胞处于异常活跃状态，CD3 引起的 T 细胞高度激 活产生的 CRS 风险大大加强，另外血浆半衰期短及抗药抗体的产生也是 TCE 在 药物设计策略及临床前需要考量的因素。 3.5 目前正在自免领域开发的 TCE 目前，全球范围内针对自身免疫性疾病的 TCE 研发管线，主要集中在 CD3/CD19、 CD3/CD20 和 CD3/BCMA 等靶点组合，整体看基于 CD19 的靶点项目最多（这 可能由于 CD19 覆盖了 B 细胞所有生命周期，更深度的耗竭 B 细胞），BCMA 和 CD20 两个靶点项目数量相当，几乎所有管线处于临床Ⅰ期阶段。 3.5.1 CD3×CD19 TCE 目前 CD3×CD19 TCE 中在自免开发进度最快的是安进已上市的 Blinatumab, 该分子已在 Myasthenia Gravis、SLE 和 RA 适应症中进行开发。 2024 年 4 月 26 日，Georg Schett 教授在 Nature Medicine 期刊发文，通过使 用 CD19×CD3 双抗-Blinatumomab（贝林妥欧单抗）成功治疗了 6 名难治性 类风湿性关节炎患者，六名患有活动性重度 RA 的多重耐药患者，已接受多次治 疗，包括甲氨蝶呤、来氟米特、TNF 抑制剂和 JAK 抑制剂，另有 5 名患者接受 过 IL-6 抑制剂治疗，三名患者接受过阿巴西普和利妥昔单抗治疗。 结果显示，低剂量的 Blinatumomab 治疗成功导致了 B 细胞耗竭并伴随 T 细胞 数量减少，6 名患者的类风湿性关节炎临床疾病活动迅速下降，超声和 FAPIPET-CT 成像诊断显示，患者的滑膜病变得到改善，并降低了自身抗体水平，高 维流式细胞术分析 B 细胞显示，免疫系统实现重置，激活的记忆 B 细胞被非类别 转换的 IgD 阳性未成熟 B 细胞所取代，因此 BiTE 可能从根本上阻断像类风湿性 关节炎这样的疾病中的 B 细胞介导的自身免疫，从而帮助难治性耐药患者缓解病 症。另外整个治疗过程是安全的，首次输注时出现短暂的体温升高和急性期蛋白 增加，但未出现治疗相关细胞因子风暴的迹象。 目前 Blinatumomab 针对成人系统性红斑狼疮和成人难治性类风湿关节炎的Ⅱ 期研究已启动。 现在开发的 CD3×CD19 的双抗适应症多集中在 SLE，且各产品均有不同的设 计策略，大体可分为包含 Fc 段（即具有较长半衰期）：RO7507062、YK012、 CN201、ABO2203、ATG-201 及 Xmab657，不包含 Fc 段（半衰期较短）： Blinatumomab、CLN-978 及 A-319。除此之外，CLN-978 的 CD19 具有极 高亲和力，YK012 采用 IgG4 作为分子主干，ABO-2203 特异性的递送设计、 ATG-201 的空间位阻设计都对抗体发挥更好的疗效，具有更好的安全性做出了 理性设计，各公司的 CD19 与 CD3 之间亲和力的倍比关系也均不同。 CD19 分子表达在 B 细胞的全生命周期，但在浆细胞中 CD19 的表达下调，浆母 细胞和短命浆细胞中 CD19low的细胞比例远远大于不表达 CD19 分子的细胞，因 此开发 CD3×CD19 的 TCE 分子理论上可以将除浆细胞外的所有 B 细胞清除， 如果 CD19 的亲和力极强则有机会可将分泌特异性抗体的浆母细胞和短命浆细 胞清除，例如 Cullinan 开发的 CLN-978。另外 CD19 端的极高亲和力也可以 使其产品应用于 CD19 CAR T 疗法失败的部分患者中。但同时对浆细胞的清除 也会导致患者体液免疫的大部分功能缺失，易继发感染、肿瘤等不良反应。另外 德琪医药开发的 ATG-201 中的空间位阻可以部分降低 T 细胞非特异性从而带 来更好的安全性。 3.5.2 CD3×CD20 TCE 目前开发的 CD3×CD20 双抗适应症集中在 SLE 和 RA，且目前披露结构的双 抗分子基本都包括 Fc 段。目前在研的有天广实自研的 MSC303、神州细胞自研 的 SCTB35、罗氏的 Mosunetuzumab、亿腾嘉和与 Candid 的 GB261 以及 爱思迈自研的 EX103。 其中进展最快的是罗氏开发的“1+1”非对称双特异性抗体 Mosunetuzumab， 2025 年 6 月罗氏披露了其皮下注射用于系统性红斑狼疮患者的Ⅰb 阶段的剂量 递增研究数据。 结果显示：低剂量组的 Mosunetuzumab 给药后可以有效的降低 B 细胞的含量， 在 SLEDAI-2K 评分方面，5mg 组部分患者评分甚至降低到 0，而在最高剂量组 中，所有患者评分都降低，甚至部分患者评分降低到 2，而对于初始评分较高的 患者，270 天评分能降低到 6（中度至轻度）。Mosunetuzumab 给药后，之前 dsDNA 抗体滴度为阳性的患者，多数 dsDNA 抗体滴度都有所降低，特别是对 初始滴度较高的患者，其降低效果更明显。 安全性方面，4 位患者发生 CRS 反应，都是 1~2 级，没有 3 级及以上 CRS， 并且多数患者基本上都是在初次给药时发生，最重要的是，没有患者出现 ICANS 反应。其他副作用方面，多数相对较轻，1 位患者出现间质性肺炎，部分患者出 现嗜中性白血球减少症。 Xencor 开发的 Plamotamab 为“1+1 format”，人半衰期约 18 天，SC 给药约 80%的生物利用度，并在分子设计上去除了 Fc 与 FcR 的结合能力。 Plamotamab 的Ⅱ期研究已准备就绪，已在 NHP 非人灵长类动物中观察到活性 和良好的耐受性，在临床Ⅰ期研究中观察到 95-99%的淋巴瘤患者外周 B 细胞 耗竭，目前针对类风湿性关节炎的Ⅰb/Ⅱa 期临床研究已于 2025Q2 开始，包括 快速评估在 RA 患者中的安全性及初始疗效、选定给药方案进行安慰剂对照试验， 24 周确定疗效终点，12 周时进行中期疗效分析。预计 2025 年底获得初步临床 数据。 CD20 分子是 B 细胞清除疗法中最先研究的靶点，但由于其主要表达在除浆细胞 以外的其他 B 细胞表面，这会导致分泌自身抗体的浆细胞不能被有效清除，从而 造成 B 细胞清除深度不够的问题。另外，由于利妥昔单抗在 SLE 和 RA 中已被 广泛应用，因此对于 CD20 单抗无反应或已耐受的患者，CD3×CD20 TCE 可能无法使用（如果 CD20 作用表位不同可能有一定疗效），以上均会造成 CD3× CD20 TCE 药物的应用限制。 3.5.3 CD3×BCMA TCE 目前开发的 CD3×BCMA 双抗适应症比较多样，在研的有康诺亚&Ouro 开发的 CM336，岸迈生物&Candid 开发的 EMB-06，再生元开发的 Linvoseltamb， 强生的 Teclistamab 以及益科思特的 YKST02。 强生开发的 Teclistamab 已在 10 名难治性自身免疫疾病患者（9 人曾接受过利 妥昔单抗治疗）中显示出良好的疗效，B 细胞迅速清除，中位清除持续时间为 157 天，浆细胞也被有效清除，自身抗体水平显著下降，部分患者出现抗体转阴。 CD3×BCMA TCE 可实现更深程度的 B 细胞清除的同时也会大幅增加患者的 感染风险。BCMA 高表达在浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的 B 细胞，BCMA 不表达在初始 B 细胞中，因此对初始 B 细胞的清除能力较差，但长寿浆细胞是自 身抗体产生的主要细胞，靶向 BCMA 可以更彻底清除浆细胞，因此 BCMA×CD3 TCE 可实现更深程度的 B 细胞清除。但由于浆细胞是抗体的主要分泌者，BCMA ×CD3 TCE 治疗会导致患者免疫力极度下降，治疗过程中患者的感染风险将大 幅提升，低丙种球蛋白血症是 CD3×BCMA TCE 中需要关注的不良反应。另外， 长寿浆细胞清除会导致过往疫苗接种失败，从而增加患者的病毒感染风险。 3.5.4 多抗 TCE 设计 目前已经出现多个分子组合以实现更深程度的 B 细胞清除，常见策略有在 CD3*X（CD19、CD20、BCMA） TCE 基础上加入共刺激分子（诺华的 PIT565、 惠和生物的 CC312 和百利天恒的 GNC-038）;在基础 TCE 中加入另一个 B 细 胞抗原靶点（维立志博&Aditum 的 LBL-051 和 Candid&Wuxi Biologics 的 CND319）。三抗/四抗的设计难度更大，具体体现在平衡筛选多个靶点的亲和力以及后续产品的纯化，另外 B 细胞更深程度的清除也意味着感染风险的大幅升高， 两方面的平衡在以后的开发中更为重要。 除需要关注感染风险外，B 细胞清除疗法有效程度还需要继续探讨，以上 TCE 的 B 细胞清除程度均以测外周血中浆细胞和 CD19+B 细胞的变化，但骨髓、淋巴 结中的 B 细胞，不同自身免疫疾病患者的组织部位的自身抗体并未检测（RA 患 者的滑膜自身抗体，SLE 分型患者的聚集部位自身抗体）。TCE 治疗后患者是否 能进行有效的免疫重建还需要继续探索。 3.6 MCE 治疗自免的分子开发 MCE（髓系细胞衔接平台）通过募集髓系细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）来杀 伤致病性 B 细胞或 T 细胞，实现对自免疾病的治疗。MCE 相较 TCE 安全性较 好（引发 CRS 等副作用的风险较低，安全性更可控）。 目前宜明昂科开发的 CD47×CD20 双抗在 SLE 中的试验已公布部分临床结果。 0.8mg/kg 剂量组中 57.1%（4/7）受试者 SLEDAI-2K 评分较基线降低≥4 分， 1.2mg/kg 剂量组中 83.3%（5/6）受试者 SLEDAI-2K 评分较基线降低≥4 分。 除此之外，泽安生物与礼来就髓系细胞衔接平台治疗自身免疫疾病的开发达成战 略合作，赛诺菲与 Dren Bio 就 DR-0201（Dectin-1×CD20）达成 19 亿美元 的合作，以上表明 MCE 将成为有潜力的一种抗体开发形式。 4 基于免疫通路的自免双抗开发 4.1 免疫应答的三条免疫通路 近年来，基于对不同效应 T 细胞以及固有淋巴样细胞的新认识，可将固有免疫和 适应性免疫归纳为 3 种主要的免疫效应类型。其中参与 1 型免疫应答的细胞主要 由 Th1 细胞、ILC1、自然杀伤细胞和 CD8+ 1 型细胞毒性 T 细胞（Tc1）组成， 产生并释放干扰素-γ，进而通过激活单核/巨噬细胞帮助机体抵御微生物；2 型 免疫应答主要由 Th2 和 ILC2 以及 Tc2 细胞组成，此类细胞均可产生 IL-4、IL5 和 IL-13 等 2 型细胞因子，这些细胞因子一方面能诱导肥大细胞、嗜碱性粒细 胞和嗜酸性粒细胞活化，另一方面也能促使 B 细胞产生 IgE，生理状态下用以抵 御寄生虫感染；3 型免疫应答主要由 Th17 细胞和 ILC3 介导，它们主要通过分 泌 IL-17、IL-22，募集中性粒细胞并诱导上皮细胞抵御微生物的侵袭，从而防止 细胞外细菌和真菌入侵。 4.2 Th2 通路介导的自身免疫疾病双抗开发 2 型炎症的特征性细胞及细胞因子在所涉组织中分布不均，如在支气管黏膜中， IL-4、IL-5 呈高度表达，而其基底膜增厚和杯状细胞增生提示 IL-13 的活性增 加，在血液中则可检测到 IgE，而 EOS 常聚集于粘膜下和痰液中。因此 2 型炎 症反应主导的炎症性疾病包括特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、慢 性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、哮喘、慢性阻塞性肺病等。 4.2.1 在研双抗概况 目前 2 型炎症通路双抗开发的适应症也主要集中在哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息 肉、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病和慢性自发性荨麻疹。双抗的开发多围绕在 Th2 炎症通路的上下游靶点协同效应。 4.2.2 Th2 通路内的自免双抗开发 其中研发进度最快的是赛诺菲原研的 Lunsekimig，目前处于临床Ⅱ/Ⅲ期阶段， 临床Ⅰ期的临床结果表明其具有良好的安全性及耐受性，并在轻中度哮喘患者中 表现出初步的疗效。Lunsekimig 是一款双特异性 TSLP/IL-13 纳米抗体构建体， 能够抑制两种细胞因子的功能，五聚体分子中的两个针对 TSLP 的不同表位结合， 两个针对 IL-13 的不同表位，另一个与白蛋白结合以延长半衰期。在 36 名轻度 至中度哮喘受试者皮下注射 Lunsekimig 400mg（n=24）或安慰剂（n=12）。单 剂量 lunsekimig 和安慰剂组均报告了轻度或中度的 TEAE。24 名受试者中，有 3 名（12.5%）受试者测出低滴度的 ADA，对 Lunsekimig 的安全性、药代动力 学没有明显影响。 Lunsekimig 单次剂量给药后 FeNO 从第 8 天到第 29 天显著降低，与基线相比 变化为-40.9ppb，降低了 2 型哮喘生物标志物嗜酸性粒细胞、IL-5、Eotaxin3/CCL26、TRAC（胸腺和激活调节趋化因子）/CCL17 和 IgE 的水平，肺功能 有明显的改善，尤其是在肺功能受损的参与者中表现尤为显著。 CM512 是全球首款长效（TSLP×IL-13）双阻断剂，此前以 Newco 方式授权 海外，康诺亚持有海外标的公司 30%的股权，CM512 的半衰期长达 70 天，目前正在推进治疗中重度 AD、哮喘、COPD、CRSwNP、慢性自发性荨麻疹等多 项临床Ⅱ期阶段。 信达生物自研的 IBI3002（TSLP×IL-4Rα）的中澳临床Ⅰ期研究进行中，预计 2025 年下半年读出初步数据，已在哮喘患者中观察到初步的疗效信号。双抗靶向 膜蛋白，产生大型免疫复合物的可能性较低，IL-4Rα为膜蛋白，理论上可以降 低 ADA 的滴度，而如果靶向两种游离蛋白，则有可能产生 AMG966 一样的大 型免疫复合物。 4.2.3 Th2 通路因子与其他通路因子组合的双抗开发 除对 2 型炎症通路中的上下游靶点间的协同效应探索外，也有 2 型炎症通路靶点 与其他通路细胞因子之间协同效应的探索，如华奥泰生物自研的 HB0056（IL11×TSLP）、Celldex Therapeutics 自研的 CDX-622（TSLP×SCF）、Triveni Bio 自研的WO2025166138A1（KLK7;KLK5;TSLP）、UCB 在研的galvokimig （IL17A;IL17F;IL13）、诺华在研的 WO2023209568A1（IL-18×IL13）、强生 和 Proteologix 研发的 PX130（IL-22×IL-13）以及优时比在研的 donzakimig （IL-22×IL-13）。 其中 UCB 开发的两款针对特应性皮炎的跨炎症通路双抗 galvokimig 展现出突 破性的临床疗效。在中至重度特应性皮炎成人患者的Ⅰ/Ⅱa 临床试验结果显示： 在 2a 期试验中，患者（n=47）接受了 galvokimig（n=33）或安慰剂（n=14）。 在第 12 周时，64.9%的 galvokimig 患者达到 EASI75，而安慰剂组为 12.3%； 46.6%的 galvokimig 患者达到 EASI90，而安慰剂组为 3.5%。galvokimig 也 表现出可接受的安全性，18 周后，galvokimig 治疗中最常见的不良事件为鼻炎、 咽炎、头痛、头晕和口咽疼痛。目前该药物的 2b 期临床试验即将开始。 Donzakimig（IL-22×IL-13）同样针对 AD 研发，预计将于下半年公布Ⅱa 期 临床数据。 Celldex 自研的 CDX-622 可以优先中和可溶性 SCF，而不是膜结合型 SCF， SCF 和 TSLP 的同时抑制可以减少组织肥大细胞和抑制 2 型炎症反应，对于过 敏、炎症、自免和纤维化疾病都有治疗潜力。 Th2 型通路介导的自身免疫反应的双抗开发主流开发方法为对 2 型炎症反应的 上下游抑制以期望获得更强的协同效应。且目前双抗的适应症主要聚集在特应性 皮炎、COPD、哮喘中，但以上三种适应症发病机制均较为复杂，加强对 2 型炎 症通路的抑制不足以扩充覆盖人群。除此之外，目前多个临床证据表明抑制 TSLP 可能对特应性皮炎的治疗并无获益，因此 TSLP 与 2 型炎症通路靶点的联用更多 获益在半衰期的延长上及原获益人群中的疗效深化，另外由于已有多个同靶点单 抗进入一线治疗中，同靶点双抗无法作为后线治疗应用。 4.3 Th1 和 Th17 通路主导自免疾病的双抗开发 Th1 细胞可介导 1 型炎症反应，可受到 IL-12 和其受体结合的信号刺激从而分泌 IFN-γ、TNF-α、IL-2 等细胞因子，促进 Th 细胞的进一步增殖从而产生免疫 效应。1 型炎症反应通路发生异常可介导自免疾病，通常包括类风湿性关节炎，1 型糖尿病，多发性硬化症及炎症性肠病等。与 1 型炎症通路不同的是，Th17 细 胞受到 IL-6、IL-23 以及 TGF-β1 和其受体结合的信号刺激从而分泌 IL-17 （包括 IL-17A 和 IL-17F）、IL-21、IL-22 等细胞因子。Th17 通路介导的自身 免疫疾病与 Th1 通路重叠较多，包括银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、 多发性硬化症以及炎症性肠病。由于该部分研究成果较多，因此分适应症进行讨 论。 4.3.1 炎症性肠病领域 目前针对两个通路开发最多的自身免疫疾病为炎症性肠病、化脓性汗腺炎以及银 屑病。在目前炎症性肠病已公布的临床数据中，较有潜力的靶点为 TL1A 和 IL23，双抗中开发最多的是“TL1A×X“型。目前 TL1A 靶点还未有药物上市，但 已有部分 TL1A 单抗公布临床数据（TEV-48574 有一定优势），同时已有多个 重磅 BD 交易围绕 TL1A 靶点。 目前双抗在炎症性肠病中已有部分临床数据披露，SOR102（V56B2）是 Sorriso 基于其 Vorabodies 技术开发的同时靶向 TNF-α和 IL-23p19 的 FIC 口服抗 体，通过胰蛋白酶可切割的 linker 将靶向 TNF-α的单域抗体和靶向 IL-23p19 的单域抗体（V900）相连。1期临床试验结果显示，在ITT人群中，高剂量SOR102 组实现 Mayo 评分临床应答和修订版 Mayo 评分临床应答的患者比例分别为 56% 和 67%，而安慰剂组的比例分别为 17%和 33%，差异具有统计学意义，高剂量 SOR102 组和安慰剂组实现症状缓解的患者比例分别为 56%和 0%，高剂量 SOR102 组和安慰剂组实现内窥镜改善的患者比例分别为 40%和 0%，高剂量 SOR102 组和安慰剂组患者的UC-100 评分分别较基线降低18.1 分和 8.5 分。 SOR102 在研究中表现出良好的安全性，不良事件的严重程度主要是轻度至中度， 未观察到新的安全性信号。 艾伯维的 Lutikizumab（IL-1α；IL-1β）在溃疡性结肠炎单药治疗的Ⅱ期研究 中，虽然在内镜改善的主要终点上显示出数值上高于修美乐的疗效，但结果并未 达到足够的差异化，后续会进行联合用药的开发。 但 SOR102 目前披露的疗效数据仍未能突破 60%的症状缓解门槛，TNF-α和 IL-23 单抗治疗 IBD 均有近 60%的症状缓解率，因此 SOR102 对 TNF-α和 IL-23 双靶的联用并未能使 IBD 患者深度缓解，因此双抗中的双靶点的协同效应 可能成为 IBD 药物开发的重点。 4.3.2 化脓性汗腺炎领域 Lutikizumab 在化脓性汗腺炎（HS）中表现出色。一项为期 16 周 Lutikizumab 治疗的Ⅱ期临床试验的结果显示，在 16 周时，不同剂量 Lutikizumab 治疗组的 患者 HiSCR 应答率与安慰剂组相比有所改善。LTK 300mg 每周一次或每两周 一次治疗组表现出较高的 HiSCR75 和 HiSCR90 应答率，目前已经进入Ⅲ期临 床试验，预计于 2027 年公布临床数据。 比奇珠单抗（IL-17A/F）国内的中重度斑块状银屑病和中重度化脓性汗腺炎两项 适应症的上市申请已获得 CDE 受理，国内银屑病数据尚未公布，但其在化脓性 汗腺炎中展示出良好的疗效。 在 2025 年欧洲皮肤病与性病学会大会上公布了比奇珠单抗的最新临床数据：中 重度化脓性汗腺炎患者中，三年随访结果显示其在最严格的临床终点下依然能够 实现持久病情控制。结果显示，367 例患者第 48 周时 HiSCR50/75/90/100 应 答 率 分 别 为 79.9%/64.0%/42.3%/30.2% ， 第 148 周 时 维 持 于 90.2%/81.2%/64.3%/50.1%。比奇珠单抗在 HS Ⅲ期临床试验中观察到的疗效 和 HRQoL 改善可持续至治疗 3 年，药物耐受性良好，治疗 3 年未发现新的安全 性信号，这表明比奇珠单抗对中重度 HS 患者治疗的深度应答与持久性。在与司 库奇尤单抗的对比实验中显示出更优的疗效。 化脓性汗腺炎领域目前研究最多且进展最快的为 IL-17F/A 双抗，也是目前疗效 最好的双抗，但 HiSCR90 仍没有突破性结果，因此化脓性汗腺炎中“IL-17× X”可能成为有机会的双抗模式。 4.3.3 银屑病领域 除此之外，针对银屑病的双抗开发也较多，而银屑病的双抗开发也主要集中在 IL17A/F 双靶中，其中 UCB 的比奇珠单抗已经批准上市，Ablynx 自研的 sonelokimab 和丽珠/鑫康合自研的 LZM-012 已经进入临床Ⅲ期阶段。 在中重度斑块状银屑病患者中，四年随访数据显示比奇珠单抗能够维持长期缓解， 并有望缓解降低银屑病关节炎的进展风险。Sonelokimab 最近也公布了其治疗银 屑病关节炎的Ⅱ期临床试验结果，结果显示 sonelokimab 可显著改善患者症状 且安全性良好，治疗 12 周时近半数患者关节症状减轻 50%以上，超过 3/4 患者 皮肤症状减轻 90%以上，第 24 周时有近半数患者同时实现关节症状减轻 70%、 皮肤症状完全清除。 安全性方面，sonelokimab 整体耐受良好，不良事件发生率与已知 IL-17 抑制剂 类一致，常见不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑和头痛。口腔 念珠菌感染发生率较低，均为轻中度，未见复发。研究中未发现炎症性肠病、严 重肝脏酶学异常、重大不良心血管事件、抑郁或自杀倾向等特殊安全性信号。 丽珠集团和鑫康合合作的 LZM012 在与可善挺（司库奇尤单抗，IL-17A 抑制剂） 头对头临床 3 期研究中达到主要研究终点。结果显示 LZM012 起效更快，短期和 长期疗效优异除此之外，LZM012 的用药便捷性更高，安全性数据与对照组相当， 不良事件谱相似。 IL-17 靶点在银屑病中的优势较大，多个处于临床后期阶段的产品均靶向 IL-17A 单个靶点，而 IL-17A/F 双靶在银屑病中有不带来安全性风险前提下提高疗效的 作用，因此可以预见 LZM012 的上市很可能为国内银屑病的临床用药带来变革。 Th17 通路是自身免疫疾病的主要致病通路，因此对 Th17 通路中的细胞因子抑 制多可以用来治疗多种自身免疫疾病，但 Th17 通路抑制目前仅在银屑病领域实 现深度缓解，而在炎症性肠病、化脓性汗腺炎的开发中，Th17 通路内的抗体开 发仍存在明显的“疗效瓶颈”。除此之外，Th17 通路存在免疫平衡，易出现“免 疫漂移”的不良反应，因此开发跨炎症通路的双抗是必要的。 5 重点公司分析 5.1 未上市公司 5.1.1 华深智药 公司聚焦抗体 AI 设计，核心技术基于几何深度学习的蛋白质结构预测与抗体建模 算法，自主研发平台在建模精度上超越 AlphaFold2，联合创始人朱祯平博士拥 有 38 年生物制药研发经验。公司由清华大学智能产业研究院孵化，2021 年成立 后快速完成多轮融资。公司已公布的自免双抗临床前管线共 4 条，其中 HXN1002 和 HXN-1003 已授权给赛诺菲，而未授权的 HXN-1011 和 HXN-1013 的临床前数据已在 2025 年 EAACI 上展示，两款抗体均基于理性设计，其中 HXN-1011 在临床前已展示出优于上市或临床阳性对照药物的疗效。 5.1.2 益科思特 公司由来自著名美国制药企业回国人员孟庆武和袁清安共同创立，并在美国建立 了拥有实验室的全资子公司 Excyte LLC，形成了中美双轮驱动的药物研发中心。 公司已建立起多个核心技术平台和抗体库资源，满足了抗体药物的自有知识产权、 简化生产工艺、降低生产成本、延长抗体药物半衰期等要求。公司基于 FIST 双 抗平台已开发多个 TCE 产品，CD3/CD19 MN/SLE 两个自免适应症开发进度处 于全球第一梯队，同时拥有 CD19/CD3 和 BCMA/CD3 TCE 产品。 5.1.3 华奥泰生物 公司成立于 2013 年，为浙江华海药业的子公司，公司持续专注于创新与发展， 已建成完善的一体化生物新药研发平台和体系，包括单抗、双抗、融合蛋白及 ADC 等药物研发平台和符合 GMP 标准的原液和制剂中试平台。目前公司产品管线丰 富，覆盖肿瘤、自身免疫疾病和眼科疾病等重大疾病领域，在研项目超过 20 个， 多个进入临床阶段。其中在自免双抗中，公司布局 IL-11/TSLP 双抗和 IL17A/IL-36R 双抗，目前 IL-11/TSLP 双抗已进入临床Ⅰ期阶段。 5.2 上市公司 5.2.1 维立志博 公司成立于 2012 年，致力于创新疗法的发现、开发及商业化，重点解决 PD1/PD-L1 抗体为代表的现有疗法不能治疗的疾病，以满足中国及全球在肿瘤、自 身免疫性疾病及其他重大疾病方面未获满足的医疗需求。公司已建立 LeadsBody 平台、X-body 平台和 TOPiKinectics 平台，并基于三大核心平台 开发了多个管线，在 TCE 开发领域，公司开发了全球领先的 CD19/CD20/CD3 TCE 产品，预计 2026 年一季度向 FDA 提交 IND 申请，目前该产品已以 Newco 的方式授权给 Aditum Bio 公司。 5.2.2 康诺亚 公司于 2016 年成立，2021 年在香港联交所主板上市，公司针对自身免疫疾病、 肿瘤、神经退行性疾病治疗领域搭建起差异化、多元化的产品管线，公司依靠创 新抗体发现平台，结合杂交瘤、噬菌体展示文库技术和最新机器学习等人工智能手段，已开发出多种形式的抗体药物，自免双抗中开发出 CM336（BCMA×CD3）、 CM512（TSLP×IL-13）和 CM536（OX40L×IL13）等多个双特异性抗体， 三个分子均已完成对外授权。 其中 CM512 为全球首款长效 TSLP×IL-13 双阻断剂，人体半衰期约为 70 天， 有望实现≥3 个月给药间隔，目前正在积极推进 CM512 治疗中重度 AD、 CRSwNP、哮喘、COPD、慢性自发性荨麻疹等多项临床Ⅱ期试验。CM336 为 潜在 BIC 的 BCMA×CD3 双抗，采用皮下注射， CM336 治疗自身免疫性溶血 性贫血的ⅡT 试验结果已发表于《新英格兰医学杂志》，CM336 在自免领域具有 极大潜力，目前正在快速推进中。 5.2.3 荃信生物 公司成立于 2015 年，专注于自身免疫及过敏性疾病生物疗法，拥有完全自主研 发的药物管线及成熟的商业级规模的内部生产能力，目前公司已形成多个创新品 种的产品管线，其中 1 个品种已获批上市，2 个品种处于临床Ⅲ期，4 个品种分 别处于临床Ⅱ期及Ⅰ期。公司目前开发的自免双抗均处于临床前期，分别为 QX027N 应用于呼吸和皮肤领域、QX030N 未披露、QX031N 应用于呼吸领域 及 QX035N 应用于呼吸和皮肤领域。多款分子的临床前授权完成显示出公司在 自免领域深刻的理解及强劲的研发实力。 其中 QX030N 公司已与 Caldera Therapeutics 达成合作，交易对价为 1000 万 美元一次性、不可退还及不可抵扣的预付款及 Caldera 约 24.88%的股权，有机 会获得最多 5.45 亿美元的额外付款及首次商业销售后的一段特定时间内销售净 额的分级特许权使用费。 而 QX031N 也在临床前达成了合作，QX031N 是一款 IL-33/TSLP 双抗，IL33 和 TSLP 两个靶点组合将有望涵盖呼吸领域的大多数自免患者。根据协议， 罗氏将获授予研究、开发、注册、生产及商业化 QX031N 的全球独家权益，作为 对价，公司将获得一次性、不可退还且不可抵扣的首付款 7500 万美元，并有资格获得与产品开发、监管批准及商业化相关的至多 9.95 亿美元的里程碑付款，以 及潜在未来产品销售的梯度特许权使用费。 （本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。） 精选报告来源：【未来智库】。