A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study of Upifitamab Rilsodotin (XMT-1536) as Post-Platinum Maintenance Therapy for Participants With Recurrent, Platinum-Sensitive, Ovarian Cancer (UP-NEXT)

UP-NEXT is a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 (upifitamab rilsodotin) administered as an intravenous infusion once every four weeks in patients with recurrent, platinum-sensitive high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), including fallopian tube and primary peritoneal cancer, expressing high levels of NaPi2b.

开始日期2022-06-23

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

[+2]

NCT04907968

/ Terminated临床1期

Upifitamab Rilsodotin (Xmt-1536) An Open-Label, Multicenter, Dose Escalation And Expansion Study Of Upifitamab Rilsodotin In Combination With Carboplatin In Participants With High Grade Serous Ovarian Cancer (Upgrade-A)

Phase 1 safety study of the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 (upifitamab rilsodotin) administered as an intravenous infusion once every four weeks in combination with Carboplatin in participants with high-grade serous ovarian cancer (HGSOC, including fallopian tube and primary peritoneal cancer). The trial consists of dose escalation (DES) and expansion (EXP) portion. In addition to safety assessments, the pharmacokinetics of the drug will be assessed along with ADC activity.

开始日期2021-06-11

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

[+2]

NCT06517485

/ Completed临床1期

A Phase 1b/2, First-in-Human, Dose Expansion Study of XMT-1536 In Patients With Solid Tumors Likely to Express NaPi2b

First-in-human, Phase 1b/2 safety study of the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 (upifitamab rilsodotin) administered as an intravenous infusion once every four weeks. Patients with platinum-resistant ovarian cancer and non-small cell lung cancer (adenocarcinoma subtype) were enrolled in the expansion segment of this study. In addition to safety assessments, the pharmacokinetics of the drug were assessed along with ADC activity.

开始日期2019-07-30

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

100 项与尤匹菲妥单抗相关的临床结果

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100 项与尤匹菲妥单抗相关的转化医学

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100 项与尤匹菲妥单抗相关的专利（医药）

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项与尤匹菲妥单抗相关的文献（医药）

2025-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

Antibody-drug conjugates in gynecologic cancer: current landscape, clinical data, and emerging targets

Review

作者: Wang, Ying ; Jia, Li ; Chen, Mi ; He, Jinhui

Antibody-drug conjugates (ADCs) are an emerging class of targeted therapies that combine monoclonal antibodies with potent cytotoxic payloads, demonstrating significant potential in the treatment of gynecologic malignancies. By selectively targeting tumor-associated antigens, ADCs enable precise drug delivery while minimizing off-target toxicity. Currently, mirvetuximab soravtansine and tisotumab vedotin have been approved by the Food and Drug Administration for the treatment of folate receptor-alpha-positive, platinum-resistant ovarian cancer and recurrent cervical cancer, respectively, exhibiting promising objective response rates and manageable toxicity profiles in pivotal clinical trials. However, ADC therapy faces challenges, including ocular toxicity, pulmonary toxicity, peripheral neuropathy, tumor antigen heterogeneity, and acquired resistance. Additionally, multiple investigational ADCs, such as upifitamab rilsodotin (targeting NaPi2b), trastuzumab deruxtecan (targeting HER2), and sacituzumab govitecan (targeting trophoblast cell surface antigen 2), have demonstrated preliminary efficacy in ongoing clinical trials, offering new therapeutic opportunities for gynecologic malignancies. This review comprehensively summarizes the current clinical applications and research progress of ADCs in gynecologic cancers, including key clinical trials, therapeutic efficacy, safety profiles, and associated challenges. Furthermore, we discuss future optimization strategies, including the identification of novel targets, rational combination therapies, and molecular design improvements to advance ADC-based precision treatment in gynecologic oncology.

2023-06-01·American Society of Clinical Oncology educational book. American Society of Clinical Oncology. Annual Meeting

Antibody-Drug Conjugates in Gynecologic Cancer

Review

作者: Karpel, Hannah C. ; Powell, Sachia Stonefeld ; Pothuri, Bhavana

The present article reviews the current evidence for antibody-drug conjugates (ADCs) in gynecologic cancer. ADCs consist of a highly selective monoclonal antibody for a tumor-associated antigen and a potent cytotoxic payload conjugated through a linker. Overall, the toxicity profiles of ADCs are manageable. Ocular toxicity is a known class effect of some ADCs and is managed with prophylactic corticosteroid and vasoconstrictor eye drops as well as dose interruptions/holds and dose modifications. In ovarian cancer, mirvetuximab soravtansine, an ADC targeting alpha-folate receptor (FRα), received US Food and Drug Administration (FDA) accelerated approval in November 2022 after data from the single-arm phase III SORAYA trial. A second ADC targeting FRα, STRO-002, received FDA fast track designation in August 2021. Multiple studies with upifitamab rilsodotin, an ADC comprising a NaPi2B-binding antibody, are underway. In cervical cancer, tisotumab vedotin, an ADC-targeting tissue factor, received FDA accelerated approval in September 2021 after the phase II innovaTV 204 trial. Tisotumab vedotin in combination with chemotherapy and other targeted agents is currently being evaluated. Although there are no currently approved ADCs for endometrial cancer, there are many under active evaluation, including mirvetuximab soravtansine. Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), an ADC targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), is currently approved for HER2-positive and HER2-low breast cancer and shows promise in endometrial cancer. Like all anticancer treatments, the decision for a patient to undergo therapy with an ADC is a personal choice that balances the potential benefits with the side effects and requires thorough and compassionate support of their physician and care team and shared decision making.

2021-12-01·Biochemistry and biophysics reports

Sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b as a potential predictive marker for targeted therapy of ovarian cancer

Article

作者: Kiyamova, R G ; Popov, V E ; Vlasenkova, R A ; Safina, S Z ; Savenkova, D V ; Shakirova, E Zh ; Bulatova, L F ; Nurgalieva, A K ; Filonenko, V V ; Skripova, V S ; Bogdanov, M V

The high mortality rate from ovarian cancer is due to the asymptomatic nature of the course of the disease, which leads to the diagnosis of ovarian cancer in later stages. The sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b encoded by SLC34A2 gene is expressed in 80-90% of epithelial ovarian cancers and used as a target for therapeutic antibodies XMT-1536, and XMT-1592, which are derived from MX35 antibodies and used in clinical trials for the treatment of ovarian and lung cancers. In this work, we aimed to evaluate NaPi2b as a molecular marker for diagnostics and predicting the course and outcome of ovarian cancer disease. Quantitative analysis of SLC34A2 gene expression in ovarian tumor tissue was performed at the level of transcription and translation using real-time PCR, droplet digital PCR and Western blot analysis respectively. Statistical analysis was performed taking into account various clinicopathological characteristics of the ovarian cancer patients, including the stage of the disease, the tumor grade, the applying of neoadjuvant chemotherapy and the presence of ascites. In this work, we demonstrated that the expression of the human NaPi2b (hNaPi2b) transporter is downregulated in the tumors of patients receiving neoadjuvant therapy and during the development of disease. The data suggest that the level of expression of the SLC34A2 gene can serve as a potential marker for the monitoring and predicting responses to neoadjuvant and targeted therapy in patients with ovarian cancer.

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项与尤匹菲妥单抗相关的新闻（医药）

2026-08-08

·数智猎药人

ADC不只装毒素：Mersana的HER2-STING偶联药为何止步Ⅰ期

ClinicalTrials.gov在6月18日把XMT-2056的状态更新为已终止。这项Ⅰ期研究实际入组57人，停止原因只写了“开发终止”。此前一个多月，GSK也已将它从Ⅰ期管线中移除。 XMT-2056不是常见的细胞毒ADC。它没有携带微管抑制剂或拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，而是把一枚STING激动剂送向HER2表达的肿瘤，希望在局部拉响先天免疫警报。按照动物实验，抗体递送确实降低了全身细胞因子暴露，同时增强了肿瘤内的药理作用。但人体研究给出了另一面。首个剂量水平的第二名患者发生了与XMT-2056相关的5级严重不良事件；Mersana随后判断，这款药在人类中激活先天免疫的能力高于临床前观察。试验在降低起始剂量后恢复，最终仍没有走出Ⅰ期。 XMT-2056最终把问题留在治疗窗上：当payload会放大免疫信号时，抗体带来的“靶向”究竟能把治疗窗推开多少？图1｜GSK在2026年第一季度管线变更中将XMT-2056列入“Removed from Phase I”。红框仅标出对应条目。来源：GSK Q1 2026 Results Slides，第34页。 XMT-2056想把肿瘤变成免疫报警点 STING全称为干扰素基因刺激因子，是细胞感知异常胞质DNA后启动先天免疫的重要节点。它被激活后，可以推动Ⅰ型干扰素、CXCL10等信号释放，并调动树突状细胞、巨噬细胞和后续T细胞反应。这条通路在动物肿瘤模型中很有吸引力，临床开发却一直受递送限制。瘤内注射难以覆盖广泛转移灶；静脉给予游离STING激动剂，又可能同时激活正常组织中的免疫细胞。药物需要在肿瘤里足够强，在循环和正常组织中足够安静，这两个要求常常互相拉扯。 XMT-2056给出的答案，是把ADC当成分布控制器。抗体HT19识别HER2上一个不同于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的表位。临床前研究提出两条摄取路径：HER2阳性肿瘤细胞通过抗原依赖方式内吞；肿瘤内髓系细胞还可以借助HER2与Fcγ受体完成摄取。被释放的STING激动剂并不以直接杀伤癌细胞为主要目标，而是让肿瘤细胞和髓系细胞发出免疫信号。图2｜XMT-2056由HT19抗体、可裂解linker、PEG8-bisglucamine亲水支架和STING激动剂组成，平均DAR约为8。来源：Bukhalid等，Clinical Cancer Research，2025，Figure 1A–B。这里有一个容易被忽略的差别。细胞毒ADC通常需要让足够多的payload进入癌细胞，触发细胞死亡；STING ADC只要在少量细胞中引发足够强的免疫放大，就可能影响周围没有HER2表达的细胞。这个“旁观者效应”来自免疫信号，而不是payload自由穿膜。化学设计围绕同一件事，控制分布研究团队先从非环二核苷酸的小分子STING激动剂出发，选择了与diABZI同属酰胺苯并咪唑化学空间的payload。候选物19b兼顾了低纳摩尔活性和亲水性。论文还刻意压低被释放payload的被动膜通透性，希望它留在靶细胞及其邻近区域；如果提前释放，则尽快从循环中清除。 linker并不是从常用模板里直接拿一个。团队同时比较了多种可裂解和不可裂解格式，观察偶联药物的血浆药代、释放产物、抑瘤活性和体重变化。由化合物37代表的酯键可裂解格式进入后续优化。这里的选择依据来自一整组临床前指标，而不是单独一张稳定性曲线。图3｜可裂解与不可裂解linker的并行比较。37代表进入后续平台优化的酯键释放格式，并非最终临床安全性的证明。来源：Duvall等，Journal of Medicinal Chemistry，2023，Figure 5。接下来是亲水支架。XMT-2056采用PEG8-bisglucamine scaffold，把平均DAR推到约8，同时尽量压住高载药量带来的疏水性、聚集和快速清除。论文中，PEG8-bisglucamine构型47与更小的支架48在体外活性上接近，但47在小鼠和非人灵长类中保持了更高的偶联药物暴露、更低的游离药物水平；48还伴随更明显的白细胞和中性粒细胞升高。最终，47成为Immunosynthen平台的开发构型，也就是XMT-2056。图4｜构型47和48的体外活性接近，体内暴露与血液学变化拉开差异。来源：Duvall等，Journal of Medicinal Chemistry，2023，Figure 8。 payload、linker和scaffold在这里不能独立评分。payload越强，提前释放的代价越大。DAR升高后，亲水支架需要承担更多暴露压力；释放速度则直接改变肿瘤内起效与循环中泄漏之间的距离。XMT-2056的化学工作，实际上是在同一张暴露地图上反复调平衡。动物数据很好看，人体剂量窗口先发出警报临床前论文报告，在SKOV3移植瘤模型中，XMT-2056单次给药产生了剂量依赖的抑瘤作用。作为对照，静脉diABZI采用三次给药，其累计payload剂量约为1 mg/kg XMT-2056所携payload的100倍，抑瘤作用仍然有限。血清细胞因子曲线也显示，diABZI带来的CXCL10、IL-6等全身峰值高于XMT-2056。图5｜上方为SKOV3模型抑瘤曲线，下方为给药后血清细胞因子。橙色代表静脉diABZI，蓝色代表XMT-2056。来源：Bukhalid等，Clinical Cancer Research，2025，Figure 3A、3D。该比较属于动物模型和不同给药方案，不能换算为人体效力倍数。 “100倍”很容易被写成XMT-2056效力高出100倍，论文支持的其实更窄：这是特定小鼠模型中的累计payload给药量差异。它说明靶向递送在该模型中提高了利用效率，不等于临床疗效提高100倍。人体中的第一道警报来得很早。2023年3月，首个剂量水平第二名患者出现与XMT-2056相关的5级严重不良事件，试验被FDA临床暂停。Mersana分析前两名患者的细胞因子、药代及其他临床数据后写道，XMT-2056在人类中是比临床前观察更强的先天免疫刺激剂。FDA在同年10月解除暂停，研究下调起始剂量，并于2024年上半年恢复入组。这件事没有证明ADC递送失效，却改写了剂量问题。临床前的“局部激活、较低全身炎症”并没有消除人体过度激活的可能；当通路本身具有级联放大能力时，少量非预期暴露也可能跨过安全阈值。项目为什么终止，公开资料还没有给出完整答案 2025年第三季度，Mersana仍在推进剂量递增，并收到GSK支付的1500万美元开发里程碑。到2026年4月29日，GSK把XMT-2056从Ⅰ期管线移除。6月18日更新的注册记录显示，试验于5月22日完成最后一次主要终点数据收集，实际入组57人，状态为终止；页面没有发布疗效、安全性或药代结果。图6｜时间线依据Mersana SEC文件、GSK 2026年第一季度管线变更及ClinicalTrials.gov NCT05514717。已公布的事件与尚未公开的最终Ⅰ期数据分开呈现。因此，现阶段不能把最终停项直接归因于酯键linker不稳定，也不能断言项目完全没有临床活性。可能影响决策的因素包括治疗窗、药效学、疗效、入组速度和资产组合变化，但注册页面没有给出足以区分这些因素的数据。另一个数字需要分清。XMT-2056公开确认的是1例与药物相关的5级严重不良事件，不是5例。Mersana在2023年披露的5例致死性出血来自另一款NaPi2b ADC UpRi，发生在约560名受试者的安全数据库中；两款药、两个平台和两组事件不能合并。公司速览：XMT-2056最初由Mersana Therapeutics开发。Day One于2026年1月完成对Mersana的收购；Servier又在同年4月完成对Day One的收购。当前NCT05514717由Day One作为责任方维护。 XMT-2056留下了一条仍有价值的技术路线。ADC的payload可以不是毒素，抗体也可以用于重塑免疫激动剂的组织分布。但“靶向”更像一张概率地图，会随剂量、释放、内吞、抗原表达和免疫放大不断变化。这类项目下一步真正需要同时拿出来的，是同一剂量阶梯上的完整暴露、游离payload、外周细胞因子、肿瘤活检药效学和临床反应。对XMT-2056而言，缺失的正是这份57人Ⅰ期数据。在它公开之前，化学设计可以学习，最终停项原因不能替资料补写。参考资料： 1. [ClinicalTrials.gov：NCT05514717](https://clinicaltrials.gov/study/NCT05514717) 2. [GSK：Q1 2026 Results Slides](https://www.gsk.com/media/5qjlbu5u/q1-2026-results-slides.pdf) 3. [Mersana Therapeutics：2024 Form 10-K](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1442836/000162828025009246/mrsn-20241231.htm) 4. [Mersana Therapeutics：2025 Q3 Form 10-Q](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1442836/000162828025052202/mrsn-20250930.htm) 5. [Duvall JR, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2023](https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00907) 6. [Bukhalid RA, et al. Clinical Cancer Research, 2025](https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-2449) 7. [Day One完成收购Mersana Therapeutics](https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-completes-acquisition-mersana-therapeutics) 8. [Servier完成收购Day One Biopharmaceuticals](https://servier.com/en/newsroom/servier-completes-the-acquisition-of-day-one-biopharmaceuticals/) 本文仅供医药研发与行业交流，不构成诊疗建议，也不作为投资、研发立项、临床开发、管线引进或商务合作决策的依据。

2026-06-12

·上海丰能数字健康技术研究院

【文献解读171】抗体偶联药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

——基于《肿瘤防治研究》2022年第49卷第8期综述的深度解读导语：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在靶向与免疫治疗时代取得了长足进步，但获得性耐药仍是横亘在临床疗效前的核心障碍。当标准治疗线用尽，后线治疗选择有限且疗效有限时，临床亟需新的作用机制药物。抗体偶联药物（ADC）以其“精准投递”细胞毒药物的独特模式，正成为破局的新锐力量。本文将基于陈雅蕊、王江涛等作者在《肿瘤防治研究》（2022, 49(8): 855-860）上发表的综述，系统梳理ADC在晚期NSCLC各靶点的研究进展，并分析其临床潜力与挑战。一、 ADC：重塑肿瘤治疗范式的“生物导弹” 抗体偶联药物（ADC）由三个核心部件构成：特异性单克隆抗体、连接子和高活性细胞毒性载荷。其设计原理类似于精确制导的“生物导弹”：抗体负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，通过内吞作用进入细胞内部；随后，在溶酶体环境下，连接子断裂释放细胞毒药物，从而在肿瘤细胞内“引爆”，实现高效杀伤。与传统化疗相比，ADC旨在降低全身毒性，提高治疗窗口。1.1 ADC的“三驾马车” 抗体：通常选用人源化IgG，需具备高特异性、高亲和力及低免疫原性。连接子：其稳定性至关重要，分为可切割型（允许药物在靶细胞外发挥“旁观者效应”）和不可切割型（降低脱靶毒性）。细胞毒载荷：多为微管抑制剂（如美坦辛衍生物）或DNA损伤剂（如拓扑异构酶I抑制剂），需在皮摩尔级别即有强效毒性。1.2 理想靶点的甄选一个合格的ADC靶点需满足：在肿瘤组织高表达/特异性表达，而在正常组织低表达；能被抗体有效结合并介导内化；具备高效的细胞内转运途径。在NSCLC领域，HER2、Trop-2、MET、HER3等已成为明星靶点，相关药物研发进展迅速。二、 HER2靶向ADC：从乳腺癌到肺癌的跨越式突破 HER2靶点在肺癌中的应用最初受启发于其在乳腺癌的成功。研究发现，HER2突变而非单纯扩增，能促进受体内化，为ADC治疗提供了更佳的生物学基础。2.1 T-DM1：开创先河的探路者作为首个在HER2阳性晚期NSCLC中测试的ADC，T-DM1（曲妥珠单抗-美坦辛）在一项II期研究中，针对HER2突变/扩增患者，取得了客观缓解率（ORR）51%，中位无进展生存期（PFS）5个月的疗效，且安全性可控。基于此，NCCN指南推荐其用于治疗HER2突变NSCLC（2A类证据）。2.2 DS-8201：树立新标杆的明星药物 DS-8201（德曲妥珠单抗）是新一代抗HER2 ADC，其采用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷，并具有更高的药物/抗体比（DAR），从而增强了抗肿瘤活性。关键的DESTINY-Lung01II期临床研究结果令人瞩目：在42例经治HER2突变NSCLC患者中，ORR高达61.9%，中位PFS长达14个月。基于此，FDA于2020年批准其用于经治的转移性HER2突变NSCLC，并已纳入NCCN指南。对比研究显示，DS-8201在HER2突变队列的疗效显著优于HER2过表达队列（PFS 14月 vs. 5.4月）。药物研究阶段患者人群关键疗效数据 T-DM1 II期 HER2突变/扩增 ORR: 51%; PFS: 5个月 DS-8201 II期 (DESTINY-Lung01) HER2突变 (经治) ORR: 61.9%; PFS: 14个月 DS-8201 II期 (DESTINY-Lung01) HER2过表达 (经治) PFS: 5.4个月三、多靶点并进：Trop-2、MET与HER3的探索除了HER2，针对其他在NSCLC中高表达的靶点，ADC药物也在积极布局。3.1 Trop-2靶向：SG与DS-1062 Sacituzumab govitecan (SG)针对难治性NSCLC的I/II期研究显示，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.3个月，且疗效与Trop-2表达水平无关。DS-1062（Datopotamab deruxtecan）的I期研究证实了其安全性，并已启动III期临床，对比多西他赛，并探索与PD-1抑制剂的联合一线治疗。3.2 MET靶向：克服信号通路耐药 Teliso-V是抗MET的ADC。I期研究显示其单药或联合EGFR-TKI在MET阳性NSCLC中具有抗肿瘤活性，其机制可能绕过EGFR TKI耐药中常见的MET扩增。然而，后续在鳞状NSCLC的II期研究因疗效不佳和毒性问题而提前终止，提示MET靶向ADC的临床开发需更精准的患者筛选。3.3 HER3靶向：克服EGFR TKI耐药的新策略 HER3是EGFR TKI耐药的重要旁路激活机制。Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)在EGFR突变NSCLC的I期研究中显示良好安全性。临床前研究表明，EGFR TKI可上调HER3表达，从而增强HER3-DXd的疗效。此外，HER3-DXd与PD-1抑制剂的联合也展现出协同抗肿瘤活性。靶点代表药物当前最高阶段核心发现/优势 Trop-2 SG II期 (篮式试验) 疗效与Trop-2表达水平无关，为泛癌种应用提供可能 Trop-2 DS-1062 III期单药与联合PD-1抑制剂的临床研究同步推进 MET Teliso-V II期 (已终止) 单药/联合EGFR-TKI在MET阳性患者中显示活性；鳞癌研究失败 HER3 HER3-DXd I期高内化率；与EGFR TKI和免疫治疗均有协同潜力四、探索中的新兴靶点与未来策略除上述靶点外，针对EGFR（MRG003）、B7-H3（MGC018）、PTK7（Cofetuzumab Pelidotin）、NaPi2b（XMT-1536）等靶点的ADC药物也处于I/II期临床研究阶段，初步数据展示了安全性与一定的抗肿瘤活性。值得注意的是，部分药物（如MGC018）的高级别治疗相关不良事件发生率较高，凸显了ADC毒性管理的重要性。未来ADC的发展将聚焦于：1.载荷优化：开发具有更强效、不同作用机制或可穿透血脑屏障的新型载荷。2.联合治疗：与免疫检查点抑制剂、靶向药物或其他ADC联用，以克服耐药、增强疗效。3.伴随诊断：寻找能精准预测ADC疗效的生物标志物，实现个体化治疗。核心要点总结与展望 ADC为耐药晚期NSCLC提供了全新治疗范式：以DS-8201为代表的HER2靶向ADC已在HER2突变患者中确立了卓越疗效和标准治疗地位。靶点探索呈现多元化格局：Trop-2、MET、HER3等靶点ADC药物研究活跃，各有优势与挑战，尤其HER3-DXd在克服EGFR TKI耐药方面潜力突出。临床应用需平衡疗效与毒性：ADC的安全性特征（如血液学毒性、间质性肺炎）需密切关注，精准的患者筛选和不良反应管理是成功应用的关键。联合治疗是未来重要方向：ADC与靶向、免疫等药物的联合方案正在积极探索，有望进一步提升疗效并扩大获益人群。伴随诊断与个体化治疗不可或缺：明确ADC的疗效预测标志物，实现“对号入座”，是未来研究的核心课题。临床实践启示笔者认为，ADC的临床应用策略应基于循证医学证据分层展开：对于HER2突变的经治晚期NSCLC患者，DS-8201是优先考虑的治疗选择之一。对于其他靶点（如Trop-2、HER3），目前多数药物仍处于临床研究阶段，鼓励符合条件的患者积极参与相关临床试验。在临床实践中，需对患者进行全面的基因检测（包括HER2、MET等），并充分评估患者的体能状态和既往治疗史。治疗过程中，应密切监测并及时处理ADC相关不良反应，尤其是与载荷相关的特异性毒性。参考文献： [1] Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature, 2018, 553(7689): 446-454. [2] Socinski MA, Jotte RM, Federico C, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med, 2018, 378(24): 2288-2301. [3] Luis PA, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021, 22(2): 198-211. [4] Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. J Immunol, 2005, 174(5): 2453-2455. [5] Makawita S, Meric-Bernstam F. Antibody-Drug Conjugates: Patient and Treatment Selection. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2020: 40: 1-10. [6] Leung D, Wurst JM, Liu T, et al. Antibody Conjugates-Recent Advances and Future Innovations. Antibodies (Basel), 2020: 9(1): 2. [7] Goulet DR, Atkins WM. 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2026-05-18

·医药速览

Linker再升级|五花八门的分支化Linker汇总，专为多载荷ADC而生

上周小编带各位回顾了可裂解Linker，这周让咱一起盘点盘点分支化Linker！传统抗体药物偶联物的连接子设计遵循一个简单原则：一个偶联位点对应一个药物分子。当需要提高药物与抗体的比例时，开发者要么寻找更多的偶联位点，要么将单个位点的偶联效率推到极致。然而，位点的可用性有限，并非每个位点都能在保持抗体结构和功能完整性的前提下高效接纳药物分子。多价连接子的出现打破了这一线性思维。这类连接子通过引入分支核心——可以是低分子量的树状结构，也可以是高分子聚合物——使得单个偶联位点能够同时携带两个、三个甚至数十个药物分子。从化学本质上看，多价连接子将药物分子的空间排布从“串联”变为“并联”，在不增加偶联位点数量的前提下实现了药物载荷的倍增。低分子量分支连接子：精确控制下的双载荷与高DAR构筑分支核心的分子设计：从谷氨酸到五聚甘油低分子量分支连接子的核心在于其分支骨架。最早报道的分支ADC连接子采用L-谷氨酸作为核心，通过其α-氨基和γ-羧基分别连接药物分子，形成双臂结构。后续研究中，亚氨基二乙酸、亚氨基二丙酸、丝氨醇、三羟甲基氨基甲烷衍生物乃至五聚甘油都被用作分支核心，实现了双臂或三臂的药物装载。以五聚甘油为核心的分支连接子曾被用于构建DAR值高达24的SN-38 ADC。该设计中，五聚甘油的四个羟基分别连接长链PEG臂，每个PEG臂末端携带一个SN-38分子，通过酯键与连接子相连。这种结构在保证高载药量的同时，利用PEG链的亲水性对冲了SN-38的疏水特性。亲水化修饰：对抗疏水聚集的化学策略当多个疏水药物分子通过分支连接子密集地排布在抗体表面时，局部疏水性急剧升高，ADC分子之间倾向于发生聚集。聚集产物不仅免疫原性风险增加，其在血液循环中的半衰期也显著缩短，直接削弱治疗效果。针对这一问题，研究者开发了多种亲水化修饰策略。最直接的方法是在连接子中引入聚乙二醇链段。在Chen等人的工作中，未经PEG修饰的双臂MMAE连接子在偶联后直接导致ADC沉淀析出，而在每个药物臂中引入PEG₂₄片段后，ADC的聚集率大幅降低，DAR 11的高载量ADC聚集度仅为22%，远低于同等DAR线性对照的44%。另一种高效的亲水化策略是使用带电荷的磺酰胺基团。Synaffix公司开发的HydraSpace技术，在连接子中引入在生理pH下带负电的氨甲酰磺酰胺片段。这一设计不仅显著提高了连接子-药物复合物的水溶性，还减少了ADC随时间推移的聚集倾向。对于高疏水的双美登素连接子，甚至需要两个磺酰胺基团才能确保偶联过程的顺利进行。 2025年报道的SPARC平台则采用了聚肌氨酸作为亲水屏蔽基团。研究者发现，当每个药物分子对应的聚肌氨酸片段少于一个时，分支连接子的偶联要么完全失败，要么产物严重聚集。这一发现确立了一个重要的设计准则：在分支ADC中，亲水化基团的数量至少应与药物分子数量相当。药物释放的立体化学调控：间隔臂长度与可裂解片段的可及性分支连接子带来的空间位阻可能影响溶酶体酶对可裂解片段的水解效率。早期的阿霉素分支ADC研究中，短臂分支连接子的腙键水解速率比长臂版本慢了一个数量级，归因于两个阿霉素分子之间的堆叠相互作用阻碍了水分子对腙键的攻击。 Tsuchikama团队系统地研究了这一问题。在开发基于转谷氨酰胺酶的ADC时，他们构建了一个低分子量的荧光淬灭探针来模拟连接子结构。结果显示，当分支核心与可裂解肽段之间没有间隔臂时，药物的释放动力学严重受损；而引入PEG₃间隔子后，释放速率恢复正常。这一发现直接指导了后续所有分支连接子的设计——三个乙二醇单元的间隔臂成为标配。然而，间隔臂长度与ADC活性的关系并非一成不变。Gulyak等人比较了两种DAR 6的MMAE ADC，二者仅在MTGase偶联的连接子中相差一个PEG₄插入片段，体外活性却相差十倍。这一现象提示，对于偶联在Q295位点这种相对隐蔽的位置，连接子的长度和柔性可能对酶的可及性产生决定性影响；而对于暴露在溶剂中的偶联位点，间隔臂长度的影响可能不那么显著。偶联化学的多样性：从马来酰亚胺到转谷氨酰胺酶介导的位点特异性修饰分支连接子与抗体的偶联方式决定了ADC的均一性和药代动力学行为。传统的马来酰亚胺-半胱氨酸偶联是最早被采用的方法。King等人在1999年即使用该策略，将分支连接子偶联至完全还原的抗体铰链区半胱氨酸上，获得了DAR在12-15之间的ADC。尽管这一方法操作简便，但其产物并非完全均一，且马来酰亚胺形成的硫代琥珀酰亚胺键在体内存在可逆脱落的风险。二硫键再桥接技术提供了另一种思路。使用双溴吡嗪酮或二乙烯基嘧啶等双功能试剂，可以在还原后的抗体铰链区两个半胱氨酸之间形成共价桥连，同时保持抗体结构的完整性。Maruani等人利用双溴吡嗪酮连接子同时携带炔基和环辛炔基团，实现了阿霉素和PEG₂₀₀₀₀的分步正交偶联。Pabst等人则采用双砜连接子构建了DAR 8的均一MMAE ADC，在0.5mg/kg剂量下即可诱导小鼠肿瘤完全消退。转谷氨酰胺酶介导的偶联代表了当前位点特异性修饰的最高水平。野生型转谷氨酰胺酶能够识别抗体Fc片段上N297位去糖基化后的Q295残基，催化伯胺底物与谷氨酰胺侧链之间的转酰胺反应。这一方法的精妙之处在于，Q295在天然抗体中只有一个（每条重链一个），因此最多引入两个修饰位点，产物高度均一。为了在单个Q295位点实现更高的药物载荷，研究者设计了带有多个叠氮基团的分支氨基酸连接子。第一步，转谷氨酰胺酶将分支连接子共价连接到Q295上；第二步，通过叠氮-炔环加成反应将多个药物分子同时引入。利用这一策略，Anami等人成功构建了DAR 4的MMAF ADC，其体外活性是传统DAR 2 ADC的两倍。进一步在N297Q突变体中引入第二个Q295位点，甚至可实现DAR 7.4的超高载药量。更令人兴奋的是，该平台还被扩展至双载荷ADC的构建。Yamazaki等人设计了同时含有叠氮和四嗪基团的双臂连接子，分别与环辛炔修饰的MMAE和反式环辛烯修饰的MMAF进行正交环加成反应，获得了2+2、2+4、4+2等多种MMAE/MMAF比例的组合产物。在HER2阳性与HER2阴性细胞混合的异质性肿瘤模型中，4+2的双载荷ADC的疗效优于任何单一药物ADC或其物理混合物。糖基化位点偶联：Dolasynthen平台的技术核心抗体的Fc片段N297位点天然携带复杂的N-糖链。通过糖苷内切酶切除糖链末端后，利用半乳糖转移酶和叠氮基糖供体，可以将叠氮基团引入糖基化位点。随后通过SPAAC反应将环辛炔修饰的连接子-药物复合物精准偶联至抗体上。 Mersana公司的Dolasynthen平台正是基于这一化学酶法策略构建而成。该平台采用分支连接子，通过SPAAC一步反应即可获得DAR 6的高度均一ADC。连接子设计包含两个可裂解位点：第一个是酯键，在溶酶体酸性条件下水解释放出具有旁观者效应的AF-HPA中间体；第二个是酰胺键，进一步酶解释放无旁观者效应的澳瑞他汀F。这种两级释放机制旨在平衡疗效与脱靶毒性。基于该平台的XMT-1592和XMT-1660均已进入临床试验，后者目前仍处于临床开发阶段。值得一提的是，该平台还可与THIOMAB技术结合，通过改变分支连接子的臂数（单臂、三臂）实现DAR从2到18的连续调控。聚合物连接子：高载药的另一种化学实现从多聚赖氨酸到Fleximer：骨架材料的演进与精确结构的分支连接子不同，聚合物连接子利用高分子骨架的多价性实现超高药物载荷。早期研究主要采用多聚赖氨酸作为骨架，通过赖氨酸侧链的氨基偶联药物分子，可获得DAR 40-80的ADC。然而，多聚赖氨酸的强阳离子特性带来了非特异性结合和毒性问题。 Mersana开发的Fleximer是一种基于聚(1-羟乙基甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)的亲水性可降解聚缩醛。该聚合物由右旋糖酐经高碘酸氧化彻底开环后再还原制备而成。Fleximer的优势在于：主链不含酯键，不依赖酯酶降解，避免提前释药；侧链含有大量伯羟基，可通过琥珀酸酐连接臂与药物分子偶联；同时可在骨架中引入额外的亲水基团以平衡药物疏水性。在Dolafloxacin平台中(见上一段，糖基化位点偶联)，Fleximer骨架每个聚合物链携带多个AF-HPA药物分子，随后通过抗体上随机引入的马来酰亚胺基团（每个抗体约5-6个）进行偶联，最终实现DAR 10-15。尽管这一策略成功将两个ADC推进至临床试验，但XMT-1522和XMT-1536分别因安全性和有效性问题终止开发，暴露出超高载药策略在治疗窗口控制上的难度。 RAFT聚合制备的均一HPMA聚合物传统自由基聚合制备的HPMA聚合物存在严重的分子量分散性，导致pADC产物高度异质。可逆加成-断裂链转移聚合技术的引入解决了这一问题。RAFT聚合能够获得预定分子量且分散度极窄的聚合物，同时保留末端官能团（如叠氮基）用于抗体偶联。 Etrych等人利用RAFT聚合制备了低分散度的HPMA-阿霉素共聚物，药物通过酸敏感的腙键连接至聚合物侧链。随后通过聚合物末端的马来酰亚胺基团与抗体的游离巯基反应，获得“星形”pADC；或利用聚合物侧链的多个马来酰亚胺与多个抗体巯基反应，获得“梳形”交联结构。两种构型展现出不同的药代动力学行为。最新的研究中，Li等人将表阿霉素通过四肽GFLG可裂解连接子连接至HPMA聚合物骨架，聚合物末端修饰叠氮基团；抗体铰链区半胱氨酸经马来酰亚胺-DBCO修饰后，通过SPAAC反应与聚合物偶联，获得DAR约30的pADC。表阿霉素为微摩尔级活性的药物，超高载量弥补了单分子活性的不足。在人多发性骨髓瘤小鼠模型中，每周三次20mg/kg的给药方案能够诱导稳定缓解。多价连接子的设计准则：来自三十年研究的经验总结回顾分支连接子的技术演进，可以提炼出若干核心设计准则：第一，亲水化修饰不是可选项，而是必选项。无论是PEG链、聚肌氨酸还是带电磺酰胺基团，足够的亲水基团是防止ADC聚集、保证偶联效率和体内稳定性的前提条件。第二，分支核心与可裂解片段之间应设置足够长度的间隔臂。间隔臂的作用是确保溶酶体酶能够不受分支核心空间位阻的干扰，自由接近并水解可裂解序列。PEG₃是经过验证的有效长度，但具体设计需结合偶联位点的可及性进行个案优化。第三，药物释放效率对ADC体外活性的影响因细胞系和药物类型而异。对于高活性的药物（如PBD二聚体、喜树碱衍生物），即使释放稍慢，仍可在细胞内达到致死浓度；而对于活性相对较低的药物（如澳瑞他汀），释放动力学对整体活性的影响更为显著。第四，双载荷ADC的实现是多价连接子最具潜力的应用方向。通过正交化学在同一连接子核心引入两种不同机制的药物，可以同时靶向肿瘤异质性和克服耐药。但在验证这一概念时，必须谨慎设计阳性对照——单药ADC及其混合物，以确认协同效应的真实性。多价连接子技术正在从学术界走向产业化。随着SPARC、Dolasynthen、StarLinker等多个平台的成熟，以及首个双载荷ADC进入临床试验，我们有理由相信，连接子化学的下一轮革命已经拉开序幕。参考文献： Gulyak EL, Korshun VA, Sapozhnikova KA. Multivalent linkers: A growing trend in antibody-drug conjugate development. Biotechnol Adv. 2026;89:108841. 作者：幕斜知风骤我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：Moon20240816），拉您进群！推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
输卵管癌	临床3期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
输卵管癌	临床3期	澳大利亚	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
输卵管癌	临床3期	加拿大	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
铂敏感性卵巢癌	临床3期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
铂敏感性卵巢癌	临床3期	澳大利亚	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
铂敏感性卵巢癌	临床3期	加拿大	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
原发性腹膜癌	临床3期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
原发性腹膜癌	临床3期	澳大利亚	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
原发性腹膜癌	临床3期	加拿大	Mersana Therapeutics, Inc.	2022-06-23
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2017-12-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04907968 (UPGRADE, 2024 IGCS)	临床1期	卵巢上皮癌二线 \| 三线 \| 末线	15	尤匹菲妥单抗+卡铂	網範壓繭構淵襯壓衊鏇(築餘鹽衊簾觸窪獵齋鏇) = 積構廠餘選願網憲繭醖醖憲鑰製鑰壓製網鏇糧 (獵鹹蓋齋繭鑰獵蓋積艱 )	积极	2024-11-05
NCT03319628 (UPLIFT (ENGOT-Ov67/GOG-3048), ESGO2024)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 NaPi2b-positive	268	Upifitamab rilsodotin (UpRi)	艱繭鹽獵鹽蓋製廠獵糧(餘簾顧顧齋窪鑰鑰壓齋) = 簾醖鑰鹽鑰衊淵簾蓋選觸繭夢顧衊範糧鏇積製 (蓋壓淵憲餘顧選醖鏇鹽, 10 ~ 22.7) 更多	不佳	2024-03-10
				Placebo	艱繭鹽獵鹽蓋製廠獵糧(餘簾顧顧齋窪鑰鑰壓齋) = 繭顧遞網艱鹽選顧醖襯觸繭夢顧衊範糧鏇積製 (蓋壓淵憲餘顧選醖鏇鹽, 9.3 ~ 17.7) 更多
NCT03319628 (UPLIFT, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	铂耐药性卵巢癌 NaPi2b-Positive	268	upifitamab rilsodotin (NaPi2b-Positive)	鬱膚醖鏇網糧鏇鹹構齋(齋構構願網遞衊範構鏇) = 鹽膚鏇鑰糧製願艱願淵願積齋衊廠襯艱夢壓鹹 (餘鏇顧壓鹹醖鹹積網憲, 10.0 ~ 22.7) 更多	不佳	2023-07-27
				upifitamab rilsodotin	鬱膚醖鏇網糧鏇鹹構齋(齋構構願網遞衊範構鏇) = 獵窪鏇鑰窪夢積糧鹽簾願積齋衊廠襯艱夢壓鹹 (餘鏇顧壓鹹醖鹹積網憲 ) 更多
IGCS2022	临床1期	NaPi2b	-	Upifitamab rilsodotin (UPRI; XMT-1536)	顧獵窪齋製窪淵襯壓齋(膚願鹽鑰網顧壓廠壓築) = 餘壓膚積夢衊膚鬱醖淵壓壓獵鬱觸鹹選淵壓顧 (艱願網鏇簾製糧窪範鬱 )	-	2022-12-04
SGO2022	N/A	卵巢癌	-	Upifitamab rilsodotin 33-38mg/m^2	遞艱積醖憲鏇製鏇憲鹹(觸壓選襯艱顧鏇齋願選) = 築積壓鹹餘齋鹹選網簾觸願遞選簾醖網鹹遞壓 (淵鹹構鹹顧構鹹範膚餘 ) 更多	-	2022-08-01
				Upifitamab rilsodotin >38mg/m^2	遞艱積醖憲鏇製鏇憲鹹(觸壓選襯艱顧鏇齋願選) = 網襯獵壓鏇蓋鏇襯製醖觸願遞選簾醖網鹹遞壓 (淵鹹構鹹顧構鹹範膚餘 ) 更多
SGO2022	N/A	卵巢癌	-	Upifitamab Rilsodotin (UpRi) 36mg/m^2	構蓋積積築簾蓋艱餘選(鹹壓鬱築構蓋鏇鏇鏇淵) = The most common grade ≥3 events were transient AST increase, fatigue, anemia, and thrombocytopenia. 齋衊鑰鏇鏇鏇獵壓選膚 (醖夢壓簾觸顧夢築憲淵 ) 更多	-	2022-08-01
				Upifitamab Rilsodotin (UpRi) 43mg/m^2
NCT03319628 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	卵巢癌 NaPi2b	95	Upifitamab rilsodotin (Dose Group 36(33–38 mg/m2))	願鏇餘積觸壓鹹醖襯窪(鹹積憲繭廠願遞廠網醖) = 遞製蓋鏇獵獵網選醖鑰構膚壓糧憲選壓構壓膚 (製廠鹹蓋窪淵簾衊淵夢 ) 更多	积极	2022-03-15
				Upifitamab rilsodotin (Dose Group 43(>38–43 mg/m2))	願鏇餘積觸壓鹹醖襯窪(鹹積憲繭廠願遞廠網醖) = 餘鏇積醖憲積簾網廠衊構膚壓糧憲選壓構壓膚 (製廠鹹蓋窪淵簾衊淵夢 ) 更多
NCT03319628 (UPLIFT (ENGOT-ov67/GOG-3048), ESGO2021)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 NaPi2b expression	180	Upifitamab rilsodotin (XMT-1536; UpRi)	遞憲齋襯壓繭餘獵繭壓(廠製遞夢遞夢獵憲構鏇) = 鑰顧蓋製鹹廠鬱餘鏇壓衊醖網齋鑰窪鏇網遞夢 (衊醖糧蓋鹹範膚網廠醖 )	积极	2021-10-12
NCT03319628 (UPLIFT, ASCO2021)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	180	XMT-1536	製齋鹽網觸壓夢鹹廠構(淵鬱蓋窪製醖選鹽繭鬱) = 鹹願築簾餘獵鬱顧壓壓選築顧鏇觸醖憲醖顧艱 (獵憲糧壓窪繭憲製襯積 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT03319628 (ESMO2020)	临床1期	卵巢癌	27	XMT-1536 43 mg/m2	製鬱醖衊鹽鹽獵壓遞繭(壓醖獵簾鑰襯構夢鑰醖) = The most frequently (≥20%) reported treatment-related adverse events were fatigue, nausea, vomiting, pyrexia, decreased appetite, diarrhea, and transient increase in AST. 遞鬱築夢艱壓餘衊壓築 (範衊鑰簾遞襯鹹願鏇膚 )	积极	2020-09-17