NMS-03305293

PARP1抑制剂的作用机制主要基于“合成致死”的概念，这一概念指的是当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。 一、作用机制 在DNA损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。 对于DNA的单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP（Poly ADP-ribose Polymerase）酶，DNA损伤修复依赖的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2，而在修复过程中，PARP-1 发挥着 90% 以上的功能。PARP1是一种参与DNA修复的酶，特别是在单链DNA断裂的修复中起关键作用。PARP抑制剂通过与PARP1的催化位点结合，阻止PARP1从DNA损伤位点上脱落，导致PARP1持续结合在DNA上，从而阻碍DNA的修复过程。单独抑制PARP1并不是致命的，因为这些药物引起的DNA损伤可以通过其他DNA修复途径修复，特别是同源重组路径。 对于DNA的双链断裂而言，虽然其发生率比较低，但是一旦发生，会导致更严重的后果。双链 DNA 的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。非同源末端链接修复的特点是修复效率高，但是极易出错。而同源重组修复是一种高保真、无错误的修复方式，参与蛋白众多，其中最为人熟知的是BRCA（全名为乳腺癌易感基因，Breast Cancer Susceptibility Genes）蛋白。在携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌症细胞中，由于BRCA蛋白在双链DNA断裂的修复中起关键作用，这些细胞已经存在DNA修复缺陷。当PARP抑制剂进一步阻断单链DNA断裂的修复时，这些细胞无法有效地修复DNA损伤，最终导致肿瘤细胞的死亡。这种作用机制使得PARP抑制剂在治疗携带BRCA基因突变的癌症患者中特别有效。 二、获批情况 表1：PARP抑制剂在美国FDA或中国NMPA获批适应症（按时间顺序排序） 注：表格来源于《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南2022》 （doi：10.13283/j.cnki.xdfckjz.2022.08.001） 目前已在美国和中国获批上市的PARP抑制剂包括： 1.奥拉帕利（Olaparib）：靶点为PARP1/2/3，由阿斯利康开发，是全球首个获批上市的PARP抑制剂，于2014年12月19日在美国获批上市，用于治疗携带有害或疑似有害的胚系BRCA突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌患者。（2019年12月在中国获批上市） 2.鲁卡帕尼（Rucaparib）：靶点为PARP1/2/3，由Clovis Oncology开发，2016年12月19日在美国上市，用于治疗卵巢癌。 3.尼拉帕利：靶点为PARP1/2,由美国默沙东开发，2017年3月27日在美国获批上市。 4.磺酸尼拉帕利胶囊（Niraparib）：靶点为PARP1/2，由再鼎医药开发，已在中国上市，用于治疗卵巢癌。（2019年12月26日在中国上市） 5.氟唑帕利（Fluzoparib）：靶点为PARP1/2，由恒瑞医药开发，2020年12月11日在中国获批上市的PARP抑制剂，用于治疗gBRCA+、HER2-晚期乳腺癌患者。 6.帕米帕利（Pamiparib）：靶点为PARP1/2，由百济神州开发，2021年4月30日在中国批准上市的PARP1/2抑制剂，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。 7.他拉唑帕利（Talazoparib）：靶点为PARP1/2，由辉瑞公司开发，2018年10月16日在美国上市，用于治疗乳腺癌。   这些PARP抑制剂的上市为多种癌症的治疗提供了新的选择，特别是在卵巢癌和乳腺癌的治疗中显示出显著的疗效。 三、临床在研药物情况 公司 化合物 临床研究进展 阿斯利康 AZD5305 Phase II/III AZD9574 Phase I/II NERVIANO Medical Sciences   &BMS NMS-P293 Phase I 恒瑞医药 HRS-1167 Phase I/II 翰森制药 HS-10502 Phase I 英派药业 IMP-1734 Phase I 正在进行的临床试验：  1.    AZD5305：  AZD5305是阿斯利康开发的一款第二代PARP抑制剂，它是一种高选择性的PARP1抑制剂和捕获剂。与第一代PARP抑制剂相比，AZD5305显示出了更好的耐受性和临床活性，尤其是在治疗携带BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D基因突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者中。AZD5305的设计旨在克服第一代PARP抑制剂的副作用，如血液学毒性和其他限制其应用的毒性。 临床前研究显示，AZD5305具有优异的耐受性、靶点结合率和疗效。在2022年AACR会议上公布的首次人体临床试验结果显示，AZD5305在几种不同类型的癌症患者中表现出良好的安全性和临床活性。 总的来说，AZD5305作为一种新型的PARP抑制剂，在临床研究中显示出了积极的前景，尤其是在提高耐受性和减少副作用方面。随着临床试验的进一步推进，AZD5305有望为癌症患者提供更多的治疗选择。  2.     AZD9574: AZD9574是阿斯利康开发一种新型的、能够穿透血脑屏障的PARP1选择性抑制剂，它在临床前研究中表现出了对同源重组修复缺陷（HRRD）的肿瘤模型有显著的单药疗效，并且与替莫唑胺（TMZ）联合使用时，在治疗带有MGMT甲基化的胶质瘤模型中，相比单独使用TMZ能更好地延长了带瘤小鼠的生存期。  AZD9574在体外实验中显示出对PARP1的高选择性，并且在体内实验中证实了其能够穿透血脑屏障。这些特性使得AZD9574有望成为治疗原发性和继发性脑肿瘤的同类最优PARP抑制剂。目前，AZD9574正在进行I期临床试验（NCT05417594），以评估其安全性、耐受性以及初步的抗肿瘤活性。 此外，AZD9574在临床前模型中展现的潜力使其成为治疗脑转移和胶质母细胞瘤等脑肿瘤的有力候选药物。在临床前研究中，AZD9574单药治疗以及与TMZ的联合治疗均显示出强大的抗肿瘤效果。  3.     NMS-P293: 由NERVIANO Medical Sciences开发的一种高选择性和脑渗透性PARP1抑制剂，与PARP-2相比具有>200倍的选择性，目前正处于临床I期开发阶段。 高选择性：NMS-P293对PARP1的选择性较PARP2超过200倍，这意味着它在抑制肿瘤细胞的同时，可能减少对正常细胞的不良影响。 无DNA捕获活性：NMS-P293不诱导“DNA捕获”，即PARP-DNA复合物的形成，这与其他PARP抑制剂不同，可能有助于减少一些副作用。 良好的血脑屏障透过性：NMS-P293能够很好地穿过血脑屏障，在动物模型中显示出对脑肿瘤和脑转移的潜在疗效。 良好的药代动力学特性：NMS-P293在体外和体内的药代动力学特性良好，包括低清除率和近乎完全的口服生物利用度。 临床开发：NMS-P293目前正在进行早期临床开发，包括作为单一疗法以及与替莫唑胺（TMZ）联合治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的研究。 与默沙东的合作：NMS与默沙东达成了合作协议，默沙东将支付高达6500万美元的前期款项，并可能获得NMS-P293的进一步开发和商业化权利。 临床试验：NMS-P293的临床试验正在进行中，旨在评估其作为单药治疗带有BRCA突变肿瘤的疗效，以及与替莫唑胺联合使用治疗复发性GBM的效果。      NMS-P293因其独特的特性和临床前研究中展示的潜力，被认为是一个有吸引力的候选药物，用于进一步的临床开发。  4.     HRS-1167: 恒瑞医药自主研发的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂，对PARP1的选择性更高、亲和力更强，目前在国内开展了三项I期临床试验。 恒瑞医药已与德国默克达成战略合作，德国默克获得HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，以及在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。近期，HRS-1167片联合贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌的1b/2期临床研究已经启动。此外，HRS-1167还获批与ATR抑制剂HRS2398联合治疗晚期实体瘤的新临床试验。这些临床试验的结果将为HRS-1167作为潜在的新型治疗选择提供重要的数据支持。  5.     HS-10502 一种PARP1特异性选择性抑制剂，由翰森制药研发，用于治疗晚期实体瘤。目前，HS-10502正在进行I期临床试验，目的是评估其在同源重组修复(HRR)基因突变或同源重组缺陷(HRD)阳性的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和疗效。 该I期临床试验于2023年6月启动，计划招募318名受试者，预计于2026年结束。试验的主要终点指标包括HS-10502的MTD或MAD以及根据RECISTv1.1标准评估的ORR（适用于除前列腺癌外的所有实体瘤）或根据RECIST和PCWG3标准评估的ORR（仅限前列腺癌）。 此外，HS-10502还有多项联合用药的临床试验正在进行，包括与恩扎卢胺、瑞维鲁胺、醋酸阿比特龙片、阿帕替尼、白蛋白紫杉醇、多西他赛、伊立替康脂质体、HS-20093、HS-20089以及贝伐珠单抗的联合用药方案。  6.     IMP-1734（也称为EIK-1003） 由英派药业与Eikon Therapeutics合作开发的一款高选择性PARP1抑制剂，对PARP1具有显著的生化和细胞选择性，相比PARP2展现出更高的亲和力。这一选择性可能带来更好的安全性和耐受性，同时保持有效的抗肿瘤活性。IMP-1734于2023年进入I期临床试验，临床前体内模型显示其具有很高的抗肿瘤活性和较宽的治疗窗口。与已上市的非选择性PARP1/2抑制剂相比，IMP-1734可能改善治疗指数，使其成为单药治疗以及与其他药物联合应用的理想选择。此外，Eikon Therapeutics在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示了其临床阶段的TLR 7/8共激动剂（EIK1001）和PARP1选择性抑制剂（EIK1003，即IMP1734）项目的多项摘要，包括EIK1003的I期研究。这些研究的进展表明，IMP-1734作为一种潜在的新型治疗选择，正在逐步推进临床开发，以期为癌症患者提供新的治疗方案。 四、临床剂量的选择 4.1 药代动力学特征 引自：《PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识2021版》 4.1.1 奥拉帕利（olaparib） 包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申报上市），片剂服给药后1.5 h达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparent volume of dist-ribution，Vd）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4酶代谢，代谢产物包括氧化反应后形成的葡萄糖苷酸或硫酸酯结合物；在人体中，奥拉帕利也可以发生水解、羟化和脱氢反应。300 mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。单次给药后，约86%的放射性标记药物在7天内通过代谢物形式排出，大约44%通过尿液排出，42%通过粪便排出。 4.1.2 尼拉帕利（niraparib） 绝对生物利用度约为73%，口服给药后3 h内达血浆峰浓度。拉帕利在单次给药300 mg后，平均最大血药浓度（Cmax）为804 ng/mL，药时曲线下面积（AUC）增加与剂量成正比。绝对生物利用度约为73%，食物不会影响药物的暴露量。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L。主要通过羧酸酯酶（CEs）代谢形成M1，这是主要的非活性代谢产物，随后通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）进行葡萄糖醛酸化，形成M10代谢物。平均半衰期为36 h，表观总清除率（CL/F）为16.2 L/h。 尼拉帕利通过肝脏代谢、肝胆排泄和肾脏排泄等多种途径消除。在单次口服300 mg剂量的放射标记尼拉帕利后，约47.5%的剂量在21天内通过尿液排出，38.8%通过粪便排出。 4.1.3 氟唑帕利（fluzoparib） 氟唑帕利吸收较迅速，血药浓度中位达峰时间为2.5小时，平均血药峰浓度约为4.77±1.21 µg/mL。氟唑帕利人血浆蛋白结合率为74.3%~81.6%，全血/血浆分配比在0.567-0.687之间。氟唑帕利主要由CYP3A4代谢，主要代谢产物为单氧化代谢产物M1-1 (SHR165202)。氟唑帕利的平均末端消除半衰期约为9.14±2.38小时，尿和粪中放射性物质总回收率为103±4%，其中粪中占44.2±10.8%，尿中占59.1±9.9%  4.1.4 卢卡帕利（rucaparib） 卢卡帕利平均绝对生物利用度为36%（范围为30% ～ 45%），口服给药1.9 h达血浆峰浓度，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。稳态分布容积（steady-state volume，SSV）为113 ～ 262 L，在体内分布广泛。平均终末半衰期为17～19 h。 4.1.5 帕米帕利（Pamiparib） 帕米帕利口服给药后吸收迅速，通常在给药后1-2小时达到血浆峰浓度。摄入高脂早餐后服用帕米帕利60 mg吸收延迟，Tmax从2小时延长至7小时，AUC0-inf和Cmax分别降低12%和41%，但这没有临床意义，因此进餐或空腹状态下均可服用帕米帕利。帕米帕利的人血浆蛋白结合率为95.7%，表观分布容积大约为37升。帕米帕利主要由CYP2C8和CYP3A酶代谢。在人体吸收代谢排泄研究中，帕米帕利广泛代谢，药物相关物质主要在尿液中排泄。帕米帕利消除的主要途径为肾脏排泄，平均57.8%的放射性标记给药通过肾脏排泄；次要途径为粪便排泄，放射性标记给药经粪便排泄的回收率均值为26.9%。血浆中消除半衰期t1/2约为13小时。对于轻度至中度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者中帕米帕利清除率的数据。对于轻度肝功能损害患者，无需调整剂量。尚无中重度肝功能损害患者中帕米帕利清除率的数据。帕米帕利在临床剂量下不大可能是肠道外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、肝摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/1B3、肾摄取转运蛋白有机阳离子转运蛋白(OCT)2和有机阴离子转运蛋白(OAT)1、OAT3的抑制剂。帕米帕利与食物同服时，其药代动力学特性不受影响，因此可以与食物同服或空腹服用。 所有这些PARP抑制剂的血浆暴露量均表现出中度至高度的个体差异，较高的暴露量与毒性增加有关，主要是血液毒性。对于talazoparib（他拉唑帕利），暴露量与疗效之间的关系已得到描述，但对于奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利，这种关系仍不确定。 4.2 PARP抑制剂剂量对比 药品 剂量递增范围 MTD RP2D BRCA突变人群有效剂量 奥拉帕利 10 mgQD~ 600mgBID 600 mg BID 300 mg BID 200-400 mgBID 卢卡帕利 40mgQD~ 840mgBID 至840 mg BID 仍未见DLT 600 mg BID 300 mgQD-600mg BID 尼拉帕利 30 mg QD~ 400 mg QD 400 mg QD 300 mg QD 100-300 mgQD 他拉唑帕利 0.025~1.mg 1.1 mg QD 1 mg QD — AZD5305 10mgQD~ 140mg QD — — — HRS-1167 30mgQD-450mgQD — — — HS-10502 10mgQD~ 120mQD — — — 4.3用法用量 4.3.1 奥拉帕利 用法：口服。应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在进餐或空腹时均可服用。如果漏服，应按计划时间正常服用下一剂量。 用量：推荐剂量为300mg (2片150mg片剂)，每日2次，相当于每日总剂量为600mg。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，第1次减量，推荐剂量减至250mg，每日服用2次(相当于每日总剂量为500mg)。 第2次减量，推荐剂量减至200mg，每日服用2次(相当于每日总剂量为400mg)。 药物相互作用：不推荐合并使用中、强效CYP3A抑制剂，如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg，每日2次。 不良反应：最常见不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症和疲乏/虚弱。 4.3.2 尼拉帕利 用法：口服，空腹或者伴食物一起服用。如果出现呕吐或漏服，不应额外给药。 用量：若体重≥77kg且基线血小板计数≥150.0×10^9/L，推荐剂量为300mg，每日1次；若体重<77kg或者基线血小板计数<150.0×10^9/L，推荐剂量为200mg，每日1次。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。若体重≥77kg且基线血小板计数≥150.0×10^9/L，起始剂量为300mg，每日1次；第1次减量，200mg每日1次；第2次减量，100mg每日1次。若体重<77kg或者基线血小板计数<150.0×10^9/L，起始剂量为200mg，每日1次；第1次减量，100mg每日1次。 药物相互作用：尼拉帕利不通过CYP代谢，尚未进行临床药物相互作用研究。 不良反应：最常见不良反应包括恶心、血小板减少症、疲劳/乏力、贫血、便秘、呕吐、腹痛/腹胀、中性粒细胞减少、失眠、头痛、鼻咽炎以及皮疹。 4.3.3 氟唑帕利 用法：口服，应整粒吞服，进餐后或空腹时均可服用(推荐进餐后服用)。 用量：推荐剂量为一次150mg，一日2次(早晚各一次)。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，第1次减量，推荐剂量减至100mg，每日服用2次；第2次减量，推荐剂量减至50mg，每日服用2次。 药物相互作用：避免与中、强效CYP3A4抑制剂合并使用，如必须使用，需相应减少氟唑帕利剂量或停用；避免与中、强效CYP3A4诱导剂合用，如必须使用，氟唑帕利疗效可能显著降低。 不良反应：最常见的不良反应包括贫血、恶心、白细胞减少症、乏力、血小板减少症、中性粒细胞减少症、腹痛、呕吐、食欲下降、淋巴细胞减少症、血肌酎升高、高脂血症以及头晕。 4.3.4 帕米帕利 用法：口服，应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在进餐或空腹时均可服用。如果呕吐或漏服，应按计划时间正常服用下一剂量。 用量：推荐剂量为每次60mg(3粒)，每日2次，相当于每日总剂量为120mg。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，第1次减量，推荐剂量减至40mg，每日服用2次；第2次减量，推荐剂量减至20mg，每日服用2次。 药物相互作用：与强效/中效/轻效CYP3A抑制剂合用-无需调整剂量；与CYP2C8抑制剂或诱导剂合用-尚无数据，慎用。 不良反应：最常见的不良反应包括贫血、恶心、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、呕吐、疲乏、血小板减少症、食欲减退、腹泻、腹痛、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、血胆红素升高以及淋巴细胞减少症。 申明：以上药物数据仅供参考，并非临床诊疗方案。如有侵权内容，请联系删除！ 欢迎关注本公众号其它相关内容： 药物发现，DMPK，临床药理，定量药理，软件应用，法规指南

2014年，在世界胰腺癌联盟推动下，首个世界胰腺癌日诞生，日期被定为每年11月的第三个周四。其目的一方面是提高公众认知，让80%的胰腺癌患者确诊即晚期的局面得到改善，更让这个生存率居恶性肿瘤末位的疾病走进大众生活。 另一方面，也是为了推动政策关注与资源注入，进而让这个长期面临研究资金不足、筛查手段缺乏、专业诊疗资源不均等困境的常见肿瘤能享有如“非小细胞肺癌、乳腺癌、血液肿瘤”等疾病一样的产研界重视。 2025年11月20日，值此第12个世界胰腺癌日，胰腺癌被誉为“不可攻克堡垒”的魔咒是否已被打破？如今的临床治疗又与12年前有何区别？ 更关键的是，作为“癌中之王”的胰腺癌，何时才能迎来了真正的突破性疗法？ 现状：低生存与“诊断即晚期”的困境 胰腺癌作为恶性程度极高的消化系统肿瘤，2024年流行病学数据显示其5年生存率仅13%，其中，中国群体中比例进一步降至8.5%，是现阶段所有恶性肿瘤中数值最低的。更关键的是，据国家癌症中心2022年至2024年统计数据显示，胰腺癌近年发病率呈上升趋势，目前已位列我国男性恶性肿瘤发病率的第9位，女性第12位。 而治疗层面，PC还是典型的“诊断即晚期”，手术作为其目前唯一可能获得治愈的手段，现实中仅有15%～20%的患者能在确诊时得到手术根治，超80%的患者初治策略仍以药物治疗为主（化疗+靶向治疗+免疫治疗）。 治疗：指南推荐与临床局限 过去十数年间，胰腺癌的整体治疗进展相对缓慢，目前绝大部分患者的初治策略仍以化疗为主，即使最新的NALIRIFOX方案（脂质体伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙），其针对晚期转移性胰腺癌患者一线治疗的中位总生存期（OS）也没有超过1年，其余化疗方案效果更是有限。 而之所以胰腺癌治疗如此困难，其主要归因于其自身特性，肿瘤异质性强、微环境特殊、耐药机制活跃及诊断偏晚等多重因素叠加，导致药物难以有效作用于癌细胞。 ① 靶向治疗：明确推荐但获益人群有限 2012年，随着胰腺癌的四大高频突变基因逐渐被揭示，KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4相关的靶向治疗策略逐渐成为领域新药研发的主要方向。 但整体上，目前胰腺癌从靶向治疗中获益的患者群体仍不高，且胰腺癌靶向治疗的发展也远远落后于其他肿瘤，其基础之上，CACA胰腺癌诊治指南（2025版）对其仅做了四类靶向治疗进行了推荐： EGFR抑制剂：早在2007年，厄洛替尼就作为PC的第一个靶向治疗药物，与吉西他滨联用已被推荐作为局部进展期与合并远处转移PC的一线治疗，但后续厄洛替尼的总体疗效不高，临床应用并不广泛。 PARP抑制剂：2019年，奥拉帕利作为第一款PARP抑制剂被用于一线化疗后无进展BRCA1/2基因突变合并远处转移的胰腺癌患者的维持治疗，成功将PFS从3.8个月延长至7.4个月，算是真正开启了PC靶向治疗新时代。 KRAS G12C抑制剂：作为胰腺癌中最常见的突变，KRAS是理论上最具前途的治疗靶点，然后，由于基础研究技术的限制，KRAS长期以来存在成药性局限，截至目前全球仍没有任何一款KRAS G12C抑制剂被批准用于治疗PC，但Sotorasib、Adagrasib等新药在针对部分胰腺癌的临床试验中却也取得了积极效果（前者：ORR 21%，mPFS 4.0个月，mOS 6.9个月；后者：ORR 33.3%），但可惜的是，G12C突变类型在胰腺癌群体中数量占比不高（仅1%—2%）。 RGFR单抗：2023年，尼妥珠单抗被批准用于与吉西他滨联用治疗KRAS野生型局部进展或转移性胰腺癌，该药也是现阶段唯一一款获批胰腺癌治疗的RGFR单抗。 当然，除上述药物类型之外，指南还针对部分罕见突变的相关药物进行了推荐，例如恩曲替尼、拉罗替尼、赛尔帕替尼、达拉非尼+曲美替尼、德曲妥珠单抗等则是分别针对NTRK融合突变、RET突变、BRAF V600E突变、HER2扩增。 ② 免疫治疗：仅适用于特定分子特征患者 虽近年来，免疫疗法确实在实体瘤中展现出显著疗效，这使其在胰腺癌治疗中也同样备受期待。但胰腺癌本身固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境（TME），导致该疗法在胰腺癌中的应用存在诸多局限。 TME作为一个复杂的生态系统，其低免疫原性、CAFs及基质成分与复杂的免疫抑制信号网络及耗竭的效应细胞等独特性质之下，不仅促进肿瘤生长，还阻碍了药物和免疫细胞的渗透，导致单一免疫治疗难以有效逆转其免疫抑制环境。 CACA胰腺癌诊治指南（2025版）指出，仅针对高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）或高突变负荷（TMB）分子特征的局部进展或合并远处转移的PC，可选择性使用PD-1单抗。且着重强调，目前尚无证据表明使用免疫检查点抑制剂CTLA-4/PD-1/PD-L1抗体可使无上述分子特征的PC获益。 因此，对于胰腺癌的未来治疗，一款新机制或新靶点的疗法成为临床所迫切需要的产品。 在研管线突破：多维度疗法革新 一方面，随着胰腺癌领域内临床需求愈发严峻；另一方面，也由于精准医疗与基因测序技术的进步，全球范围内关于胰腺癌新药的研发大幅加速，目前已登记的临床在研管线项目就已超百余个。疗法类型上看，靶向治疗、免疫疗法与ADC等新型药物构成了研发管线的主力，而CAR-T、基因疗法与肿瘤疫苗则也同样为领域突破带来了更多可能性。 ① 新一代靶向疗法：聚焦KRAS与PARP靶点 正如上文所讲，随着胰腺癌突变基因的揭示，曾经被认为“靶向荒漠”的胰腺癌也迎来了越来越多创新靶向疗法。 据悉，在胰腺癌体细胞突变类型中，KRAS突变占比近90%，因此，KRAS靶向新药理所当然的成为了胰腺癌领域在研新药的主流方向。 而由于KRAS G12C抑制剂虽在疗效上确有进步，但受众群体却占比太小。因此，共价抑制策略的影响下，领域逐渐出现更多新颖的KRAS靶向抑制剂，为胰腺癌靶向治疗带来了突破的曙光。 G12D抑制剂 基于KRAS G12C成药的经验，近年KRAS G12D的研发起始还算顺畅，但由于其与G12C抑制剂依靠反应性弹头与突变体Cys12形成稳定的共价键不同，G12D蛋白在SwitchⅡ口袋附近缺乏相应的反应性残基，因此，设计针对KRAS G12D突变的抑制剂相对困难。 但好在，随着基于结构的药物设计和优化水平上涨，全球范围内关于KRAS G12D抑制剂的研究逐年增多，目前已有超60款KRAS G12D抑制剂在研，最高临床阶段已至Ⅲ期，且中国管线占比超半数。 数据来源：药智数据（如有错误请指正） 泛KRAS抑制剂 该疗法通过识别KRAS蛋白的共有结构特征，以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，理论上有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发尚处于早期阶段，全球在研的泛KRAS抑制剂超10余款，但均处于临床前或早期临床阶段。 PARP抑制剂 PARP作为DNA修复酶，其主要通过与PARP1或PARP2催化位点结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落，继而DNA修复蛋白功能停滞，复制中断。 而过程中，由于同源重组修复缺陷的肿瘤对PARP抑制剂更敏感，因此PARP抑制剂被研究者期待用于胰腺癌治疗。目前，全球已获批的PARP抑制剂已接近10款，但绝大多数适应症均针对卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等，获批用于治疗胰腺癌的PARP抑制剂至今仍仅“奥拉帕利”一款。 其在一项Ib/Ⅱ期PARPVAX临床研究中，将接受16周含铂类化疗后病情稳定或有反应的转移性胰腺癌患者随机分组，接受尼拉帕利联合免疫检查点抑制剂治疗，分别为尼拉帕利/纳武利尤单抗组和尼拉帕利/伊匹单抗组，23个月与6个月的PFS分别为20.6%、59.6%。 胰腺癌领域中的PARP抑制剂 药品名称 靶点 产品阶段 适应症阶段（最高相关） 原研单位 临床更新日期 奥拉帕利Olaparib PARP-1;PARP2 批准上市 获批上市 阿斯利康；默沙东（合作） 2025-07-31 氟唑帕利 Fuzuloparib PARP-1;PARP2 批准上市 临床Ⅲ期 恒瑞医药;江苏豪森 2025-10-29 JPI-547 PARP-1;PARP2;TNK1;TNK2 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 韩国第一药品株式会社 2025-10-10 HTMC0435 PARP 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 汇伦医药 2025-07-23 甲苯磺酸尼拉帕利 Niraparib Tosylate PARP-1;PARP2 批准上市 临床Ⅱ期 TESARO Inc;默沙东；再鼎医药;强生;武田（合作） 2025-07-01 TSL-1502 PARP-1;PARP2 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 Tasly Pharmaceuticals Inc 2024-02-22 Mefuparib Hydrochloride PARP-1;PARP2 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 中国科学院上海药物研究所;甫康生物;辰欣药业 2023-09-18 芦卡帕利 Rucaparib PARP-1;PARP2;PARP3 批准上市 临床Ⅱ期 Clovis Oncology Inc;辉瑞 2023-08-04 HS-10502 PARP-1 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 江苏豪森 2025-06-05 IMP-1734 PARP-1 临床Ⅱ期 临床Ⅰ期 瑛派药业Eikon Therapeutics（合作） 2025-03-13 KBP-2205 PARP 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 凯复（苏州）生物 2024-04-24 NMS-03305293 PARP-1 临床Ⅱ期 临床申请 Nerviano Medical Sciences Srl；默克（合作） 2025-04-09 XIN-5104 PARP-1 临床申请 临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 XIN-5789 PARP-1 临床申请 临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 XIN6301 PARP-1 临床申请 临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 BSI-401 PARP-1 临床前 临床前 BiPar Sciences Inc;赛诺菲 - 数据来源：药智数据（如有错误请指正） 其余在研PARP抑制剂中，关于胰腺癌适应症的研究也在有序推进中，比如恒瑞医药的氟唑帕利，早期转移性胰腺癌适应症已进入临床Ⅲ期，但后续因入组困难而被迫终止，如今适应症也已调整为联合化疗治疗胰腺癌（临床Ⅱ期）。 ② 新一代免疫疗法：由冷转“热”的创新策略 由于胰腺癌是典型的“免疫冷肿瘤”，其TMB极低，新抗原生成不足，难以有效激活T细胞。因此，单纯依赖PD-1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂难以取得显著疗效。要想提高胰腺癌的免疫治疗响应率，一味开发新免疫疗法事倍功半，想方设法将胰腺癌免疫应答由“冷”转“热”反而更可取： 重塑肿瘤微环境：一者可将免疫疗法与化疗联用，以化疗诱导免疫原性细胞死亡以释放肿瘤抗原，并清除免疫抑制细胞浸润，降低间质含量，改善肿瘤微环境，从而提高PD-1抗体疗效；二者可将免疫疗法与靶向基质药物联用，基质药物可降解透明质酸，旨在打破坚硬的细胞外基质壁垒，重塑呈抑制状态的免疫微环境，提高肿瘤细胞药物摄取。 双免疫检查点阻断策略：理论上双ICI可产生不同程度的协同效益，可协同激活效应T细胞并耗竭调节性T细胞，如伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗的双免方案，但该领域研究较少，其临床获益仍需证实。 局部手段提高肿瘤细胞免疫原性：如通过放射治疗或不可逆电穿孔等局部治疗方式等。 不同于其他热门肿瘤领域中免疫治疗发展迅速，胰腺癌的免疫治疗仍处于探索阶段。目前可用作治疗效果预测的生物标记物在胰腺癌中的发生率极低（微卫星不稳定性仅约1%），因此，免疫治疗直接获益人群极为有限。 ③ ADC药物：靶向杀伤的新希望 在ADC药物看来，胰腺癌治疗中，传统化疗疗效有限，患者耐受程度不一，长期易耐药；靶向疗法存在较为严重的副作用，限制了患者长期用药；免疫治疗在胰腺癌中的临床价值缺乏高质量证据支持。 因此，利用连接子将特异性抗体与细胞毒性小分子药物进行偶联后形成的ADC药物，兼具高度靶向性、良好抗肿瘤活性及不良反应少的优势，应该是理论上胰腺癌靶向杀伤的新希望。 目前，ADC在胰腺癌中的研究多数处于临床前研究和临床试验阶段，实际临床转化应用仍需进行多方面综合评价，但过程中仍有部分创新疗法值得期待： IBI343：作为一种CLDN18.2单抗+Exatecan的ADC药物，其可与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后释放毒素药物引起DNA损伤，引发癌细胞凋亡，游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，具有一定的旁观者效应。在一项经一线治疗的胰腺癌I期临床试验中（NCT05458219），接受6mg/kgIBI343治疗的CLDN18.2（IHC1/2/3+≥60%）胰腺癌受试者（n=10）中，ORR为40%。 MRG004A：作为一款靶向TF的新型ADC，2024年MSKCC的Wungki Park阐述了其有效性，在接受2.0mg/kg剂量治疗的12例可评估的胰腺癌患者中，4例达到部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD）。且对于TF表达高于50%且既往治疗线数不超过2线的患者，MRG004A的DCR达到了100%。2024年3月MRG004A用于治疗胰腺癌适应症已获FDA授予快速通道资格。 总体来看，ADC可以靶向间质细胞或基质成分，通过抗原介导的小分子药物内化作用促进细胞毒性药物的有效渗透，并利用旁观者效应杀伤靶抗原阴性细胞，有效应对胰腺癌的异质性和耐药问题，尤其是随着偶联技术的进步，如PDC、ApDC（核酸适配体偶联药物）等在ADC的基础上得到结构和功能优化的新偶联类型，进一步增强了药物在胰腺癌中的渗透性、靶向性与对突变基因的抑制作用，为行业带来了更多想象空间。 未来：挑战与希望并存 尽管近年来胰腺癌在靶向治疗和免疫治疗方面取得了一定进展，不断有新药及治疗方案问世，但仍面临诸多挑战。 首先，靶向治疗开始继G12C之后不断有全新的靶向疗法亮相，比如KRAS G12D、泛KRAS抑制剂等，但作为靶向疗法，其效果仍难逃持续性局限，且机制复杂多样（涉及旁路信号通路激活、代谢重编程及细胞内自噬机制增强等）成药性未知；而免疫疗法，在无法有效改变胰腺癌肿瘤微环境的情况下，其总体应答率也注定不会太高，治疗潜力也随之大降；至于ADC疗法，其虽理论上被认为是未来胰腺癌的新希望，但其相关研究仍处于早期阶段，实际临床转化应用仍需进行多方面综合评价。 而在治疗层面之外，领域内还有诸多其他亟待突破的难点，比如早期诊断困难、治疗精准度有限、预测及预后生物标志物匮乏等，这些看似与具体疗法无关的概念，却也从根本上阻碍了胰腺癌诊疗事业的进步。 可以预见，对于胰腺癌的治疗的未来，其整体短时间或仍将以化疗为基石，至于靶向疗法、免疫疗法、ADC、CAR-T甚至肿瘤疫苗等创新产品在领域的应用则尚需时间的考验，有望在未来成为综合治疗的重要组成部分。 小结 回首过去12年，胰腺癌治疗虽未根本上彻底打破“不可攻克”的魔咒，但显然已从“化疗独撑”的停滞期迈入“精准破局”的探索期。 现有治疗以及未来短期内，化疗方案仍大概率是晚期患者的基石疗法，但仍难逃中位OS不足1年的局限；靶向治疗层面，虽已有奥拉帕利率先开启胰腺癌靶向治疗时代，但现有靶向疗法仍存在疗效、受众群体的重大局限；而免疫治疗层面则由于胰腺癌的“冷肿瘤”特性，短期内似乎也很难有重大进步，多数患者目前似乎仍“无药可用”。 好在，目前全球数百条在研管线正从多维度撕开“癌王”防线，为众多迫切患者带来新的希望： KRAS G12D：作为胰腺癌最大突变类型，目前超60款G12D抑制剂已进入临床，“靶向荒漠”格局或将彻底改变。 泛KRAS抑制剂：有望覆盖近90%突变人群，彻底改变“靶向荒漠”格局。 PARP抑制剂：作为胰腺癌老靶点，其并非怠惰，而是仍在试图与免疫、化疗等疗法联用，进一步拉高疗效天花板。 免疫治疗：目前正在努力走出单药困境，通过与化疗、靶向基质疗法的联用，重塑肿瘤微环境。 ADC药物：异军突起，以靶向杀伤+旁观者效应破解肿瘤异质性与耐药难题。 当然，挑战与希望并存，目前的胰腺癌新药领域仍存在诸多问题存在：靶向疗法的耐药机制尚未完全阐明，免疫微环境的复杂调控仍是核心壁垒，ADC疗法的临床转化需跨越更多验证关卡。而早期诊断困难、生物标志物匮乏等问题，仍从源头制约着诊疗效率。 未来，胰腺癌治疗将长期维持“化疗为基、创新为翼”的格局，随着KRAS G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂、PARP联合方案、ADC药物等创新疗法的临床落地，以及早筛技术的迭代升级，“癌王”治疗或将逐步从“缓解”转向“精准”的分层模式。 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。