Upifitamab Rilsodotin

2025年10月19日，Tubulis 在ESMO大会上公布了其NAPISTAR1-01 I/IIa期临床试验(NCT06303505)的早期临床数据。 TUB-040在生物标志物未筛选、接受过大量预处理治疗的PROC患者中展现出强大的临床活性、良好的安全性和优异的耐受性。 截至2025年9月1日，TUB-040的总体缓解率(ORR)达到59%(cORR 50%)，ORR范围为50%至67%。 首批中期结果显示，Tubulis的Tubutecan平台候选药物已完成临床概念验证(PoC)，并证实NaPi2b是一个极具吸引力的新型ADC靶点。 NaPi2b靶点简介 膜蛋白在药物研发领域中占据重要地位，目前测序的基因组中约30%的蛋白为膜蛋白，而已知药物靶点中约有60%也为膜蛋白[1]。钠依赖性磷酸转运蛋白2b（NaPi-IIb，SLC34A2，简称NaPi2b）属于SLC34家族，这个家族包括NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）三个成员。其中NaPi-IIb蛋白通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡[2]。 结构上，NaPi2b属于典型的多次跨膜蛋白，拥有独特而复杂的跨膜结构：整个蛋白穿越细胞膜共8次，形成八个跨膜结构域，蛋白的N端和C端均朝向细胞质一侧[3]。 值得特别关注的是NaPi2b具有一个较大的细胞外环结构（extracellular loop，ECL），这个胞外环连接两个高度保守的序列单元，结构尤为特殊： 首先，这个最大胞外环含有多个特殊氨基酸位点，包括多个潜在的N-糖基化位点（如N295、N308、N313、N321、N335、N340）和半胱氨酸残基（如C303、C322、C328、C350），在胞外环结构折叠过程中形成稳定的二硫键，参与形成高度稳定且独特的三维空间构象。 其次，该胞外环的特定序列（特别是氨基酸位置324–338）形成了著名的MX35表位区域。这一区域由于具有特异性构象特点和较高的表面暴露度，成为当前多种NaPi2b抗体药物开发的关键识别区域[1]。MX35单克隆抗体最初是在卵巢癌组织筛选中发现的，随后证实正是通过结合NaPi2b的这个胞外环区域，才实现对肿瘤细胞的精准靶向。 更值得注意的是，这个胞外环在肿瘤细胞和正常组织中表现出不同的构象状态。在正常组织中，NaPi2b胞外环由于糖基化程度不足或二硫键未形成，表位区域难以完整暴露，抗体不易结合；而在肿瘤细胞环境中，该表位却充分暴露，构象稳定，更易于被抗体高效识别和结合[1]。 图1. NaPi2b拓扑结构及抗体结合位点示意图[1] NaPi2b系列产品推荐 近岸蛋白搭建了专业的多次跨膜蛋白表达纯化平台，提供去垢剂、VLP等形式的全长抗原以及接近天然蛋白的ECD（胞外区）供选择。 此外针对多次跨膜蛋白等困难靶点，近岸蛋白依托NovoiSMART®多策略抗体发现平台，提供抗体开发一站式服务，加速抗体药物开发进程。 NaPi2b在疾病中的作用 肺泡微石症（PAM） 肺泡微石症是一种罕见的遗传病，其病理基础是由于SLC34A2基因突变导致NaPi2b功能受损，肺泡内磷酸盐无法被正常转运出去，最终导致磷酸钙在肺泡腔内异常沉积。患者肺部CT影像呈现弥漫性的细小钙化阴影，逐渐出现呼吸困难等症状，目前尚无有效药物治疗，晚期需依靠肺移植延续生命[4]。 炎症性肠病（IBD） 研究表明，IBD患者肠黏膜中NaPi2b的表达水平显著下降，导致肠道对磷酸盐吸收减少，从而加剧肠道局部的炎症反应，提示改善NaPi2b的功能可能成为IBD治疗的一个潜在方向[4]。 肿瘤疾病 NaPi2b在多种实体瘤中表现出特异性的高表达，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺乳头状癌等；而在正常组织中表达水平极低。这种表达模式使NaPi2b成为肿瘤治疗的理想靶点[1]。 靶向NaPi2b药物的全球研发进展 目前，全球范围内靶向NaPi2b的药物研发尚处于快速发展阶段，已有3家企业进入临床二期研究阶段： 图2. NaPi2b靶向药物的全球研发进展（数据来源药渡） Mersana公司的XMT-1536曾被寄予厚望，尽管2023年因临床疗效及安全性问题终止，但仍为后续研发积累了宝贵经验。 尽管Mersana公司在NaPi2b靶点上失败，但NaPi2b因正常组织表达极低、肿瘤表达高度特异，依然被视为“可再挖掘”的靶点。国内宜联生物的YL-205已经进入临床二期，临床前试验显示，YL-205在小鼠移植瘤模型中对NaPi2b高表达肿瘤有效。国内企业较少布局NaPi2b靶点，YL-205有望在这一差异化靶点上抢占先机。 图3. 国内NaPi2b药物研发进展情况 近岸蛋白多次跨膜解决方案 NaPi2b属于八次跨膜蛋白，开发全长蛋白难度较大。近岸蛋白根据此靶点蛋白的结构特征以及应用场景，利用公司成熟的多次跨膜蛋白开发技术平台，成功开发了NaPi2b ECL2蛋白和不同种属（Human/Mouse/ Cynomolgus）的NaPi2b全长蛋白。多次跨膜蛋白种类较多，近岸蛋白建立的“三大”技术平台：ECL技术平台、膜蛋白-去垢剂技术平台以及VLP技术平台，可以帮助开发高活性的不同种类的跨膜蛋白产品。 ECL技术平台 近岸蛋白利用哺乳动物表达体系，保证胞外环片段的正确折叠与糖基化修饰，高度还原天然构象。 膜蛋白-去垢剂技术平台 近岸蛋白以哺乳动物细胞表达技术为基础，搭建了全长多次跨膜蛋白的表达平台和纯化平台，筛选出多种温和、高效的去垢剂，实现全长NaPi2b蛋白及多种多次跨膜蛋白的稳定增溶与纯化，保持原有的天然蛋白构象，适用于药物筛选及结构生物学研究。 VLP技术平台 近岸蛋白以哺乳动物细胞表达技术为基础，建立了成熟的包膜VLP组装工艺，全长NaPi2b及多次跨膜蛋白可以稳定且高密度的表达在膜上。同时，公司建立了多种VLP验证平台，保障多次跨膜蛋白的纯度和活性。 部分数据展示： SEC-HPLC验证： Greater than 95% as determined by SEC-HPLC. ELISA验证： Immobilized Recombinant Human NaPi2b-6His-Flag (Cat.No.:C27K) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human NaPi2b Antibod(Cat.No.:NC091). The ED50 of Anti-Human NaPi2b Antibody (Cat.No.:NC091)is 15.35ng/ml. Immobilized Recombinant Cynomolgus NaPi2b-Flag (Cat.No.:C27X) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat.No.:NC091). The ED50 of Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat.No.:NC091) is 3.61ng/ml. 多次跨膜蛋白推荐 参考文献 [1]Bulatova, Leisan et al. “Toward a Topology-Based Therapeutic Design of Membrane Proteins: Validation of NaPi2b Topology in Live Ovarian Cancer Cells.” Frontiers in molecular biosciences vol. 9 895911. 15 Jul. 2022, doi:10.3389/fmolb.2022.895911 [2]Banerjee, Susana et al. “Targeting NaPi2b in ovarian cancer.” Cancer treatment reviews vol. 112 (2023): 102489. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102489 [3]Cristina F F , Forrest L R .Structural models of the NaPi-II sodium-phosphate cotransporters[J].Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 2018, 471.DOI:10.1007/s00424-018-2197-x. [4]Gryshkova V , Lituiev D , Savinska L ,et al.Generation of Monoclonal Antibodies Against Tumor-Associated Antigen MX35/sodium-Dependent Phosphate Transporter NaPi2b[J].Hybridoma, 2011, 30(1):37-42.DOI:10.1089/hyb.2010.0064. 苏州近岸蛋白质科技股份有限公司（简称近岸蛋白）深耕重组蛋白行业十余年，是一家专注于蛋白质技术与应用解决方案的高新技术企业，主营业务为生物药、体外诊断、mRNA疫苗药物、生命科学基础研究等领域的原料与技术解决方案，包括靶点及因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、生产和销售及相关技术服务。公司在上海、苏州和菏泽建有研发、生产基地。 访问www.novoprotein.com.cn或致电400-600-0940。 点击“阅读原文”，了解更多产品信息

NaPi2b（钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b）是一个备受关注的肿瘤相关抗原，尤其是在抗体偶联药物（ADC）领域。下面是关于它的详细描述： NaPi2b是什么？ NaPi2b是一种跨膜蛋白，它的主要生理功能是在正常组织（如肺、肾和小肠）中负责磷酸盐的转运和吸收。 然而，正是它在多种癌症中频繁且高表达的特性，使其成为一个非常有吸引力的药物靶点。关键在于，它在癌组织中的表达水平显著高于大多数正常组织，这种差异为靶向治疗提供了“攻击窗口”。为什么NaPi2b是一个有潜力的抗癌靶点？ 在特定高发癌种中广泛表达： 卵巢癌： NaPi2b在约80%-90%的高级浆液性卵巢癌、子宫内膜样卵巢癌中高表达。 非小细胞肺癌（NSCLC）： 尤其在肺腺癌中，高表达率可达70%-80%。 此外，在甲状腺癌、胆管癌等癌症中也发现有表达。 在细胞表面的可及性： 作为跨膜蛋白，NaPi2b位于细胞膜外侧，这使其能够被静脉输注的靶向药物（如ADC）轻易地识别并结合。 “肿瘤高，正常组织低”的表达模式： 这种表达模式理论上可以带来更好的治疗效果和更低的脱靶毒性，是实现精准治疗的基础。靶向NaPi2b的挑战 尽管前景广阔，但靶向NaPi2b也面临一个主要挑战： 在正常组织中的低水平表达： 虽然在肺、肾等组织中有表达，但水平通常较低。然而，这仍然可能导致靶上/脱肿瘤毒性。例如，早期一些靶向NaPi2b的ADC在临床试验中观察到了眼部毒性和呼吸道毒性，这被认为与这些正常组织中存在少量NaPi2b有关。因此，如何管理或减轻这类毒性是研发中的关键课题。靶向NaPi2b的药物研发格局 目前，针对NaPi2b的药物研发主要集中在抗体偶联药物（ADC） 上。 Lifastuzumab vedotin (RG7599)： 由罗氏开发，是较早进入临床的靶向NaPi2b的ADC。虽然在一些临床试验中展现了抗肿瘤活性，但也因其毒性问题（如眼部疾病和呼吸困难）而备受关注，目前其开发似乎已放缓。 Upifitamab rilsodotin (UpRi, XMT-1535)： 由Mersana Therapeutics开发，是当前该靶点领域最受关注的ADC之一。它采用了独特的Dolaflexin平台，具有高药物抗体比（DAR）。其在卵巢癌和非小细胞肺癌的临床试验中显示出疗效，但同样也观察到了与靶点相关的毒性（如眼部毒性），公司正在通过调整给药方案等方式进行管理。 TUB-040： 这正是您之前提到的Tubulis公司的核心产品。该公司宣称，其独有的技术平台能够生成高度稳定的ADC。通过优化的抗体和连接子技术，TUB-040旨在最大限度地提高对表达NaPi2b肿瘤细胞的杀伤效力，同时尽可能减少因连接子不稳定对正常细胞造成的“脱靶”毒性。这可能是解决前人挑战的关键。总结 总而言之，NaPi2b是一个在卵巢癌、肺癌等重大疾病中具有重要潜力的肿瘤靶点。它的核心价值在于其广泛且高水平的肿瘤表达，为治疗提供了明确的方向。然而，如何平衡疗效与由靶点生物学特性本身带来的潜在毒性，是成功开发NaPi2b靶向药物（尤其是ADC）的核心挑战。当前的研究重点在于通过改进ADC技术（如Tubulis所做的那样）来创造治疗窗口更宽、安全性更优的新一代药物。