Aducanumab-avwa

01 抗体的定义与分类 抗体（Antibody）是由B淋巴细胞接受刺激后产生的糖蛋白，又称免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）。在结构上，抗体形状结构呈“Y”形，由四条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链（H链），分子量较小的两条链称为轻链（L链）。 抗体具有抗原特异性，可与抗原进行特异性结合，是抵御外界感染性病原体的重要蛋白。抗体广泛存在于哺乳动物血清、淋巴液、组织液和外分泌液中，是一种具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白，是机体防御疾病的重要成分，在疾病研究、药物研发、疫苗评价中具有重要作用。根据抗体分子重链恒定区结构的不同，可以将免疫球蛋白分为五种：分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。 单克隆抗体（Monoclonal Antibodies, mABs）是由单一B淋巴细胞克隆所产生的高度均一、仅针对特定抗原表位的抗体，单克隆抗体具有生物活性单一、与抗原结合特异性强等特点。传统的单克隆抗体药物具有完整的抗体结构，包括决定抗体特异性和亲和力的抗原结合片段（Fab）和诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC)作用的可结晶片段（Fc）。 根据单克隆抗体人源化程度，可将单抗分类为鼠源单克隆抗体，人鼠嵌合型单克隆抗体，人源化单克隆抗体，全人源单克隆抗体。 02 单克隆抗体药物迭代进程 单克隆抗体药物的迭代进程经历了鼠源单克隆抗体，人鼠嵌合型单克隆抗体，人源化单克隆抗体，全人源单克隆抗体。全人源单克隆抗体主流技术包含以下三种，分别为基于转基因小鼠技术、噬菌体展示库技术以及基于人的单B细胞技术；基于人的单B细胞技术的全单抗也称为天然全人源单克隆抗体。 Köhler和Milstein于1975年首先提出利用杂交瘤细胞生产单克隆抗体的方法，为此后半个世纪的免疫学以及癌症和自身免疫性疾病治疗的医学研究提供了重要的工具和思路，全球首个治疗性单抗药物莫罗单抗于1986年在美国上市。 鼠源单克隆抗体 半衰期较短，免疫原性较强，代表药物为1986年FDA批准用于治疗器官移植后同种异体排斥反应的靶向CD-3的莫罗莫那单抗。由于人体的免疫系统会把小鼠的抗体蛋白识别为异己成分，并产生针对小鼠抗体的抗体；但小鼠抗体的恒定区段无法和人类细胞的新生Fc段受体结合，从而难以在人体循环系统中稳定存在，因此莫罗莫那单抗被迫退出市场。为使单克隆抗体药物更好地应用于临床，抗体人源化改造的进程就此展开。 人鼠嵌合型单克隆抗体 通过基因重组技术，将抗体基因中与特异性无关的恒定区替换为人类抗体的同源区段, 在没有丧失特异性的前提下提高了单克隆抗体药物在人体内的稳定性，但人体免疫系统仍会识别抗体分子中的非人源成分并产生针对嵌合抗体的抗体，因此人鼠嵌合型单克隆抗体仍不完美。人鼠嵌合型单克隆抗体的代表药物为用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的利妥昔单抗及治疗头颈鳞癌和结直肠癌的西妥昔单抗。 人源化单克隆抗体 为进一步减少单克隆抗体中的鼠源成分，将鼠抗体上的超变区氨基酸结构域移植至人源的抗体分子，将分子结构人源化部分提高到95%，仅保留动物来源的部分可变区。虽然分子结构同源性达到95%，但鼠源抗体的Frame Region仍无法彻底人源化。人源化单克隆抗体的代表药物有预防RSV感染的帕利珠单抗，治疗HER-2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及目前全球重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗。 全人源单克隆抗体 完全由人类基因编码，分子结构同源性达100%。全人源单克隆抗体的生产依赖于噬菌体抗体库技术、核糖体展示技术、RNA-多肽融合技术和人类抗体库转基因小鼠制备技术等技术。全人源单克隆抗体的代表药物包括适用于众多免疫性疾病的阿达木单抗、全球首款CTLA-4抑制剂伊匹木单抗以及全球首款PD-1抑制剂纳武利尤单抗。 天然全人源单克隆抗体 在人体免疫耐受环境下经人体免疫系统选择而成熟，不再依靠杂交瘤技术，直接从人体内分离B细胞并将这些细胞内编码特定抗体的基因转入合适的细胞系中，最大限度上降低了免疫原性。天然全人源单克隆抗体具有高亲和力、高特异性的特点，相比人源化单克隆抗体提高了药物的安全性及有效性。目前天然全人源单克隆抗体的代表药物为用于治疗阿尔兹海默病的Aducanumab。 03 单克隆抗体药物免疫原性（ADA反应）分析 单克隆抗体药物的免疫原性（Immunogenicity）由患者机体产生的抗药物抗体（Anti-Drug Antibody，ADA）引起，从而对单抗类药物的有效性和安全性产生不同程度的影响。单抗根据人源化程度分为鼠源单抗、人鼠嵌合型单抗、人源化单抗和全人源单抗，其分类与免疫原性强弱呈现出一定的相关性。Hwang等（2005）将抗-抗体反应（Anti-antibody Reaction，AAR）按患者发生率分为可忽略（2%以下）、可耐受（2%-15%）和显著性（15%以上）3个级别。可忽略的抗-抗体反应为理想的安全状态；可耐受的抗-抗体反应为即使被批准可用于恶性或危及生命的疾病，也仍具有潜在性风险；而显著的抗-抗体反应通常表示临床应用失败。 嵌合化技术极大程度地降低了治疗性单抗的免疫原性，人源化单抗也进一步降低免疫原性，证明抗体人源化迭代更新具有必要性。在全人源单抗中，基于人的单B细胞技术的全人源单抗的ADA反应发生率较基于转基因小鼠及展示文库技术的全人源单抗降低，但由于前者获批药物较少，需要更多的临床试验数据以进一步验证不同技术路径下的全人源单抗药物ADA反应发生率的差异。 04 单克隆抗体研发生产技术壁垒 单克隆抗体市场准入对技术、人才及资金的要求严格，目前全人源单克隆抗体的制备高度依赖于抗体技术平台，建立成熟的抗体技术平台需要耗费大量时间且对核心技术、工艺、参数要求严格，市场上商品化的全人源单克隆抗体较为集中地来源于目前有限的抗体技术平台，例如安进的XenoMouse平台（代表药物帕尼单抗）、BMS的HuMabMouse平台（代表药物伊匹木单抗和纳武单抗），Neurimmune的RTM平台（代表药物Aducanumab）以及AIMM的AIMSelect平台（代表药物Nirsevimab）。上述抗体技术平台均具有较高的技术壁垒，抗体发现技术的先进性决定了单克隆抗体药物市场准入的高门槛，拥有自主的抗体技术平台的企业（如和铂医药、百奥赛图等企业）具有潜在的降低研发成本，提升抗体研发成功率的竞争优势。 另外，化药的生产主要通过化合物的直接制备合成，不需要依赖生物表达系统，与化药不同，以单抗药物为代表的生物药的生产还需高度依赖于细胞株的构建，细胞株是生物药的表达基础，不同表达系统下的生物药具有不同的活性，应用场景等。成熟的细胞表达系统是单抗药物生产的重要技术，具有较高的技术壁垒。对于后进入市场的竞争者而言，面临着较高的抗体平台技术壁垒，生物表达系统技术壁垒，需要花费时间，资金进行技术攻关。 05 单克隆抗体药物的发展趋势 目前全球单克隆抗体药物的开发主要聚焦于自身免疫性疾病治疗以及癌症治疗。目前全球已商业化的用于传染性或感染性疾病的单抗产品较少，其中代表性的药物包括阿斯利康与赛诺菲共同研制的用于新生儿呼吸道合胞病毒预防的Nirsevimab以及华北制药研发的抗狂犬病毒奥木替韦单抗。 单抗药物免疫原性问题尚未得到良好解决，真正来源于“人”的抗体药物或将受到市场青睐。单克隆抗体药物已历经了从鼠源单抗到全人源单抗的抗体技术迭代进程，在医药领域取得了显著成功，虽然在此过程中单抗的免疫原性已经有显著降低，但抗体药物安全性问题仍是各方关注的重点。 在未来，抗体开发技术或将不再依靠转基因动物与噬菌体展示库技术，而是直接由经过病原或疫苗免疫过后的人体内分离细胞并编码特定抗体的基因转入合适的细胞系中制备真正来源于“人”的单克隆抗体，最大程度降低抗体免疫原性，提升安全性。 此外，拓展新靶点与适应症、强化临床验证能力、深化结构工程与技术改造也将成为未来重要的发展方向。 小编盼您： 关注、 点赞、转发、 推荐 ， 非常感谢您的支持！