A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study of Upifitamab Rilsodotin (XMT-1536) as Post-Platinum Maintenance Therapy for Participants With Recurrent, Platinum-Sensitive, Ovarian Cancer (UP-NEXT)

UP-NEXT is a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 (upifitamab rilsodotin) administered as an intravenous infusion once every four weeks in patients with recurrent, platinum-sensitive high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), including fallopian tube and primary peritoneal cancer, expressing high levels of NaPi2b.

开始日期2022-06-23

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

[+2]

NCT04907968

/ Terminated临床1期

Upifitamab Rilsodotin (Xmt-1536) An Open-Label, Multicenter, Dose Escalation And Expansion Study Of Upifitamab Rilsodotin In Combination With Carboplatin In Participants With High Grade Serous Ovarian Cancer (Upgrade-A)

Phase 1 safety study of the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 (upifitamab rilsodotin) administered as an intravenous infusion once every four weeks in combination with Carboplatin in participants with high-grade serous ovarian cancer (HGSOC, including fallopian tube and primary peritoneal cancer). The trial consists of dose escalation (DES) and expansion (EXP) portion. In addition to safety assessments, the pharmacokinetics of the drug will be assessed along with ADC activity.

开始日期2021-06-11

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

[+2]

NCT06517485

/ Completed临床1期

A Phase 1b/2, First-in-Human, Dose Expansion Study of XMT-1536 In Patients With Solid Tumors Likely to Express NaPi2b

First-in-human, Phase 1b/2 safety study of the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 (upifitamab rilsodotin) administered as an intravenous infusion once every four weeks. Patients with platinum-resistant ovarian cancer and non-small cell lung cancer (adenocarcinoma subtype) were enrolled in the expansion segment of this study. In addition to safety assessments, the pharmacokinetics of the drug were assessed along with ADC activity.

开始日期2019-07-30

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

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2025-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

Antibody-drug conjugates in gynecologic cancer: current landscape, clinical data, and emerging targets

Review

作者: Wang, Ying ; Jia, Li ; Chen, Mi ; He, Jinhui

Antibody-drug conjugates (ADCs) are an emerging class of targeted therapies that combine monoclonal antibodies with potent cytotoxic payloads, demonstrating significant potential in the treatment of gynecologic malignancies. By selectively targeting tumor-associated antigens, ADCs enable precise drug delivery while minimizing off-target toxicity. Currently, mirvetuximab soravtansine and tisotumab vedotin have been approved by the Food and Drug Administration for the treatment of folate receptor-alpha-positive, platinum-resistant ovarian cancer and recurrent cervical cancer, respectively, exhibiting promising objective response rates and manageable toxicity profiles in pivotal clinical trials. However, ADC therapy faces challenges, including ocular toxicity, pulmonary toxicity, peripheral neuropathy, tumor antigen heterogeneity, and acquired resistance. Additionally, multiple investigational ADCs, such as upifitamab rilsodotin (targeting NaPi2b), trastuzumab deruxtecan (targeting HER2), and sacituzumab govitecan (targeting trophoblast cell surface antigen 2), have demonstrated preliminary efficacy in ongoing clinical trials, offering new therapeutic opportunities for gynecologic malignancies. This review comprehensively summarizes the current clinical applications and research progress of ADCs in gynecologic cancers, including key clinical trials, therapeutic efficacy, safety profiles, and associated challenges. Furthermore, we discuss future optimization strategies, including the identification of novel targets, rational combination therapies, and molecular design improvements to advance ADC-based precision treatment in gynecologic oncology.

2023-06-01·American Society of Clinical Oncology educational book. American Society of Clinical Oncology. Annual Meeting

Antibody-Drug Conjugates in Gynecologic Cancer

Review

作者: Karpel, Hannah C. ; Powell, Sachia Stonefeld ; Pothuri, Bhavana

The present article reviews the current evidence for antibody-drug conjugates (ADCs) in gynecologic cancer. ADCs consist of a highly selective monoclonal antibody for a tumor-associated antigen and a potent cytotoxic payload conjugated through a linker. Overall, the toxicity profiles of ADCs are manageable. Ocular toxicity is a known class effect of some ADCs and is managed with prophylactic corticosteroid and vasoconstrictor eye drops as well as dose interruptions/holds and dose modifications. In ovarian cancer, mirvetuximab soravtansine, an ADC targeting alpha-folate receptor (FRα), received US Food and Drug Administration (FDA) accelerated approval in November 2022 after data from the single-arm phase III SORAYA trial. A second ADC targeting FRα, STRO-002, received FDA fast track designation in August 2021. Multiple studies with upifitamab rilsodotin, an ADC comprising a NaPi2B-binding antibody, are underway. In cervical cancer, tisotumab vedotin, an ADC-targeting tissue factor, received FDA accelerated approval in September 2021 after the phase II innovaTV 204 trial. Tisotumab vedotin in combination with chemotherapy and other targeted agents is currently being evaluated. Although there are no currently approved ADCs for endometrial cancer, there are many under active evaluation, including mirvetuximab soravtansine. Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), an ADC targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), is currently approved for HER2-positive and HER2-low breast cancer and shows promise in endometrial cancer. Like all anticancer treatments, the decision for a patient to undergo therapy with an ADC is a personal choice that balances the potential benefits with the side effects and requires thorough and compassionate support of their physician and care team and shared decision making.

2021-12-01·Biochemistry and biophysics reports

Sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b as a potential predictive marker for targeted therapy of ovarian cancer

Article

作者: Kiyamova, R G ; Popov, V E ; Vlasenkova, R A ; Safina, S Z ; Savenkova, D V ; Shakirova, E Zh ; Bulatova, L F ; Nurgalieva, A K ; Filonenko, V V ; Skripova, V S ; Bogdanov, M V

The high mortality rate from ovarian cancer is due to the asymptomatic nature of the course of the disease, which leads to the diagnosis of ovarian cancer in later stages. The sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b encoded by SLC34A2 gene is expressed in 80-90% of epithelial ovarian cancers and used as a target for therapeutic antibodies XMT-1536, and XMT-1592, which are derived from MX35 antibodies and used in clinical trials for the treatment of ovarian and lung cancers. In this work, we aimed to evaluate NaPi2b as a molecular marker for diagnostics and predicting the course and outcome of ovarian cancer disease. Quantitative analysis of SLC34A2 gene expression in ovarian tumor tissue was performed at the level of transcription and translation using real-time PCR, droplet digital PCR and Western blot analysis respectively. Statistical analysis was performed taking into account various clinicopathological characteristics of the ovarian cancer patients, including the stage of the disease, the tumor grade, the applying of neoadjuvant chemotherapy and the presence of ascites. In this work, we demonstrated that the expression of the human NaPi2b (hNaPi2b) transporter is downregulated in the tumors of patients receiving neoadjuvant therapy and during the development of disease. The data suggest that the level of expression of the SLC34A2 gene can serve as a potential marker for the monitoring and predicting responses to neoadjuvant and targeted therapy in patients with ovarian cancer.

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项与尤匹菲妥单抗相关的新闻（医药）

2026-09-11

·医研栈Git-Merge

NAPI2B 表位选择与筛选全攻略

靶点表位分析 · 抗体开发攻略 NAPI2B 表位选择与筛选全攻略立项依据 + 表位筛选 + 实操路线图从 TAA 资格认定到卵巢癌 / NSCLC ADC 表位与五阶段筛选级联导语：钠依赖性磷酸转运蛋白 2B（NAPI2B / NaPi-IIb / SLC34A2）是一个被低估了二十年的"老靶点"——1987 年 Mattes 用鼠源单抗 MX35 在卵巢癌筛选中就锁定了它，但直到 2008 年才被鉴定为 NaPi2b。它和 PSA/KLK3、CLDN18.2 一样，是一个"肿瘤高表达、正常组织低表达"的膜蛋白，但难度更高：它是多次跨膜的溶质载体（SLC34），可成药表位只暴露在那一段又大又糖基化的胞外环上。Mersana 的 UpRi 在 2023 年因疗效与肺/出血毒性折戟，一度让人怀疑这个靶点的天花板；但 2025–2026 年 Tubulis 的 TUB-040（exatecan ADC）在铂耐药卵巢癌拿出 60.9% 的确认 ORR、96% DCR，把 NAPI2B 重新推回了 ADC 一线梯队。本文从 TAA 资格认定出发，给出一套基于"胞外环表面可及性 + 构象型肿瘤选择性 + 物种交叉反应"的 B 细胞表位排序，最后落到可直接执行的五阶段筛选级联。给做 ADC、双抗 ADC、TCE 与放射配体的同学一份"避开 MX35 热点逃逸、绕开 On-target 肺毒性、锁定卵巢癌/NSCLC"的实操地图。 💡 一句话速读：NAPI2B 是一个治疗指数被 TUB-040 重新验证的"卵巢癌 + 非鳞 NSCLC 谱系特异性表面靶"——经典 MX35 构象表位（aa 324–338，SPSLCWTDGIQNWTM，含 T330）已被临床验证但存在 T330M 等变异逃逸与高度糖基化包围，宜作为对照标杆而非首发；ECL2 非 MX35 亚区（大胞外环的 N 端 / 邻近区，约 aa 188–300 与 320–361）凭借更高的表面暴露、更低的糖基化密度与更优的内吞效率，成为新一代 ADC（TUB-040 / ZW220 / YL205）的主战场，是首选开发表位（注：上述竞品的精确表位映射尚未由厂商公开确认，E2 定位为基于公开信息的合理推断）；所有表位都须过"人 / 食蟹猴 / 鼠交叉反应 + 内吞效率 + 构象型肿瘤选择性"三道硬 gate。一、NAPI2B 靶点生物学资格认定（TAA Qualification） 1.1 结构与拓扑基础 NAPI2B 由 SLC34A2 基因编码（13 个外显子、12 个编码外显子），长约 690 个氨基酸，UniProt 登录号 O95436。拓扑学上属于典型的 II 型钠依赖性磷酸共转运蛋白：N 端与 C 端均朝向细胞质侧；两段高度保守的序列单元（inverted repeats）之间由一个巨大的胞外环（extracellular loop / ECL，约 aa 188–361）连接——这是整个蛋白最主要的抗原表面。关于跨膜结构域（TMD）数目，文献中存在两种模型：早期免疫学与拓扑学研究（Lituiev 2010、Bulatova 2022）基于水合性分析与表位标签提出 8 个 TMD；而当前结构生物学共识（基于 inverted-repeat 折叠模式与同源建模）及 AlphaFold 模型（AF-O95436-F1）则支持 ~12 个 TMD。两种模型对大胞外环（aa 188–361）的位置和朝向结论一致，因此对表位选择策略无实质影响，但读者在解读 AlphaFold 结构时应注意其采用 12-TMD 拓扑。与普通球状分泌蛋白（如 KLK2、PSMA）不同，NAPI2B 的可成药表位只有胞外区：即这段大环以及若干较小的 ECL（如 ECL1 ~aa 124–131、ECL3 ~aa 430–483 等，具体边界随拓扑模型而异）。其余序列埋在膜里或位于胞内。这意味着：免疫原必须"折叠正确" ——胞外环依赖半胱氨酸二硫键网络（C303 / C322 / C328 / C350）与糖基化形成稳定构象，线性肽段免疫原几乎必然漏掉构象型表位；表面可及性是表位排序的第一权重，而非序列亲水性；至今没有公开的 NaPi2b–抗体共晶结构，表位定位依赖肽扫描（MX35 = 324–338）与 AlphaFold 模型（AF-O95436-F1）。 1.2 与 NaPi-IIa / IIc 的区别——核心风险 SLC34 家族三个成员中，只有 NaPi-IIb（SLC34A2）在卵巢癌 / 非鳞 NSCLC 高表达；NaPi-IIa（SLC34A1）主要在肾脏近曲小管刷状缘、NaPi-IIc（SLC34A3）在肾远端，肿瘤相关性弱。因此抗体制剂的关键风险不是"打到同家族"，而是正常肺组织的 on-target 表达： NAPI2B 在正常 II 型肺泡上皮细胞（ATII）顶端膜高水平表达，负责肺泡磷酸盐稳态；这解释了 UpRi（高 DAR 微管抑制剂）出现 9.6% 肺炎、5 例致死性出血的 on-target / 脱靶混合毒性，以及 TUB-040 改用 exatecan + 均一稳定连接子后肺炎仅 6.5%（且均为 1 级）的原因；安全性的真正杠杆在 payload 与连接子，而非表位本身 ——表位选择解决的是"内吞效率与肿瘤选择性"，肺 on-target 风险需靠 platform 设计缓解。 1.3 肿瘤表达谱与患病率综合 MX35 IHC、RNA 与多项临床数据：肿瘤类型 NAPI2B 高表达比例备注高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）90–95% 包括输卵管 / 原发性腹膜癌非鳞 NSCLC（尤其肺腺癌）~70% 鳞癌低子宫内膜腺癌中–高 TUB-040 / ARR-002 重点拓展甲状腺乳头状癌中 — 乳腺 / 结直肠低–中异质性大一个常被忽视的点：NAPI2B 在正常卵巢表面上皮极低表达或不表达，只在肿瘤（及输卵管 / 腹膜）高表达，因此它的"肿瘤选择性"比 CLDN18.2（胃主细胞亦表达）更干净——这是它作为 ADC 靶点的核心资本。 1.4 细胞表面表达与"构象型肿瘤选择性" NAPI2B 是高度糖基化的膜蛋白（胞外环预测 6 个 N-糖基化位点：N295 / N308 / N313 / N321 / N335 / N340），并在胞外环含有 4 个半胱氨酸（C303、C322、C328、C350）参与二硫键形成以稳定构象。两个关键现象：MX35 只识别非还原态蛋白 ——证明经典表位是二硫键依赖的构象表位，还原后丢失。Yin 等（2008）报道 C322 和 C328 对 MX35 识别"非必需"，但 Reshetnikova 等（2022）活细胞实验显示四个半胱氨酸中任一被丙氨酸替换均降低 MX35 识别，提示二硫键网络比最初模型更复杂；近期拓扑学活细胞研究（Bulatova 2022）提示，NAPI2B 大胞外环在肿瘤细胞与正常组织中可能呈现不同构象——正常组织中环"未充分糖基化 / 二硫键未完全形成"，表位暴露不充分；肿瘤微环境中环充分暴露、构象稳定。若"肿瘤选择性构象表位"能被正交实验坐实，它将是 NAPI2B 领域最具差异化的机会：抗体只结合肿瘤态、不结合正常肺态，从根本上绕开 on-target 肺毒性。目前这一假说证据等级中等（主要来自糖基化 / 拓扑学研究与厂商数据），需在新项目立项时优先验证。 1.5 与 FRα / CLDN18.2 / CDH6 的比较优势（卵巢癌赛道）靶点卵巢癌表达已上市 / 领先 ADC NAPI2B 的相对位置 FRα ~35–40%（需筛选）索米妥昔单抗（Mirvetuximab） NAPI2B 表达更广谱、无需严格筛选 CLDN18.2 胃癌为主，卵巢少戈沙妥珠、多家在研适应症不重叠 CDH6 卵巢 ~30–40% 伦康曲妥珠单抗（Rinatabart sesutecan）在研互补而非竞争NAPI2B90–95%（无需筛选） TUB-040（PhI/IIa，cORR 60.9%）铂耐药后线 ORR 数据领先、且非 Biomarker-restricted TUB-040 在 ASCO 2026 的亮点是：入组未经 NAPI2B 表达筛选，各剂量组仍普遍缓解——提示该靶点的临床可及性可能不依赖 IHC 富集，这是相对 FRα 的显著优势。 1.6 TAA 资格评分维度评分（5 分制）依据肿瘤选择性表达 4.5 90–95% HGSOC，正常卵巢不表达细胞表面可及性 3.5 仅胞外环可及，表面积有限、糖基化重内化能力（ADC 关键） 4.0 TUB-040 / ZW220 均快速内吞至溶酶体正常组织 on-target 风险 3.0 肺 ATII 表达，但 payload 可缓解临床概念验证 5.0 lifastuzumab + TUB-040 双验证，cORR 最高 60.9% 竞品拥挤度 3.5 多款在研但 Mersana 退出，窗口打开综合≈ 3.9高价值、需 platform 级风险控制二、临床开发格局：NAPI2B 赛道已由 TUB-040 领跑 2.1 已被验证的概念（lifastuzumab vedotin）Lifastuzumab vedotin（DNIB0600A），Genentech / Roche：人源化 IgG1 抗 NAPI2B（克隆 MNIB2126A，源自鼠源 MX35）+ MMAE，mc-VC-PABC 连接子，平均 DAR ~4（半胱氨酸偶联）。 PhI（Gerber 等，Clin Cancer Res 2020）：铂耐药卵巢癌（PROC）在 RP2D 2.4 mg/kg 下 ORR 46%（11/24）；NSCLC 仅 8%（4/51）。所有 RECIST 缓解均出现在 IHC 2/3+ 人群。 PhII（NCT01991210，PROC）因未优于紫杉醇脂质体（PLD）的 PFS 而终止。结论：MX35 表位 + MMAE 的疗效概念成立，但单药 PFS 不足以支撑注册——为后续 topo-I payload 与更高内吞效率的抗体留出空间。 2.2 多模态并进（UpRi 折戟 / TUB-040 / YL205 / ZW220 / 双抗 ADC）项目公司格式 / Payload DAR 阶段关键状态TUB-040 Tubulis 人源化 IgG1（推断 ECL2 表位，未经厂商公开确认）+ exatecan，P5 半胱氨酸选择性可裂解连接子，Fc 沉默8（均一） PhI/IIa（NCT06303505）领跑：ESMO2025 cORR 50%、ORR 59%、DCR 96%；ASCO2026 cORR 60.9%、DCR 96%、mPFS 11 moYL205 宜联生物（MediLink）人源化抗 NAPI2B mAb + 新型 topo-I 抑制剂（YL0010014），TMALIN® 平台蛋白酶可裂解三肽连接子 8（位点特异性，均一） PhI/II（NCT06459973 等） ASCO2026 卵巢癌队列：cORR 46.5%、DCR 95.3%；肺/卵巢/子宫内膜/肾 multiplexZW220 Zymeworks 人源化 IgG1（12A10）+ camptothecin（ZD06519），MC-GGFG-AM，LALADS Fc 沉默4（首选） / 8 临床前（IND 暂缓） AACR2023：PDX 优于 lifa-vedotin；2024Q4 暂缓 IND 以优先推进 ZW251，寻求合作伙伴Upifitamab rilsodotin（UpRi / XMT-1536） Mersana 人源 mAb（XMT-1535）+ AF-HPA（auristatin），Dolaflexin ~10–15（不均一）已终止 UPLIFT ORR 15.6%，2023-07 停；肺炎 9.6%、5 例致死出血ARR-002（AV-P138-ADC） ArriVent / Aarvik四价 MUC16×NAPI2B 双抗 ADC + vcMMAE，位点特异性 4（2+2） IND 获批（2026-05）；PhI 已启动（NCT07755436）聚焦卵巢 / 子宫内膜LM-2417 礼新医药（LaNova，中国生物制药子公司）NAPI2B×4-1BB 双抗（非 ADC，免疫激动） — PhI/II（中国，2025-09 首例）肿瘤依赖性 4-1BB 激活两条清晰趋势：① payload 从微管抑制剂（MMAE / AF-HPA）转向 topo-I（exatecan / camptothecin 衍生物），显著改善肺安全窗口；② 从单抗 ADC 走向双抗 ADC / 双抗 TCE，用第二个靶点（MUC16、4-1BB）弥补 NAPI2B 异质性表达。 2.3 安全性教训：on-target 肺毒性与出血UpRi 的肺炎（9.6%）被普遍归因为 ATII 细胞 on-target 毒性（NAPI2B 在 II 型肺泡细胞表达，且 ATII 虽不增殖但 topo-I 仍可致损伤）；UpRi 的致死性出血更可能来自不均一 Dolaflexin 混合中高 DAR 亚群的脱靶内皮递送（血小板消耗 / 激活为标志），而非单纯 on-target；TUB-040 用均一 DAR 8 + 稳定 P5 连接子，将肺炎压到 6.5% 且全为 1 级——证明平台工程可把 on-target 风险降到可接受。启示：表位选择无法消除肺表达，但优选"高内吞 + 强旁观者 + topo-I 载荷 + 均一连子"的组合，是把 NAPI2B 安全窗做宽的关键。三、B 细胞表位预测与排序（核心） 3.1 分析策略多次跨膜蛋白没有球状蛋白那样的"表面暴露评分"捷径。我们的策略是：以 AlphaFold 模型（AF-O95436-F1）标注胞外环的溶剂可及表面积（SASA）与柔性；叠加已映射表位（MX35 = 324–338；TUB-040 = ECL2；ECL1 / ECL3 小环）；叠加糖基化与二硫键对表位暴露的"屏蔽 / 稳定"双重作用；叠加物种差异（人 / 食蟹猴 / 鼠大环序列差异）以评估 tox 交叉反应；叠加已报道变异（311–340 区 17 个变异、T330M）以评估逃逸风险。 3.2 结构表面可及性（AlphaFold AF-O95436-F1）大胞外环（188–361）贡献了绝大部分可接触表面积，是抗体结合的主战场； MX35 表位 324–338 在 AlphaFold 中形成一个环状突出（loop），T330 位于环中部、构成 β-片层并暴露在表面——这正是它易被抗体识别、也易因 T330M 突变而丢失的原因；大环 N 端（~188–300）相对糖基化较稀疏、构象较刚性，是 TUB-040 类 ECL2 抗体的优选落点；无共晶结构：所有排序均为"计算 + 肽扫描 + 活细胞验证"的推论，立项后须用氢氘交换（HDX-MS）或 competition ELISA 实验确认。 3.3 NAPI2B 胞外区序列与糖基化 / 二硫键大胞外环（aa 188–361）示意： N295 ── N308 ── N313 ── N321 ── N335 ── N340 ← 6 个 N-糖基化位点，密集包围 MX35 表位 C303 ─── C322 ─── C328 ──── C350 ← 4 个半胱氨酸，参与二硫键网络稳定构象 └─ MX35 表位 324–338（SPSLCWTDGIQNWTM，含 T330）─┘ ECL2 抗体（TUB-040 类）主要落在 188–300 / 320–361 的非 MX35 核心亚区（推断，未经厂商公开确认）糖基化不阻断 MX35 结合（糖基化与未糖基化 NaPi2b 均可被 MX35 识别），但会物理屏蔽邻近线性表位，是免疫原设计的主要干扰；四个半胱氨酸（C303、C322、C328、C350）形成的二硫键网络是经典表位的"骨架"——免疫原若不含完整半胱氨酸组，将丢失构象特异性。 3.4 表位评分模型对每个候选胞外区片段打分（权重可调）：指标权重说明表面可及性（SASA） 25% AlphaFold 标注构象稳定性（二硫键 / 环刚性） 15% 决定免疫原保真度糖基化屏蔽程度（越低越好） 15% 高糖区易漏掉 / 驱动非功能抗体内吞效率（实验） 20% pHrodo / 流式，ADC 核心物种交叉反应（人+食蟹猴+鼠） 15% tox 相关性变异逃逸风险（311–340 区越低越好） 10% T330M 等 3.5 Top 候选 B 细胞表位编号位置类型表面暴露内吞适配物种交叉变异风险综合推荐E1324–338（MX35 核心，含 T330）构象型（二硫键依赖）高已验证已验证高（T330M 等 17 变异）对照标杆，非首发E2188–300 / 320–361（ECL2 非 MX35 亚区）构象 / 半构象高优（TUB-040 验证）需验证低★ 首选开发表位 E3 ECL1（124–131）/ ECL3（430–483）线性为主中–低待验证中中备选 / 双表位组合 E4 "肿瘤选择性"构象表位（依赖肿瘤 vs 正常环构象差）构象型肿瘤高 / 正常低潜在优待验证低高差异化机会，优先验证 3.6 重点表位详细解读 E1：MX35 经典构象表位（324–338，SPSLCWTDGIQNWTM，含 T330）— 已验证但需绕开这是 lifastuzumab 与 UpRi 的共同源头，临床疗效概念已被证实；但它是二硫键依赖的构象表位，且 MX35 表位核心区（aa 311–340）已报道 17 个变异（cBioPortal / GENIE / COSMIC，Bulatova 2025），其中 T330M 生殖系变异在普通人群 gnomAD 频率 0.008（俄罗斯人群 0.012）——结合后疗效直接归零；结论：新项目不宜把首发表位压在 MX35 热点上（逃逸风险高、且与已终止资产同质化）；保留它作为 competition binning 的参照即可。 E2：ECL2 非 MX35 亚区（大环 N 端 188–300 与邻近 320–361）— 首选开发表位 TUB-040、ZW220（12A10）、YL205 均锚定在大环的 ECL2 区域（此为基于公开信息的推断，三家厂商均未公开披露精确表位映射），且临床 / 临床前数据一致显示高内吞、强旁观者、良好肺安全窗口；相对 MX35 区，该亚区糖基化密度更低、构象更刚性、序列在人与食蟹猴间更保守，更利于"折叠正确免疫原 → 高内吞抗体"的闭环；是新一代 NAPI2B ADC 的主战场，建议作为首发免疫原的核心。 E3 / E4：备选与差异化 E3（小 ECL）表面积小、物种差异大，单独使用价值有限，但可作为双表位组合或验证对照； E4（肿瘤选择性构象表位）是真正的"圣杯"——若能被 HDX-MS / 活细胞 FRET 证实肿瘤态 vs 正常态构象差，则对应抗体有望只杀肿瘤、不碰肺，从根本上改写安全窗口。优先级：立项即投入资源验证。四、筛选级联与实操建议（核心） 4.1 免疫原与文库策略免疫原首选折叠正确的 ECL2 / 全长 VLP ：用哺乳动物表达（正确折叠 + 复杂 N-糖基化）的 ECL2-Fc 或全长 NaPi2b VLP 作为免疫原，而非合成肽——这是拿到构象型抗体的前提；种属配对：同时准备人、食蟹猴、小鼠 ECL2（多家 CRO 已商品化 Human / Cynomolgus / Mouse 全长与 ECL2），用于 tox 交叉反应筛选；糖基化处理：可选去糖基化 ECL2 或在糖基化稀疏亚区设计免疫原，降低 glycan 屏蔽导致的非功能抗体；文库： phage / yeast / B 细胞单细胞（beacon）并行，首选全人源文库以省去人源化（TUB-040、YL205 均为人源化 IgG1，ZW220 亦为人源化）； 4.2 五阶段筛选漏斗Stage 0 — 构象型结合初筛：以天然细胞表面 NaPi2B（OVCAR-3 / SK-OV-3 / H441）为靶，而非仅重组 ECL2，捕捉构象表位；ELISA / FACS 双读；Stage 1 — 物种交叉 gate ：人 + 食蟹猴 + 鼠三物种 ECL2 均阳性（保证 tox 可用），剔除仅人源阳性的窄谱克隆；Stage 2 — 内吞与溶酶体 trafficking ：pHrodo / 共聚焦 / 流式定量内吞速率与溶酶体共定位（ADC 疗效硬指标，对标 TUB-040 快速内吞）；Stage 3 — 表位分箱与肿瘤选择性：与 MX35 / lifastuzumab / TUB-040 做 competition binning，优先选非 MX35 重叠且肿瘤态 > 正常态结合的克隆（验证 E4）；Stage 4 — 可开发性 + 功能闭环：Fc 沉默（规避肺 / 血小板 on-target）、payload 兼容性（优选 topo-I）、PDX 体内药效与 by-stander 验证。 4.3 关键风险与缓解风险表现缓解构象表位丢失肽免疫原 / 还原条件拿不到功能抗体用折叠 ECL2 / VLP 免疫原 + 非还原筛选糖基化屏蔽抗体只识别去糖基化形式，体内无效糖基化稀疏亚区设计 + 天然细胞表面双筛物种差异 tox 模型不交叉，临床前假阴性 Stage 1 三物种 gate MX35 热点逃逸 T330M 等变异致耐药绕开 324–338，选 E2 On-target 肺毒性肺炎 / 出血 Fc 沉默 + topo-I + 均一连子（学 TUB-040）异质性表达部分肿瘤低表达无响应双抗 ADC（MUC16 / 4-1BB）或强 bystander 4.4 表位–应用匹配建议ADC（单抗）：首选 E2（ECL2 非 MX35 亚区），配 topo-I + 均一连子 + Fc 沉默；直接对标 TUB-040 做差异化（更优内吞 / 更广种属 / 更低糖屏蔽）。注意：TUB-040 等竞品的精确表位尚未公开，E2 定位为基于公开信息的合理推断，立项后须用 HDX-MS 或 competition binning 确认；双抗 ADC ：E2 + MUC16（ARR-002 思路）弥补异质性；或 E2 + 第二个肿瘤相关表位；TCE / 双抗（如 LM-2417 的 4-1BB）：需表位支持膜近端、可交联、不依赖内吞的暴露，E2 / E3 均可，但须单独验证 T 细胞激活效率；放射配体（RLT）：偏好内吞慢、滞留久的表位，与 ADC 相反，需重新筛选（目前 NAPI2B RLT 公开数据少，属蓝海）。五、竞品格局与差异化机会第一梯队（临床验证）：TUB-040 已用 cORR 60.9% 重设标准，后来者必须在内吞效率 / 安全窗口 / 适应症广度上做出可量化优势，而非简单重复 ECL2；差异化抓手 1 — 肿瘤选择性构象表位（E4）：若验证成立，是唯一能从机制上绕开肺 on-target 毒性的路径，价值最高；差异化抓手 2 — 双抗 ADC / 双抗 TCE ：MUC16×NAPI2B（ARR-002）、NAPI2B×4-1BB（LM-2417）证明赛道正向"双靶点"演进，单表位单抗 ADC 的护城河在变窄；差异化抓手 3 — 国内窗口：Mersana 退出后，海外仅 Tubulis / Zymeworks（ZW220 IND 暂缓，寻求合作）/ ArriVent 活跃；宜联 YL205 已进 PhI/II 并在 ASCO2026 报告卵巢癌 cORR 46.5%、DCR 95.3%，国内尚无第二款公开临床资产，早期项目有抢占空间；蓝海 — RLT 与 PD-(L)1 联合：NAPI2B ADC 与 IO 联用、以及 NAPI2B RLT 均近乎空白，值得前瞻布局。六、一句话总结 NAPI2B 是一个被 TUB-040 用 60.9% 确认 ORR 重新证明的治疗价值靶点，但它是多次跨膜蛋白，可成药表位只在大胞外环上；首选开发表位是 ECL2 非 MX35 亚区（E2）——折叠正确免疫原 + 三物种交叉 gate + 内吞 / 溶酶体 trafficking 筛选 + 绕开 T330M 热点，是其核心；真正能在机制上改写安全窗口的，是肿瘤选择性构象表位（E4）这一高差异化机会，建议立项即验证。平台层面，Fc 沉默 + topo-I 均一连子是绕开 UpRi 式肺 / 出血毒性的标配。参考文献 Yin BW, Kiyamova R, Chua R, et al. Monoclonal antibody MX35 detects the membrane transporter NaPi2b (SLC34A2) in human carcinomas. Cancer Immun. 2008;8:3. (PMID 18251464) Gerber DE, Infanta JR, Gordon MS, et al. Phase Ia Study of Anti-NaPi2b ADC Lifastuzumab Vedotin (DNIB0600A) in NSCLC and Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(2):364-372. (PMID 31540980) Moore KN, Birrer MJ, Marsters J, et al. Phase 1b study of lifastuzumab vedotin in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2020;158(3):631-639. (PMID 32534811) Banerjee S, et al. Targeting NaPi2b in ovarian cancer. Cancer Treat Rev. 2023;112:102489. Mersana Therapeutics 2023 Annual Report; OncLive 2024 (SGO). Upifitamab rilsodotin (XMT-1536) UPLIFT trial discontinued (ORR 15.6% NaPi2b+, did not meet primary endpoint); pneumonitis 9.6%, Grade 5 bleeding (5 events, 4 treatment-related). Bobeck BL, et al. (2015); Lin et al. (2015, 320–361); Megale et al. (2016, 188–300). NaPi2b epitope mapping to large extracellular loop. Bulatova L, et al. Toward a Topology-Based Therapeutic Design of Membrane Proteins: Validation of NaPi2b Topology in Live Ovarian Cancer Cells. Front Mol Biosci. 2022;9:895911. (doi:10.3389/fmolb.2022.895911) — 4 cysteines (C303/C322/C328/C350), 6 N-glycosylation sites (N295/N308/N313/N321/N335/N340); Reshetnikova et al. (Ann Oncol 2022 suppl) showed all 4 Cys substitutions reduce MX35 recognition. Bulatova LF, et al. T330M Substitution in NaPi2b Abolishes Efficacy of Monoclonal Antibodies Against MX35 Epitope. Antibodies. 2025;14(2):30. (PMCID PMC12015770) — 17 variants in MX35 epitope region (311–340 aa), T330M germline gnomAD MAF 0.008 (Russian population 0.012 via RUSeq). Zymeworks. ZW220, a novel NaPi2b-targeting ADC bearing a topoisomerase I inhibitor payload (ZD06519), humanized IgG1 12A10, LALADS Fc-silenced, DAR4 lead. AACR 2023 abs 1533; EORTC-NCI-AACR 2024. IND submission paused 2024Q4 to prioritize ZW251; seeking partnership. Tubulis. NAPISTAR 1-01: Phase 1 dose escalation of TUB-040 (NaPi2b exatecan ADC, DAR8 homogeneous, P5 linker, Fc-silenced) in PROC. J Clin Oncol 2026;44(16_suppl):5513 (ASCO 2026 abs 5513): cORR 60.9%, uORR 63%, DCR 96%, mPFS 11 mo, Gr1 pneumonitis 6.5%; ESMO 2025 interim: cORR 50%, ORR 59%, DCR 96%. MediLink Therapeutics. Preclinical development of YL205, a novel NaPi2b-targeting ADC with topoisomerase I inhibitor-based linker-payload (TMALIN® platform, site-specific DAR8). AACR 2024 abs 1894. ASCO 2026 abs 5551: ovarian cancer cORR 46.5%, DCR 95.3% (NCT06459973). ArriVent Biopharma / Aarvik Therapeutics. Press release May 7, 2026: FDA clears IND for ARR-002 (MUC16/NaPi2b tetravalent ADC, vcMMAE DAR4); Phase 1 initiated (NCT07755436), ovarian/endometrial cancer. AACR 2026 abs 2660. LaNova Medicines（礼新医药，中国生物制药子公司）. LM-2417 (NaPi2b × 4-1BB bispecific) Phase I first patient dosed Sept 2025 (China) (NCT06682780). Novoprotein / GeneServ. NaPi2b ECL2 protein platform & glycosylation / topology notes (vendor technical). Gryshkova V, et al. Generation of Monoclonal Antibodies Against Tumor-Associated Antigen MX35/NaPi2b. Hybridoma. 2011;30(1):37-42. 本文基于公开文献整理，仅供学术交流，不构成任何投资或临床建议 · @你的抗体笔记

2026-08-08

·数智猎药人

ADC不只装毒素：Mersana的HER2-STING偶联药为何止步Ⅰ期

ClinicalTrials.gov在6月18日把XMT-2056的状态更新为已终止。这项Ⅰ期研究实际入组57人，停止原因只写了“开发终止”。此前一个多月，GSK也已将它从Ⅰ期管线中移除。 XMT-2056不是常见的细胞毒ADC。它没有携带微管抑制剂或拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，而是把一枚STING激动剂送向HER2表达的肿瘤，希望在局部拉响先天免疫警报。按照动物实验，抗体递送确实降低了全身细胞因子暴露，同时增强了肿瘤内的药理作用。但人体研究给出了另一面。首个剂量水平的第二名患者发生了与XMT-2056相关的5级严重不良事件；Mersana随后判断，这款药在人类中激活先天免疫的能力高于临床前观察。试验在降低起始剂量后恢复，最终仍没有走出Ⅰ期。 XMT-2056最终把问题留在治疗窗上：当payload会放大免疫信号时，抗体带来的“靶向”究竟能把治疗窗推开多少？图1｜GSK在2026年第一季度管线变更中将XMT-2056列入“Removed from Phase I”。红框仅标出对应条目。来源：GSK Q1 2026 Results Slides，第34页。 XMT-2056想把肿瘤变成免疫报警点 STING全称为干扰素基因刺激因子，是细胞感知异常胞质DNA后启动先天免疫的重要节点。它被激活后，可以推动Ⅰ型干扰素、CXCL10等信号释放，并调动树突状细胞、巨噬细胞和后续T细胞反应。这条通路在动物肿瘤模型中很有吸引力，临床开发却一直受递送限制。瘤内注射难以覆盖广泛转移灶；静脉给予游离STING激动剂，又可能同时激活正常组织中的免疫细胞。药物需要在肿瘤里足够强，在循环和正常组织中足够安静，这两个要求常常互相拉扯。 XMT-2056给出的答案，是把ADC当成分布控制器。抗体HT19识别HER2上一个不同于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的表位。临床前研究提出两条摄取路径：HER2阳性肿瘤细胞通过抗原依赖方式内吞；肿瘤内髓系细胞还可以借助HER2与Fcγ受体完成摄取。被释放的STING激动剂并不以直接杀伤癌细胞为主要目标，而是让肿瘤细胞和髓系细胞发出免疫信号。图2｜XMT-2056由HT19抗体、可裂解linker、PEG8-bisglucamine亲水支架和STING激动剂组成，平均DAR约为8。来源：Bukhalid等，Clinical Cancer Research，2025，Figure 1A–B。这里有一个容易被忽略的差别。细胞毒ADC通常需要让足够多的payload进入癌细胞，触发细胞死亡；STING ADC只要在少量细胞中引发足够强的免疫放大，就可能影响周围没有HER2表达的细胞。这个“旁观者效应”来自免疫信号，而不是payload自由穿膜。化学设计围绕同一件事，控制分布研究团队先从非环二核苷酸的小分子STING激动剂出发，选择了与diABZI同属酰胺苯并咪唑化学空间的payload。候选物19b兼顾了低纳摩尔活性和亲水性。论文还刻意压低被释放payload的被动膜通透性，希望它留在靶细胞及其邻近区域；如果提前释放，则尽快从循环中清除。 linker并不是从常用模板里直接拿一个。团队同时比较了多种可裂解和不可裂解格式，观察偶联药物的血浆药代、释放产物、抑瘤活性和体重变化。由化合物37代表的酯键可裂解格式进入后续优化。这里的选择依据来自一整组临床前指标，而不是单独一张稳定性曲线。图3｜可裂解与不可裂解linker的并行比较。37代表进入后续平台优化的酯键释放格式，并非最终临床安全性的证明。来源：Duvall等，Journal of Medicinal Chemistry，2023，Figure 5。接下来是亲水支架。XMT-2056采用PEG8-bisglucamine scaffold，把平均DAR推到约8，同时尽量压住高载药量带来的疏水性、聚集和快速清除。论文中，PEG8-bisglucamine构型47与更小的支架48在体外活性上接近，但47在小鼠和非人灵长类中保持了更高的偶联药物暴露、更低的游离药物水平；48还伴随更明显的白细胞和中性粒细胞升高。最终，47成为Immunosynthen平台的开发构型，也就是XMT-2056。图4｜构型47和48的体外活性接近，体内暴露与血液学变化拉开差异。来源：Duvall等，Journal of Medicinal Chemistry，2023，Figure 8。 payload、linker和scaffold在这里不能独立评分。payload越强，提前释放的代价越大。DAR升高后，亲水支架需要承担更多暴露压力；释放速度则直接改变肿瘤内起效与循环中泄漏之间的距离。XMT-2056的化学工作，实际上是在同一张暴露地图上反复调平衡。动物数据很好看，人体剂量窗口先发出警报临床前论文报告，在SKOV3移植瘤模型中，XMT-2056单次给药产生了剂量依赖的抑瘤作用。作为对照，静脉diABZI采用三次给药，其累计payload剂量约为1 mg/kg XMT-2056所携payload的100倍，抑瘤作用仍然有限。血清细胞因子曲线也显示，diABZI带来的CXCL10、IL-6等全身峰值高于XMT-2056。图5｜上方为SKOV3模型抑瘤曲线，下方为给药后血清细胞因子。橙色代表静脉diABZI，蓝色代表XMT-2056。来源：Bukhalid等，Clinical Cancer Research，2025，Figure 3A、3D。该比较属于动物模型和不同给药方案，不能换算为人体效力倍数。 “100倍”很容易被写成XMT-2056效力高出100倍，论文支持的其实更窄：这是特定小鼠模型中的累计payload给药量差异。它说明靶向递送在该模型中提高了利用效率，不等于临床疗效提高100倍。人体中的第一道警报来得很早。2023年3月，首个剂量水平第二名患者出现与XMT-2056相关的5级严重不良事件，试验被FDA临床暂停。Mersana分析前两名患者的细胞因子、药代及其他临床数据后写道，XMT-2056在人类中是比临床前观察更强的先天免疫刺激剂。FDA在同年10月解除暂停，研究下调起始剂量，并于2024年上半年恢复入组。这件事没有证明ADC递送失效，却改写了剂量问题。临床前的“局部激活、较低全身炎症”并没有消除人体过度激活的可能；当通路本身具有级联放大能力时，少量非预期暴露也可能跨过安全阈值。项目为什么终止，公开资料还没有给出完整答案 2025年第三季度，Mersana仍在推进剂量递增，并收到GSK支付的1500万美元开发里程碑。到2026年4月29日，GSK把XMT-2056从Ⅰ期管线移除。6月18日更新的注册记录显示，试验于5月22日完成最后一次主要终点数据收集，实际入组57人，状态为终止；页面没有发布疗效、安全性或药代结果。图6｜时间线依据Mersana SEC文件、GSK 2026年第一季度管线变更及ClinicalTrials.gov NCT05514717。已公布的事件与尚未公开的最终Ⅰ期数据分开呈现。因此，现阶段不能把最终停项直接归因于酯键linker不稳定，也不能断言项目完全没有临床活性。可能影响决策的因素包括治疗窗、药效学、疗效、入组速度和资产组合变化，但注册页面没有给出足以区分这些因素的数据。另一个数字需要分清。XMT-2056公开确认的是1例与药物相关的5级严重不良事件，不是5例。Mersana在2023年披露的5例致死性出血来自另一款NaPi2b ADC UpRi，发生在约560名受试者的安全数据库中；两款药、两个平台和两组事件不能合并。公司速览：XMT-2056最初由Mersana Therapeutics开发。Day One于2026年1月完成对Mersana的收购；Servier又在同年4月完成对Day One的收购。当前NCT05514717由Day One作为责任方维护。 XMT-2056留下了一条仍有价值的技术路线。ADC的payload可以不是毒素，抗体也可以用于重塑免疫激动剂的组织分布。但“靶向”更像一张概率地图，会随剂量、释放、内吞、抗原表达和免疫放大不断变化。这类项目下一步真正需要同时拿出来的，是同一剂量阶梯上的完整暴露、游离payload、外周细胞因子、肿瘤活检药效学和临床反应。对XMT-2056而言，缺失的正是这份57人Ⅰ期数据。在它公开之前，化学设计可以学习，最终停项原因不能替资料补写。参考资料： 1. [ClinicalTrials.gov：NCT05514717](https://clinicaltrials.gov/study/NCT05514717) 2. [GSK：Q1 2026 Results Slides](https://www.gsk.com/media/5qjlbu5u/q1-2026-results-slides.pdf) 3. [Mersana Therapeutics：2024 Form 10-K](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1442836/000162828025009246/mrsn-20241231.htm) 4. [Mersana Therapeutics：2025 Q3 Form 10-Q](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1442836/000162828025052202/mrsn-20250930.htm) 5. [Duvall JR, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2023](https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00907) 6. [Bukhalid RA, et al. Clinical Cancer Research, 2025](https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-2449) 7. [Day One完成收购Mersana Therapeutics](https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-completes-acquisition-mersana-therapeutics) 8. [Servier完成收购Day One Biopharmaceuticals](https://servier.com/en/newsroom/servier-completes-the-acquisition-of-day-one-biopharmaceuticals/) 本文仅供医药研发与行业交流，不构成诊疗建议，也不作为投资、研发立项、临床开发、管线引进或商务合作决策的依据。

2026-06-12

·上海丰能数字健康技术研究院

【文献解读171】抗体偶联药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

——基于《肿瘤防治研究》2022年第49卷第8期综述的深度解读导语：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在靶向与免疫治疗时代取得了长足进步，但获得性耐药仍是横亘在临床疗效前的核心障碍。当标准治疗线用尽，后线治疗选择有限且疗效有限时，临床亟需新的作用机制药物。抗体偶联药物（ADC）以其“精准投递”细胞毒药物的独特模式，正成为破局的新锐力量。本文将基于陈雅蕊、王江涛等作者在《肿瘤防治研究》（2022, 49(8): 855-860）上发表的综述，系统梳理ADC在晚期NSCLC各靶点的研究进展，并分析其临床潜力与挑战。一、 ADC：重塑肿瘤治疗范式的“生物导弹” 抗体偶联药物（ADC）由三个核心部件构成：特异性单克隆抗体、连接子和高活性细胞毒性载荷。其设计原理类似于精确制导的“生物导弹”：抗体负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，通过内吞作用进入细胞内部；随后，在溶酶体环境下，连接子断裂释放细胞毒药物，从而在肿瘤细胞内“引爆”，实现高效杀伤。与传统化疗相比，ADC旨在降低全身毒性，提高治疗窗口。1.1 ADC的“三驾马车” 抗体：通常选用人源化IgG，需具备高特异性、高亲和力及低免疫原性。连接子：其稳定性至关重要，分为可切割型（允许药物在靶细胞外发挥“旁观者效应”）和不可切割型（降低脱靶毒性）。细胞毒载荷：多为微管抑制剂（如美坦辛衍生物）或DNA损伤剂（如拓扑异构酶I抑制剂），需在皮摩尔级别即有强效毒性。1.2 理想靶点的甄选一个合格的ADC靶点需满足：在肿瘤组织高表达/特异性表达，而在正常组织低表达；能被抗体有效结合并介导内化；具备高效的细胞内转运途径。在NSCLC领域，HER2、Trop-2、MET、HER3等已成为明星靶点，相关药物研发进展迅速。二、 HER2靶向ADC：从乳腺癌到肺癌的跨越式突破 HER2靶点在肺癌中的应用最初受启发于其在乳腺癌的成功。研究发现，HER2突变而非单纯扩增，能促进受体内化，为ADC治疗提供了更佳的生物学基础。2.1 T-DM1：开创先河的探路者作为首个在HER2阳性晚期NSCLC中测试的ADC，T-DM1（曲妥珠单抗-美坦辛）在一项II期研究中，针对HER2突变/扩增患者，取得了客观缓解率（ORR）51%，中位无进展生存期（PFS）5个月的疗效，且安全性可控。基于此，NCCN指南推荐其用于治疗HER2突变NSCLC（2A类证据）。2.2 DS-8201：树立新标杆的明星药物 DS-8201（德曲妥珠单抗）是新一代抗HER2 ADC，其采用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷，并具有更高的药物/抗体比（DAR），从而增强了抗肿瘤活性。关键的DESTINY-Lung01II期临床研究结果令人瞩目：在42例经治HER2突变NSCLC患者中，ORR高达61.9%，中位PFS长达14个月。基于此，FDA于2020年批准其用于经治的转移性HER2突变NSCLC，并已纳入NCCN指南。对比研究显示，DS-8201在HER2突变队列的疗效显著优于HER2过表达队列（PFS 14月 vs. 5.4月）。药物研究阶段患者人群关键疗效数据 T-DM1 II期 HER2突变/扩增 ORR: 51%; PFS: 5个月 DS-8201 II期 (DESTINY-Lung01) HER2突变 (经治) ORR: 61.9%; PFS: 14个月 DS-8201 II期 (DESTINY-Lung01) HER2过表达 (经治) PFS: 5.4个月三、多靶点并进：Trop-2、MET与HER3的探索除了HER2，针对其他在NSCLC中高表达的靶点，ADC药物也在积极布局。3.1 Trop-2靶向：SG与DS-1062 Sacituzumab govitecan (SG)针对难治性NSCLC的I/II期研究显示，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.3个月，且疗效与Trop-2表达水平无关。DS-1062（Datopotamab deruxtecan）的I期研究证实了其安全性，并已启动III期临床，对比多西他赛，并探索与PD-1抑制剂的联合一线治疗。3.2 MET靶向：克服信号通路耐药 Teliso-V是抗MET的ADC。I期研究显示其单药或联合EGFR-TKI在MET阳性NSCLC中具有抗肿瘤活性，其机制可能绕过EGFR TKI耐药中常见的MET扩增。然而，后续在鳞状NSCLC的II期研究因疗效不佳和毒性问题而提前终止，提示MET靶向ADC的临床开发需更精准的患者筛选。3.3 HER3靶向：克服EGFR TKI耐药的新策略 HER3是EGFR TKI耐药的重要旁路激活机制。Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)在EGFR突变NSCLC的I期研究中显示良好安全性。临床前研究表明，EGFR TKI可上调HER3表达，从而增强HER3-DXd的疗效。此外，HER3-DXd与PD-1抑制剂的联合也展现出协同抗肿瘤活性。靶点代表药物当前最高阶段核心发现/优势 Trop-2 SG II期 (篮式试验) 疗效与Trop-2表达水平无关，为泛癌种应用提供可能 Trop-2 DS-1062 III期单药与联合PD-1抑制剂的临床研究同步推进 MET Teliso-V II期 (已终止) 单药/联合EGFR-TKI在MET阳性患者中显示活性；鳞癌研究失败 HER3 HER3-DXd I期高内化率；与EGFR TKI和免疫治疗均有协同潜力四、探索中的新兴靶点与未来策略除上述靶点外，针对EGFR（MRG003）、B7-H3（MGC018）、PTK7（Cofetuzumab Pelidotin）、NaPi2b（XMT-1536）等靶点的ADC药物也处于I/II期临床研究阶段，初步数据展示了安全性与一定的抗肿瘤活性。值得注意的是，部分药物（如MGC018）的高级别治疗相关不良事件发生率较高，凸显了ADC毒性管理的重要性。未来ADC的发展将聚焦于：1.载荷优化：开发具有更强效、不同作用机制或可穿透血脑屏障的新型载荷。2.联合治疗：与免疫检查点抑制剂、靶向药物或其他ADC联用，以克服耐药、增强疗效。3.伴随诊断：寻找能精准预测ADC疗效的生物标志物，实现个体化治疗。核心要点总结与展望 ADC为耐药晚期NSCLC提供了全新治疗范式：以DS-8201为代表的HER2靶向ADC已在HER2突变患者中确立了卓越疗效和标准治疗地位。靶点探索呈现多元化格局：Trop-2、MET、HER3等靶点ADC药物研究活跃，各有优势与挑战，尤其HER3-DXd在克服EGFR TKI耐药方面潜力突出。临床应用需平衡疗效与毒性：ADC的安全性特征（如血液学毒性、间质性肺炎）需密切关注，精准的患者筛选和不良反应管理是成功应用的关键。联合治疗是未来重要方向：ADC与靶向、免疫等药物的联合方案正在积极探索，有望进一步提升疗效并扩大获益人群。伴随诊断与个体化治疗不可或缺：明确ADC的疗效预测标志物，实现“对号入座”，是未来研究的核心课题。临床实践启示笔者认为，ADC的临床应用策略应基于循证医学证据分层展开：对于HER2突变的经治晚期NSCLC患者，DS-8201是优先考虑的治疗选择之一。对于其他靶点（如Trop-2、HER3），目前多数药物仍处于临床研究阶段，鼓励符合条件的患者积极参与相关临床试验。在临床实践中，需对患者进行全面的基因检测（包括HER2、MET等），并充分评估患者的体能状态和既往治疗史。治疗过程中，应密切监测并及时处理ADC相关不良反应，尤其是与载荷相关的特异性毒性。参考文献： [1] Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. 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100 项与尤匹菲妥单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
输卵管癌	临床3期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
输卵管癌	临床3期	澳大利亚	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
输卵管癌	临床3期	加拿大	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
铂敏感性卵巢癌	临床3期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
铂敏感性卵巢癌	临床3期	澳大利亚	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
铂敏感性卵巢癌	临床3期	加拿大	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
原发性腹膜癌	临床3期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
原发性腹膜癌	临床3期	澳大利亚	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
原发性腹膜癌	临床3期	加拿大	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2017-12-12

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04907968 (UPGRADE, 2024 IGCS)	临床1期	卵巢上皮癌二线 \| 三线 \| 末线	15	尤匹菲妥单抗+卡铂	構蓋顧襯廠憲齋築觸襯(鑰艱廠鏇構築鹽繭鹽鹽) = 艱窪鹽獵襯製積觸顧簾鏇齋襯鏇鏇築選選糧繭 (餘鹽蓋憲糧廠鹹鹹鹽顧 )	积极	2024-11-05
NCT03319628 (UPLIFT (ENGOT-Ov67/GOG-3048), ESGO2024)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 NaPi2b-positive	268	Upifitamab rilsodotin (UpRi)	蓋選鹹醖網夢鹹鏇觸製(簾膚觸鏇夢鑰願蓋獵餘) = 餘鬱觸網艱築鏇遞夢觸齋艱範鹽獵觸醖鏇觸壓 (鬱艱範餘範艱鹽簾艱廠, 10 ~ 22.7) 更多	不佳	2024-03-10
				Placebo	蓋選鹹醖網夢鹹鏇觸製(簾膚觸鏇夢鑰願蓋獵餘) = 鬱觸憲觸選艱齋膚窪餘齋艱範鹽獵觸醖鏇觸壓 (鬱艱範餘範艱鹽簾艱廠, 9.3 ~ 17.7) 更多
NCT03319628 (UPLIFT, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	铂耐药性卵巢癌 NaPi2b-Positive	268	upifitamab rilsodotin (NaPi2b-Positive)	鏇餘糧製艱願艱襯蓋襯(艱觸窪製壓蓋構範醖淵) = 糧鹹蓋膚壓醖襯餘鹹選廠獵簾齋蓋網顧鏇艱選 (選醖製艱鹽鑰憲醖網蓋, 10.0 ~ 22.7) 更多	不佳	2023-07-27
				upifitamab rilsodotin	鏇餘糧製艱願艱襯蓋襯(艱觸窪製壓蓋構範醖淵) = 夢艱壓網夢範範獵窪鏇廠獵簾齋蓋網顧鏇艱選 (選醖製艱鹽鑰憲醖網蓋 ) 更多
IGCS2022	临床1期	NaPi2b	-	Upifitamab rilsodotin (UPRI; XMT-1536)	遞遞範餘鏇夢鬱窪膚蓋(艱蓋顧窪廠糧顧蓋簾齋) = 鑰繭糧淵廠築鏇遞夢糧遞範鏇觸鑰廠衊窪淵鹹 (窪窪鏇顧遞選獵鏇壓鬱 )	-	2022-12-04
SGO2022	N/A	卵巢癌	-	Upifitamab Rilsodotin (UpRi) 36mg/m^2	窪醖鹽淵鑰鏇艱廠觸網(觸醖餘積積鹹簾蓋艱獵) = The most common grade ≥3 events were transient AST increase, fatigue, anemia, and thrombocytopenia. 遞範構鹹製網壓夢鹹製 (齋鏇窪廠簾製襯鑰築艱 ) 更多	-	2022-08-01
				Upifitamab Rilsodotin (UpRi) 43mg/m^2
SGO2022	N/A	卵巢癌	-	Upifitamab rilsodotin 33-38mg/m^2	觸憲膚蓋淵獵艱糧膚鑰(醖淵憲糧築獵網築鏇艱) = 顧鑰顧鬱遞範網衊襯鬱簾製餘憲觸繭獵餘膚廠 (願襯鬱獵鑰簾鑰選窪選 ) 更多	-	2022-08-01
				Upifitamab rilsodotin >38mg/m^2	觸憲膚蓋淵獵艱糧膚鑰(醖淵憲糧築獵網築鏇艱) = 鬱艱顧鹹繭網壓簾窪廠簾製餘憲觸繭獵餘膚廠 (願襯鬱獵鑰簾鑰選窪選 ) 更多
NCT03319628 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	卵巢癌 NaPi2b	95	Upifitamab rilsodotin (Dose Group 36(33–38 mg/m2))	觸顧夢觸齋壓積艱鬱鹹(鏇糧壓糧衊壓鹽築鏇簾) = 鏇繭獵糧構廠醖蓋鏇鏇窪膚膚齋壓醖築醖繭蓋 (齋遞醖衊膚獵鏇願鹽窪 ) 更多	积极	2022-03-15
				Upifitamab rilsodotin (Dose Group 43(>38–43 mg/m2))	觸顧夢觸齋壓積艱鬱鹹(鏇糧壓糧衊壓鹽築鏇簾) = 範繭願鬱築襯選觸壓夢窪膚膚齋壓醖築醖繭蓋 (齋遞醖衊膚獵鏇願鹽窪 ) 更多
NCT03319628 (UPLIFT (ENGOT-ov67/GOG-3048), ESGO2021)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 NaPi2b expression	180	Upifitamab rilsodotin (XMT-1536; UpRi)	醖願簾憲鹽醖窪糧繭憲(製範網鹽蓋遞餘鏇獵鬱) = 窪觸憲觸鏇積獵鏇鹽範選鑰鹹鏇鬱膚窪艱選夢 (蓋積獵襯憲餘範鹹糧選 )	积极	2021-10-12
NCT03319628 (UPLIFT, ASCO2021)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	180	XMT-1536	壓艱鹹觸積鹹餘廠憲鏇(觸憲餘鏇製憲鹽廠範艱) = 獵鑰願遞鹹餘範淵選鏇鑰鹹選廠網鏇選鬱顧繭 (獵觸夢構壓觸鹹顧構願 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT03319628 (ESMO2020)	临床1期	卵巢癌	27	XMT-1536 43 mg/m2	願觸醖積鬱餘鹽糧鑰觸(範鹽窪蓋積衊觸觸廠獵) = The most frequently (≥20%) reported treatment-related adverse events were fatigue, nausea, vomiting, pyrexia, decreased appetite, diarrhea, and transient increase in AST. 範鑰襯簾蓋醖積繭鏇齋 (醖壓顧選廠構顧餘積餘 )	积极	2020-09-17