Miconazole Nitrate

联合用药在现代临床治疗中日益普遍，随之而来的药物-药物相互作用(DDI)问题对用药安全构成严峻挑战，精准DDI预测对于药物研发与临床监管至关重要。然而，现有方法在处理分子数据固有的不确定性以及交互建模中的注意力噪声方面存在局限。 为解决上述问题，青岛科技大学于彬教授团队于2026年7月1日在《IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems》上发表文章，题为 “A Unified Differential Denoising Learning Framework With a Pre-Trained Model and Fuzzy Graph Networks for Drug–Drug Interaction Prediction”。文章提出了一种新颖的联合预训练模型和模糊图网络的差分降噪框架UDPF-DDI，用于药物-药物相互作用预测。 UDPF-DDI代码仓库： https://github.com/xiaofeng-codes/UDPF-DDI 背景 随着现代医学发展，联合用药已经成为临床治疗的重要方式之一。然而，多种药物在患者体内同时存在时，可能产生相互作用，即药物-药物相互作用(Drug-Drug Interaction,DDI)。DDI可能导致药物疗效减弱、毒副作用增强，甚至引发严重的不良药物事件，对患者的生命安全构成严重威胁。新药的大量上市使得药物组合的数量爆炸式增长，通过传统临床或者实验室湿实验来验证并筛选所有DDI组合在时间和成本上都变得极为困难。因此，开发更高效、精准的计算方法来预测未知DDI，已经成为生物信息学领域至关重要且极具挑战性的研究课题。 近年来，得益于强大的端到端表征学习优势与高效的拟合性能，深度学习方法在DDI 预测中展现出巨大潜力。现有主流方法在特征提取上各具优势，但它们主要建立在一个共同的潜在前提之上：将药物分子或知识图谱视为静态的离散结构。这种确定性的建模方式虽然计算高效，但在处理复杂生物医药数据方面，现有方法似乎仍面临一定挑战。从生物化学的角度来看，分子结构往往表现出一种固有的不确定性。此外，除了数据本身的不确定性，特征提取过程中的信号干扰也是值得关注的问题。在利用基于注意力机制的模型处理长序列分子特征时，标准注意力机制可能会面临难以精准聚焦药效团核心区域的挑战，从而产生注意力噪声。这种噪声可能会稀释真正决定相互作用的关键特征，进而影响模型的判别能力。本文提出一种探索性框架——UDPF-DDI，该框架采用多视角建模策略，分别从药物内部化学环境、外部网络拓扑和高维特征降噪三个视角进行学习。最终，通过动态自适应模块对三通道信息进行融合，得到DDI预测结果。 方法 UDPF-DDI遵循端到端的学习范式，其核心在于多层次、三通道的特征学习流程，整体框架如图1所示。首先，该模型首先构建多源初始特征：利用RDKit为每个药物分子编码低维原子级图结构。同时，借助强大的分子预训练模型Uni-Mol2处理 SMILES序列，以生成高维原子级与分子级嵌入。其次，基于所有药物的分子级嵌入，模型构建一个全局分子相互作用网络，并从中为每个药物提取网络级子图。然后，这些不同尺度的特征被送入三路并行的编码器中进行深度学习。原子模糊图编码器负责从低维原子图中学习分子内部的化学环境，分子模糊图编码器则从网络子图中解析药物间的拓扑关系，而差分编码器则对药物高维原子嵌入进行降噪降维，以捕捉更有效的上下文信息。最后，将三路编码器输出的特征向量各自通过独立的读出层进行信息聚合，由动态自适应融合模块进行加权整合，通过相应任务的损失函数得到药物-药物相互作用预测概率。 图1 UDPF-DDI网络框架。(a)在数据预处理阶段，利用RDKit和Uni-Mol2提取药物的多源初始特征。(b) 原子级模糊图编码器(AFG-Encoder)和分子级模糊图编码器(MFG-Encoder)分别利用深层模糊图卷积神经网络(DFGCNN)处理分子图表示和网络拓扑图表示。通过可学习的隶属度函数，将图特征转换为模糊表示。(c)差分编码器(Diff-Encoder)通过新颖的差分注意力机制处理序列化的原子特征，通过计算特征间的差异来实现内部降噪，从而提炼出信噪比更高的精炼特征。(d)图读出与自适应融合模块计算各编码器的独立交互分数，根据具体任务(二分类或多分类)自适应加权融合后导向相应的预测头，使用特定的损失函数分开优化。 实验 数据集 为全面评估UDPF-DDI模型的性能，本研究设计二分类和多分类两种药物-药物相互作用(DDI)预测任务。分别在两个任务上使用相应的损失函数优化模型参数，并调整最后的输出层用来输出正确的类别分数。本文选择在三个真实数据集上进行大量实验，包括两个二分类数据集ZhangDDI和ChCh-Miner，关系用来指示药物对之间是否存在相互作用。以及一个多分类数据集Deng’s dataset，包含65种作用类型，且药物对之间至多只存在一种作用类型。数据集详细统计信息如表1所示。 表1 数据集统计信息 实验结果和性能分析 从二分类任务的实验结果可以看出，UDPF-DDI在ZhangDDI和ChCh-Miner数据集上的各项指标均优于对比基线。在ZhangDDI数据集上，UDPF-DDI取得85.05%的准确率和91.37%的AUC值，相较于表现次优的模型分别取得3.92%和3.15%的性能提升。UDPF-DDI结合3D预训练特征与宏观网络拓扑，弥补传统方法仅关注局部子结构的不足，在密集网络中获得更全面的分子表征。相比于依赖确定性图特征的基线方法，UDPF-DDI采用模糊图编码器通过映射模糊逻辑空间，更有效地处理分子结构的内在不确定性。在更为稀疏的ChCh-Miner数据集上，UDPF-DDI的准确率达到 87.95%，比次优模型高出3.9%。特别是在AUC和AP这两个对模型排序和区分能力要求更高的指标上，UDPF-DDI分别达到94.29%和93.44%，展现其强大的预测能力和泛化性。 表2 通过五折交叉验证UDPF-DDI和基线模型在ZhangDDI和ChCh-Miner数据集上的性能评估 在更具挑战性的多分类任务中，评估模型预测DDI具体类型的精细能力。从表3可以清楚看到，UDPF-DDI模型在四项评估指标上超越所有基线方法，展现其在复杂分类场景下卓越的综合性能和强大的特征学习能力。在整体准确率上，UDPF-DDI达到 90.39%，相较于表现次优的方法，取得稳定性能提升。基于Transformer的模型虽然引入注意力机制，但也引入冗余关注带来的噪声。UDPF-DDI的差分 Transformer通过计算不同注意力图的差异来消除共模噪声, Macro-Pre指标提升表明，这种去噪机制有效抑制无关特征的干扰，使模型能够更精准捕捉特定交互类型的细微关键信号。在宏平均召回率上，UDPF-DDI取得77.25%的最佳成绩，表明模型能够有效识别各个相互作用类型中的大多数正样本，具有出色的样本发现能力。最终，在综合精确率和召回率的宏平均F1分数上，UDPF-DDI以79.11%的分数，显著领先所有基线模型，证明其在预测性能上的最佳平衡性和整体优越性。 表3 通过五折交叉验证UDPF-DDI和基线模型在Deng’s dataset数据集上的性能评估 为更全面地评估模型在不同分类阈值下的性能，考察其在处理类别不均衡问题时的表现，本文引入ROC曲线和PR曲线进行分析。从图2中可以看到，UDPF-DDI模型在两个数据集上的两类性能曲线均表现出最优性能。在ROC曲线中，UDPF-DDI非常靠近左上角的理想点，其在ZhangDDI数据集AUC值为91.68%，在ChCh-Miner数据集上的AUC值达到94.58%。这表明UDPF-DDI在各种阈值下均具有很强的区分正负样本的能力。同样，在PR曲线中，UDPF-DDI也处于最优位置，在任何召回率水平上，达到最高精确率，在两个数据集上均超过所有基线方法。两项结果表明，UDPF-DDI不仅在整体分类能力上具有优越性，而且在精确识别正负样本任务中也具有很强的性能和鲁棒性。 图2 UDPF-DDI和基线方法在ZhangDDI和ChCh-Miner数据集上的ROC曲线和PR曲线。 消融实验 为验证UDPF-DDI模型中各个核心组件的必要性和有效性，本研究设计一系列消融实验。通过移除或替换模型中的特定模块来构建五种变体，并在三个数据集上评估其性能。可视化结果如图3所示。从消融实验结果可以看出，所有组件均为正向贡献，与完整UDPF-DDI模型相比，五种消融变体在所有数据集和关键指标上均表现出性能下降，证明三通道并行以及模糊逻辑机制的有效性。Uni-Mol2提供的3D构象与先验知识有效弥补单一2D拓扑的局限，大幅提升模型在稀疏网络中的泛化能力。分子模糊图编码器与差分编码器在捕捉宏观拓扑特征及特征去噪提纯方面发挥关键作用，对于处理复杂的多分类任务尤为重要。原子模糊图编码器则从微观化学环境中提取不可或缺的互补特征，使决策更加全面。此外，将模糊GCN替换为标准GCN会导致核心指标显著下滑，证实对分子系统不确定性的显式建模能极大增强特征表达力。这些创新设计相辅相成，共同构筑模型强大的DDI预测性能。 图3 UDPF-DDI在三个数据集上的消融实验对比。 模型可解释性分析 为更直观、清晰地展示模型分类能力，本研究对两个任务的三个数据集进行可视化与聚类分析。将三个数据集中测试数据最终表示进行t-SNE降维，并且使用NMI和ARI 评估聚类性能。本文提取模型训练初期和完整训练后，在三个数据集中的测试数据中生成最终药物对表示向量。应用t-SNE算法将其从高维空间降维至二维平面，便于可视化展示。如图4所示，相较于训练初期，经过完整训练的UDPF-DDI模型拥有更为优秀的分类能力。在三个数据集上均形成边界清晰的簇，分别对应不同类别，证明模型成功学习到具有高度判别力的特征表示。并且聚类评估结果显示，完整训练的模型在两项指标上均存在很大提升，证明模型为不同类别的DDI生成具有显著区分度的嵌入，展示出良好分类性能。 图4 不同训练阶段中三个数据集上药物对表示的t-SNE可视化及聚类性能评估。 为探究UDPF-DDI模型在分子相互作用网络中的特征提取能力，验证分子模糊图编码器的有效性，本文对分子网络级特征进行可视化分析。该分析旨在揭示模型是否能够利用药物在全局DDI网络中的拓扑关系来辅助其预测。首先，从测试集中选取三个被模型成功预测为正样本的药物对。对于每个药物，追溯其在分子模糊图编码器中学习到的网络级特征权重。这些权重反映在其局部子图中，哪些邻居药物对中心药物的最终表示贡献最大。将这些贡献度最高的邻居节点进行高亮，从而可视化模型的“决策依据”。从图5可以清晰地观察到，对于给定的药物对，模型会显著地关注具有相似相互作用模式的邻居药物。这表明，UDPF-DDI模型不仅在孤立地分析药物本身，而在有效利用网络拓扑信息。这一发现证明分子模糊图编码器成功从复杂DDI网络中提取到有意义的关系型特征，并将其作为关键补充信息，实现准确预测，证明本文多视角架构设计的合理性。 图5 三个目标药物对的子图交互网络可视化结果，节点颜色根据权重变化，共同节点标示黄色圆边。 为探究并验证UDPF-DDI模型在原子级别的特征提取能力，本文进行原子特征可视化。该研究旨在揭示模型在进行DDI预测时，是否能够准确地识别出药物分子中关键功能性原子或官能团。首先，从测试集中选取三个代表性的药物对样本进行可视化分析。通过追踪模型内部的注意力权重，识别并高亮模型在做决策时认为最重要的原子。如图6所示，UDPF-DDI模型展现出卓越的微观特征识别与构效关系捕获能力。在预测苯佐卡因与赛克力嗪的协同中枢抑制风险时，模型精准定位前者的芳香环和氨基药效团，以及导致后者产生副作用的哌嗪环和连接碳。同样，在处理复杂的神经毒性及药代动力学相互作用时，模型不仅准确锁定甲氟喹与氟桂利嗪中决定其代谢与亲脂性的关键基团，还成功捕获了桂利嗪与咪康唑发生CYP450酶抑制作用的核心位点。这些结果充分证实，UDPF-DDI能够有效从微观原子层面解析导致不同类型DDI 的关键理化特征。 图6 三个样本对的可视化结果，重要原子红色高亮。 案例分析 为进一步考察UDPF-DDI模型在真实世界场景中的泛化能力和实用性，本文从 DrugBank数据库下载药物相关数据及相互作用信息，构建分别包含28种药物的二分类DDI网络和多关系DDI网络。二分类网络包含劳拉西泮(DB00186)和与其具有相互作用的15种药物，以及12种未观测到相互作用的负样本药物。将其作为测试集，使用 ChCh-Miner作为训练集在二分类任务上进行训练。多关系网络包含安非他明 (DB00182)和与其产生12种不同相互作用的27种药物。将其作为测试集，使用 Deng’s Dataset作为训练集在多分类任务上进行训练。通过在两个任务上跟踪模型预测过程，将最终相互作用分数进行归一化处理。结果显示，UDPF-DDI在二分类网络上达到92.59%的准确率，在多分类网络上达到88.89%的准确率。 图7 目标药物与正负样本的相互作用分数预测结果，彩色表示不同类别的正样本，灰色表示负样本，绿色表示目标药物。灰色实线表示正确识别的相互作用，红色虚线表示未正确识别的相互作用，数字为预测分数。 总结 药物-药物相互作用(DDI)预测对于保障临床用药安全、优化治疗方案以及加速新药研发流程至关重要。为突破传统清晰表示无法捕捉数据不确定性以及标准注意力机制存在注意力噪声的双重局限，本研究提出一个联合预训练模型和模糊图网络的差分降噪学习框架用于药物-药物相互作用预测(UDPF-DDI)。该模型创新地融合模糊图网络、差分注意力和大规模分子预训练模型(Uni-Mol2)，实现对DDI问题的多层次协同建模。模型通过三个并行编码器通道进行特征学习：原子模糊图编码器利用模糊逻辑捕捉分子内部化学环境的不确定性；分子模糊图编码器从全局DDI网络的子图中学习药物关系型拓扑特征；差分编码器则对单个药物高维特征进行内部降噪与提纯。最终，三通道输出信息通过动态自适应模块融合，生成高度可靠的DDI预测结果。尽管 UDPF-DDI在同质网络的预测中表现优异，但药物在生物体内的作用机制往往涉及复杂异质关系。 未来工作将构建包含多源生物实体的异质图网络，引入“元路径”与协同注意力机制以强化特征表示。同时，在网络结构层面将结合基于近似生成贝叶斯学习的链接社群发现机制，通过这种“特征-结构”双流驱动策略，精准解析药物相互作用的内在机理与多重模式。 原文链接： https://doi.org/10.1109/TNNLS.2026.3705863. --------- End 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