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在2026年阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC 2026）上，Biogen正式公布了其Tau靶向反义寡核苷酸（ASO）疗法 Diranersen（BIIB080）的Ⅱ期CELIA研究完整数据。继此前公布顶线结果后，本次披露的数据进一步展示了Diranersen在临床终点、Tau生物标志物以及安全性三个维度上的系统性证据，也成为近年来Tau治疗领域最受关注的临床进展之一。 更值得关注的是，Biogen宣布将在此基础上正式推进Diranersen进入Ⅲ期确证性临床开发。这意味着，在经历多年"Aβ单抗时代"之后，阿尔茨海默病（AD）治疗领域另一条核心病理机制——Tau蛋白干预，终于迎来了具有较强临床验证基础的新阶段。Tau治疗为何再次成为行业焦点？ 过去二十余年，阿尔茨海默病药物研发主要围绕β淀粉样蛋白（Amyloid-β）展开，Leqembi、Kisunla等药物陆续获批，也验证了Aβ清除策略能够一定程度延缓疾病进展。然而越来越多研究表明，患者认知能力下降与Tau蛋白异常沉积之间具有更直接、更紧密的相关性。 Tau异常磷酸化后形成神经原纤维缠结（NFT），不仅会导致神经元功能受损，还会沿神经网络不断传播，被认为是推动疾病持续进展的重要驱动力。因此，Tau逐渐被视为继Aβ之后最重要的治疗靶点之一。 但Tau药物研发并不顺利。过去几年，包括Tau疫苗、Tau抗体、小分子抑制剂等多个项目相继折戟，使得业内一度认为Tau机制距离真正的临床验证仍有较长距离。 此次Diranersen公布的数据，则首次在Ⅱ期临床中同时展示了Tau显著下降+PET影像改善+认知获益三项关键证据，为Tau机制重新注入了信心。416例患者、18个月随访，CELIA研究验证Tau机制 CELIA是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索Ⅱ期临床研究，共纳入416例早期阿尔茨海默病患者，包括轻度认知障碍（MCI）和轻度AD痴呆患者。 研究对象平均年龄68岁，女性占比51%；其中60%为MCI患者，40%为轻度AD患者。约69%的患者携带ApoE4风险基因，其中23%为纯合携带者，整体患者构成具有较好的代表性。 所有受试者此前均未接受任何抗Aβ治疗，研究共设置三个给药方案： 60 mg，每6个月一次； 115 mg，每6个月一次； 115 mg，每3个月一次。 主要观察周期为18个月（76周）。临床疗效：多个认知终点均显示疾病进展减缓 本次公布的数据中，最引人关注的是Diranersen在多个预设临床终点均观察到了疾病进展减缓。 其中表现最佳的是60 mg、每6个月一次给药方案。 与安慰剂相比，该剂量组18个月时实现：CDR-SB下降速度减缓26%（0.54分）ADAS-Cog13认知评分下降减缓42%MMSE下降减缓50%改良iADRS下降减缓30%ADCOMS下降减缓23% 多数终点均达到名义统计学显著性。 另外两个115 mg剂量组同样表现出一致的治疗趋势： CDR-SB分别改善14%和9% ADAS-Cog13改善32%和29% MMSE改善34%和38% 改良iADRS改善29%和18% ADCOMS改善21%和7% 整体来看，三个剂量组均在多个认知指标上优于安慰剂，说明Diranersen具有较稳定的临床获益。 值得注意的是，本研究设计初衷是验证更高剂量是否能够带来更大的疗效，但最终并未观察到明确的剂量依赖关系，因此研究未达到预设的主要终点（Dose-response on CDR-SB）。 不过，这并不意味着药物失败。相反，数据显示较低剂量（60 mg）反而获得了最佳综合疗效，提示Tau干预可能存在最佳治疗窗口，而并非简单地"剂量越高、疗效越强"。生物标志物结果亮眼：Tau蛋白显著下降50%–65% 相比临床终点，更令业内关注的是Diranersen在Tau生物标志物上的表现。 数据显示，在所有剂量组中：脑脊液（CSF）总Tau蛋白平均下降50%–65%； Tau PET影像显示多个脑区Tau沉积均出现明显下降。 这意味着Diranersen不仅能够降低脑脊液中的Tau水平，还能够减少脑内Tau病理负荷。 Biogen表示，这是全球首个在Ⅱ期研究中，同时证明CSF Tau和Tau PET均显著改善的Tau靶向疗法。 对于长期以来一直缺乏可靠机制验证的Tau领域而言，这一结果具有重要意义，因为它首次建立了"作用机制—生物标志物—临床获益"之间相对完整的证据链。与其他Tau疗法不同，Diranersen直接从源头降低Tau生成 Diranersen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，其作用机制与目前多数Tau抗体存在明显区别。 传统Tau抗体主要针对已经释放到细胞外的Tau蛋白进行清除，而Diranersen则直接作用于MAPT mRNA，从RNA层面抑制Tau蛋白表达。 由于作用发生在蛋白生成之前，因此能够同时减少： 神经元内Tau蛋白； 神经元外Tau蛋白； 包括所有Tau亚型在内的整体Tau水平。 这种"源头抑制"策略，也解释了为何研究中能够观察到如此明显的Tau下降幅度。安全性总体可控，未观察到ARIA风险 安全性方面，Diranersen整体耐受性较好。治疗期间，大部分不良事件为轻度或中度，且未导致停药。最常见的不良事件包括： 腰穿相关疼痛； 腰穿后综合征； 一过性意识混乱。 其中意识混乱多数发生在给药后数日内，并于一周内恢复。 值得注意的是，由于Diranersen并不作用于Aβ，因此理论上不会产生抗淀粉样蛋白治疗中较为关注的ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）。本次研究结果也证实，研究期间未观察到与机制相关的ARIA安全性问题。 此外，在完成18个月双盲治疗后，超过90%的患者选择继续进入长期延伸研究（LTE），也从侧面反映出患者对治疗耐受性及持续治疗意愿较高。从Aβ到Tau，阿尔茨海默病治疗正在进入“双靶点时代” 近年来，随着Leqembi、Kisunla等抗Aβ疗法相继上市，阿尔茨海默病治疗已经从"无药可用"迈入"能够延缓疾病进展"的新阶段。 而Diranersen此次Ⅱ期数据则释放出另一个重要信号：Tau可能成为继Aβ之后，最具潜力的核心治疗靶点。 尽管CELIA研究因未达到预设的剂量反应主要终点而存在一定局限，但多个临床终点、生物标志物以及安全性数据均呈现出一致趋势，尤其是在60 mg剂量组观察到的认知获益和Tau显著降低，为Tau机制提供了较强的临床概念验证（Proof of Concept）。 随着Biogen宣布推进Ⅲ期临床开发，Tau治疗或将进入真正意义上的关键验证阶段。如果后续Ⅲ期研究能够重复Ⅱ期观察到的疗效，Diranersen有望成为全球首个获批上市的Tau靶向ASO疗法，也可能推动阿尔茨海默病治疗从单一Aβ干预逐步迈向Aβ+Tau联合干预的新治疗范式。 对于整个神经退行性疾病研发领域而言，这不仅意味着Tau赛道重新焕发活力，也再次证明了RNA疗法在中枢神经系统疾病中的广阔应用潜力。未来，围绕Tau、神经炎症及神经保护等多机制联合治疗策略，或将成为阿尔茨海默病创新药研发的重要方向。 --- 以上正文 --- 往期好文 输入一句需求，产出完整临床分析报告：药番茄临床对比功能实测 《新药价值评估模型 3.0》提示词 MASH 新药竞争格局-2026年3月 口服GLP-1竞争格局 JPM值得关注的CNS领域进展：Kv7 钾离子通道 诺和诺德：中国最高法院对司美格鲁肽化合物专利作出了积极的裁决 Treg：调节性T细胞（Treg）疗法演进过程、竞争格局（含附件） 体内CAR-T：竞争格局全析，交易、管线、主流递送平台 TSLP竞争格局：SHR-1905启动特应性皮炎2期临床 报告：T细胞衔接器（TCE）在自身免疫性疾病的研究进展 2026年的创新药，需要关注的重点 药番茄追踪新药情报，分享AI在制药领域落地应用，欢迎感兴趣的朋友加群交流。 若如上二维码添加失败，也可以添加助理微信进群。 声明：本文内容供业内同行交流学习，不代表药番茄表平台立场，不构成任何投资意见和建议。药番茄不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！