NMS-03305293

PARP1抑制剂的作用机制主要基于“合成致死”的概念，这一概念指的是当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。 一、作用机制 在DNA损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。 对于DNA的单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP（Poly ADP-ribose Polymerase）酶，DNA损伤修复依赖的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2，而在修复过程中，PARP-1 发挥着 90% 以上的功能。PARP1是一种参与DNA修复的酶，特别是在单链DNA断裂的修复中起关键作用。PARP抑制剂通过与PARP1的催化位点结合，阻止PARP1从DNA损伤位点上脱落，导致PARP1持续结合在DNA上，从而阻碍DNA的修复过程。单独抑制PARP1并不是致命的，因为这些药物引起的DNA损伤可以通过其他DNA修复途径修复，特别是同源重组路径。 对于DNA的双链断裂而言，虽然其发生率比较低，但是一旦发生，会导致更严重的后果。双链 DNA 的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。非同源末端链接修复的特点是修复效率高，但是极易出错。而同源重组修复是一种高保真、无错误的修复方式，参与蛋白众多，其中最为人熟知的是BRCA（全名为乳腺癌易感基因，Breast Cancer Susceptibility Genes）蛋白。在携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌症细胞中，由于BRCA蛋白在双链DNA断裂的修复中起关键作用，这些细胞已经存在DNA修复缺陷。当PARP抑制剂进一步阻断单链DNA断裂的修复时，这些细胞无法有效地修复DNA损伤，最终导致肿瘤细胞的死亡。这种作用机制使得PARP抑制剂在治疗携带BRCA基因突变的癌症患者中特别有效。 二、获批情况 表1：PARP抑制剂在美国FDA或中国NMPA获批适应症（按时间顺序排序） 注：表格来源于《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南2022》 （doi：10.13283/j.cnki.xdfckjz.2022.08.001） 目前已在美国和中国获批上市的PARP抑制剂包括： 1.奥拉帕利（Olaparib）：靶点为PARP1/2/3，由阿斯利康开发，是全球首个获批上市的PARP抑制剂，于2014年12月19日在美国获批上市，用于治疗携带有害或疑似有害的胚系BRCA突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌患者。（2019年12月在中国获批上市） 2.鲁卡帕尼（Rucaparib）：靶点为PARP1/2/3，由Clovis Oncology开发，2016年12月19日在美国上市，用于治疗卵巢癌。 3.尼拉帕利：靶点为PARP1/2,由美国默沙东开发，2017年3月27日在美国获批上市。 4.磺酸尼拉帕利胶囊（Niraparib）：靶点为PARP1/2，由再鼎医药开发，已在中国上市，用于治疗卵巢癌。（2019年12月26日在中国上市） 5.氟唑帕利（Fluzoparib）：靶点为PARP1/2，由恒瑞医药开发，2020年12月11日在中国获批上市的PARP抑制剂，用于治疗gBRCA+、HER2-晚期乳腺癌患者。 6.帕米帕利（Pamiparib）：靶点为PARP1/2，由百济神州开发，2021年4月30日在中国批准上市的PARP1/2抑制剂，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。 7.他拉唑帕利（Talazoparib）：靶点为PARP1/2，由辉瑞公司开发，2018年10月16日在美国上市，用于治疗乳腺癌。   这些PARP抑制剂的上市为多种癌症的治疗提供了新的选择，特别是在卵巢癌和乳腺癌的治疗中显示出显著的疗效。 三、临床在研药物情况 公司 化合物 临床研究进展 阿斯利康 AZD5305 Phase II/III AZD9574 Phase I/II NERVIANO Medical Sciences   &BMS NMS-P293 Phase I 恒瑞医药 HRS-1167 Phase I/II 翰森制药 HS-10502 Phase I 英派药业 IMP-1734 Phase I 正在进行的临床试验：  1.    AZD5305：  AZD5305是阿斯利康开发的一款第二代PARP抑制剂，它是一种高选择性的PARP1抑制剂和捕获剂。与第一代PARP抑制剂相比，AZD5305显示出了更好的耐受性和临床活性，尤其是在治疗携带BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D基因突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者中。AZD5305的设计旨在克服第一代PARP抑制剂的副作用，如血液学毒性和其他限制其应用的毒性。 临床前研究显示，AZD5305具有优异的耐受性、靶点结合率和疗效。在2022年AACR会议上公布的首次人体临床试验结果显示，AZD5305在几种不同类型的癌症患者中表现出良好的安全性和临床活性。 总的来说，AZD5305作为一种新型的PARP抑制剂，在临床研究中显示出了积极的前景，尤其是在提高耐受性和减少副作用方面。随着临床试验的进一步推进，AZD5305有望为癌症患者提供更多的治疗选择。  2.     AZD9574: AZD9574是阿斯利康开发一种新型的、能够穿透血脑屏障的PARP1选择性抑制剂，它在临床前研究中表现出了对同源重组修复缺陷（HRRD）的肿瘤模型有显著的单药疗效，并且与替莫唑胺（TMZ）联合使用时，在治疗带有MGMT甲基化的胶质瘤模型中，相比单独使用TMZ能更好地延长了带瘤小鼠的生存期。  AZD9574在体外实验中显示出对PARP1的高选择性，并且在体内实验中证实了其能够穿透血脑屏障。这些特性使得AZD9574有望成为治疗原发性和继发性脑肿瘤的同类最优PARP抑制剂。目前，AZD9574正在进行I期临床试验（NCT05417594），以评估其安全性、耐受性以及初步的抗肿瘤活性。 此外，AZD9574在临床前模型中展现的潜力使其成为治疗脑转移和胶质母细胞瘤等脑肿瘤的有力候选药物。在临床前研究中，AZD9574单药治疗以及与TMZ的联合治疗均显示出强大的抗肿瘤效果。  3.     NMS-P293: 由NERVIANO Medical Sciences开发的一种高选择性和脑渗透性PARP1抑制剂，与PARP-2相比具有>200倍的选择性，目前正处于临床I期开发阶段。 高选择性：NMS-P293对PARP1的选择性较PARP2超过200倍，这意味着它在抑制肿瘤细胞的同时，可能减少对正常细胞的不良影响。 无DNA捕获活性：NMS-P293不诱导“DNA捕获”，即PARP-DNA复合物的形成，这与其他PARP抑制剂不同，可能有助于减少一些副作用。 良好的血脑屏障透过性：NMS-P293能够很好地穿过血脑屏障，在动物模型中显示出对脑肿瘤和脑转移的潜在疗效。 良好的药代动力学特性：NMS-P293在体外和体内的药代动力学特性良好，包括低清除率和近乎完全的口服生物利用度。 临床开发：NMS-P293目前正在进行早期临床开发，包括作为单一疗法以及与替莫唑胺（TMZ）联合治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的研究。 与默沙东的合作：NMS与默沙东达成了合作协议，默沙东将支付高达6500万美元的前期款项，并可能获得NMS-P293的进一步开发和商业化权利。 临床试验：NMS-P293的临床试验正在进行中，旨在评估其作为单药治疗带有BRCA突变肿瘤的疗效，以及与替莫唑胺联合使用治疗复发性GBM的效果。      NMS-P293因其独特的特性和临床前研究中展示的潜力，被认为是一个有吸引力的候选药物，用于进一步的临床开发。  4.     HRS-1167: 恒瑞医药自主研发的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂，对PARP1的选择性更高、亲和力更强，目前在国内开展了三项I期临床试验。 恒瑞医药已与德国默克达成战略合作，德国默克获得HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，以及在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。近期，HRS-1167片联合贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌的1b/2期临床研究已经启动。此外，HRS-1167还获批与ATR抑制剂HRS2398联合治疗晚期实体瘤的新临床试验。这些临床试验的结果将为HRS-1167作为潜在的新型治疗选择提供重要的数据支持。  5.     HS-10502 一种PARP1特异性选择性抑制剂，由翰森制药研发，用于治疗晚期实体瘤。目前，HS-10502正在进行I期临床试验，目的是评估其在同源重组修复(HRR)基因突变或同源重组缺陷(HRD)阳性的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和疗效。 该I期临床试验于2023年6月启动，计划招募318名受试者，预计于2026年结束。试验的主要终点指标包括HS-10502的MTD或MAD以及根据RECISTv1.1标准评估的ORR（适用于除前列腺癌外的所有实体瘤）或根据RECIST和PCWG3标准评估的ORR（仅限前列腺癌）。 此外，HS-10502还有多项联合用药的临床试验正在进行，包括与恩扎卢胺、瑞维鲁胺、醋酸阿比特龙片、阿帕替尼、白蛋白紫杉醇、多西他赛、伊立替康脂质体、HS-20093、HS-20089以及贝伐珠单抗的联合用药方案。  6.     IMP-1734（也称为EIK-1003） 由英派药业与Eikon Therapeutics合作开发的一款高选择性PARP1抑制剂，对PARP1具有显著的生化和细胞选择性，相比PARP2展现出更高的亲和力。这一选择性可能带来更好的安全性和耐受性，同时保持有效的抗肿瘤活性。IMP-1734于2023年进入I期临床试验，临床前体内模型显示其具有很高的抗肿瘤活性和较宽的治疗窗口。与已上市的非选择性PARP1/2抑制剂相比，IMP-1734可能改善治疗指数，使其成为单药治疗以及与其他药物联合应用的理想选择。此外，Eikon Therapeutics在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示了其临床阶段的TLR 7/8共激动剂（EIK1001）和PARP1选择性抑制剂（EIK1003，即IMP1734）项目的多项摘要，包括EIK1003的I期研究。这些研究的进展表明，IMP-1734作为一种潜在的新型治疗选择，正在逐步推进临床开发，以期为癌症患者提供新的治疗方案。 四、临床剂量的选择 4.1 药代动力学特征 引自：《PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识2021版》 4.1.1 奥拉帕利（olaparib） 包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申报上市），片剂服给药后1.5 h达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparent volume of dist-ribution，Vd）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4酶代谢，代谢产物包括氧化反应后形成的葡萄糖苷酸或硫酸酯结合物；在人体中，奥拉帕利也可以发生水解、羟化和脱氢反应。300 mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。单次给药后，约86%的放射性标记药物在7天内通过代谢物形式排出，大约44%通过尿液排出，42%通过粪便排出。 4.1.2 尼拉帕利（niraparib） 绝对生物利用度约为73%，口服给药后3 h内达血浆峰浓度。拉帕利在单次给药300 mg后，平均最大血药浓度（Cmax）为804 ng/mL，药时曲线下面积（AUC）增加与剂量成正比。绝对生物利用度约为73%，食物不会影响药物的暴露量。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L。主要通过羧酸酯酶（CEs）代谢形成M1，这是主要的非活性代谢产物，随后通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）进行葡萄糖醛酸化，形成M10代谢物。平均半衰期为36 h，表观总清除率（CL/F）为16.2 L/h。 尼拉帕利通过肝脏代谢、肝胆排泄和肾脏排泄等多种途径消除。在单次口服300 mg剂量的放射标记尼拉帕利后，约47.5%的剂量在21天内通过尿液排出，38.8%通过粪便排出。 4.1.3 氟唑帕利（fluzoparib） 氟唑帕利吸收较迅速，血药浓度中位达峰时间为2.5小时，平均血药峰浓度约为4.77±1.21 µg/mL。氟唑帕利人血浆蛋白结合率为74.3%~81.6%，全血/血浆分配比在0.567-0.687之间。氟唑帕利主要由CYP3A4代谢，主要代谢产物为单氧化代谢产物M1-1 (SHR165202)。氟唑帕利的平均末端消除半衰期约为9.14±2.38小时，尿和粪中放射性物质总回收率为103±4%，其中粪中占44.2±10.8%，尿中占59.1±9.9%  4.1.4 卢卡帕利（rucaparib） 卢卡帕利平均绝对生物利用度为36%（范围为30% ～ 45%），口服给药1.9 h达血浆峰浓度，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。稳态分布容积（steady-state volume，SSV）为113 ～ 262 L，在体内分布广泛。平均终末半衰期为17～19 h。 4.1.5 帕米帕利（Pamiparib） 帕米帕利口服给药后吸收迅速，通常在给药后1-2小时达到血浆峰浓度。摄入高脂早餐后服用帕米帕利60 mg吸收延迟，Tmax从2小时延长至7小时，AUC0-inf和Cmax分别降低12%和41%，但这没有临床意义，因此进餐或空腹状态下均可服用帕米帕利。帕米帕利的人血浆蛋白结合率为95.7%，表观分布容积大约为37升。帕米帕利主要由CYP2C8和CYP3A酶代谢。在人体吸收代谢排泄研究中，帕米帕利广泛代谢，药物相关物质主要在尿液中排泄。帕米帕利消除的主要途径为肾脏排泄，平均57.8%的放射性标记给药通过肾脏排泄；次要途径为粪便排泄，放射性标记给药经粪便排泄的回收率均值为26.9%。血浆中消除半衰期t1/2约为13小时。对于轻度至中度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者中帕米帕利清除率的数据。对于轻度肝功能损害患者，无需调整剂量。尚无中重度肝功能损害患者中帕米帕利清除率的数据。帕米帕利在临床剂量下不大可能是肠道外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、肝摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/1B3、肾摄取转运蛋白有机阳离子转运蛋白(OCT)2和有机阴离子转运蛋白(OAT)1、OAT3的抑制剂。帕米帕利与食物同服时，其药代动力学特性不受影响，因此可以与食物同服或空腹服用。 所有这些PARP抑制剂的血浆暴露量均表现出中度至高度的个体差异，较高的暴露量与毒性增加有关，主要是血液毒性。对于talazoparib（他拉唑帕利），暴露量与疗效之间的关系已得到描述，但对于奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利，这种关系仍不确定。 4.2 PARP抑制剂剂量对比 药品 剂量递增范围 MTD RP2D BRCA突变人群有效剂量 奥拉帕利 10 mgQD~ 600mgBID 600 mg BID 300 mg BID 200-400 mgBID 卢卡帕利 40mgQD~ 840mgBID 至840 mg BID 仍未见DLT 600 mg BID 300 mgQD-600mg BID 尼拉帕利 30 mg QD~ 400 mg QD 400 mg QD 300 mg QD 100-300 mgQD 他拉唑帕利 0.025~1.mg 1.1 mg QD 1 mg QD — AZD5305 10mgQD~ 140mg QD — — — HRS-1167 30mgQD-450mgQD — — — HS-10502 10mgQD~ 120mQD — — — 4.3用法用量 4.3.1 奥拉帕利 用法：口服。应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在进餐或空腹时均可服用。如果漏服，应按计划时间正常服用下一剂量。 用量：推荐剂量为300mg (2片150mg片剂)，每日2次，相当于每日总剂量为600mg。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，第1次减量，推荐剂量减至250mg，每日服用2次(相当于每日总剂量为500mg)。 第2次减量，推荐剂量减至200mg，每日服用2次(相当于每日总剂量为400mg)。 药物相互作用：不推荐合并使用中、强效CYP3A抑制剂，如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg，每日2次。 不良反应：最常见不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症和疲乏/虚弱。 4.3.2 尼拉帕利 用法：口服，空腹或者伴食物一起服用。如果出现呕吐或漏服，不应额外给药。 用量：若体重≥77kg且基线血小板计数≥150.0×10^9/L，推荐剂量为300mg，每日1次；若体重<77kg或者基线血小板计数<150.0×10^9/L，推荐剂量为200mg，每日1次。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。若体重≥77kg且基线血小板计数≥150.0×10^9/L，起始剂量为300mg，每日1次；第1次减量，200mg每日1次；第2次减量，100mg每日1次。若体重<77kg或者基线血小板计数<150.0×10^9/L，起始剂量为200mg，每日1次；第1次减量，100mg每日1次。 药物相互作用：尼拉帕利不通过CYP代谢，尚未进行临床药物相互作用研究。 不良反应：最常见不良反应包括恶心、血小板减少症、疲劳/乏力、贫血、便秘、呕吐、腹痛/腹胀、中性粒细胞减少、失眠、头痛、鼻咽炎以及皮疹。 4.3.3 氟唑帕利 用法：口服，应整粒吞服，进餐后或空腹时均可服用(推荐进餐后服用)。 用量：推荐剂量为一次150mg，一日2次(早晚各一次)。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，第1次减量，推荐剂量减至100mg，每日服用2次；第2次减量，推荐剂量减至50mg，每日服用2次。 药物相互作用：避免与中、强效CYP3A4抑制剂合并使用，如必须使用，需相应减少氟唑帕利剂量或停用；避免与中、强效CYP3A4诱导剂合用，如必须使用，氟唑帕利疗效可能显著降低。 不良反应：最常见的不良反应包括贫血、恶心、白细胞减少症、乏力、血小板减少症、中性粒细胞减少症、腹痛、呕吐、食欲下降、淋巴细胞减少症、血肌酎升高、高脂血症以及头晕。 4.3.4 帕米帕利 用法：口服，应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在进餐或空腹时均可服用。如果呕吐或漏服，应按计划时间正常服用下一剂量。 用量：推荐剂量为每次60mg(3粒)，每日2次，相当于每日总剂量为120mg。 剂量调整：为处理不良反应事件，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，第1次减量，推荐剂量减至40mg，每日服用2次；第2次减量，推荐剂量减至20mg，每日服用2次。 药物相互作用：与强效/中效/轻效CYP3A抑制剂合用-无需调整剂量；与CYP2C8抑制剂或诱导剂合用-尚无数据，慎用。 不良反应：最常见的不良反应包括贫血、恶心、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、呕吐、疲乏、血小板减少症、食欲减退、腹泻、腹痛、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、血胆红素升高以及淋巴细胞减少症。 申明：以上药物数据仅供参考，并非临床诊疗方案。如有侵权内容，请联系删除！ 欢迎关注本公众号其它相关内容： 药物发现，DMPK，临床药理，定量药理，软件应用，法规指南