Trivalent Influenza virus split vaccine(Sanofi)

岁末将至，“年终情绪”又来了，圈子里蔓延的这种浮躁和焦虑，往往容易削弱大伙儿的理性判断，导致信息失真。 拿赛诺菲两周前宣布和上药科园做三款疫苗的部分市场推广合作来说吧，我就看到业界流传好几个版本，各种“撤退论”，说什么赛诺菲明年要把全部疫苗卖掉，撤掉推广团队，等等。实际上，很多都是不实的传言，也造成了一些小伙伴们的误读和困惑，加剧了行业的焦虑氛围。 上个月下旬，多家媒体报道，赛诺菲宣布从 2026 年 1 月 1 日开始，将借助本土合作伙伴上药科园全资子公司宏曜科技的力量，在部分广阔市场区域提供潘太欣®、凡尔佳®和凡尔灵®三款疫苗产品的接种点学术推广服务，进一步提升可及性，赛诺菲将继续负责三款产品全国的进口、分销以及其他所有区域的学术推广工作。 大咪向知情的内部人士求证过此事，以上三款产品的部分区域推广确有其事。 不过，大伙儿也需要重新认真看下，赛诺菲和上药科园合作的仅为有限范围市场的“三款成熟疫苗产品”，不是全部产品，也就是说，核心市场，依然在赛诺菲疫苗自有团队手里。 背后的逻辑也很简单，把一些相对分散的下沉市场交给更擅长的伙伴，而核心市场，依然自己握紧，这样也能让自营团队回收精力，聚焦在高价值品种和市场。 对此，赛诺菲内部人士向大咪证实，为了保持目前赛诺菲疫苗业务在中国的领先优势，公司需要持续优化并创新商业模式，深度挖掘中国市场的广阔潜力，以更强大的组织能力支撑现有产品组合的长期发展和新产品卓越上市，为中国民众提供更广泛、更可持续的预防保护。 那么，一个普通的合作，为什么会有各种联想，其实也很好理解，赛诺菲和上药科园的合作，容易让人联想到此前辉瑞和上药科园的合作。 当时，辉瑞宣布执行新的疫苗业务模式，决定在中国拓展与科园关于沛儿 13 的商业合作关系，由科园在中国大陆地区独家进口、分销和推广该产品，终止了自营推广队伍。 这是一种彻底的 CSO 模式，而赛诺菲和科园在疫苗产品上的局部合作，显然不是这样。 由此推测，赛诺菲在合作区域可能对队伍进行优化调整而非大规模裁撤。一部分基层广阔市场的推广职能转移出去后，赛诺菲可以更加聚焦于重点市场和新品领域，来提高人均效率。 作为全球疫苗巨头，赛诺菲在疫苗业务上的战略布局有目共睹，近年来，传统疫苗产品增速放缓，是赛诺菲、辉瑞、GSK 等全球疫苗企业面临的共同境况，可以看到，赛诺菲的战略是，通过多渠道在广阔市场对传统产品深度挖掘潜力的同时，用高价值的新品重塑增长曲线，持续在创新疫苗管线加大投入。 别的不说，上周大咪分享过一则消息，12 月 4 日，赛诺菲宣布，已完成对 Vicebio 公司的收购（见 MRCLUB 历史消息：赛诺菲疫苗版图再扩大，宣布完成收购Vicebio）。 此次收购为赛诺菲补上了呼吸道疫苗布局中的一块新拼图：Vicebio 的联合疫苗候选产品可以预防 RSV 与 HMPV 两种高发呼吸道病毒，其“Molecular Clamp（分子钳）”技术也有望在未来强化赛诺菲在疫苗设计上的平台能力。 不过，相较于这些仍处于早期阶段的产品，更值得关注的，是赛诺菲在中国市场正处于高速增长期的 RSV 预防新品——乐唯初（尼塞韦单抗）。 长期关注 MRCLUB 的小伙伴应该记得，2019 年赛诺菲提出新战略时，疫苗业务就被视为公司未来增长的核心动力。而如今，RSV 已经成为其中最具潜力的板块之一。过去两年，乐唯初在全球上市后放量也很快，2025 年第三季度销售额达到 7.39 亿欧元，同比增长近 20%，前九个月累计突破 10 亿欧元，在全球 40 多个国家落地。 更关键的是，中国市场正在出现与全球类似的强劲需求趋势。 今年 RSV 流行季明显提前，不少儿科医院门诊中 RSV 阳性率逼近三成。从媒体报道来看，在上海等重点城市，越来越多家长主动前往医院为婴幼儿注射 RSV 单抗，大咪听说一些医院日接种量提升得很快，多家机构不得不提高进货频次。随着使用范围从去年少数试点医院扩大到如今的公立、私立与社区卫生中心，RSV单抗的使用范围正在进一步扩大。 从产品属性来看，乐唯初“单剂即可覆盖一个流行季”的优势，在今年这种“流行季提前、患病高峰拉长”的背景下更显优势，在国内 RSV 婴幼儿预防领域尚缺乏其他同类上市产品的当下，也进一步放大了它的市场空间。 可以看到，在全球扩张的同时，赛诺菲也在持续投入下一代疫苗的研发，包括 21 价肺炎球菌结合疫苗、下一代狂犬病疫苗和黄热病疫苗等。但在所有在研与上市品类中，RSV 已经逐渐成为拉动其疫苗业务增长的关键力量之一。  不仅在研发上加大投入，赛诺菲在疫苗生产工厂方面也动作不少，近期还投入了5 亿欧元来建设位于法国的新型模块化工厂，这个工厂具备在数天或数周内切换不同技术平台的独特能力。 大咪还从赛诺菲获悉另外一个消息，今年赛诺菲的多款疫苗研发在中国取得重要进展：候选 21 价肺炎球菌多糖结合疫苗、ACYW 脑膜炎球菌多糖结合疫苗已经开展临床试验，儿童六联疫苗也已提交临床试验申请并获受理。 按常规做法，新产品通常会交由自营团队负责推进，看来随着这些疫苗陆续获批，赛诺菲的疫苗团队实力有望进一步壮大。 总的来说，在当前市场形势下，跨国药企优化资深资源配置，聚焦核心品种，在一些精力分散的市场，通过拥抱本土力量，在实现商业目标的同时，又能更好地服务中国公共卫生的需求，这种商业创新是值得肯定的。 从赛诺菲的管线布局和市场表现来看，疫苗业务在赛诺菲整体战略中的重要性毋庸置疑，这家跨国药企在中国疫苗业务的走向如何，后续的实际动作会给出更清晰的答案。 医药代表 伴您成长！

摘 要 目的：定量分析中国人群接种上市后流感疫苗不良反应报告情况，为流感疫苗的安全使用提供循证依据。方法：计算机检索5个中英文数据库中的相关文献，使用STATA软件进行Meta 分析，结果以发生率及95%可信区间（95%CI）表示。结果：共纳入2010-2024 年间发表的46篇文献，总计接种流感疫苗87 715 713例次，报告疑似预防接种异常反应（AEFI）22 187例。基于随机效应模型，合并AEFI 报告发生率为70.1/10 万（95%CI：56.2/10 万～ 85.4/10 万）、总不良反应发生率为65.6/10 万（95%CI：52.0/10 万～ 80.5/10 万）、一般反应发生率为39.1/10 万（95%CI：28.8/10万～ 50.7/10万）、异常反应发生率为0.4/10万（95%CI：0.0/10万～ 2.0/10万），严重AEFI仅322例，发生率低。亚组分析提示主动监测获得的发生率显著高于被动监测（P＜0.05）。纳入文献无明显发表偏倚。结论：中国人群接种流感疫苗后仍存在一定的不良反应，应不断加强主动监测。本研究为进一步优化流感疫苗安全监测策略和重点人群接种方案提供了数据支撑。 摘 要 目的：定量分析中国人群接种上市后流感疫苗不良反应报告情况，为流感疫苗的安全使用提供循证依据。方法：计算机检索5个中英文数据库中的相关文献，使用STATA软件进行Meta 分析，结果以发生率及95%可信区间（95%CI）表示。结果：共纳入2010-2024 年间发表的46篇文献，总计接种流感疫苗87 715 713例次，报告疑似预防接种异常反应（AEFI）22 187例。基于随机效应模型，合并AEFI 报告发生率为70.1/10 万（95%CI：56.2/10 万～ 85.4/10 万）、总不良反应发生率为65.6/10 万（95%CI：52.0/10 万～ 80.5/10 万）、一般反应发生率为39.1/10 万（95%CI：28.8/10万～ 50.7/10万）、异常反应发生率为0.4/10万（95%CI：0.0/10万～ 2.0/10万），严重AEFI仅322例，发生率低。亚组分析提示主动监测获得的发生率显著高于被动监测（P＜0.05）。纳入文献无明显发表偏倚。结论：中国人群接种流感疫苗后仍存在一定的不良反应，应不断加强主动监测。本研究为进一步优化流感疫苗安全监测策略和重点人群接种方案提供了数据支撑。 关键词 流感疫苗；不良反应；发生率；中国人群；Meta分析 流行性感冒是指由甲、乙或丙型流感病毒引起的急性呼吸道感染，发病率和死亡率在世界范围内均较高[1，2]。流感疫苗是抵御流感病毒的第一道防线[3]，然而，其接种后可能发生的不良反应会影响疫苗覆盖率[4，5]。一项对疫苗犹豫情况及决定因素的综述表明[6]，疫苗犹豫的最常见决定因素是对疫苗安全性的考虑。目前对中国人群接种上市后流感疫苗长期大规模的不良反应监测尚无综合性证据。本研究对已发表的中国人群接种上市后流感疫苗不良反应报告情况进行Meta分析，以了解大样本人群不良反应发生情况，为流感疫苗的安全使用提供循证医学证据。1 资料和方法1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、中华医学期刊全文数据库中公开发表且报告流感疫苗疑似预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）的文献。中文检索词包括“流感疫苗”“不良反应”“安全性”“疑似预防接种异常反应”；英文检索词包括“influenza vaccine”“post marketing”“side effects”“adverse reactions”等，检索时限截至2024年12月。1.2 纳排标准 纳入标准：①研究对象为接种流感疫苗的中国人群；②报告安全性评估结果；③研究类型包含随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究、巢式病例对照研究、病例系列等原始研究；④文献发表于2010年1月-2024年12月间；⑤语言为中文或英文。排除标准：①系统综述、会议摘要、病例报告等；②通过文献描述无法获取AEFI 数据；③重复研究（选择最新或最全面的研究）；④合并接种其他疫苗，且无法区分流感疫苗引起的AEFI数量。1.3 文献筛选和资料提取 两位研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和资料提取，存在分歧时由第3 位研究者裁决。研究者先阅读标题和摘要初筛符合标准的文献，再下载并阅读初筛文献全文复筛出最终符合要求的文献。使用Excel 提取和整理文献信息，主要包括：①第一作者、发表年份、研究时期、研究地区、研究设计；②研究对象类型和年龄、疫苗品种、疫苗成分、生产厂商；③总接种例次、AEFI 报告例数、总不良反应报告例数、一般反应和异常反应报告例数、严重AEFI报告例数等。1.4 文献质量评价 使用预后研究偏倚评价工具（quality in prognosis studies，QUIPS）对纳入研究质量进行评价[7]，并根据本研究内容进行调整。评价领域包括研究对象选择、疫苗信息、AEFI 测量及统计分析报告等4 个领域。每个领域均由研究者仔细评判并赋值（0分：偏倚风险高；1分：偏倚风险中等；2分：偏倚风险低），并根据四个领域的总分将研究评定为高风险（0～ 2分）、中等风险（3～ 5分）和低风险（6～ 8分）研究[8]。1.5 统计分析 使用STATA软件对报告数据进行Freeman-Tukey双反正弦转换校正后进行Meta分析，根据Cochrane Q检验或I2判断异质性大小和选择合适的效应模型，结果以报告发生率及其95%可信区间（95%CI）表示。根据不同疫苗种类、研究对象类型和年龄、监测模式和研究时期进行亚组分析，并进行Meta回归分析和发表偏倚检验。P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 文献检索结果 初始共检索出145篇文献，删除重复，并阅读标题和摘要后筛选出66篇文献，进一步阅读全文后最终纳入46篇符合标准的文献（图1），其中中文42篇，英文4 篇。文献发表于2010-2024 年间，研究地区覆盖20个省份和地区。分别有46篇、44篇、43篇、41篇和41篇文献报告了AEFI、总不良反应、严重AEFI、一般反应和异常反应发生情况。一般反应主要包括发热、红肿和硬结；异常反应主要包括血管性水肿、过敏性紫癜和荨麻疹等。疫苗品种主要有甲型H1N1流感裂解疫苗、三价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗等。46篇文献中，27篇文献有较低的偏倚风险，16篇文献偏倚风险中等，有3篇文献偏倚风险较高。纳入文献基本特征见表1。 表1 纳入文献基本特征 注：“-”为无数据；①浙江天元生物药业有限公司；②河南华兰生物疫苗有限公司；③北京科兴生物制品有限公司；④长春生物制品研究所有限责任公司；⑤深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司；⑥大连雅立峰生物制药有限公司；⑦上海生物制品研究所有限责任公司；⑧研究对象为重点人群；⑨研究对象为一般人群。 图1 文献检索PRISMA流程图2.2 AEFI和不良反应发生率Meta分析 46篇文献总计报告AEFI 22 187例，基于随机效应模型，合并AEFI报告发生率为70.1/10万（95%CI：56.2/10 万～ 85.4/10 万，P＜0.001，I 2=99.74%）（图2）。44篇文献报道总计发生总不良反应20 713例，基于随机效应模型，总不良反应发生率为65.6/10万（95%CI：52.0/10 万～ 80.5/10 万，P＜0.001，I 2=99.73%）。43 篇文献报道接种87 084 455 例次中发生严重AEFI 322例。41篇文献报道一般反应18 739例和异常反应1715 例，基于随机效应模型，汇总一般反应发生率为39.1/10 万（95%CI：28.8/10 万～50.7/10万，P＜0.001，I 2=99.72%），汇总异常反应发生率为0.4/10 万（95%CI：0.0/10 万～ 2.0/10 万，P＜0.001，I 2=97.57%）。 图2 AEFI发生率Meta分析的森林图 注：Subgoup 1为被动监测研究；Subgoup 2为主动监测研究。2.3 亚组分析 亚组分析结果显示，三价和四价、一般人群和重点人群、不同研究时期之间的不良反应发生率差异均无统计学意义（P ＞ 0.05），而主动监测研究获得的AEFI、总不良反应、一般反应、异常反应报告发生率均显著高于被动监测研究（P＜0.05），但对于严重AEFI报告发生率差异无统计学意义（P=0.200）。2.4 发表偏倚 基于33篇被动监测研究数据，无论是Begg’s检验（P=0.159）还是Egger’s 检验（P=0.211），均提示不存在发表偏倚。3 讨论3.1 中国人群流感疫苗不良反应的总体情况 根据国家卫生健康委办公厅2022 年更新全国疑似预防接种异常反应监测方案指示，AEFI是指接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件，按照发生原因可分为不良反应（一般反应包括高热、红肿和硬结，异常反应包括过敏反应和神经系统反应）、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应[9]。流感疫苗常有不良反应个案以及流行病学报道[10]。本研究旨在定量汇总中国人群接种上市后流感疫苗不良反应发生情况。研究结果表明，合并AEFI报告发生率为70.1/10万，总不良反应发生率为65.6/10万，一般反应发生率为39.1/10万，异常反应发生率为0.4/10万，严重AEFI发生数很低（接种87 084 455例次中共发生322 例）。2018 年，巴西报告2013-2017 年接种158 735 729 剂三价流感疫苗，共发生AEFI 4140例（报告发生率为2.61/10万），其中405例严重AEFI（报告发生率为0.26/10万）[11]，显著高于我国数据。摩洛哥报告2009-2010 年大流行甲型H1N1流感疫苗和2014-2015年季节性流感疫苗的AEFI报告率分别为31/10万和12/10万，严重AEFI报告率分别为3/10万和2/10万[12]。本研究汇总分析显示，中国人群流感疫苗接种后的AEFI报告发生率高于其他国家，主要源于我国报告的AEFI 主要为发热、肿胀、硬结，而国外报告的主要是疼痛、红斑、肿块[11,13，14]。此外，我国严重AEFI报告发生数量要远远低于其他国家，提示我国流感疫苗的安全性较好。3.2 不同疫苗品种的不良反应差异 甲型H1N1流感疫苗的不良反应报告率较高，原因可能在于以下几方面：①2009年甲型流感疫苗从生产到上市未经过长时间的临床试验[15]，其安全性监测不足；②鸡胚仍是国内甲型流感疫苗主要生产方式[16]，鸡胚生产的疫苗不良反应报告率高于其他疫苗生产方式[17]；③甲型流感疫苗中的裂解剂也可能导致接种后发生不良反应[18]；④流感疫苗更新速度不及甲型流感病毒株HA 和NA 基因变异速度[19]，疫苗失效可能对机体造成额外负担。四价流感疫苗由于上市较晚[20]，目前相关报道较少，本研究四价流感疫苗的AEFI和总不良反应的报告率高于其他疫苗品种，可能是因为四价流感疫苗抗原成分与总量的增加加重局部和全身的副反应作用[21]，以及额外的蛋白成分可能会引起机体发生额外的免疫反应[22，23]，后续应持续监测四价流感疫苗的接种后不良反应。3.3 重点人群与一般人群的不良反应差异 根据最新的《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》，流感疫苗接种重点人群为医务人员、60 岁及以上老年人、合并基础病人群、孕妇、婴幼儿以及家庭成员[24]。本研究发现重点人群的AEFI、总不良反应、一般反应的报告率均高于一般人群，提示应关注重点人群如老年人、儿童的流感疫苗接种后不良反应。对于老年人，医务人员在接种疫苗前应确认老年人的健康状态、服药情况以及接种禁忌证；建档记录并追踪老年人接种后续情况；普及健康教育，告知老年人接种疫苗后可能产生的副反应，及时报告并处理疑似不良反应。此外，应增加患有基础疾病的老年人疫苗接种后短期和长期不良反应的监测频率[25]。对于儿童，医务人员在接种疫苗前同样应确认健康状态和过敏禁忌，注意其他疫苗接种间隔。提高接种后不良反应的监测频次。对监护人开展健康教育，及时上报疑似不良反应。学校开展集体接种后，教师应及时记录班级出勤情况，了解儿童缺勤原因。3.4 主动监测与被动监测的差异 本研究发现，主动监测研究的汇总AEFI、总不良反应、一般反应、异常反应报告发生率均高于被动监测研究，与其他研究结果一致[12]，提示应更积极主动地开展流感疫苗接种后的长期主动监测，及时发现接种后出现不良反应的人群。主动监测研究的严重AEFI报告发生率无统计学意义，原因可能在于主动监测可以更全面地获取人群信息，并根据适当的检查鉴别严重AEFI 是否由接种流感疫苗引起[26，27]。被动监测可以最大限度地优化资源利用[28]，因此，流感疫苗不良反应监测领域需要更多的主动监测结合被动监测的研究。3.5 研究局限性及未来研究方向 本研究存在一定局限性。首先，纳入研究时间和地区跨度大，未限制样本量，研究对象和流感疫苗特征存在一定差异，导致本研究汇总结果的异质性较高。其次，未检索到足够的流感亚单位疫苗和减毒活疫苗接种不良反应研究[29，30]，原因可能是本研究限制在上市后的流感疫苗，国内亚单位疫苗更多是上市前的研究[31]，且尚未检索到减毒活疫苗相关的上市后研究[32]。后续需进一步加强对这两类疫苗的接种后不良反应监测和证据整合。此外，由于原始研究未报告所述的不良反应是否确认为疫苗相关，使本研究结果解释有一定限制；严重AEFI 发生数太少，难以进行Meta分析计算合并发生率，替代分析方法和敏感性分析仍无法获得合并发生率。然而，本研究汇总了流感疫苗上市后不良反应的报告发生率，并分别深入探讨具体疫苗种类、研究对象、研究时期等的不良反应报告情况，研究结果具有一定参考价值。 本研究系统评估了中国流感疫苗上市后安全性监测数据，发现监测模式与疫苗类型差异是影响不良反应报告率的重要因素，提示应加强对于流感疫苗的主动监测力度。后续需要有更多高水平研究验证上市后流感疫苗接种安全性的结果。 参考文献 [1] GENTILE A,JUÁREZ MDV,ENSINCK G,et al.Comparative analysis of influenza epidemiology before and after the COVID-19 pandemic in Argentina (2018-2019 vs 2022-2023)[J].Influenza Other Respir Viruses,2025,19(2): e70078. 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Meta-analysis of the Incidence of Adverse Reactions to Influenza Vaccines in the Chinese Population* CHENG Jingru1,HAN Bing1,WANG Fei1,WU Yu1,PAN Hongxing2,JIAO Lingli3,LI Ming3,MA Danhua3,KANG Liuyang4,YI Honggang5,TANG Shaowen1,TAO Hang4** 1Department ofEpidemiology,NanjingMedicalUniversity,Nanjing211166,China;2JiangsuProvincial CenterforDiseaseControlandPrevention,Nanjing210009,China;3JiangsuCenterforAdverseDrugReactionMonitoring,Nanjing210002,China;4Ab&BBio-TechCo.,Ltd.,Nanjing225300,China;5Department ofBiostatistics,NanjingMedicalUniversity,Nanjing211166,China ABSTRACT Objective:To quantitatively analyze the adverse reactions reported after post-marketing influenza vaccination in the Chinese population and provide evidence-based basis for the safe use of post-marketing influenza vaccines.Methods:Five Chinese and English databases were searched for original studies on the occurrence of adverse reactions after influenza vaccination in the Chinese population.Meta-analysis was performed using the STATA software.The results were expressed as incidence and 95% confidence interval (95%CI).Results:A total of 46 articles published between 2010 and 2024 were included,with a total of 87 715 713 influenza vaccinations and 22 187 adverse events following immunization (AEFI) reports.Based on the random effects model,the pooled incidence of suspected AEFI reports was 70.1/100 000 (95%CI: 56.2/100 000-85.4/100 000),the total incidence of adverse reactions was 65.6/100 000 (95%CI: 52.0/100 000-80.5/100 000),the incidence of general reactions was 39.1/100 000(95%CI: 28.8/100 000-50.7/100 000),the incidence of abnormal reactions was 0.4/100 000 (95%CI: 0.0/100 000-2.0/100 000).There were only 322 cases of severe AEFI,with a low incidence.Subgroup analysis showed that the incidence obtained by active monitoring was significantly higher than that by passive monitoring (P＜0.05).There was no obvious publication bias in the included literature.Conclusion:This study summarized the current status of adverse reactions after post-marketing influenza vaccination in the Chinese population,providing data support for further optimizing influenza vaccine safety monitoring strategies and vaccination plans for key populations. KEY WORDS Influenza vaccine;Adverse reactions;Incidence;Chinese population;Meta-analysis