Aducanumab-avwa

//   前言 Raju Kucherlapati博士是哈佛医学院遗传学与医学教授，同时也在波士顿布莱根妇女医院与麻省总医院任职。在美国，Kucherlapati博士以参与人类基因组计划而闻名遐迩，此外，他还推动了癌症基因组图谱计划，为癌症治疗带来了新希望。 在BIOHK 2024国际生物科技会议上，Kucherlapati博士分享了基因组测序技术的最新进展和精准医学的兴起，以及这些变革的全球影响。同时，作为美国华人生物医药科技协会（CBA-China）中国年会的嘉宾，他长期致力于中美生物科技合作。尽管两国现在面临监管和地缘政治挑战，但他坚信保持开放合作是克服挑战的关键。 Raju Kucherlapati博士（左）与研发客主编毛冬蕾在BIOHK合影。 中美应携手促进生命科学发展 研发客：您是CBA-China中国年会的演讲嘉宾之一，热衷于促进中美两国的合作，这是出自怎样的动力和想法？ Kucherlapati博士： CBA是一个非营利的国际组织，汇聚了全球生物医药行业的顶尖中美专业人士，探讨生物医药技术的最新进展、面临的挑战和未来的机遇。CBA自成立以来，一直致力于促进全球中国生物医药专业人士之间的合作与交流，我认为这对于推动中美两国生命科学领域的对话合作，消除误解在这个时刻非常重要。 我的动力源自于对中国的浓厚兴趣。很多年前我第一次访问中国时，就对中国的快速发展感到惊叹，比如高速公路、现代化建筑以及近些年在生命科学的基础研究、临床研究方面都取得了令人惊叹的进展。中国和美国是全球具有重要影响力的国家，我始终相信，通过中美两国的合作，能够共同推动生物医药领域的创新。 研发客：作为医学专家，自从您第一次访问中国以来，您对中国的医院建设、医疗改革有哪些观察和感悟？ Kucherlapati博士： 大约12年前，我第一次到访中国，那些在上海、北京、天津、深圳和广州等大城市的大型医院，先进的设施、精湛的技术、周到的医疗服务，都给我留下了很深的印象，甚至完全能与美国顶尖的医院相媲美。这无疑是中国医疗体系快速发展的证明。 当然，我也留意到，在更基层、规模较小的医院，医疗资源和水平还存在一定的差距。但这正是中国医疗改革所要解决的问题。中国政府通过派遣医生到美国等医疗发达国家学习，不仅引进了先进的医疗技术和理念，更促进了中美医学界的交流与合作，期间，我也多次参与组织和接待到访的中国医生团队。 与美国的医疗体系相比，我认为中国的医疗改革展现出独特的优势。中国拥有庞大的人口基数和日益增长的医疗需求，这为医疗体系的发展提供了强大动力。同时，中国政府对于医疗改革的决心和投入也是显而易见的，无论是政策制定还是资金投入，都体现出了对人民健康的高度重视。 当然，每个国家的医疗体系都有其独特的挑战，中国也不例外。但我相信，中国医疗体系将继续保持其快速发展的势头，我也充满了期待。而我能够参与其中，觉得非常有意义和有价值。 研发客：在与中国的合作过程中，您遇到了哪些挑战？您对中美两国政府在生命科学领域的合作有何期望？ Raju Kucherlapati博士： 尽管存在监管挑战和地缘政治因素，但我希望中美两国在生命科学领域能保持开放和合作的态度，因为科学合作和互利共赢对于推动医学和技术的创新至关重要。通过共享知识和建立伙伴关系，我们可以共同应对全球性的健康挑战。我认为，关键在于找到真正对中美合作交流感兴趣并愿意投入时间和精力的伙伴。无论在美国还是中国，我遇到的同行都非常友善和开放，也渴望保持交流，这让我对未来两国合作仍旧充满了信心和期待。 我很幸运遇到了很多志同道合的人，比如，全美癌症研究基金会(NFCR)首席运营官巴素娟博士以及CBA的历任会长。他们的热情投入和奉献创造了积极、友好的中美合作环境。我认为，加强交流是推动跨文化合作的关键。通过搭建平台，将人们聚集在一起增进了解，我们可以弥合分歧，促进合作。就像我参与香港BioHK和CBA会议，我们正在努力创建一个能相互联系、理解的世界。 人类基因组计划推动精准医学 研发客：您作为哈佛医学院遗传学与医学教授，曾参与了1990年人类基因组计划，请您回顾一下人类基因组计划如何推动了精准医学的发展？ Kucherlapati博士： 人类基因组计划的圆满完成，标志着精准医学时代的开启。这一里程碑式的成就使我们能根据患者的遗传信息，为其制定个性化的精准医学方案。在癌症研究领域，这种个性化治疗的方法尤为重要。同时，我还十分有幸从2006年起参与了癌症基因组图谱计划（TCGA），该计划通过测序肿瘤DNA，极大地增进了我们对癌症发病机制的理解。如今，这一全球性合作项目仍在持续进行中，汇聚了世界各地的实验室，共同提升癌症治疗水平。 研发客：目前基因组测序技术有哪些最新进展，精准医学如何对全球的医疗产生变革？ Kucherlapati博士： 在探讨基因组测序技术的最新进展与精准医学的兴起时，我们不得不剖析这些科技革命背后的科学原理、技术突破和它们对全球医疗健康领域产生的深远影响。作为哈佛大学的教授，我有幸见证了这一系列变革的发生。 基因组测序技术作为生命科学的基石之一，近年来取得了令人瞩目的进步。从第一代的Sanger测序法到如今的高通量测序技术，如Illumina的测序平台，我们见证了测序成本的大幅下降、速度的显著提升和数据量的增长。这些技术令全基因组测序成为可能。 随着测序技术的不断精进，我们对基因组变异、基因表达调控和遗传疾病机制的理解也日益深化。这直接催生了精准医学的兴起——一种基于个人基因组信息来定制医疗方案的新型医疗模式。精准医学的核心在于“个性化”，它旨在通过解析患者的遗传背景、预测疾病风险、制定针对性的预防措施和治疗策略，从而实现医疗效果的最大化。 研发客：您刚才提到了精准医学，能给我们举几个精准医学助力药物开发的实例吗？ Kucherlapati博士： 在肿瘤治疗领域，精准医学帮助我们深入了解肿瘤的遗传特性，从而设计出针对患者特定癌症突变的个性化治疗方案。 例如，癌症基因组图谱计划自2006年启动以来，已成为癌症研究领域的转折点。最初，肿瘤是根据其发生的部位来分类，如肺癌、乳腺癌等。然而，通过研究驱动这些癌症的基因突变，现在更精确地分类肿瘤。我们不再将肺癌视为一种单一的疾病，而是认识到它是由不同基因的不同突变所引发。这种基于遗传学的理解促进了针对特定突变的目标疗法的发展。 以肺癌为例，20年前，其治疗选择非常有限。但到了2024年，仅针对肺癌就有超过100种靶向药物可供选择，这为患者提供了更好的长期生存机会。除了靶向疗法外，免疫疗法也取得了显著进展，如PD-1和CTLA-4抑制剂等。通过对肿瘤活检样本的DNA进行测序，我们能预测患者是否更有可能从免疫疗法或不同靶向治疗中获益。 在探讨癌症治疗时，药物耐药性是一个重要议题。这正是精准医学和测序技术有望发挥作用的地方。在治疗癌症时，及时评估治疗的有效性至关重要。如果治疗无效，迅速调整治疗策略就显得尤为重要。监测治疗成功的一个关键方法是检测所谓的“微小残留病灶”（MRD）。通过先进的测序技术，我们检测到这些残留细胞，从而确定癌症是否对治疗有反应，或者是否正在产生耐药性。这有助于医生及时调整治疗方案，为患者提供更有效的治疗。 再以神经退行性疾病为例，精准医学正引领我们进入阿尔茨海默病治疗的新纪元。通过解析患者的遗传信息，特别是与β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白缠结相关的基因突变，研究人员能够识别出具有特定遗传特征的患者亚群。这一进步促进了针对这些特定病理机制的疗法开发，比如aducanumab等单抗，它们能靶向并清除大脑中的β-淀粉样蛋白沉积，为延缓疾病进程提供了前所未有的可能。这种基于遗传分型的精准医学策略，正改变我们对这一复杂疾病的管理方式。 另一个值得注意的案例是在心血管疾病，特别是针对遗传性心律失常如长QT综合征（LQTS）的治疗创新。LQTS是一种能导致突然心脏骤停的遗传性心脏病。通过基因筛查，我们能识别携带特定离子通道基因突变的个体，这些突变会影响心脏电活动的正常传导。基于这些遗传学发现，科学家们设计了针对性的药物治疗方案，如钾通道阻滞剂或β阻断剂和更先进的基因疗法，直接修正或补偿缺陷基因的功能，从而有效预防致命性心律失常的发生。 此外，精准医学在治疗罕见遗传病方面也取得了进展，以镰状细胞贫血为例，这是一种遗传性血液疾病，患者的血细胞会变形为镰状，从而引发系列严重的健康问题。2023年，美国FDA批准了一种全新的镰状细胞贫血药物，这是全球首款利用CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法Casgevy。这只是冰山一角，未来会有更多曾经无法治疗的疾病获得了解决。 研发客：那么，基因治疗和精准医学当前所面临的挑战有哪些，如技术普及和数据隐私保护等问题？ Kucherlapati博士： 精准医学正以前所未有的速度发展，特别是在美国，它正逐步改变疾病的诊断和治疗方式。然而，我们也必须正视一系列严峻的挑战。首先，成本效益问题亟待解决。尽管基因组测序的成本已经大幅降低，但要在全球范围内广泛推广精准医学，仍需投入巨额资金用于技术升级和人才培养。其次，技术普及的不均衡性也是一大难题。许多低收入和中等收入国家由于资源有限，难以获取先进的基因组测序和个性化治疗技术，这进一步加剧了全球医疗保健的不平等。 由于精准医学高度依赖患者的遗传和健康数据，因此必须在确保数据安全的同时，促进科研工作的顺利进行。这需要建立完善的法律和伦理框架，既保护患者的隐私权益，又支持科学研究进步和医疗服务提升。 在美国，FDA在监管新技术进展方面发挥着核心作用。FDA通过提供明确的开发流程指导文件，积极支持细胞和基因疗法的开发公司。 此外，FDA还会审查小公司的研发方案，并提供建设性反馈，以确保它们能够满足监管要求。伦理考量同样不容忽视。我们必须为临床试验、知情同意和公平获得治疗建立透明、公正的框架。 新兴技术的科研转化与应用 研发客：在推动精准医学的发展中，政府和投资公司各自扮演了怎样的角色？ Kucherlapati博士： 政府在精准医学的推进中发挥着重要作用，而私人投资同样不可或缺。特别是风险投资积极助力新兴生物技术公司的发展，使初创企业能勇敢探索并开发出颠覆性的医疗技术。 研发客：在精准医学的推广过程中，我们面临哪些挑战，特别是在医疗报销方面？ Kucherlapati博士： 确实，精准医学往往成本高昂，治疗费用可能持续攀升。因此，解决这些财务难题至关重要，以确保患者能够负担并享受到这些创新疗法带来的福祉。以镰状细胞贫血为例，患者长期遭受病痛折磨，且需定期输血以控制症状。若每次输血年费用约为1万美元，患者存活50年则总费用高达50万美元，若存活80年，费用更是惊人，这对患者和医疗系统都是沉重的财务负担。 研发客：您除了担任哈佛医学院的教授外，还创立了自己的公司。能否分享一下您作为科学家和企业家在经营公司过程中的不同体验？ Kucherlapati博士： 我的主要职责是提出创新想法，并开展研究以产生有价值的知识产权。这些知识产权随后成为吸引投资者并创立新公司的基础。一旦公司成立，通常会有专业的首席执行官、首席科学官和其他关键人员来负责公司的日常运营。在这个阶段，我更多地以创始人的身份出现，专注于提出新的想法并筹集必要的资金。 公司成立后，我担任多种角色。可能是董事会成员，为公司提供战略指导和监督。此外，我还可能成为科学顾问委员会的一员，或同时履行这两项职责，为公司的发展提供全面支持。 研发客：作为大学教授，您认为您的角色中最重要的方面是什么？ Kucherlapati博士： 虽然作为教授，在知名期刊上发表重要研究成果是衡量学术成就的重要指标之一，但我认为最重要的还是能够直接帮助人类。这是我工作中最令我感动的地方，也是我不断工作的动力源泉。 每个人都可以在自己的领域内做出有意义的贡献。如果每个人都能尽自己的一份力，那么集体的影响将是巨大的。因此，教育学生和医生，培养他们成为未来的行业领袖和创新者，是我认为作为大学教授非常重要的一个方面。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2269期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

今年中国创新药license-out潮中，Atlas Venture或许是最为敏锐、抓到最多机会的一家海外投资机构。 它最知名的战绩是深度参与恒瑞的两次“出海”尝试：先是“接盘”其TSLP单抗，通过Aiolos转手卖给GSK挣了几亿美元，而后今年双方合作操盘NewCo。而且，在今年Genmab18亿美元收购普方生物的交易中，也有这家风投机构的参与。 或许也是因此，Atlas Venture合伙人Bruce Booth将“中国”列为2024年生物医药行业的第二大关键词：“今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，也是世界上第二大的医药市场。对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。” 放眼全球，在2024年末尾，这家嗅觉敏锐、经验丰富的风投机构做出判断：生物医药行业疫情泡沫出清即将结束，行业回调并略微超过疫情前常规水平，而洗牌过后，我们即将迎来“赢家通吃”的时代。 Bruce Booth观察到：今年的一级市场融资中，15%的“过亿轮”融资拿下了今年截至目前65%的融资金额，同时，也是少数头部风投机构驱动着多数创业公司的成立。 甚至，被视为当前生物医药产业最大“买方”的大药企，其license-in和并购出手频次放缓，但更舍得对优质资产给出相对较高的首付款和里程碑款——这在MNC今年对于中国创新药的引进中也可见一斑。 风雨交替之际，生物医药产业会向何处去？今年，Bruce Booth按例回顾了生物医药行业资本环境、技术进展、政策风向的变化，勾勒出生物医药行业发展的昨天与明天。以下为他的2024回顾全文： 资本环境：回暖还是更冷？ 过去5年，Nasdaq100指数上涨了大约150%，标普500指数上涨了大约100%，XLV指数紧随其后，而XBI指数明显落后。到过去一年，XBI指数上涨了大约10%，但还是并没能跟上标普500指数20%以上的涨幅，Nasdaq100指数也达到了历史新高。 尽管如此，仍有一些表现出色的“口袋”（pocket），比如那些肥胖症“概念股”：礼来、诺和诺德、安进，以及两家市值超过50亿美元的Biotech，今年截至目前大涨93%，跑赢了其余大药企以及标普500。 肥胖症已经真正颠覆了制药行业的排行榜。2014年时，市值最高的5家药企——强生、罗氏、诺华、辉瑞、默沙东已经长期雄踞榜首。2019年，TOP5仍然没有受到威胁，只是它们之间的排名有所波动。而今年，礼来和诺和诺德因为“减肥药”登顶，尤其是礼来，2014年甚至不在TOP10的排行榜上，同时辉瑞等“老钱”已经掉到了队尾。 过去3年，礼来和诺和诺德这两家公司增加了1万亿美元的总市值。而过去近25年上市的700多家Biotech，其中仍在交易的300家的总市值略高于3500亿美元，加上另外300家被并购的公司，总价值才约等于1万亿美元。也就是说，在3年内，礼来和诺和诺德创造出了25年以来生物技术上市公司的总价值。 但人工智能/机器学习甚至更大——英伟达现在的市值相当于TOP10大药企的总和。对比来看，在收入方面，TOP10药企大约2023年的总收入为5000亿美元，英伟达的收入则要小5~10倍；按销售单位来看，2023年，TOP10药企大约在美国销售了5亿份处方药，英伟达则大约销售了50万份其CPU芯片。 大药企创造出的市场是巨大的，在这个语境下就能理解生物技术板块（Biotech）实际上有多小，这意味着，资金流动和行业情绪上的小变化就可以对整个板块产生戏剧性的影响。 回看过去10年的资本市场，包括风险投资、IPO和再融资，10前大约是一季度50亿美元，而今天是一季度150亿美元。 从再融资的情况来看，今年第一季度是有史以来第二大的一个季度，上半年完成了270亿美元的再融资，实际上超过了2020年。其中一些是机会性融资，但也有许多是由临床数据和项目进展驱动的。 IPO方面，2024年的情况比2022年要好，今年截至目前有17或18个IPO，但还是不及过去10年平均每季度10~15个IPO的常态。不过，好的一面是，Biotech还能来到二级市场，而且IPO的市值中位数超过4.5亿美元，这是10年前的3倍。 但是，有一个很大的区别：今天，估值是由临床II期至III期的资产支撑的，这也是公司上市后表现相当不错的重要原因。今年，大约60%的上市Biotech目前的股价高于IPO发行价。这也是大家希望在健康市场中看到的比例。 一个窗口不大的IPO市场，会导致一级市场的拥堵。Lyric分析表明，125家或更多的公司已经筹集了后期或交叉轮融资，正在等待时机上市，其中不少已经保密提交上市申请，也有一些公司正在寻求反向合并、借壳上市或并购机会。但现实是，这些公司中的大多数可能不得不回去重新在一级市场融资，而且面临着具有挑战性的估值。 一级市场的风险投资总体上已经正常化，过去几个季度大约保持着6~8亿美元/季度的募资速度。我们认为这可能是新常态，是十年前每季度获得的资金的3倍，也仍然低于疫情泡沫中的情况。大多数来自传统VC，也有另类资产管理公司、主权财富基金、家族办公室等。 但要看到，后期阶段投资者正在推动股票条款向自己倾斜，特别是在估值方面，今年完成的融资轮次中有50%是平轮或downround。 一级市场的另一个现象是“过亿轮”（megaround）的增多，以及马太效应的加强。10年前，这是极为少见的，而现在，生物技术领域每个季度能看到超25个巨额投资，5个左右甚至超过2亿美元。 这意味着大量资本集中在少数公司。10年前，全部交易中只有百分之几是巨额融资，占用了总交易金额的25%，而今天，15%的交易为巨额融资，占用了总交易金额的65%。 数据更直观地呈现出这种资金分配上的倾斜：今年，生物技术公司融资的平均值和中位数差值创下历史新高。 创业端同样呈现出马太效应。最近几个季度融资事件数量实际上很高，而这是由少数几个大基金驱动的，比如今年Xaira完成了10亿美元的种子轮融资。 我认为最有趣的数字是首次融资的公司数量——今年的这个数字是60，与10年前一致。我认为这是生态系统的健康回撤，我们会将早期的人才、资本和科学集中到更少的公司。 在全球头部药企的授权许可交易中，也可以看到这种趋势：今年的交易总量相较于前几年下降了50%~60%至大约400起，与2019~2020年的水平相当，但交易金额比当时高了很多，尤其可以见到巨额首付款和里程碑付款。 并购方面，尽管大药企今年一直在寻找补强型并购（bolt-on）机会，但出手的频次和金额都明显下降。 大药企对于研发阶段的上市Biotech的并购明显减少，而且，相较于过去十年大部分时间每年约300亿美元的运行速度，今年也要慢得多。 《华尔街日报》报道指出，2019年至2023年，所有当年最大的交易都超过10亿美元，其中最大的是2019年BMS以74亿美元收购Celgene，但今年最大的并购交易不足10亿美元。 一级市场并购则相对稳定：今年的交易规模维持在100~120亿美元，其中大约25笔交易超过1亿美元。 并购活动的未来将会如何？从现金流和债务能力来看，大药企的火力充足，而且随着FTC在2025年的新专项，我认为会看到更多的并购活动。 在这样的一二级市场环境中，今年，生命科学VC筹集了大约250亿美元，约40个基金已经闭关。LP的投资金额比10年前多很多。不过，生物技术板块在整体投资中的份额在过去10年间基本不变，保持在12%~14%。 从回报来看，截至2024年3月的过去一年，医疗保健基金回报率的中位数的确不如XBI指数和Russell2000指数，但它们在更长的时间跨度上具有吸引力，尤其是5年时间内。最重要的是，头部四分之一的基金表现非常优异，在1年和5年的时段中都超过了其他指数。这是LP持续注资的基础。 2024的6个关键词 在思考今年的内容时，我回顾了很多以前的材料，并惊讶于许多主题的相似性：我们讨论肥胖症、阿尔茨海默病、计算机辅助药物设计等方面的机会；我们谈到了免疫学的时代、新模态（modalities）、基因疗法治愈疾病的潜力；政策上的药品定价是贯穿这些的大背景，另外也谈到FDA、FTC、利率等的影响。 现实是，这个行业不是喷气式滑雪板，而是航空母舰，它不能在短短几年内转向新的热门话题。今年，我请Chat GPT制作了今年生物制药行业最有趣的50个词汇的词云。我想深入探讨其中六个主要问题。 首先是肥胖症。2014年，每五个美国人中就有两人肥胖，而且其中没有商业机会——当时的药物无法带来显著的体重降低，还具有不可忽视的副作用。而今天，每五个美国人中仍有两人肥胖，但因为两种活性药物带来了意义重大的体重减轻效果，市场已经被引爆。 分析师预测，这将成为行业历史上最大的药物类别，到下一个十年初可能超过1200亿美元。这不仅是由医美性质的减肥需求驱动的，也有大量健康益处，诸多临床试验已经给出信号。这类药物可能是我们接触过的药物中，能让我们获得最大健康获益的一类。 所有这些，让行业中已然相当庞大的相关研发管线持续增长，目前已有超过75种针对肥胖症的临床阶段药物。 在Atlas Venture，我们以几种方式参与这个领域。首先，我们投资了Versanis Bio，他们的核心资产是bimagrumab，一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，这家公司在2023年7月被礼来收购。其次，今年早些时候我们与恒瑞医药合作，将他们的GLP-1资产组合“挪进”了一家初创公司Kailera。 随着诸多潜在健康益处和蓬勃的研发活动，这类药物将重塑制药行业。很难想到还有哪种药物具有这种影响，也许最接近的是他汀类（statin）。 它在20世纪70年代被发现，1987年和1989年，默沙东推出洛伐他汀和辛伐他汀，BMS随后推出普伐他汀，基本确立这个“重磅炸弹”药物类别，不过，是辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）和阿斯利康的可定（瑞舒伐他汀钙片），最终凭借Best-in-Class拿下了这个药物类别的大部分价值。 同样，他汀类药物也具有多效影响，在癌症和阿尔茨海默病中进行了研究，不过这些研究的影响微乎其微。 他汀类药物向组合疗法演变，然后是PCSK9等新机制药物。在整个演化过程中，药企们很难置身事外，这是主要的行业增长驱动力——如果你不加入这个竞赛，就可能落后。GLP-1也是如此。诺和诺德、礼来有先发优势，但许多药企和生物技术公司追得很紧，安进、阿斯利康、罗氏等许多头部企业也都在投资这个领域。 除了重塑制药行业，GLP-1也在重塑社会。仅今年一年，加工食品消费量就减少了60亿美元，很可能归因于GLP-1。它正在改变国家：丹麦50%的GDP增长是由一个活性成分驱动的，诺和诺德的市值实际上比国家的GDP还要大，诺和诺德基金会成了世界上最大的慈善机构。GLP-1正在重塑美国的就业和人力资源福利。最后，GLP-1正在撼动制药行业的商业化和分销模式，我们将见证DTC（Direct to Consumer）模式的兴起。 中国是我要讨论的第二个主题。十年前，中国是一个新兴的全球制药市场，是西方制药公司和生物技术公司低成本、高质量的合作伙伴。我们大多数药物发现阶段的公司都会与药物发现CRO合作，包括药明康德、康龙化成等。他们也是制造伙伴，在GMP生产上提供帮助。 而今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，包括百济神州这样有抱负的Biotech；中国也是世界上第二大的医药市场。 对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。我们已经看到大量的跨境许可交易和合作。从西达基奥仑赛，到在肺癌中击败K药的PD-1/VEGF双抗，在肿瘤、自身免疫疾病、心血管与代谢等多个领域，与中国的交易、合作带来真正的创新。 但中国并非一切都好——仍然有一些质量和制造问题；《生物安全法》试图阻止美国公司与我们在中国的一些既定合作伙伴继续合作；以及最近几年，中国早期创新的资本来源急剧减少，风投基金减少了约90%。 另一个活跃的领域是免疫学。大量有趣的靶点有望成为产品。除了有些昂贵，这些产品具有很好的商业前景，这就是为什么过去两年中，在这一领域发生了大量的并购活动，总额超过400亿美元。 对于投资者们来说，自免领域目前的热点包括： 通过B细胞耗竭策略，将CAR-T的潜力从癌症应用到红斑狼疮； 研究T细胞在特定领域的作用，对那些已经有抗体药物的已验证靶点，研发长半衰期或差异化版本的药物，也是许多投资者眼中风险较低的路径； 在STAT6这个以难以成药著称的靶点上，免疫学也开始有所破解，我们的被投企业Kymera最近成为第一个将STAT6口服降解剂带入临床阶段的公司，其他许多项目紧随其后； 还有双特异性抗体，可以利用协同效应，结合不同的表位和不同的受体途径等。 另一个投资者非常感兴趣的领域是人工智能/机器学习（AI/ML）。这个领域现在很喧嚣。2014年，人工智能/机器学习生物技术公司最有抱负的引言之一来自Recursion，他们希望在10年内拥有100个临床项目。他们没能做到，目前拥有5个临床项目。不过要知道，任何一家仅成立10年的生物技术公司能够拥有5个临床药物，也是非常富有成效的。 人工智能/机器学习的确会对研发过程产生有针对性的影响，比如在药物发现过程中，AlphaFold这样的工具能够预测蛋白质结构，在临床前开发过程中帮助预测毒性或创造更好的药物制造途径，在临床阶段协助患者选择，其他还包括帮助处理监管文件和撰写这些文件等，这显然是大语言模型的领域。 但是，鉴于人类生物学的复杂性以及缺乏海量数据集，我们认为人工智能/机器学习对药物研发的影响更接近进化而非革命。我们不会看到药物发现从许多年压缩为几周或几天。人工智能机器学习仍然是一个超级动态的领域，我们所有人都需要持续关注进展。 另一个动态的领域是肿瘤学。十年前，以PD-1为核心，免疫肿瘤学给行业带来了空前的兴奋。Ira Mellman提出的免疫肿瘤周期，是我们多年来看到的几乎所有投资项目书（pitch desk）中的“标配”。但是，在早期PD-1成功后，尽管有数千个临床试验、数十亿美元的支出，真正的革命性突破却鲜少出现。 意味深长的是，基因泰克今年重组了其肿瘤学研究部门，计划将其免疫肿瘤学团队和分子肿瘤学合并为一个团队。Ira Mellman也离开了，这个领域正面临逆风。今年的热点还是放射性药物和ADC（精准肿瘤学已经回归）以及双特异性T细胞衔接器（BiTE，通过T细胞衔接器传递细胞疗法的力量）。 过去几年，我们一直在讨论新疗法的爆炸式增长。如今，我们开始看清谁是赢家，谁是输家。其中一些疗法将具有广泛的适用性，其他疗法则不然，其制造、分销上的复杂性将限制这些疗法的进展。从根本上说，口服药片仍然是首选疗法。 因此，细胞疗法、基因编辑以及病毒基因疗法，虽然具有巨大前景，但目前仍然面临逆风，更“顺风”的疗法则包括PROTAC、非病毒递送、降解剂、T细胞衔接器，以及ADC、放射性药物、寡核苷酸药物等靶向疗法。 不过，尽管“逆风”，这些领域今年有不少新药获得FDA批准上市，标志着巨大的进步。今年，我们会看到40~60个FDA 批准药物，与过去十年的平均值相当持平，不少是新疗法： Casgevy，全球首个CRISPR基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。Amtagvi，全球首个肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL），也是首个商业化治疗实体瘤-黑色素瘤的细胞治疗产品。最重磅的是一款小分子药物——Cobenfy，这是三十多年来第一个用于精神分裂症的新药。我们特别兴奋于Ojemda，来自我们的被投公司Day One，这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。 每年我们都会面对一些失败。今年有一个我们自己的被投公司——Aerovate，在肺动脉高压治疗中进行了非常好的研究，但其IIb期/III期试验未能达到主要终点。 辉瑞也面临一些挑战：不久前宣布撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta，由于“患者的血管闭塞危象和致命事件已失衡”，还有他们用于治疗杜氏肌营养不良症的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）基因疗法，虽然显示出很好的转基因表达，但最终其III期试验未能达到主要终点。 Verve，将基因编辑疗法带入心血管领域，但他们的第一代产品在临床试验中发生了两起严重不良事件，包括一起死亡事件。 最后，正如上文提到的，免疫肿瘤学领域面临着逆风：吉利德放弃了CD47单抗的开发，罗氏TIGIT单抗的开发也屡屡受挫。 政策环境的新风向 制造药物确实很难，现在变得更难。将药物带到市场的成本在过去十年中有所上升。临床试验入组时间增加了50%。成功率仍然低得令人难以置信：1/10。最后，从价值的角度来看，TOP20药企的平均管线价值在过去十年中有所下降。 当你考虑到这些时，它强化了这样一个信息：制药不仅是一个艰难的生意，而且，当它的确有效，当我们能够将药物带给患者时，我们应该通过合适的药品定价来奖励风险承担。 8月，拜登政府在公布价格谈判的药物价格折扣时，庆祝节省了60亿美元。然而，这些节省是基于无人支付的清单价格完成的，而只有净价（net prices）真正重要。 而且，IRA 并非没有风险。更长期的风险仍然存在。首先，当下鼓励复杂生物制剂甚于口服小分子的扭曲风向需要得到纠正。其次是那种为了获得批准，在初始NDA中就得包含几乎所有适应症的想法，而在药品生命周期后期中拓展适应症的做法则得不到奖励。最后，越来越多的药物将受到政府定价机制在收入方面的影响。 就FDA而言，行业确实希望有一个恰到好处的FDA：设定高门槛，同时也支持创新。公平地说，过去五年中，FDA的拒绝记录相当稳定。 但有时，FDA采取了更宽松的姿态。比如aduhelm，其大型III期试验未达主要终点，但仍然获得批准，而最终药物被撤出市场。 在基础研究方面，美国国立卫生研究院（NIH）每年筹资450~500亿美元，其中50%用于基础研究，涉及成百上千个学术实验室，许多都在发表论文。 而制药业的“肮脏秘密”是，这些论文中，大约只有50%可以在工业环境中复制和再现，这引发了对于美国学术研究的稳健性和普适性的质疑。同时，可复制性的挑战也让学术工作的撤回越来越多。我们需要自省并改进底层系统。 最后，我想谈谈利率问题。9月，美联储将利率降低了50个基点，预计到明年夏天将降低约200个基点。这个3%的目标利率对生物技术和其他研发密集型产业非常有利——鉴于这类行业的估值是基于遥远的未来现金流。重要的是，这个目标利率也将帮助资金从场边回来，重新进入股票市场。 Copyright © 2024 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