A Phase I Open, Non-randomised, Single-centre Study to Assess the Metabolism, Excretion and Pharmacokinetics of AZD1152 and AZD1152 hQPA Following Intravenous Administration of [14C]-AZD1152 in Patients With Acute Myeloid Leukaemia (AML)

The purpose of the study is to assess how AZD1152 is absorbed or excreted in and out of the body in patients with Acute Myeloid Leukaemia (AML).

开始日期2009-11-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT00952588

/ Completed临床2/3期

A Randomised, Open-label, Multi-centre, 2-stage, Parallel Group Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of AZD1152 Alone and in Combination With Low Dose Cytosine Arabinoside (LDAC) in Comparison With LDAC Alone in Patients Aged ≥ 60 With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukaemia (AML)

The purpose of this study is to assess the efficacy, safety and tolerability of AZD1152 alone and in combination with low dose cytosine arabinoside (LDAC) in comparison with LDAC alone in AML patients.

开始日期2009-07-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT00926731

/ Completed临床1期

A Phase I, Open-label, Multi-centre, Multiple Ascending Dose Study to Assess the Safety and Tolerability of AZD1152 in Combination With Low Dose Cytosine Arabinoside (LDAC) in Patients With Acute Myeloid Leukaemia (AML)

A study to assess the safety and tolerability of AZD1152 in combination with low dose cytosine arabinoside (LDAC) in patients with acute myeloid leukaemia (AML). The first three patients to complete a 28 day cycle in the cohort, before the second three patients start treatment.

开始日期2009-06-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 Barasertib 相关的临床结果

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100 项与 Barasertib 相关的转化医学

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100 项与 Barasertib 相关的专利（医药）

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171

项与 Barasertib 相关的文献（医药）

2026-02-11·JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS

Repurposing of DrugBank molecules as dual non-hydroxamate HDAC8 and HDAC2 inhibitors by pharmacophore modeling, molecular docking, and molecular dynamics studies

Article

作者: Nandi, Addrita ; Sil, Samir Kumar ; Ghosh, Arabinda ; Debnath, Sudhan ; Chakraborty, Kanak ; Choudhury, Deijy ; Sarkar, Kakali ; Saha, Partha ; Ghosh, Rajat ; Singha, Achinta ; Goswami, Bidhan

HDAC8 and HDAC2 are recently reported to be overexpressed in cervical cancer. To date, studies related to the use of dual targeted HDAC inhibitor to treat cervical cancer are not well explored. Again, majority of the selective HDAC inhibitors discovered so far are hydroxamic acids, which have multiple adverse side-effects due to their strong zinc chelating ability. In this study, we repurposed DrugBank molecules to identify novel non hydroxamate compounds as potential HDAC8/2 dual inhibitors that can be effective for cervical cancer management. Therefore, a comprehensive integrated in silico approach, involving two-tier virtual screening, has been adopted. An initial e-pharmacophore model generation based on the co-ligands associated with HDAC8 and HDAC2 and subsequent PBVS of 12223 drug molecules were performed which eventually yielded 658 hits having fitness scores ≥ 1.0 for both the proteins. Then, SBVS for these hits was done using Glide XP method into the HDAC8 and HDAC2 crystal structures which resulted in 52 hits having XPGS ≤ -9.0 kcal/mol against both the proteins. Following this, they were re-docked into other HDAC isoforms to confirm isoform selectivity. DB11747, DB03973, DB03812, DB07890, and DB03448 were identified as top hits and were finally subjected to molecular dynamics simulation for stability of the complexes and MM-GBSA studies to calculate binding free energies. These hits have stable interactions with both HDAC8 and HDAC2 protein binding sites. In silico ADMET studies brought to limelight the promising pharmacokinetics and safety profiles of the hits. In silico cytotoxicity prediction studies also revealed potent anticancer activity.

2026-02-01·ANTICANCER RESEARCH

Targeted Sensitization of Leukemic T-cells to Anticancer Drugs by SIRT1 Agonist SRT-1720.

Article

作者: Ivanova, Donika ; Bakalova, Rumiana ; Getsov, Plamen ; Lazarova, Dessislava ; Nikolova, Biliana ; Hadjidekov, Vasil ; Zhelev, Zhivko

BACKGROUND/AIM:

Leukemia therapy targets multiple molecular pathways, including non-oncogenic but clinically relevant factors such as Silent Information Regulator 1 (SIRT1), which acts either as a tumor suppressor or tumor promoter depending on its downstream targets, cancer type, and disease stage. Although small-molecule SIRT1 activators such as SRT-1720 have shown anticancer potential, their molecular mechanisms in leukemia remain insufficiently understood. This study aimed to elucidate the effects of SRT-1720 on the redox state and viability of leukemic lymphocytes and normal lymphocytes, as well as its ability to sensitize leukemic cells to anticancer drugs.

MATERIALS AND METHODS:

The synergistic, additive or antagonistic antiproliferative effects of SRT-1720 and anticancer drugs were examined. The following parameters were analyzed: cell viability and proliferation - by trypan blue staining; apoptosis - by phosphatidylserine expression on the cell surface; and oxidative stress - by detecting intracellular levels of reactive oxygen species (ROS) and protein carbonyl products.

RESULTS:

SRT-1720 potentiated the effects of most anticancer drugs in leukemic lymphocytes. Synergism was found in combination with: barasertib, bortezomib, cisplatin, MG-132, bleomycin, ABT-737, lonafarnib, everolimus, and palbociclib. SRT-1720 increased the tolerance of normal lymphocytes to anticancer drugs, as demonstrated for everolimus, barasertib, and doxorubicin. The synergistic cytotoxicity of SRT-1720 in combination with everolimus and barasertib was accompanied by overproduction of ROS and increased induction of apoptosis in leukemic lymphocytes, but not in normal lymphocytes. SRT-1720 favorably affected the viability of normal lymphocytes, reducing oxidative stress and cytotoxicity induced by doxorubicin at the concentrations used in our study.

CONCLUSION:

SRT-1720 induces oxidative stress and apoptosis in leukemic lymphocytes through SIRT1-independent pathway(s). In contrast, it enhances antioxidant defense in normal lymphocytes through a SIRT1-dependent pathway. These findings highlight the potential of SRT-1720 as an adjuvant to chemotherapy in T-ALL, particularly in drug combinations demonstrating strong synergism, which may allow dose reduction and decreased toxicity.

2025-05-01·JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING

Structural characterization of Aurora kinase B modulation by Epigallocatechin gallate: Insights from docking and dynamics simulations

Article

作者: Javali, Prashanth S ; Thirumurugan, Kavitha

Aurora Kinase B (AURKB) is crucial for chromosome alignment, segregation, and cytokinesis, phosphorylating essential proteins for accurate cell division. Mutations and overexpression of AURKB are common in various cancers. Inhibiting AURKB reduces therapy resistance, making it a promising therapeutic target. Synthetic inhibitors like AZD1152 and ZM447439 show selectivity for AURKB but often lack specificity due to high homology within the aurora kinase family. Conversely, natural molecules such as flavonoids offer selectivity, lower toxicity, and potential synergy with existing chemotherapies. Investigating natural AURKB inhibitors could lead to safer and more effective cancer treatments. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a catechin ester in green tea, inhibits glioma cell line proliferation by inducing spontaneous apoptosis and reduces cancer cell invasiveness by decreasing metalloproteinase, cytokine, and chemokine activities. Additionally, EGCG inhibits several kinases, including PI3K, mTOR, EGFR, and AKT, acting as an effective ATP-competitive inhibitor. Thus, EGCG may enhance the efficacy of anti-cancer therapies as an AURKB inhibitor. This study used in silico tools to predict EGCG's pharmacodynamics and pharmacokinetics, and employed AutoDock for molecular docking with AURKB. The ligand-protein complex and Apo form of AURKB were simulated for 100 ns with GROMACS using the CHARM36 force field. Free energy surface analysis and MMPBSA methods confirmed the stability and spontaneity of EGCG binding to AURKB. The conformational dynamics of the DFG (Asp-Phe-Gly) motif in AURKB upon EGCG binding revealed significant changes crucial for ATP binding and kinase activity. The distance between the phenylalanine residue of the DFG motif and the αC helix in holo AURKB increased from 14.80 Å to 23.62 Å in the lowest free energy structure, indicating a shift from the DFG-in to the DFG-out state, affecting ATP binding. The study also noted transitions in the overall protein secondary structures, such as turn to coil, coil to sheet, and coil to helix, contributing to a stable structure upon EGCG binding. These findings highlight the complex interplay between EGCG and AURKB, providing insights into the conformational dynamics and structural alterations induced by this interaction, which has implications for reducing glioma cell chemosensitivity to therapeutic drugs.

项与 Barasertib 相关的新闻（医药）

2025-12-26

·衡道病理

【衡道丨干货】2025 CSCO小细胞肺癌诊断指南共识

《2025 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》已正式颁布，旨在为临床诊疗提供更多依据。文末另附《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肺癌》作为参考。一、小细胞肺癌的MDT诊疗模式小细胞肺癌的MDT诊疗模式 1.小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）异质性、侵袭性强，诊治过程中更应重视多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的作用，推荐有条件的单位尽可能进行SCLC的MDT，对患者进行全程管理。 2.MDT的实施过程中需由多个学科的专家共同分析患者的病史、临床表现、影像学、病理学和分子生物学资料，并对患者的一般状况、疾病的诊断、分期、发展趋势和预后做出全面的评估，并根据当前国内外的治疗指南/规范和高级别的循证医学证据，结合目前可及的治疗手段和患者的治疗意愿，制订个体化的整体治疗策略。 3.MDT团队可根据治疗过程中患者体能状态的变化和治疗效果适时调整治疗方案，目的是最大化地延长患者的生存期、提高治愈率和改善生活质量。二、影像和分期诊断影像和分期诊断 1.筛查肺癌是中国和全球范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中SCLC占肺癌的13%~17%。由于SCLC恶性程度高，早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。而早期发现是延长SCLC患者生存期的有效方法，但目前尚无专门针对SCLC筛查的临床试验，多为肺癌高危人群的筛查研究。美国国家肺癌筛查试验（national lung screening trial，NLST）纳入了53454例重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用低剂量螺旋CT筛查肺癌的获益和风险，结果提示与胸片相比，低剂量螺旋CT筛查的高危人群，肺癌相关病死率降低了20%（95%CI 6.8%~26.7%，P=0.004），其中SCLC占8%；其他较大的肺癌筛查试验诊断的肺癌患者中，SCLC占4%~9%。 2.诊断与分期胸部增强CT、腹部、盆腔增强CT、头部增强MRI或增强CT及全身骨显像是SCLC分期和诊断的主要方法。对于下列情况，有条件者推荐使用PET/CT：①肺癌治疗前分期，PET对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能；②辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤术后瘢痕与肿瘤复发，如PET/CT摄取增高，需活检证实；③辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤放疗后纤维化与肿瘤残存/复发，如PET/CT摄取，需活检证实。FDG-PET/CT对分期诊断有较好的效能，近期研究显示PET/CT可以改善SCLC患者的分期和治疗计划；另外有临床试验和随机对照研究发现，肺癌患者通过FDG-PET/CT扫描可以降低17%~20%的开胸率。但由于PET/CT价格昂贵，故仅作为Ⅱ级推荐；SCLC诊断时脑转移的发生率为10%~18%，其中，近30%的患者无脑转移相关症状，PET/CT在发现脑转移方面不如MRI或者CT。Seute等对比了不同时期481例SCLC患者脑转移发生的流行病学数据，发现在CT时期SCLC脑转移的发生率为10%，而核磁时期发生率高达24%，其中11%的患者为无症状脑转移，并且多发脑转移的检出率也明显增高。当纵隔淋巴结或浆膜腔积液影响治疗决策，而现有手段又难以确认时，推荐EBUS、浆膜腔积液穿刺等有创手段明确纵隔淋巴结或浆膜腔积液性质；痰细胞学由于容易产生诊断错误，在组织学检查可行的情况下，应减少痰细胞学的应用。 3.分期方法 SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。AJCC TNM分期系统可以选出适合外科手术的T1~2N0M0的局限期患者，能更准确地了解患者所处的疾病阶段、判断患者的预后及制订合适的治疗方案。建议临床使用VALG分期法和TNM分期系统两者相结合的方法对SCLC进行分期，因其更能准确地指导治疗和评估预后。（1）VALG二期分期法局限期：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内。广泛期：病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。（2）NCCN治疗小组建议SCLC分期采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合局限期：AJCC（第8版）Ⅰ～Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以安全使用根治性的放疗剂量。排除T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。广泛期：AJCC（第8版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。三、病理学诊断病理学诊断上述证据类别全部为2A类。不同类型肺神经内分泌肿瘤特点相当于胃肠道的NET G3，形态学同不典型类癌，但伴有较高的核分裂象（>10个/2mm2）或Ki67增殖指数（>30%）小细胞肺癌病理诊断报告原则细胞学标本诊断原则 1.细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等。 2.根据肿瘤细胞的大小及形态，小细胞癌细胞学镜下可分为燕麦细胞型和中间细胞型。（1）燕麦细胞型通常体积较小，可呈圆形、卵圆形、短梭形及长形，胞质少或无，大小为静止期淋巴细胞的1.5~3倍，在同一张涂片中肿瘤细胞大小较一致，也可见紧密巢状聚集，两种形态可同时出现于一张涂片中；核染色质呈均匀细颗粒状，可见染色质集结点，也可由于细胞退化而导致染色质呈固缩状，通常较少见到明显核仁；相邻肿瘤细胞贴边镶嵌状排列，制片过程中易出现核拉丝现象，但这种现象一般不在液基制片中出现。（2）中间细胞型的肿瘤细胞排列及核特征与燕麦细胞型相似，肿瘤细胞可呈圆形、卵圆形、短梭形或多角形等；核染色质也可呈粗颗粒状，胞质可相对较丰富，同一张涂片中肿瘤细胞胞质可多可少甚至裸核，形态不规则，核分裂较多。 3.对于浆膜腔积液和细针吸取标本，细胞学蜡块切片中肿瘤细胞的镜下形态与组织学相似，可见由小的圆形、卵圆形或梭形的裸核样细胞聚集成巢或弥散分布，也可出现“人工挤压”现象。免疫细胞化学抗体选择与组织学基本相同，常用的抗体包括TTF1、CD56、Syn、CgA、Ki-67、CK等。组织标本诊断原则 1.肺肿瘤分类将神经内分泌肿瘤分为小细胞癌、大细胞神经内分泌癌、典型类癌、不典型类癌。小细胞癌与大细胞神经内分泌癌属于高级别肿瘤，典型类癌与不典型类癌属于低-中级别肿瘤。因此鉴别小细胞癌与其他神经内分泌肿瘤，特别是典型和不典型类癌在流行病学、遗传学、治疗及预后等方面具有重要意义。2022年WHO神经内分泌肿瘤分类提出了一个新的亚型：类癌伴有高核分裂象或高Ki-67增殖指数，此型分化较好，形态学与不典型类癌相同，但生长快，生物学行为与高级别神经内分泌癌重叠。 2.神经内分泌肿瘤标志物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌肿瘤形态学特征的基础上至少有一种神经内分泌免疫组化标志物明确阳性，且神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞数才可诊断神经内分泌肿瘤。当不具有神经内分泌肿瘤的组织学形态时，不推荐进行神经内分泌标志物染色。明确的鳞状细胞癌或腺癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。TTF-1在85%~90%的小细胞肺癌中呈阳性表达（但此时TTF-1阳性表达不能区分肺小细胞癌或肺外小细胞癌，因为20%~80%肺外部位，如胃肠道、膀胱、子宫颈、前列腺等处发生的小细胞癌亦可表达TTF-1）。当少数小细胞肺癌病例中不表达神经内分泌标志物时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性颗粒特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）也有助于小细胞癌的诊断。此外，有报道INSM1是一个较“CD56+Syn+CgA组合”效用性更强的神经内分泌分化标记，尤其在小细胞肺癌中。应尽量减少诊断辅助检查项目，以节约标本用于后续治疗指导性检查。 3.依据2021版WHO分类标准，肺神经内分泌肿瘤基于形态学，根据核分裂象和是否存在坏死进行分类，Ki-67阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌及不典型类癌，但在小活检标本中建议增加Ki-67检测，有助于肿瘤科医生进行治疗决策，同时有助于区分不典型类癌和高级别神经内分泌癌，并可避免将伴有机械性损伤的类癌、不典型类癌诊断为小细胞肺癌。 4.进行核分裂象计数时，应选取核分裂象最多的区域进行计数（个/2mm2），应是明确的核分裂象。如果数值位于阈值附近，应选取3个2mm2区域进行计数，最后报告平均值。 5.复合型小细胞肺癌为小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞癌和大细胞神经内分泌癌需满足至少10%的比例外，其他非小细胞肺癌类型可以是任何比例。 6.如果同时有细胞学标本及活检标本时，应将两者结合进行考量，综合做出更恰当的诊断。 7.手术标本怀疑肿瘤累及胸膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助诊断。 8.同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断应尽量避免使用组织类型之间转化的诊断。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合型小细胞肺癌，化疗后可致其中非小细胞癌成分残留。 9.近年研究表明，小细胞肺癌具有明显的分子水平异质性。如TP53和RB1双等位基因失活、Notch信号通路改变及体细胞基因拷贝数变异等。另外基于谱系转录因子（lineage-definingtranscription factors）定义的分子分型概念，按照ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3的相对高表达将小细胞肺癌分为4个分子亚型（SCLC-A、-N、-P、-Y）。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、Notch、HIPPO信号通路等激活。体外实验研究及部分小样本临床试验观察到不同分子亚型的治疗敏感性不同。在免疫治疗方面，各亚型的不同免疫环境状态提示其对免疫治疗有不同敏感性。SCLC-P、SCLC-Y亚型的肿瘤间质浸润淋巴细胞较多，坏死也较明显，谓之“免疫绿洲”；而SCLC-A、SCLC-N亚型肿瘤间质浸润淋巴细胞较少，谓之“免疫沙漠”。这种免疫微环境异质性特征为解释化疗联合免疫治疗方案的敏感性/耐药性机制及药物研发提供了新的思路。然而，某一SCLC患者的分子亚型并非一成不变，遗传学、起源细胞和肿瘤细胞的可塑性共同影响着SCLC分子亚型，例如，Notch通路的激活或可导致亚型转化。有学者探索了基于循环肿瘤细胞进行分子分型，为亚型转化的动态监测带来希望。随着对SCLC异质性的深入认识，未来可能会践行出以分子生物学为指导的临床新兴疗法。 10.近年来大细胞神经内分泌癌的分子基因组研究也有进展。根据基因组特征，LCNEC（大细胞神经内分泌癌）可分为SCLC-like（小细胞肺癌样）、NSCLC-like（非小细胞肺癌样）或类癌样。SCLC样LCNEC表现为RB1、TP53、CREBBP、EP300和MLL基因的突变。此外，具有STK11和KEAP1突变的I型LCNEC表现出ASCL1和DLL3的高表达，这两者是NOTCH的负调控因子。相比之下，具有RB1突变的Ⅱ型LCNEC会上调NOTCH信号通路。NSCLC样LCNEC则表现为PI3K-AKT-mTOR通路的突变以及其他可靶向基因的突变，如EGFR、ERBB2和FGFR1。最后，类癌样LCNEC与MEN1基因突变相关。四、分子标志物分子标志物 1.胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）是SCLC诊断以及治疗效果监测的重要肿瘤标志物。研究证实，胃泌素释放肽是SCLC组织的重要产物，其在血清里的前体可被稳定检测。SCLC可表现为神经内分泌细胞的特性，因此NSE往往会有过量表达。联合检测proGPR和NSE可以提高SCLC的诊断率，在局限期SCLC治疗有效的情况下，这两个值会随之下降。 2.肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。免疫治疗在SCLC中已取得一定疗效。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate032研究证实，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗高TMB患者有效率可达46.2%，1年PFS率为30.0%，显著优于低、中TMB亚组。在组织标本不足时，利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。 3.目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物。替莫唑胺（temozolomide）在复发性SCLC中有一定的疗效，脑转移、MGMT（O-6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）基因甲基化阳性患者可能疗效更好。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已于2019年批准人类MGMT基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）用于定性检测石蜡切片样本中MGMT的甲基化状态。 4.在SCLC中，DNA损伤修复相关基因（如BRCA1/2）突变并不常见，不能用来预测PARP抑制剂疗效。研究表明，PARP依赖的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药重要机制之一，替莫唑胺联合PARP抑制剂veliparib与替莫唑胺联合安慰剂相比，虽然未能明显延长PFS和OS，但显著提高了SCLC患者ORR（39%vs.14%，P=0.016）。Schlafen-11（SLFN11）调控DNA损伤应答和复制应激，可在多种癌症中预测DNA损伤机制，化疗药物和PARP抑制剂敏感性。SLFN11蛋白表达与替莫唑胺联合veliparib治疗患者的PFS和OS显著相关，有望成为PARP抑制剂治疗SCLC疗效的预测标志物。 5.循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是指在循环血液中存在的具有肿瘤特征的细胞，作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，CTCs可实时、动态、无创性地对SCLC患者病情进行监测。研究证实SCLC细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移，CTCs在SCLC人群中检出率为67%~86%，检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗效果及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段。研究证实，与单纯化疗患者相比，接受免疫治疗联合化疗、基线血液中非整倍体CTC评分（ACS）水平较高（>1.115）的SCLC患者具有更长PFS（7.7个月vs.4.9个月，P=0.007）和OS（16.3个月vs.13.6个月，P=0.033）。 6.对于混有NSCLC成分的复合型SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。 7.低钠血症（血Na+<135mmol/L）是SCLC常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的SCLC患者OS显著低于血钠正常的患者；纠正低钠血症可能增大SCLC患者生存获益。 8.研究表明，对于局限期SCLC患者，放疗前血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）与其OS显著相关，P/Lratio每增加1，HR随之上升1.00128，但还需进一步在临床中验证。 9.目前针对SCLC尚无临床应用的指导药物治疗的分子分型标志物。利用PDX、CDX模型及细胞系进行转录组学、蛋白质组学以及磷酸化组学的研究发现，高神经内分泌评分的nmf1亚型对ATR、TOP1抑制剂和依托泊苷+顺铂（EP）敏感。高受体酪氨酸激酶（RTK）信号活性、高EMT评分的nmf3亚型对安罗替尼敏感。MYC高表达且与AURKA扩增相关的nmf4亚型对极光激酶抑制剂（alisertib、barasertib和AMG-900）更敏感。针对SCLC手术切除组织的多组学研究证实，RB1缺失与生存差显著相关（P=0.0021）。ZFHX3突变患者比野生型患者有更好生存（P=0.073），NCT04539977和NCT04542369证实ZFHX3突变患者可能从PD-1/PD-L1联合化疗新辅助治疗中获益。高TMB患者有更好OS（P=0.0068）。质谱分析及免疫组化分析均证实肿瘤中高HMGB3与较差生存相关（P=0.0046，P=0.037），低CASP10与较差预后相关（P=0.0014，P=0.01）。高CHEK1和S317磷酸化与较差生存显著相关（P=0.0059，P=0.028）。cGAS-STING通路相关蛋白丰度越高生存越好（STING，P=0.0064；CCL5，P=0.00031；CXCL10，P=0.000798；TBK1，P=0.014；IRF3，P=0.043）。大多数SCLC肿瘤属于“免疫冷肿瘤”亚型，比“免疫热肿瘤”预后差（P=0.0057）。 10.单细胞转录组测序（single cell RNA-sequencing，scRNA-seq）及低深度WGS发现，具有瘤内异质性的患者具有更短无病生存期（disease-free survival，DFS，log-rank P=0.0489）和更高复发风险（log-rank P=0.0371）。组织芯片免疫组化也证明，具有异质性亚型与不良OS相关（log-rankP=0.0455）。大部分具有神经内分泌表型组织属于“免疫冷肿瘤”，“免疫热肿瘤”在一线纳武利尤单抗单药治疗中比“免疫冷肿瘤”具有生存获益趋势。 11.EXTENTORCH探索性研究患者肿瘤活检组织全外显子组测序结果证实，特瑞普利单抗组中具有野生型KMT2D或COL4A4的患者比基因序列发生变异的患者具有更好的PFS（5.85个月vs.5.45个月，P=0.0004）和OS（16.23个月vs.13.09个月，P=0.004）；CTNNA2和SCN4A基因序列发生变化的患者相比野生型患者具有显著延长的PFS（14.98个月vs.5.65个月，P=0.009）和OS（22.23个月vs.14.59个月，P=0.006）；COL1A1、COL4A4、ITGA8、KIT和PRKCG基因组成的黏着斑/整合素途径突变患者相比野生型患者具有更短的PFS（4.14个月vs.6.24个月，P<0.0001）和OS（10.81个月vs.16.56个月，P<0.0001）；肿瘤内异质性较低（突变-等位肿瘤基因异质性评分小于29）的患者具有显著改善的PFS（6.90个月vs.5.59个月，P=0.05）和OS（18.86个月vs.13.16个月，P=0.01）；HLA-A11+HLA-B62-单倍型患者表现出延长的PFS（7.03个月vs.5.55个月，P=0.05）和OS获益（18.43个月vs.12.94个月，P=0.04）。 12.血液中循环蛋白质是一种代表机体状态的生物标志物，ASTRUM-005探索性研究证实，ENPP2、GAL、CCDC50、WASF3、PLCB1、SMC3、PRKAG3、PAPPA、SH3BGRL2、TSPAN1、VCAN、PRC1、CEACAM20、ACTN2及MMP3蛋白组成的15个蛋白特征评分与疗效相关，接受斯鲁利单抗联合化疗、血清中15个蛋白特征评分高的SCLC患者，相比评分低的患者，具有显著更长的PFS（7.9个月vs.4.4个月）和OS（17.2个月vs.9.1个月）。在训练集和验证集中，15个蛋白特征评分预测斯鲁利单抗联合化疗获益患者的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.982和0.918，在训练集中预测安慰剂组获益患者的AUC值为0.545。组成评分的15个蛋白中，在训练集中TSPAN1和PLCB1预测斯鲁利单抗联合化疗获益患者的AUC分别为0.737和0.704。附录：2021版肺部肿瘤WHO分类 2021版WHO肺神经内分泌肿瘤分类参考文献及书籍： 1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南 2025[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2025. 扩展阅读：【衡道丨干货】2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肺癌的诊断设计：鹏飞编辑：小约翰本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。投稿、转载或版权疑议，请联系：tougao@histo.cn；商务合作请联系：info@histo.cn。衡道病理官网：www.histo.cn 喜欢就奖励小衡一个“看一看”和“👍”吧~

CSCO会议临床研究临床结果

2025-07-07

·癌度

烧脑文！对于可逆和不可逆靶向药耐药问题，对于正在“保命”的癌细胞我们有什么办法？

临床试验入组病友交流群（点击）对于重病之王癌症我们很无奈，这个疾病的问题才在一个药物用上去之后会耐药，而我们对癌细胞耐药的问题研究的不算是那么清楚。最近发布在国际学术期刊的一个文献报道了耐药问题。这是美国哈佛大学研究团队提出的整合不可逆基因耐药、可逆细胞耐药的双机制数学模型。使用600万虚拟患者大样本模型做的研究，整体这篇文章相当烧脑，癌度从里面摘取关键的内容给大家做一些解释，希望下面的信息对大家有所帮助。（如您希望挑战自己的烧脑能力，欢迎联系癌度所需文献全文）本文参考文献刊例示意图1、为什么会出现耐药？癌细胞在“保命”对于治疗的耐药我们目前的金标准是影像学CT或核磁检查发现病灶增大超过了20%，或者是出现了新的转移灶，但是这往往属于“黄花菜都凉透”的耐药结论，CT能看到最小的病灶在1厘米左右，这个时候的病灶含有10亿个癌细胞。癌细胞早就进化了多少代了。要是想避免耐药，我们需要了解什么是耐药，耐药的原因和类别。当患者使用靶向药或免疫药时，癌细胞不会“坐以待毙”。它们会想尽办法活下来，就像人遇到危险会找掩体或逃跑一样。主要靠两种方式可逆耐药和不可逆耐药。1、“换装备”型耐药（不可逆耐药），发生的原因是癌细胞基因突变了（比如EGFR T790M突变、ALK G1202R突变），相当于给自己换了套防弹衣，药物再也打不穿。这种变化是永久性的。通常用药>6个月后才出现，肿瘤全面进展（原病灶+转移灶都长大）。常见于肺癌（EGFR/ALK靶向药）、乳腺癌（HER2靶向药）等。2、“装死”型耐药（可逆耐药），癌细胞没变基因，而是临时改变行为——比如把药物“泵出”细胞外，或启动备用信号通路躲过攻击。相当于敌人暂时趴下装死，等你一走又站起来。表现为用药初期有效，但肿瘤标志物（如CEA）缓慢升高，或出现局部新转移（如脑转、骨转），而原病灶仍控制良好。常见于抗血管生成药（如阿帕替尼、安罗替尼）、部分免疫治疗（如PD-1抑制剂）。但是停药之后可以逆转。目前我们的精准医学是做基因检测，判断出癌细胞主要的群体携带的基因突变是什么，比如EGFR或ALK，并根据驱动基因突变使用靶向药。但是忽略了两种耐药的时空交互作用，注意不是说不知道上面的耐药问题，而是忽略了可逆耐药和不可逆耐药的相互协同带来的后果。2、耐药后怎么办？分情况应对对于耐药出现之后患者要怎么办？这里还是要判断出来耐药的情况，然后才能选择对应的方案。第一种情况，疑似缓慢耐药，表现为肿瘤标志物CEA升高，但是CT或核磁检查病灶稳定。这个时候不需要着急换药，每个月检查一次肿瘤标志物CEA，2个月检查一次CT，并和医生讨论是否使用局部治疗（如骨转用唑来膦酸，脑转用放疗），有患者CEA升高后继续用原药1个月，再化疗4次，CEA回落，重新用回原药仍有效。第二种情况是确定了不可逆耐药，患者表现为全面进展。这个时候就需要做基因检测，用血液或新活检组织做检测，找出新突变（如肺癌EGFR药耐药后常见T790M、C797S突变）；若有对应下一代药（如奥希替尼治T790M），直接换药，或者是通过参加临床试验。如果找不到耐药基因突变怎么办？答案是考虑其他机制的靶向药联合化疗联合（如“贝伐珠单抗+培美曲塞”）；或参加跨癌种新药试验，如抗体偶联药ADC、免疫检查点抑制剂靶向药偶联药IDCs。第三种情况是确定了可逆耐药，属于局部进展，核心策略是 “停药休息”+“联合增敏”，所谓的停药休息是让医生安排1-2个月“药物假期”，让癌细胞恢复对靶向药的敏感性；而联合增敏是指联合用药，比如胃癌阿帕替尼耐药，则可以联用辛伐他汀（降胆固醇药，破坏癌细胞防盾），三阴性乳腺癌免疫耐药可以联用色甘酸钠（抗过敏药，激活免疫细胞），有效率从10%提升至50%。3、未来的新策略是什么？这一篇参考文献讲述的内容非常学术和理论，当然如果说换成老百姓能看得懂的文字还是需要一定时间。这个研究通过600万虚拟患者来设计数学模型，预判癌细胞下一步的行为，提前换药堵路，比传统的治疗延长9%的生存期，也就是相当于多活4到10个月。目前有临床试验正在研究乳腺癌的三药轮换，肺癌EGFR靶向药的序贯。相信以后会有相应的结论出来。此外还有一些办法，比如韩国人发现肺癌EGFR耐药后存在3类亚克隆，第一类是癌细胞伪装成为间质细胞，可以用Wnt抑制剂（如XAV-939）治疗，还有癌细胞是具有高侵袭性，则使用激光激酶抑制剂剂（如Barasertib）治疗，联合用药的有效率提升了3倍。这么多药物你记不住，或者分析不清楚，作为癌度撰稿十多年的我也不清楚，但是人工智能会给我们分析清楚。这也是为何我们对未来可以乐观的原因。最黑暗的时刻是发现耐药那一刻，但也是治疗真正走向精准的开始。每一次耐药都在暴露癌细胞的弱点，而现代医学正学会如何抓住这些弱点反击。—— 希望这句话能给你力量。喜欢本文，欢迎扫描下面的二维码联系我，加入癌度病友群交流！参考文献：Wei He，et al., Personalized cancer treatment strategies incorporating irreversible and reversible drug resistance mechanisms, npj systems biology and applications, 2025. 往期推荐 KRAS突变全覆盖？daraxonrasib（RMC-6236）让RAS药物不再挑三拣四！溶瘤病毒在第一大癌种获得突破，BRACELET-01研究证实乳腺癌从溶瘤病毒治疗获益！脑转？第三代靶向药 + 新型抗体偶联药，打破EGFR突变肺癌脑转移困局！早期和晚期肠癌接受CIK细胞疗法联合化疗或手术均能获益，而CEA水平是一个能否有效的指示器！

放射疗法疫苗免疫疗法

2024-07-25

·生物谷

上海交通大学于颖彦教授揭示极光激酶抑制剂诱导的胃癌类器官衰老可削弱巨噬细胞的天然免疫反应

2024年7月，于颖彦教授在《Cancer Letters》【IF9.1，Q1】杂志在线发表题名为“Drug-induced senescence by aurora kinase inhibitors attenuates innate immune response of macrophages on gastric cancer organoids.”——极光激酶抑制剂诱导的胃癌类器官衰老可削弱巨噬细胞的天然免疫反应的研究论文。瑞金医院普外科/上海消化外科研究所于颖彦教授、WHO 国际癌症研究机构Zisis Kozlakidis 教授为论文的共同通讯作者；瑞金医院普外科/上海消化外科研究所杨蕊馨博士研究生、关颖欣博士研究生为论文的共同第一作者。 doi：10.1016/j.canlet.2024.217106. 中文摘要弥漫型胃癌（DGC）以浸润性强、容易转移、预后较差而著称。研发靶向弥漫型胃癌的药物具有重要意义。该研究中，团队利用患者来源类器官（PDO）对一组小分子激酶抑制剂进行筛选，尤其关注不同亚型胃癌的敏感性差异。发现肠型胃癌（IGC）对多种激酶抑制剂敏感，而DGC显示耐药，并在极光激酶抑制剂（AURKi）巴拉塞替（Barasertib）和达努塞替（Danusertib）治疗后出现药物性肿瘤细胞衰老改变，表现为细胞体积增大，出现多核瘤巨细胞，并呈现衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）染色强阳性。肿瘤细胞分泌大量的炎症趋化因子MCP-1/CCL2，诱导单核巨噬细胞聚集并发生M2极化，导致原本来杀伤肿瘤的机体天然免疫巨噬细胞杀伤力减弱。这种新型免疫抑制机制的发现提示，对于弥漫型胃癌可采用AURKi + 清除衰老肿瘤细胞的序贯治疗。 Abstract Diffuse-type gastric cancer (DGC) is a subtype of gastric cancer with aggressiveness andpoor prognosis. It is of great significance to find sensitive drugs for DGC. In the current study, a total of 20 patient-derived organoids(PDOs) were analyzed for screening the therapeutic efficacy of small molecule kinases inhibitors ongastric cancers, especially the therapeutic difference betweenintestinal-type gastric cancer (IGCs) and DGCs. The IGCs are sensitive to multiple kinases inhibitors, while DGCs are resistantto most of these kinases inhibitors. It was found that DGCs showed drug-induced senescent phenotype after treatment by aurora kinases inhibitors(AURKi) Barasertib-HQPA and Danusertib. The cell diameter of cancer cells are increased with stronger staining of senescence-associated β-galactosidase (SA-β-GAL), and characteristic appearance of multinucleated giant cells. The senescent cancer cells secrete large amounts of chemokine MCP-1/CCL2, which recruitand inducemacrophage to M2-type polarizationin PDOs of DGC (DPDOs)-macrophage co-culturesystem. The up-regulation of local MCP-1/CCL2 can interact with MCP-1/CCL2 receptor (CCR2)expressed on macrophages and suppress theirinnate immunity tocancer cells.Overall, the special response of DGC to AURKisuggests that clinicians should select a sequential therapy withsenescent cell clearanceafter AURKi treatment for DGC. 该研究首先探讨了不同亚型胃癌PDO对小分子激酶抑制剂的敏感性差异。采用96孔板对2例肠型胃癌PDO （IPDO）和4例弥漫型胃癌PDO（DPDO）筛选了11种激酶抑制剂的药物敏感性。其中IPDO对多种激酶抑制剂均敏感，而DPDO对激酶抑制剂的敏感性均较差。4例DPDO的表型均显示细胞之间黏附性较差，细胞分布杂乱无极性。采用AURKi Barasertib和Danusertib处理48小时，肿瘤细胞直径显著变大，但并没有发生明显的细胞裂解坏死，而是出现瘤巨细胞变化，高度提示为细胞衰老，遂进行了SA-β-GAL染色，证实AURKi诱导的细胞SA-β-GAL染色显著增强。在Giemsa染色下，AURKi处理组的DPDO肿瘤细胞体积显著增大，出现多核及巨核瘤巨细胞衰老表型特征。作者遂收集了经SA-β-GAL染色证实的8例早期传代活力良好类器官的培养上清和6例衰老类器官的培养上清，检测了12种炎症相关因子的含量变化。随着类器官传代次数增加，培养上清中单核巨噬细胞趋化因子MCP-1/CCL2的含量升高程度最为明显。采用AURKi处理的DPDO培养上清液也检查到高含量的MCP-1/CCL2。经过对开源数据库胃癌单细胞测序数据集（GSE163558）的细胞分群与炎症相关因子表达水平分析，在7个上皮来源细胞亚群中，C3亚群高表达衰老相关基因CDKN2A和CDKN2B，同时，MCP-1/CCL2阳性表达细胞比例最高。利用GSEA通路富集分析发现，高表达MCP-1/CCL2的C3亚群的基因集主要富集在ROS通路、蛋白质分泌通路、EMT通路和炎症反应通路等等。以集落刺激因子1受体CSF1R作为巨噬细胞标志基因，对巨噬细胞亚群进行分析发现，其M2极化巨噬细胞的MCP-1/CCL2阳性表达细胞比例最高。GSEA通路富集分析显示，M2型巨噬细胞上调的基因集主要富集在TNFα信号通路、EMT通路、促血管生成通路及蛋白质分泌通路等等。乳酸脱氢酶（LDH）释放量可以反映细胞膜的完整性，研究人员测定了DPDO-巨噬细胞共培养体系内添加rhMCP-1处理对LDH释放的影响。与对照组相比，rhMCP-1处理组的LDH释放量显著降低，表明微环境内MCP-1/CCL2的增加致使巨噬细胞对肿瘤的吞噬杀伤作用减弱。对肿瘤细胞涂片进行Giemsa染色，可见未经rhMCP-1处理的肿瘤细胞裂解增加，而rhMCP-1处理组的肿瘤细胞形态保留完整，细胞体积增大。采用siRNA干扰巨噬细胞表面的CCR2受体表达，则巨噬细胞受MCP-1/CCL2趋化因子影响减少，细胞迁移能力明显减弱。在抗癌药物筛选领域，诱发细胞衰老从而阻滞肿瘤生长是候选策略之一。然而，“老而不死”肿瘤细胞的生物学作用尚有待深入研究。近年来细胞衰老机制研究有了长足发展，衰老细胞可以通过自分泌或者旁分泌产生大量细胞因子与炎症因子,构成衰老相关分泌表型（SASP），但SASP对胃癌细胞的影响尚不清楚。该研究将类器官实验研究与外部单细胞测序数据集分析相结合，鉴定到衰老的肿瘤上皮细胞可以产生大量的MCP-1/CCL2炎症趋化因子，趋化单核巨噬细胞聚集到肿瘤周围，诱发单核巨噬细胞向M2极化，从而削弱了单核细胞吞噬杀伤肿瘤的能力。该研究与最近几项在其它类型肿瘤的研究结果不谋而合。近来已有研究显示，肿瘤细胞衰老是一种不容忽视的现象，此类细胞有可能成为肿瘤复发与转移的根源，应当积极探索靶向衰老肿瘤细胞的干预策略。针对弥漫型胃癌的这种药物反应特性，可以考虑AURKi+衰老细胞靶向清除的序贯疗法作为一种新型治疗策略。作者介绍于颖彦主任医师，教授，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科/上海消化外科研究所；研究方向：胃癌的基础与转化研究。杨蕊馨博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科/上海消化外科研究所；研究方向：胃癌发病机制及靶向治疗。关颖欣博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科/上海消化外科研究所；研究方向：胃癌发病机制及靶向治疗。【扫描二维码可下载原文】 Drug-induced senescence by aurora kinase inhibitors attenuates innate immune response of macrophages on gastric cancer organoids.pdf

临床研究

100 项与 Barasertib 相关的药物交易

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-	-	-	DB11747

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	意大利	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	罗马尼亚	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	西班牙	AstraZeneca PLC	2009-07-01
急性髓性白血病	临床3期	英国	AstraZeneca PLC	2009-07-01
复发性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	AstraZeneca PLC	2006-05-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00952588 (SPARK-AML1, CTgov)	临床2/3期	急性髓性白血病	74	AZD1152 (AZD1152 1200mg)	衊網餘鹹選蓋膚鬱蓋餘 = 襯願簾網淵顧餘醖遞夢壓鬱簾顧憲衊積糧製鏇 (襯衊鹹顧淵鬱壓獵鏇淵, 鹽選顧顧積繭蓋製鑰夢 ~ 憲蓋製鏇網衊鏇網範構) 更多	-	2014-03-31
NCT00952588 (SPARK-AML1, CTgov)	临床2/3期	急性髓性白血病	74	LDAC (LDAC 20mg)	衊網餘鹹選蓋膚鬱蓋餘 = 鏇襯廠糧製選齋顧構鏇壓鬱簾顧憲衊積糧製鏇 (襯衊鹹顧淵鬱壓獵鏇淵, 繭蓋憲齋憲選襯醖醖壓 ~ 淵糧製鏇範憲繭遞廠膚) 更多	-	2014-03-31
NCT00497991 (Pubmed \| Blood)	临床1/2期	急性髓性白血病	32	Barasertib	膚製餘製簾夢壓鏇窪遞(築壓選襯醖顧醖夢鹽獵) = 齋衊醖範鏇願窪憲遞鹽簾蓋觸襯獵餘窪餘積範 (衊觸壓廠鏇製襯膚襯蓋 )	-	2011-12-01