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尤文肉瘤动物实验研究指南 博恩生物——临床前实验研究综合解决方案专家 博恩 · 前言 导读 一、指南总览 二、尤文肉瘤细胞系库与融合基因特征 三、皮下异种移植模型（CDX） 四、骨原位模型 五、转移模型 六、人源化免疫尤文肉瘤模型 七、放疗联合、术后复发与特殊场景模型 八、项目升级路径建议 九、检测指标与阳性药体系 十、优势与局限 一、指南总览 尤文肉瘤动物模型的选择，不能只按照皮下、原位和转移等技术类型进行划分，更应围绕研发问题进行分层。对于尤文肉瘤项目，早期药效评价与剂量探索通常优先采用皮下异种移植模型；当研究重点转向骨微环境、局部侵袭、骨破坏、骨髓腔扩展以及术后复发时，应进一步采用骨原位模型；当需要评价肺转移、骨外播散以及复发转移抑制效果时，应进入相应的转移模型；当研究对象涉及免疫治疗、TCE、CAR-T/NK、巨噬细胞重塑或细胞因子时，则应优先考虑同种免疫完整模型、工程化免疫模型或人源化免疫模型。 尤文肉瘤的建模逻辑，本质上是围绕融合基因背景、骨场景、转移场景和免疫场景进行组合选型。与常见的上皮来源实体瘤相比，尤文肉瘤的核心特征更集中于分子驱动、骨微环境依赖性以及肺转移倾向。因此，一份真正具有使用价值的尤文肉瘤动物模型指南，不应停留在细胞系罗列层面，而应帮助项目团队明确当前最关键的问题应由哪一类模型来回答。 尤文肉瘤项目通常可以归纳为四类需求。第一类是常规细胞毒药、小分子药物、ADC 及纳米药物的早期药效筛选，这类项目更强调成瘤稳定性、给药窗口以及 PK/PD 的可操作性。第二类是骨内生长、骨破坏、局部递药和放疗联合项目，这类项目更重视骨原位环境及肿瘤侵袭路径。第三类是肺转移、术后复发和微小残留病灶项目，这类项目更依赖原位切除后的长期追踪。第四类是融合基因相关靶向、免疫治疗和细胞治疗项目，这类项目更依赖机制终点、免疫背景或人免疫系统重建。后续模型选择应始终围绕这四类问题展开。 二、尤文肉瘤细胞系库与融合基因特征 2.1 EWSR1::FLI1 代表性细胞系 尤文肉瘤最常见的分子驱动事件是 EWSR1::FLI1 融合，因此相关细胞系仍然是体内研究的核心平台。常用代表性细胞系包括 A673、TC-71、RDES 和 EW8。其中，A673 是最常见的早期药效与机制研究平台之一，适合用于皮下药效、骨原位、肺转移衍生和融合基因相关通路研究。TC-71 属于经典且稳定性较高的平台，适合用于皮下、原位和转移研究。RDES 与 EW8 则常用于补充不同生长速度、不同侵袭表型和不同药物响应背景。若项目重点关注 EWSR1::FLI1 依赖性、转录调控、表观遗传靶点、DNA 损伤修复或细胞周期抑制，应优先从这类细胞系中进行选择。 2.2 其他常用尤文肉瘤细胞系 除 A673、TC-71、RDES 和 EW8 外，SK-ES-1 也是较常用的尤文肉瘤研究平台，适合用于转移、生长侵袭和药物筛选研究。不同细胞系在成瘤速度、坏死比例、肺转移倾向、融合转录本表达强度以及培养稳定性方面存在明显差异，因此不建议仅使用单一细胞系代表全部尤文肉瘤项目。对于需要进行候选药排序并提升外推稳健性的项目，建议至少采用两到三个不同背景的细胞系并行验证。 2.3 荧光素酶（luc）标记与衍生高转移株 在尤文肉瘤动物研究中，荧光素酶标记株的价值通常高于单纯依赖肿瘤体积测量的平台。对于骨原位、肺转移、术后复发和微小残留病灶项目，建议优先建立 A673-luc、TC-71-luc、RDES-luc 或 EW8-luc 等可追踪平台。若项目重点放在肺转移或长期复发，建议进一步建立肺转移富集衍生株或长期原位筛选株，以提高转移模型的稳定性和检出率。 2.4 细胞系选择原则 尤文肉瘤项目中的细胞系选择，应优先围绕融合基因状态、骨原位适配性、转移潜能、目标抗原表达稳定性以及项目所需终点展开。若项目偏重早期药效和剂量探索，应优先选择成瘤稳定、批间一致性较好的 A673、TC-71、RDES 或 EW8。若项目偏重骨破坏、局部侵袭和转移，应优先考虑带有荧光素酶标记并具备原位或肺转移研究经验的模型。若项目涉及融合蛋白下游通路、表观遗传调控或转录复合体抑制，则应优先确认融合状态、STR 身份和关键通路依赖性，而不应仅按“是否常用”来选株。 三、皮下异种移植模型（CDX） 皮下 CDX 是尤文肉瘤最稳健的早期药效平台，适用于概念验证、剂量探索、PK/PD 关联以及不同候选药之间的横向排序。该模型的优势在于成瘤率高、操作标准化、成本相对较低且批间一致性好；其局限在于无法真实反映骨微环境、骨髓腔压力、局部骨破坏、肺转移过程以及术后复发，因此不宜单独用于判断抗转移、抗骨破坏或免疫治疗项目的成败。 3.1 A673 皮下 CDX A673 皮下 CDX 通常在 BALB/c nude、NOD-SCID、NSG 或 NOG 小鼠中建立，可采用 1×10^6 至 5×10^6 个人源细胞进行皮下接种，也可接种 20 至 40 mm3 的肿瘤块，在肿瘤体积达到约 80 至 150 mm3 后进行随机分组。该模型适合用于小分子、细胞毒药、ADC、纳米药物及融合基因相关靶向策略的早期药效筛选。常规治疗周期一般为 2 至 4 周，若研究耐药、撤药再挑战或长期暴露，则可延长至 4 至 8 周。评价终点通常包括 TGI、RTV、终末瘤重和体重，同时还可加入 CD99、Ki67、cleaved caspase-3、融合转录本表达、PARP、DNA 损伤标志物及 PK/PD 等机制终点。阳性药物可参考 VDC/IE 等效化疗、伊立替康/替莫唑胺、拓扑异构酶抑制方向药物以及多靶点 TKI。该模型是尤文肉瘤早期筛选的核心平台之一，适合开展标准化药效评价、剂量探索和载荷排序；若项目目标涉及骨微环境、肺转移或术后复发，则应尽快升级至骨原位或转移模型。 3.2 TC-71 皮下 CDX TC-71 皮下 CDX 同样可在 BALB/c nude、NOD-SCID、NSG 或 NOG 小鼠中建立，通常采用常规皮下接种方式，在肿瘤达到约 80 至 150 mm3 后入组。该模型适合用于常规细胞毒药、靶向药、ADC 以及联合治疗的早期药效评价。治疗周期多为 2 至 4 周，主要检测指标包括 TGI、RTV、终末瘤重、CD99、Ki67、凋亡指标和融合基因表达。阳性药物可参考 VDC/IE 等效化疗、伊立替康/替莫唑胺和多靶点 TKI。TC-71 的优势在于从皮下到原位再到转移模型的连续升级较为顺畅，适合构建系列化药效验证路径。 3.3 RDES、EW8、SK-ES-1 皮下 CDX RDES、EW8 和 SK-ES-1 皮下 CDX 多在 BALB/c nude、NOD-SCID 或 NSG 小鼠中建立，通常采用常规皮下接种，在肿瘤达到约 80 至 150 mm3 后入组。此类模型主要用于补充不同生长速度、不同侵袭背景和不同药物敏感性的验证。治疗周期通常为 2 至 4 周，评价指标包括 TGI、RTV、终末瘤重、CD99、Ki67、凋亡和细胞周期相关指标。阳性药物可参考细胞毒药、伊立替康/替莫唑胺和多靶点 TKI。这类模型更适合在候选药确认阶段提高结果稳健性，不建议依赖单一细胞株完成全部决策。 3.4 皮下模型总体原则 皮下模型适合用于剂量探索以及靶向药、ADC 和小分子药物的早期筛选。若研究目标涉及转移、局部递药、骨微环境、肺转移、术后复发或 BBB 相关暴露，则应尽快升级至原位或转移模型。对于尤文肉瘤而言，皮下缩瘤结果并不能直接代表骨内控瘤能力或抗肺转移能力，因此不宜将其作为进入临床前确认阶段的唯一依据。 四、骨原位模型 骨原位模型是尤文肉瘤动物实验中最接近真实疾病场景的基础平台。与皮下模型相比，胫骨内、股骨内或邻骨原位模型能够更真实地呈现骨髓腔环境、骨皮质破坏、骨膜反应、局部疼痛以及向肺转移发展的前端过程，因此在抗骨破坏、局部侵袭、局部递药、放疗联合和术后复发研究中优先级更高。该模型的局限在于操作门槛较高、通量较低、需要影像学配合，且批间差异相对更大。 4.1 A673 骨原位模型 A673 骨原位模型通常采用 A673-luc 或 A673 细胞，在 NOD-SCID、NSG 或 NOG 小鼠中通过胫骨内或股骨内注射建立。该模型适合研究骨内生长、骨破坏、局部侵袭、原位切除后复发以及肺转移的前端过程。为便于连续追踪，建议优先使用荧光素酶标记株，并结合 X 线、micro-CT 或 BLI 进行动态观察。常规治疗周期为 3 至 6 周，若研究术后复发或长期抗转移，则可延长至 6 至 10 周。主要评价终点包括原位肿瘤负荷、BLI、骨破坏评分、micro-CT、病理、肺转移情况和生存。若项目核心问题集中在骨微环境、局部侵袭和肺转移，A673 骨原位模型的优先级明显高于皮下模型。 4.2 TC-71 骨原位模型 TC-71 骨原位模型通常采用 TC-71-luc 或 TC-71 细胞，在 NOD-SCID、NSG 或 NOG 小鼠中建立，适用于骨原位控瘤、骨破坏、放疗联合以及转移研究。与 A673 相比，TC-71 更常被用于从标准药效研究延伸至原位和转移验证，因此非常适合搭建较为连续的研发路径。对于希望将皮下早筛结果直接升级至骨场景验证的项目，TC-71 是实用性较高的平台。 4.3 RDES、EW8 骨原位模型 RDES-luc 和 EW8-luc 骨原位模型通常在 NOD-SCID 或 NSG 小鼠中建立，主要用于补充不同侵袭性和不同治疗反应背景下的骨原位验证。此类模型有助于在候选药确认阶段增加模型多样性，并观察不同背景下的骨破坏、局部侵袭和肺转移表现。对于稳健性要求较高，或前期结果呈现明显细胞系依赖性差异的项目，建议纳入此类模型。 4.4 骨原位模型总体原则 骨原位模型应优先用于回答皮下模型难以充分解释的问题，包括骨内暴露、骨髓腔渗透、骨破坏、放疗增敏、原发灶切除后复发以及肺转移抑制。若项目的核心问题在于药物能否在真实骨环境中保持活性，则骨原位模型的优先级应显著高于皮下模型。 五、转移模型 尤文肉瘤转移模型主要用于回答三个关键问题，即药物是否能够抑制肺转移定植、是否能够在远处器官微环境中保持活性，以及在原发灶得到控制后是否仍能降低复发与转移风险。对尤文肉瘤而言，肺转移模型的优先级最高，其次是骨外播散、局部复发和微小残留病灶场景。 5.1 肺转移模型 肺转移模型常用细胞包括 A673-luc、TC-71-luc 和 SK-ES-1-luc，适用于抗转移、抗定植、术后复发和循环后定植过程研究。实验性肺转移多采用尾静脉注射，若研究需要更接近临床转移链路，则更推荐在骨原位建模后观察自发肺转移，或在原发灶达到一定负荷后手术切除并继续追踪肺转移。尾静脉模型的优点是重复性较高、周期较短，但主要反映循环后定植阶段；骨原位自发肺转移模型更贴近临床全过程。实验性肺转移模型的治疗周期通常为 2 至 6 周，自发肺转移模型的总周期通常为 4 至 10 周。主要检测指标包括 BLI、肺结节数、肺重、组织病理和生存。对于尤文肉瘤项目，肺转移研究更适合优先采用骨原位自发转移路径，而不宜仅用尾静脉模型替代全部转移外推。 5.2 术后复发与微小残留病灶模型 术后复发与微小残留病灶模型常用 A673-luc 和 TC-71-luc 细胞，适合围手术期治疗、抗复发、微小残留病灶清除以及肺转移抑制研究。该模型通常在骨原位建模后，于原发灶达到一定负荷时进行截肢或局部切除，随后观察局部复发、肺转移和生存情况。该模型更接近临床中“局部控制后远处复发”的关键问题，因此在尤文肉瘤转化研究中具有较高价值。主要检测指标包括复发时间、肺转移负荷、BLI、生存和病理。若项目聚焦复发难治或围手术期干预，应优先考虑该模型，而不宜仅依赖皮下或单纯尾静脉模型。 5.3 其他播散模型 其他播散模型常用 TC-71、SK-ES-1 及 RDES 衍生株，可用于研究骨外播散、晚期多器官负荷和系统性治疗反应。建模方式包括左心室注射、静脉注射或特殊器官接种。这类模型适合研究多器官定植及系统暴露，但其临床链路外推性通常低于骨原位自发转移模型，因此更适合回答特定器官定植问题，不宜替代标准骨原位路径。 六、人源化免疫尤文肉瘤模型 人源化模型适合回答普通 CDX、PDX 和工程化同种模型难以充分解释的问题，尤其适用于 TCE、CAR-T/NK、人源细胞因子、检查点联合以及强依赖人免疫效应的 ADC 或双抗项目。这类模型的重点不在于通量，而在于关键节点验证。 6.1 huPBMC + 人源尤文肉瘤细胞模型 huPBMC + 人源尤文肉瘤细胞模型适用于短周期免疫治疗筛选，常用细胞包括 A673、TC-71、RDES、EW8 和 SK-ES-1。该模型建模速度较快，通常在 2 至 4 周内即可进入实验阶段，适合开展短期免疫治疗、TCE 以及 CAR-T/NK 研究。其主要局限在于 xGvHD 风险较高、治疗窗口较短，更适合短程读数，而不适合长期机制研究。评价终点通常包括肿瘤负荷、人免疫细胞重建率、hCD45、hCD3、hCD8、hNK、细胞因子以及 CRS 和 xGvHD 风险指标。 6.2 huHSC + 人源尤文肉瘤模型 huHSC + 人源尤文肉瘤模型适用于长周期人免疫系统重建、复杂免疫机制研究和联合策略验证。该模型的免疫重建更稳定，适合较长周期的免疫治疗、耐药和复发研究，但准备周期较长、成本较高，且供者差异较为明显。该模型更适用于候选药确认阶段，或需要解释复杂人免疫机制时使用。 七、放疗联合、术后复发与特殊场景模型 当尤文肉瘤项目涉及放疗增敏、围手术期干预、术后复发、微小残留病灶或骨痛控制时，单纯依赖皮下模型通常难以充分支持决策。更适合的策略是采用骨原位或术后复发模型，在原发灶达到一定负荷后实施放疗、切除或药物干预，随后观察局部复发、肺转移和生存变化。 这类模型尤其适合评价放疗增敏剂、围手术期免疫治疗、局部制剂、抗复发药物以及微小残留病灶清除策略。若项目关注的是初始缩瘤有效但复发抑制不足的情形，这类模型的价值通常明显高于单纯的早期皮下模型。 八、项目升级路径建议 8.1 小分子、细胞毒药与 ADC 项目 对于小分子、细胞毒药与 ADC 项目，建议采用“皮下 CDX 早筛—骨原位模型验证骨微环境与药物分布—必要时加入肺转移或术后复发模型”的递进路径。若项目聚焦载荷、DNA 损伤类药物、转录调控抑制剂或多靶点 TKI，应优先确认体内机制终点，而不宜只观察体积变化。 8.2 融合基因相关靶向项目 对于融合基因相关靶向项目，建议采用“皮下 CDX 进行早期排序—骨原位模型验证真实骨环境活性—PDX 或多细胞系平台确认稳健性”的路径。若项目针对 EWSR1::FLI1 相关通路抑制或表观遗传调控药物，建议至少设置一个皮下模型和一个骨原位模型，以避免高估皮下缩瘤结果对骨场景的外推价值。 8.3 转移与复发抑制项目 对于转移与复发抑制项目，建议采用“骨原位模型建立原发灶—观察或切除后追踪肺转移—必要时增加实验性肺转移模型以拆分定植阶段”的路径。若项目定位为抗转移策略，应优先使用荧光素酶标记株，并尽量将 BLI、生存和器官病理纳入核心终点。 8.4 免疫治疗项目 对于免疫治疗项目，建议采用“工程化同种模型或短周期人免疫效应模型早筛—人源化模型验证—必要时加入原位或术后复发场景”的路径。此类项目不建议仅在普通免疫缺陷皮下 CDX 中判断成败，因为这类模型难以真实反映免疫浸润、细胞毒性和微环境重塑。 九、检测指标与阳性药体系 9.1 通用检测指标 不同模型的核心检测指标应根据研究目标进行配置。皮下模型的核心终点通常包括 TGI、RTV、终末瘤重和体重。骨原位模型的核心终点通常包括原位肿瘤负荷、骨破坏评分、micro-CT、BLI 和生存。肺转移模型的核心终点通常包括 BLI、肺结节数、肺部病理和生存。术后复发模型的核心终点通常包括复发时间、肺转移负荷和生存。免疫模型的机制终点通常包括 CD8、髓系细胞谱、细胞因子和 hCD45 重建率。此外，还可根据项目需要加入 CD99、Ki67、cleaved caspase-3、融合基因表达、ctDNA、转录组以及药代药效关联等机制终点。 9.2 阳性药推荐 阳性药体系应与项目阶段保持一致。一线化疗可参考 VDC/IE 等效化疗框架，复发难治方向可参考伊立替康/替莫唑胺以及拓扑异构酶抑制方向药物，多靶点 TKI 可参考 regorafenib 和 pazopanib，前沿研发方向可参考 lurbinectedin、seclidemstat 和 TK216 等，用作机制性或临床探索性参照。早期药效平台更强调稳健对照和信号强度，因此建议优先使用临床路径清晰、机制明确的标准治疗药物；对于融合蛋白相关靶向、表观遗传药物以及复发难治方向，可在标准治疗基础上增加前沿机制药物作为参考，而不宜仅使用单一细胞毒药构建对照体系。 十、优势与局限 皮下 CDX 的优势在于标准化程度高、重复性好，适合早期筛选和 PK/PD 研究；其局限在于缺乏骨微环境、真实骨破坏路径和肺转移链路。骨原位模型更接近临床骨内环境，适合用于骨破坏、局部侵袭、术后复发和自发性肺转移研究；其不足在于操作复杂、通量较低且批间差异较大。实验性转移模型的优势在于周期较短、读数集中，适合回答器官定植问题；其局限在于难以完整反映自然转移全过程。PDX 模型的优势在于能够保留患者来源肿瘤的异质性，具有更强的转化意义；其局限在于成本较高、周期较长、通量较低。人源化与免疫相关模型的优势在于可以评价人免疫依赖机制；其局限在于成本高、噪声大，并存在明显的供者差异和 xGvHD 风险。 尤文肉瘤动物模型研究的关键，在于当前研发问题是否由合适的模型回答。对于早期药效项目，应优先保证皮下平台的稳定性与 PK/PD 可解释性；对于骨破坏、局部侵袭和肺转移项目，应尽快进入骨原位场景；对于复发难治和免疫项目，则应将术后复发、人源化或工程化免疫平台放在更高优先级。整体上，建议采用“皮下早筛—骨原位验证—转移深化—复发补强—免疫确认”的递进式路径，以提高模型结果对临床开发的支持价值。 BIORN 长按左侧二维码，快速添加售前技术SD，我们将为您提供全面的临床前研究解决方案 官网丨www.biornscience.com BIORN 长按左侧二维码，关注公众号 我们将持续为您分享临床前研究综合解决方案路径 Email丨biornservice@163.com BIORN 如果您希望通过短视频的方式学习相关内容，请使用小红书APP扫描左侧二维码 更多学习资料丨请您前往官网 BIORN 关于博恩生物——临床前研究综合解决方案专家 聚焦临床前药效研究，提供面向研发需求的综合解决方案 南京博恩生物技术有限公司聚焦临床前药效学研究及相关实验服务，面向 biotech 公司、创新药企业及医药研发团队，提供以动物疾病模型、药效学评价、细胞实验、机制研究及配套检测为核心的研发综合解决方案。 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来自新加坡国家癌症中心和杜克-国大医学院等机构的研究人员进行了一项横跨四种癌症的系统性研究，不仅揭开了BAP1的神秘面纱，还找到了一套双药联用的“组合拳”，有望将这些难治性肿瘤一网打尽。 全球每年仅肾癌一种就有超过40万新发病例，而胆管癌、间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤虽然相对少见，却以高度侵袭性和极差的治疗响应著称，这四种看似不相关的癌症其实藏着一个共同的“软肋”，它们都频繁携带BAP1基因的失活突变。BAP1究竟是何方神圣？它失活后为何能让癌细胞如此嚣张？ 日前，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers”的研究报告中，来自新加坡国家癌症中心和杜克-国大医学院等机构的研究人员进行了一项横跨四种癌症的系统性研究，不仅揭开了BAP1的神秘面纱，还找到了一套双药联用的“组合拳”，有望将这些难治性肿瘤一网打尽。 BAP1的全称是BRCA相关蛋白1，它本质上是一个“去泛素化酶”，如果把细胞比作一座工厂，蛋白质就是流水线上的工人。当工人身上被贴上“废弃”标签（即泛素化修饰）时，就会被送去降解。BAP1的职责就是在传送带上仔细检查：哪些工人只是沾了点灰但还能干活？它负责把那些误贴的标签撕掉（去泛素化），让工人重返岗位。当BAP1突变失活，这个质检环节就瘫痪了—本该保留的关键蛋白（尤其是DNA修复相关蛋白）被胡乱丢弃，而有害蛋白却可能逍遥法外。结果是DNA损伤堆积、细胞分裂失控，癌症由此发生。 过去对BAP1的研究大多集中在单一癌种，缺乏跨癌种的系统性比较，导致其普适性分子机制和治疗靶点迟迟未能明确，这项研究中，研究人员首次同时覆盖胆管癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌这四种BAP1缺陷型恶性肿瘤，利用细胞系、类器官和动物模型，采用K-ε-GG泛素残留基序下拉结合质谱技术，全景绘制了BAP1去泛素化的底物图谱。结合转录组学和功能实验，研究人员发现，BAP1在全局基因组核苷酸切除修复（GG-NER）中扮演着意想不到的关键角色，它通过对三个DNA损伤识别蛋白DDB1、RAD23B和COPS7B进行去泛素化，保护它们不被降解，从而维持DNA修复能力的完整性。 更精彩的部分来自高通量药物筛选，研究人员测试了422种抗肿瘤药物，试图找到能特异性杀死BAP1缺陷癌细胞而不伤及正常细胞的化合物。结果锁定了两个“合成致死”搭档：LSD1抑制剂SP2509（及其临床版SP2577）和PARP1抑制剂奥拉帕利。进一步整合分析（ChIP测序、ATAC测序和转录组学）显示，BAP1、LSD1和PARP1在染色质位点上存在共定位。LSD1的作用是松弛染色质结构，促进高效的转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）以及GG-NER；而PARP1则帮助识别两种NER通路中的DNA损伤。当BAP1缺失时，细胞本就修复能力不足，此时再同时抑制LSD1和PARP1，相当于把两条备份路径也切断，癌细胞便因无法修复致命的DNA损伤而大量凋亡。 在体外模型和体内异种移植模型中，SP2509联合奥拉帕利产生了强大的协同效应：显著抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡，并延长了多种BAP1缺陷癌模型动物的生存期，而且这种组合对正常细胞相对安全，显示出良好的治疗窗口。 目前，临床上尚无专门针对BAP1突变癌症的获批疗法，常规的化疗、免疫治疗和放疗效果有限，患者响应不一且容易耐药。这项研究提供了一套基于分子机制的联合治疗策略，且具备充分的临床前证据。研究者指出，BAP1水平及其影响的下游通路还可以作为生物标志物，用于患者分层、个体化治疗和疗效监测；LSD1和PARP1抑制剂的协同作用代表了从单药治疗向机制驱动的联合策略的重要转变。 当然，这项研究并非没有“分寸感”，其没有声称已经攻克了所有BAP1相关癌症，也没有说这种联合疗法毫无副作用，只是踏踏实实地证明：在BAP1失活的癌细胞里，LSD1和PARP1两条通路成了癌细胞赖以生存的“拐杖”，同时打断这两根拐杖，癌细胞就会摔得很惨。至于临床试验中是否同样有效、安全性如何，研究者计划下一步正式开展人体试验，但对于那些被间皮瘤、眼内黑色素瘤、胆管癌和肾癌折磨的患者来说，这至少是一个从“无药可用”到“有路可探”的转折。（生物谷Bioon.com） 参考文献： JING HAN HONG,CHERN HAN YONG,HONG LEE HENG, et al. Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers, Science Translational Medicine (2026). DOI:10.1126/scitranslmed.adr6668