SSGJ-707

引言——反思和成长 回顾过去七年的投资旅程，我时常在反思一个问题：我是否真的在做“对的事情”？答案可能有些难堪。我花了太多时间投机和钻研细节，却往往忽略了那些真正决定成败的商业逻辑。 什么是“对的事情”？在投资中，它应该是一个清晰的顺序：选择正确的市场，进入空间广阔且盈利丰厚的行业，找到商业模式卓越的公司，确信其文化和管理团队，然后长期陪伴。 映射到医药投资上，就是：洞察庞大的市场需求，判断差异化产品能占据的市场份额，评估创新管线带来的价值爆发潜力，最终考察公司的商业化能力与管理层品质。 遗憾的是，过往的我过于沉溺于分子结构、作用机制等精妙的技术细节，却在更大、更具决定性的商业层面失策，这直接导致了平庸的投资回报。我一度以“技术创新”为准则，却忽视了最根本的商业逻辑：对于一款创新药，首要的评估标尺应是其可触达的市场规模，而非单纯技术的颠覆性。 正是基于这样的反思，今天我将目光聚焦于下一代肿瘤免疫（IO）疗法的核心候选——PD-(L)1/VEGF双特异性抗体。 作为IO 2.0时代的代表，尽管其生物学机制并非如同PD-1单药那般具有从0到1的颠覆性，但它却展现出作为基石药物的潜力。 它横跨广泛的癌种，凭借“免疫调节+抗血管生成”的协同效应，在多个关键适应症中显示出超越现有标准疗法的显著疗效。庞大的适用患者群体与优异的临床数据，很可能使其市场地位在未来超越单纯的PD-(L)1抑制剂。 当前布局者众，市场认知已非早期，很显然，我忽略了这些最基本的常识，错过了价值爆发期。 这背后的思考，与之前分析Kymera和自免疾病领域时一脉相承：为何自免与代谢疾病被誉为创新药的“黄金赛道”？核心答案在于其近乎完美的商业模式——长期用药、患者基数庞大、支付意愿强、投入成本低、伦理压力和政策风险相对较低。这再次印证，技术创新是实现差异化和满足临床需求的手段，而投资必须回归到最基础的商业逻辑之上。 下文我将学习PD-(L)1/VEGF双抗的生物学原理、梳理重磅交易与临床进展、对比关键疗效数据，试图为这一重要方向勾勒出一幅全局视野图。这既是学习PD1-VEGF的过程，也是一次将投资视角从“显微镜”切换到“广角镜”的实践。 01 生物学原理：双通路协同阻断 PD-(L)1/VEGF双特异性抗体的设计，旨在同步干预肿瘤生存依赖的两个核心生物学过程：免疫逃逸与血管生成。 肿瘤细胞通过高表达PD-L1蛋白，与免疫T细胞表面的PD-1受体结合，传递抑制信号，使T细胞丧失攻击能力。阻断这一PD-1/PD-L1通路，可以恢复T细胞的抗肿瘤活性。 同时，肿瘤的生长依赖新生血管供应养分，这一过程主要由血管内皮生长因子（VEGF）驱动。异常的血管网络不仅支持肿瘤生长，其紊乱的结构还会阻碍免疫细胞浸润，并创造一个免疫抑制性的微环境。VEGF本身也能直接抑制树突状细胞功能，并招募更多的免疫抑制细胞。 因此，同时抑制PD-(L)1和VEGF，能产生协同效应。抗VEGF作用可以抑制血管生成，并通过改善肿瘤微环境，为免疫细胞浸润创造条件；而抗PD-(L)1作用则直接激活T细胞。两者结合，导致了比单一通路阻断或两个单药简单联用更强的抗肿瘤效果。 目前，无论是PD-1还是PD-L1与VEGF的组合，在临床上都显示出优于单药的疗效。 老实说，这种增强效应的机制尚未完全阐明。一种解释是，双抗分子将两个功能域结合为一体，可能提高了在肿瘤组织的局部浓度和滞留时间。此外，双抗结构可能引发独特的结合模式，例如增强对其中一个靶点的亲和力，从而实现更高效、更持久的通路抑制。 02 BD浪潮：中国创新与全球定价 过去三年，PD-(L)1/VEGF双抗领域发生了一系列高额交易，其频率和规模清晰地反映了全球大型制药公司对该技术方向的战略重视。 这一趋势的起点，被认为是康方生物的AK112（依沃西单抗）的III期临床数据（2022年启动，24年5月获批EGFR突变的SQ-NSCLC），其疗效验证了该路径的商业潜力。 尤其是对于拥有重磅PD-1产品的跨国药企而言，布局下一代迭代产品具有战略防御意义。 随后的交易密集展开：2022年底，Summit以最高50亿美元获得AK112海外权益；2024年，默沙东引进礼新医药的LM-299，BioNTech收购普米斯获得PM8002（后与百时美施贵宝合作）；2025年，辉瑞以最高60亿美元收购三生制药子公司，获得SSGJ-707。 表一. 近期围绕PD-(L)1/VEGF的主要BD交易 这些交易的共同特点是首付款高昂，潜在总额巨大。 BioNTech可谓是其中的做局高手，花5500万美元从普米斯手里拿走了BNT327权益，半年后转手将一半的权益卖给BMS，双方共同开发和销售分成BNT327，这里拿到了首付款15亿美元，潜在总金额131亿美金。 这一系列交易背后，揭示了一个咱们生物医药行业的残忍现实：创新药物的最终价值，与其目标市场的支付能力紧密相关。相同的研发成果，在支付能力更强的全球主流市场，能获得远超单一区域市场的价值。 这并非创新能力的差距，而是全球市场定价规则的体现。药物的开发成本是相似的，此时药物的总价值由市场的购买力决定。如果支付能力不够，那么再好的东西也得白菜价。 很遗憾，我们的国内医药市场支撑不了昂贵的创新药定价，这也是我们行业在商业模式上的一大缺陷，创新药在行政权力面前没有充分的定价权！ 所以投资创新药，一定要出海。坦率的讲，我们“创新药“里的”创新“，是出海占据海外市场的手段。 03 PD-(L)1/VEGF竞争格局 想要看清这场竞赛的全貌，我们需要把目光投向赛道上的主要玩家。目前的格局，可以概括为“三超”领跑，“多强”追赶。 “三超”指第一梯队的全球竞争者，他们手握最领先的资产和资源。 Summit与康方生物的AK112凭借最早起步的优势，已在中国获批上市并开展了多项全球三期临床。辉瑞与三生制药的SSGJ-707、BMS与BioNTech的BNT327则依托巨头强大的开发能力正全力追赶。 有趣的是，辉瑞与BioNTech这对曾经的疫苗合作伙伴，如今已分道扬镳，在此领域成为了直接的竞争对手。他们不约而同地抛出了极为相似的三步走全球战略——从替代现有PD-1疗法，到确立新标准，再到拓展联合治疗，竞争从起跑线就已白热化。 “多强”阵营中，各家凭借差异化策略寻求突破。 华海制药子公司华奥泰生物的HB0025（引进自和铂）近期公布的非小细胞肺癌和子宫内膜癌二期数据令人印象深刻，被业界广泛关注，其后续的对外合作进展也备受期待。 君实生物的JS207已获得FDA批准开展II/III期临床，即将头对头挑战现有疗法，其首次临床数据的披露将是关键看点。 神州细胞则略显神秘，其PD-1/VEGF双抗SCTB14已悄然启动三期临床，但此前从未公布过任何临床数据。 此外，像复宏汉霖这样的后来者也已携HLX37加入战局，只是面对已经高度拥挤的赛道，面临的挑战不言而喻。 纵观全局，这场竞赛呈现出几个鲜明特点。 首先，跨国药企通过密集的BD交易强势入局，在短时间内完成了战略卡位，并计划以“饱和式”的临床开发速度推进数十项研究。 其次，中国创新药企已成为全球核心的技术供给方与合作伙伴，从早期的技术输出升级为全球权益合作的关键一方。 最后，竞争维度已全面升级，从单纯的药物研发竞赛，演变为涵盖全球临床布局能力、联合疗法探索深度以及最终商业化资源的全方位较量。 这意味着，未来两年将是决定市场初步格局的关键窗口。领跑者凭借资金和资源优势，正试图通过同步开展多项大规模临床试验来锁定胜局；而追赶者则需依靠差异化的临床数据、独特的联用策略，或在下一代多特异性抗体等前沿方向上的布局，来寻找自己的生存空间。 这场围绕下一代肿瘤免疫基石的争夺战，已进入最激烈的中盘阶段。 04 临床疗效分析 从疗效上看，目前只有领跑的AK112公布了多项III期临床的成熟数据，其他竞争对手多处于早期阶段。由于基线和规模不同，不同试验间难以直接对比。 但整体趋势已十分明确：在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等多个关键癌种的一线或二线治疗中，PD-(L)1/VEGF双抗相比传统化疗或PD-1单药联合化疗，普遍能将客观缓解率ORR提升10-20%，并将无进展生存期显著延长，接近翻倍。 表二. PD-(L)1/VEGF治疗NSCLC的临床数据 表三. PD-(L)1/VEGF的其他早期临床数据 不过，一个值得注意的现象是，尽管无进展生存期优势巨大，但其在总生存期上的改善幅度相对较小。 这或许提示我们，双抗如同所有抗癌武器一样，最终仍要面对肿瘤的进化与耐药。 此外，疗效与安全性犹如天平的两端。一些对VEGF阻断作用更强的分子，虽然可能带来更高的缓解率，但也伴随着更高的出血等风险，需要在临床设计中精心权衡。 05 展望 PD-(L)1/VEGF双抗的价值是毋庸置疑的。它的目标不仅是成为一个新的治疗选择，更是有志于替代现有PD-(L)1单药，成为下一代肿瘤免疫治疗的“基石平台”。 2024年PD(L)1的销售额在545亿美金，市场空间巨大，且市场仍以15%的速度在增长。面对这么巨大的市场，哪怕只夺取其中一部分，也意味着巨大的商业成功。 当然，前方仍有强敌环伺，例如疗效惊人的TROP2-ADC等药物。作为当红炸子鸡的ADC，双抗竞争格局必然会受到ADC领域的冲击。受益于ADC能诱导ICD的抗肿瘤免疫，未来更大的可能则是双抗+ADC的联合疗法，实现1+1>2的效果。 除了寻找最佳的PD(L)1-VEGF +ADC组合，在多抗领域的进展如PD(L)1-VEGF-CTLA4等同样值得期待，因为在双抗中引入CTLA-4抗体可阻止TME中Treg的免疫抑制性作用。 总之，未来整个疗法将始终围绕操控和调控TME进行。其策略必然会不断升级和迭代，直到肿瘤变成一种慢性病，甚至治愈。

免费早鸟票，200张限量领取2025年12月17日医麦客新闻eMedClubNews近日，科伦博泰与Crescent达成一项独特的互换授权合作，互相引进对方的核心管线资产，共同跻身PD-1/VEGF+ADC研发阵营。上个月，辉瑞与BioNTech聚焦从中国引进的PD-(L)1/VEGF双抗，重点推进「三步走」策略，并将双抗与ADC联用视为进一步突破的关键方向。更早之前，信达生物和康方生物同步提出「IO+ADC」的双重升级研发策略，将PD-1抗体迭代为PD-1相关双抗或TCE疗法，将单抗ADC迭代成为双抗ADC或双毒素ADC，成为当前最为超前的研发策略之一。随着多家药业加入，PD-1/VEGF双抗+ADC肿瘤免疫治疗竞赛已全面展开。而联合时代既拼速度，更拼协同。为此，小编梳理了代表性企业在此领域的临床进展及相关布局，以供参考。PD-1/VEGF双抗+ADC加速进临床BioNTechPD-L1/VEGF双抗BNT327（PM8002，pumitamig，BMS986545）由BioNTech通过合作/收购普米斯生物获得。今年6月，BioNTech与百时美施贵宝就该双抗达成全球战略协议，潜在总交易额达111亿美元（含15亿美元首付款及后续里程碑款项）。在最新的投资者会议上，BioNTech重申了BNT327「Establish、Expand、Elevate」三步走策略。在「Elevate」阶段，公司重点布局下一代联合疗法，推动BNT327与多款ADC（如HER2、B7H3、TROP2靶向药物）及新型免疫药物（如PVRIG抑制剂BNT3213）的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。今年AACR年会上，BioNTech首次公布了TROP2ADCDB-1305（BNT325）+BNT327联合方案治疗实体瘤的一项Ⅰ/Ⅱa期试验数据。在早期可评估的13名2-4线的13名卵巢癌患者中，7名部分缓解（PR），3名疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为54%，疾病控制率（DCR）为77%。该研究已进展至Ⅱ期临床阶段。此外，BNT327+HER2ADCBNT323（DB-1303）、BNT327+B7H3ADCBNT324（DB-1311）的联合方案均已推进至临床阶段。今年4月，BNT327+HER3ADCBNT326（YL202）用于治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验获CDE批准；8月，该联合疗法在针对实体瘤Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT07070232）中完成首例患者给药。于此同时，BioNTech于今年8月正式启动BNT327+双抗ADC联合疗法的临床研究（NCT07111520），进一步拓展其在肿瘤免疫联合疗法领域的布局。辉瑞PD-1/VEGF双抗PF-08634404（SSGJ-707）为辉瑞以潜在总额60.5亿美元（12.5亿美元首付款+48亿美元里程碑付款）从三生制药引入。引入后，辉瑞快速制定了「Displace、Establish和Expand」三步走策略，以进行迭代、联用和拓展PF-08634404临床管线。11月，辉瑞在clinicaltrials网站上登记了一项PF-08634404+整合素β6（IB6）ADCsigvotatugVedotin联合治疗的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT07227298），这是PF-08634404联合ADC启动的首个临床试验。SigvotatugVedotin由Seagen开发，经工程化改造后对IB6特异性高，不结合其他整合素，肿瘤选择性提升，且采用经典VC-MMAE构建，DAR值为4。值得注意的是，今年1月辉瑞已启动该ADC联合PD-1抗体Pembrolizumab一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期头对头试验，此次与PF-08634404联用是其联合策略的进一步迭代。康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）由康方生物自主研发，是全球首个获批上市的「肿瘤免疫+抗血管生成」协同抗肿瘤机制的双抗。目前已在国内获批上市用于治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）及PD-L1阳性NSCLC，且联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的上市申请也已获药监局受理。康方生物合作伙伴Summit预计在今年Q4递交依沃西单抗首个海外适应症，针对EGFR突变NSCLC。在稳步推进单药商业化进程的同时，该药物正快速切入「双抗+ADC」这一前沿联合治疗赛道。今年8月，依沃西单抗+B7H3ADC注射用YL201（宜联生物开发）联合治疗晚期实体瘤的IND申请获CDE批准，成为该双抗首个联合ADC的临床项目。9月，宜联生物在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了YL201+AK112联合治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。该研究计划入组260例晚期实体瘤患者，并已经确定将SCLC、NSCLC作为其中已经明确重点探索的适应症。科伦博泰就上述科伦博泰与Crescent达成的合作中，双方已明确时间线：科伦博泰在2026年Q1在中国启动ITGB6ADCSKB105针对实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，并于2027年Q1公布概念验证数据。SKB105与CR001联合用药研究计划于2027年上半年启动，年底前发布初步数据。科伦博泰SKB105为ITGB6ADC，其开发进度在全球同类靶点在研药物中居top2。其采用科伦博泰专有的Kthiol®技术降低脱靶导致的全身毒性，同时搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，具有更高的肿瘤细胞杀伤效率和旁观者效应，有望实现更精准的肿瘤靶向和更好的安全性。值得一提的是，科伦博泰的ADC平台技术此前已获得默沙东的认可。Crescent的PD-1/VEGF双抗CR001复刻康方生物的依沃西单抗的协同药理学。基于SKB105的身位和技术优势，该联用疗法在国外有望冲刺BIC，在国内很可能成为FIC+BIC双料冠军。荣昌生物荣昌生物RC148是一种创新型PD-1/VEGFR双抗（采用VEGF纳米抗体进行偶联），其与ADC联用是继单用或和化疗联用重点治疗NSCLC之外的另一重要开发策略。今年次ESMO大会上，RC148与CLDN18.2ADC联用治疗局部晚期或转移性胃及胃食管交界部腺癌的Ⅱ期临床数据公布。接受治疗的21例患者中，ORR为52.4%，DCR为95.2%，3/6个月无进展生存期（PFS）率为75%/75%。此次不再一一列举PD-1/VEGF双抗+ADC的管线进展。除上述管线外，神州细胞SCTB14已成为第三款进入Ⅲ期临床的PD-(L)1/VEGF双抗。此外，君实生物JS207、明慧医药MHB039A、华博生物sotiburafuspalfa等管线也已进入临床阶段，未来或将进一步加剧该领域的研发竞争。竞赛升级：迈向「IO+ADC」2.0时代肿瘤免疫治疗可大致分为「IO+化疗」、「IO+ADC」、「IO2.0+ADC」及「IO+ADC2.0」四个演进阶段。当前头部药企正迈向「IO2.0+ADC」「IO+ADC2.0」的双重升级阶段。PD-1/VEGF双抗+ADC联合疗法先行者BioNTech已于今年8月在Clinicaltrials.gov网站上注册了EGFR/HER3ADCBNT3212（PM1300）+BNT327治疗晚期实体瘤的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT07147348），预计将于2027年底初步完成。一个月内，该研究完成首例患者给药，显示其快速推进的执行力。国内，恒瑞医药通过多元联合方案切入赛道。今年10月，其B7H3/EGFR双抗ADCFH-006+EGFR/c-Met双抗SHR-9839(sc)±PD-L1抗体阿得贝利的三联疗法临床试验获CDE批准临床，标志其正式进入「IO+ADC」2.0阶段。下一代ADC时代的到来，正推动PD-1/VEGF双抗+ADC联合疗法向「IO+ADC」2.0时代加速迈进，而下一代国产ADC进展已然位居全球开发前列。百利天恒EGFR/HER3ADCBL-B01D1首个适应症已申报上市，康宁杰瑞、正大天晴等已将双抗ADC推进至进入Ⅲ期临床阶段；康弘药业KH815、信达生物IBI3020等双载荷ADC已相继率先进入临床阶段。结语目前绝大多数联合方案尚处早期临床，距离确证性Ⅲ期临床试验和上市尚有距离。疗法的安全性、协同效应的强度、以及外部合作资产的匹配度，仍需大量临床数据来验证。这场竞赛不仅是速度的比拼，更是对创新药企在临床转化与差异化价值开发的终极考验。责任编辑丨菊校对丨菊参考资料：1.各企业及相关官方网站精彩直播预告长按识别二维码立即参与↓推荐112月18日19:00-20:00细胞疗法规模化的最后一公里：无菌罐装环节的技术革新推荐212月23日15:00-16:00肝类器官在药物筛选中的前沿进展声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发文章至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。如需转载请在文章下方留言获取授权。封面来源网络，如有侵犯版权，请联系删除点点“分享”、“点赞”和“在看”，给我充点儿电吧~