Hydrocortisone

常见皮肤病的治疗需基于病因诊断，采用个体化综合方案，涵盖药物治疗、物理治疗、手术治疗及生活方式调整等多种方式。以下结合2025-2026年最新指南与研究，按皮肤病类型分类阐述具体治疗方法：一、感染性皮肤病：针对病原体选择抗感染药物感染性皮肤病由细菌、真菌、病毒或寄生虫引起，关键是明确病原体，选择针对性抗感染药物。- 细菌性皮肤病（如毛囊炎、脓疱疮）：外用抗生素药膏（如莫匹罗星软膏、夫西地酸乳膏），严重时口服头孢类（如头孢克洛）或青霉素类抗生素。- 真菌性皮肤病（如体癣、股癣、手足癣）：外用抗真菌药膏（如酮康唑乳膏、特比萘芬乳膏），疗程2-4周；顽固病例口服伊曲康唑或特比萘芬（需注意肝功能监测）。- 病毒性皮肤病（如单纯疱疹、带状疱疹）：外用阿昔洛韦软膏，严重者口服阿昔洛韦、伐昔洛韦；带状疱疹需加用营养神经药物（如甲钴胺）缓解疼痛。- 寄生虫性皮肤病（如疥疮、阴虱病）：外用硫磺软膏、林旦乳膏（疥疮）；阴虱病需剃除阴毛，外用百部酊。二、过敏性皮肤病：规避过敏原+抗过敏治疗过敏性皮肤病（如湿疹、荨麻疹、接触性皮炎）的核心是避免接触过敏原，辅以药物缓解症状。- 湿疹：急性期（渗出明显）：用3%硼酸溶液湿敷；亚急性期/慢性期：外用糖皮质激素软膏（如氢化可的松乳膏），瘙痒严重时口服抗组胺药（如氯雷他定、西替利嗪）。- 荨麻疹：首选第二代抗组胺药（如氯雷他定、依巴斯汀）；严重病例（如喉头水肿）需用糖皮质激素（如泼尼松）。- 接触性皮炎：立即脱离过敏原，外用糖皮质激素软膏；全身症状明显者口服抗组胺药。三、自身免疫性皮肤病：调节免疫功能自身免疫性皮肤病（如银屑病、白癜风、天疱疮）需抑制异常免疫反应，常用免疫抑制剂或靶向药物。- 银屑病：轻度：外用维生素D3衍生物（如卡泊三醇软膏）+糖皮质激素；中重度：口服阿维A或生物制剂（如司库奇尤单抗，需监测肝功能）。- 白癜风：外用糖皮质激素（如糠酸莫米松乳膏）或钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司软膏）；进展期可口服小剂量激素。- 天疱疮：需用免疫抑制剂（如环孢素）或生物制剂（如利妥昔单抗），同时外用抗生素预防感染。四、物理性皮肤病：防护+对症处理物理性皮肤病（如日光性皮炎、冻疮、痱子）的关键是避免诱因，辅以局部护理。- 日光性皮炎：避免暴晒，外用炉甘石洗剂缓解瘙痒；严重者口服抗组胺药。- 冻疮：注意保暖，外用维生素E软膏或冻疮膏；红肿明显者可口服扩张血管药物（如硝苯地平）。- 痱子：保持皮肤清洁干燥，外用炉甘石洗剂。五、皮肤肿瘤：手术+综合治疗皮肤肿瘤（如色素痣、鳞状细胞癌）需根据良恶性选择治疗方案。- 良性肿瘤（如色素痣、脂肪瘤）：体积小者无需治疗；影响外观或功能者手术切除。- 恶性肿瘤（如鳞状细胞癌、黑色素瘤）：手术切除（扩大切除范围）；晚期病例加用放疗、化疗或靶向治疗（如PD-1抑制剂）。六、老年皮肤瘙痒症：温和修复+避免刺激老年皮肤瘙痒症多与皮肤衰老、免疫低下相关，治疗重点是修复皮肤屏障、缓解瘙痒。- 局部治疗：外用含尿素、维生素E、神经酰胺的保湿剂（如凡士林）；炎症性瘙痒可用弱效糖皮质激素（如氢化可的松乳膏）或钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司软膏）。- 系统治疗：抗组胺药（如氯雷他定）缓解瘙痒；严重者可口服小剂量抗抑郁药（如多塞平）。七、难治性慢性自发性荨麻疹（CSU）：升级治疗+患者教育难治性CSU指二代抗组胺药（标准剂量）治疗1-2周无效的病例，需调整治疗方案并加强患者管理。- 治疗流程：首先增加抗组胺药剂量（至最高4倍）；仍无效者加用奥马珠单抗（抗IgE抗体）或免疫抑制剂（如环孢素）。- 患者教育：设立专病门诊，指导患者记录诱因（如食物、压力），避免接触；定期复查肝肾功能。八、新兴治疗方法：2025年研究热点- 基因治疗：针对遗传性皮肤病（如隐性营养不良性大疱性表皮松解症），基因治疗产品（如Prademagene zamikeracel）已进入III期临床试验，通过导入正常基因修复缺陷。- 光动力疗法（PDT）：利用光敏剂+特定波长光线，破坏病变组织（如痤疮、皮肤肿瘤），具有精准、创伤小的优点。- 干细胞治疗：间充质干细胞分泌生长因子，促进皮肤损伤修复（如烧伤、慢性溃疡）。（内容仅供学习交流，如有不适，及时就医）

感染与脓毒症中的“细胞因子风暴”：赢得战役却输掉战争摘要 细胞因子风暴是一种危及生命的全身性炎症综合征，是多种临床情况下多器官功能衰竭的主要驱动因素，包括严重感染、自身免疫性疾病、癌症嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫治疗以及遗传综合征。本综述主要聚焦于由严重感染（如病毒性肺炎和细菌性脓毒症）触发的细胞因子风暴，并探讨其潜在机制及可能的治疗干预措施。细胞因子风暴的主要特征是促炎细胞因子的过度释放，这些细胞因子由病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和泛素化程序性细胞死亡（PANoptosis）触发，这些因素均激活免疫信号级联反应。放大机制涉及正反馈环路及负反馈机制的失效，导致炎症失控。如同一场惨胜，免疫系统的过度激活虽能清除入侵病原体，却因多器官功能障碍综合征（MODS）造成灾难性损伤，将挽救生命的反应转变为危及生命的战争。治疗策略包括细胞因子拮抗剂、Janus激酶（JAK）抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、糖皮质激素及血液净化疗法，旨在中断炎症的自我放大循环以减轻器官损伤，从而降低MODS发生率和死亡率。当前面临的挑战包括优化治疗时机和患者分层。未来研究应基于感染和脓毒症的异质性，重点关注联合疗法和个体化医疗。多组学和靶向治疗的进展为感染和脓毒症的管理带来了新的希望。 关键词  细胞因子风暴、炎症反应、严重感染、脓毒症、多器官功能障碍综合征背景 细胞因子风暴（亦称细胞因子释放综合征，CRS）是一种危及生命的全身性炎症状态，其特征为促炎细胞因子和趋化因子的过度且不受控制的释放，导致过度活跃的免疫反应，这种反应会矛盾性地损伤宿主组织和器官，甚至导致死亡。在生理状态下，白细胞介素（IL）-6、IL- 1β 、肿瘤坏死因子- α（TNF - α）和干扰素- γ（IFN - γ）等细胞因子在协调免疫防御以对抗入侵病原体、促进组织修复及维持稳态方面发挥关键作用。然而在细胞因子风暴期间，平衡免疫激活与抑制的调节机制失效，引发不受控制的炎症反应。这种失调会引发广泛炎症和实质细胞损伤，导致血管渗漏、多器官功能障碍甚至死亡。细胞因子风暴会导致灾难性的免疫失调，其中不受控制的免疫反应驱动全身功能障碍。 细胞因子风暴可发生于多种临床情境，包括严重感染、自身免疫性疾病、用于癌症治疗的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法以及遗传综合征。感染性疾病是最常见的诱因之一。严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）等病毒感染常引发严重的细胞因子风暴，尤其在危重症患者中更为显著。该病毒通过刺突蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，激活先天免疫通路（如Toll样受体TLRs和炎症小体信号传导），从而启动这一级联反应。该过程导致促炎细胞因子（包括IL-6、IL- 1β 和 TNF - α）的过度产生，进而引发以肺水肿、低氧血症和呼吸衰竭为特征的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。同样，高致病性流感病毒（如血凝素1型和神经氨酸酶1型H1N1）通过损伤呼吸道上皮细胞并释放损伤相关分子模式（DAMPs），诱导致命性高细胞因子血症。这些DAMPs激活肺泡巨噬细胞和树突状细胞（DCs），导致细胞因子过度释放，从而加剧肺损伤和全身性炎症。其他病毒感染（如埃博拉和拉沙热）也可能通过直接感染免疫细胞或过度 IFN 信号传导引发细胞因子风暴，进而导致血管渗漏、凝血功能障碍和休克。 细菌感染，尤其是由革兰氏阴性菌（如大肠杆菌或肺炎克雷伯菌）引起的脓毒症，是细胞因子风暴的另一大诱因。细菌脂多糖（LPS）会与巨噬细胞和树突状细胞（DCs）上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活核因子-κB（NF - κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。这一过程会触发IL-6、IL- 1β 和 TNF - α 的释放，进而引发全身性炎症、脓毒症、脓毒性休克及弥散性血管内凝血（DIC）。在中毒性休克综合征中，金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌的细菌超抗原会绕过正常抗原呈递机制，非特异性激活大量T细胞。这些细胞释放大量 IFN - γ 和IL-2，导致低血压、皮疹及多器官功能衰竭。寄生虫感染（如恶性疟原虫引起的重症疟疾）同样可诱发细胞因子风暴。疟原虫代谢副产物血红素可激活巨噬细胞中的NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，促进IL- 1β 分泌，并破坏脑型疟疾患者的血脑屏障。 此外，巨噬细胞活化综合征（MAS）、吞噬细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）、CAR-T细胞免疫疗法、异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD），以及导致冷吡啉相关周期性综合征的NLRP3基因获得性功能障碍，均可引发细胞因子风暴。“通往地狱的道路铺满善意”这句谚语恰如其分地描述了脓毒症中炎症反应的矛盾本质。虽然炎症性细胞因子反应对保护性免疫至关重要，但细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体可诱发被称为“细胞因子风暴”的过度反应。这些风暴对宿主有害，可能导致多器官功能衰竭和死亡。细胞因子风暴（CRS）是一种危及生命的炎症状态，其特征为循环细胞因子水平升高和免疫细胞过度活化。本文综述了脓毒症和致死性感染患者发生细胞因子风暴的潜在机制及治疗进展，旨在为临床诊断和治疗提供新见解。这种矛盾现象——在消灭病原体（“赢得战斗”）的同时引发多器官功能障碍综合征（MODS）（“输掉战争”），正是细胞因子风暴的本质所在。理解免疫系统从防御转向自我破坏的转变机制与场所，是本综述所探讨的核心挑战。细胞因子风暴的定义研究进展 1993年，Ferrara等人在研究急性 GVHD 时首次提出了“细胞因子风暴”这一术语。他们的研究表明，IL-1在与 GVHD 相关的细胞因子风暴中起着核心作用。IL-1不仅直接激活免疫细胞，还会促进其他细胞因子（如IL-6和 TNF - α）的释放，从而进一步加剧炎症反应。这些发现表明，抑制IL-1活性可能降低 GVHD 的严重程度。1996年，Aikawa等人将这一术语应用于描述手术创伤后脓毒症和MODS患者中观察到的全身性炎症反应。21世纪初，细胞因子风暴被认为是一种在严重感染和免疫治疗后出现的类流感综合征。在2003年严重急性呼吸综合征暴发、2005年H5N1流感暴发以及2009年H1N1流感暴发期间，细胞因子风暴被用来描述感染后炎症细胞因子过度产生的现象。 2010年，Morgan等报道，CAR-T细胞免疫治疗后血清细胞因子水平升高与多器官功能衰竭相关，并将这一现象称为“细胞因子风暴”。许多CAR-T细胞在输注后迅速积聚于肺部，通过识别ErbB2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）被激活并释放细胞因子。患者出现典型的细胞因子风暴症状，如高热、低血压、呼吸困难和肺水肿。2018年，一项关于CAR-T细胞治疗相关细胞因子风暴和神经毒性的临床表现系统综述指出，细胞因子风暴可能是CAR-T细胞免疫治疗的致命并发症。鉴于细胞因子风暴缺乏统一定义，2020年Fajgenbaum等提出了细胞因子风暴的3项诊断标准：1）循环细胞因子水平升高，2）急性全身炎症症状，3）由炎症过程导致的继发性器官功能障碍。同年，在全球呼吸道病毒大流行期间，两项开创性研究[46,47]报道了重症急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染危重患者中细胞因子风暴的发生，强调其对疾病进展和死亡率的贡献。因此，细胞因子风暴已引起广泛关注，推动了对其潜在机制、潜在治疗靶点及临床管理的研究。细胞因子风暴的机制 细胞因子风暴是一种免疫反应失调，其特征为促炎性细胞因子的过度产生与释放，同时抑制抗炎反应，导致严重组织损伤和多器官功能衰竭。本节综述了其启动、放大及效应阶段的关键机制，所依据的证据来自感染性疾病和免疫病理学领域的最新研究。细胞因子风暴的触发因素 细胞因子风暴的发作是由宿主免疫系统与病原体入侵、组织损伤或细胞应激引发的危险信号之间复杂的相互作用所驱动。病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）以及炎症性细胞死亡是这一过程的核心机制，它们通过激活免疫信号级联反应并引发快速炎症反应。PAMP模式识别受体（PRRs）相互作用 病原微生物具有保守的分子基序，称为病原相关分子模式（PAMPs），这些基序在宿主体内不存在，因此作为“危险”信号发挥作用。典型的PAMPs包括革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）、革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸、鞭毛蛋白、微生物核酸（如胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤DNA、双链核糖核酸RNA和单链RNA）以及真菌 β -葡聚糖。这些基序可被宿主PRRs（模式识别受体）识别，该受体表达于免疫细胞和非免疫细胞上。PRRs的结合会触发定制化的效应程序。中性粒细胞在识别PAMPs后，通过吞噬作用或中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）清除病原体（图1a）；巨噬细胞则通过氧化应激吞噬并杀灭病原体（图1b）；树突状细胞（DCs）负责抗原加工与呈递，启动适应性免疫（图1c）。因此，PAMP-PRR的结合是免疫激活和炎症级联反应的关键触发开关（图2a和3a）。 图1 感染引发细胞因子风暴的示意图。当细菌、病毒或真菌等病原体侵入宿主并引发免疫反应时，若清除不充分可能导致病原体通过血液传播。先天免疫系统迅速激活，触发粒细胞（Granu）、巨噬细胞（Mac）、单核细胞（Mono）、自然杀伤（NK）细胞及树突状细胞（DC）释放大量细胞因子。例如，中性粒细胞通过吞噬作用和中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）清除病原体。①中性粒细胞通过模式识别受体识别病原体相关分子模式；②病原体被吞噬；③吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体；④释放白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子- α（TNF - α）及趋化因子等细胞因子，增强免疫信号传导；⑤当病原体负荷过重时，中性粒细胞发生NETosis，释放由DNA和抗菌蛋白组成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。NETs在细胞外捕获并杀灭病原体，同时刺激适应性免疫细胞，促进免疫激活。b Mac通过氧化应激杀灭病原体：①病原体被内化至早期内体；②吞噬作用诱导内质网（ER）应激；③ER应激激活线粒体，产生活性氧（ROS）；④含ROS的线粒体囊泡增强吞噬体内的杀菌活性；⑤吞噬溶酶体成熟介导病原体降解；⑥包括IL-1、IL-6、 TNF - α 和趋化因子在内的细胞因子分泌以调节炎症和免疫；⑦Mac通过主要组织相容性复合体（MHC）II类将抗原呈递给CD4⁺ T细胞，启动适应性免疫。c 树突状细胞（DCs）激活适应性免疫：①DCs通过MHC II类将抗原呈递给CD4⁺ T细胞；②外源性抗原通过MHC I类交叉呈递给CD8⁺ T细胞；③细胞因子分泌引导CD4⁺辅助性T细胞分化，塑造适应性免疫应答。细胞因子的初始释放（如IL-1、IL-6、 TNF - α 和趋化因子）旨在清除病原体，但可能引发细胞因子风暴。该过程放大适应性免疫激活，导致IL-17和干扰素- γ（IFN - γ）等细胞因子的二次释放。宿主-病原体相互作用类似于战略博弈，其中病原体突破防御，免疫细胞响应以对抗入侵。 图2 细胞因子风暴的启动、放大及结局机制。a 病原体入侵：宿主被细菌（如脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）、鞭毛蛋白、CpG脱氧核糖核酸（CpG DNA）、病毒核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA））及真菌等病原体侵袭。b 损伤相关分子模式（DAMPs）释放：入侵触发DAMPs释放，包括高迁移率族蛋白1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、干扰素（IL）- 1α 和IL- 1β 。c 细胞死亡与放大：DAMPs诱导免疫细胞发生细胞死亡，包括焦亡、坏死性凋亡、凋亡和泛凋亡，形成反馈环路从而加剧炎症反应。d 先天免疫激活：病原体激活先天免疫系统，导致先天免疫细胞重新激活。e 细胞因子风暴激活：激活的先天免疫细胞引发细胞因子风暴，其特征为促炎性细胞因子（如IL-6、IL- 1β 、肿瘤坏死因子- α（TNF - α）和趋化因子）的释放。IL-6会进一步刺激适应性免疫细胞，促使IL-17和干扰素- γ（IFN - γ）分泌，进而激活先天免疫细胞。f 细胞因子风暴的放大效应：细胞因子风暴会持续加剧，波及血管系统、淋巴系统、肺、肝、肾及胃肠道等多个器官，引发多种并发症。g 多器官功能障碍综合征（MODS）：细胞因子风暴导致MODS，其特征是多系统出现急性器官损伤与功能障碍，凸显了炎症失控的严重后果。 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 图3 炎症性细胞因子生成的信号通路。a 病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）被模式识别受体（PRRs）识别，从而启动炎症性细胞因子生成的信号通路。真菌主要通过C型凝集素受体（CLRs）检测，细菌通过Toll样受体（TLRs）检测，病毒通过RIG-I样受体（RLRs）检测，而NOD样受体（NLRs）识别多种危险信号。这些信号被识别后，细胞激活核因子κB（NF - κB）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，导致促炎细胞因子基因（如白细胞介素（IL）-6、IL- 1β 、肿瘤坏死因子- α（TNF - α）和干扰素- γ（IFN - γ））的转录。b 促炎细胞因子的生成还受到与不同形式细胞死亡（如焦亡、凋亡、坏死和全细胞凋亡）相关信号通路的调控。焦亡由多种危险信号触发，包括病原体和脂多糖（LPS）。由活性caspase-1（小鼠中为caspase-11，人类中为caspase-4/-5）介导的切割释放的gasdermin D（GSDMD）的N端结构域可诱导焦亡。caspase-1还将pro-IL- 1β 和pro-IL-18切割为其活性形式，这些活性形式通过焦亡孔释放。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与其受体肿瘤坏死因子受体（TNFR）结合可诱导细胞凋亡与坏死。凋亡由活化的caspase-8及下游caspase-3/-7执行，而坏死则在caspase-8被抑制时通过激活混合谱系激酶结构域样（MLKL）复合体诱导。活化的MLKL复合体转位至细胞膜并引发坏死。PANoptosis由TNF-α与干扰素-γ（IFN-γ）或甲型流感病毒（IAV）Z-核糖核酸（Z-RNA）及Z-脱氧核糖核酸结合蛋白1（ZBP1）与细胞结合诱导。信号转导与转录激活因子（STAT）1信号通路被激活，最终通过gasdermin E（GSDME）、MLKL及caspase-3/-7诱导PANoptosis，导致IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-18及IFN-γ等细胞因子释放。SYK脾酪氨酸激酶、NLRC核苷酸结合寡聚化结构域样受体C、AP1激活蛋白1、MyD88髓系分化初级反应88、TNFR肿瘤坏死因子受体、IFNR干扰素受体、STAT信号转导与转录激活因子、IRF1干扰素调节因子1、NO一氧化氮、FADDFas相关死亡结构域、RIPK受体相互作用蛋白激酶1 模式识别受体（PRRs）的关键家族包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）和视黄酸诱导基因I样受体（RLRs）。TLRs是膜结合或内体受体，可识别多种病原体相关分子模式（PAMPs）。例如，TLR4结合脂多糖（LPS），而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9则检测病毒核酸。TLR4信号通过髓样分化初级反应88（MyD88）或含Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域的适配体诱导 IFN - β 依赖性通路，激活转录因子如 NF - κB 、 MAPK 和 IFN 调节因子，促进促炎细胞因子（如IL-6、IL- 1β 和 TNF - α）及I型干扰素（IFN - α /- β）的合成。NLRs作为细菌成分和细胞应激的胞质传感器发挥作用。值得注意的是，NLRP3可组装炎症小体，激活caspase-1，后者将前体IL- 1β 和前体IL-18切割为生物活性形式。RLRs在胞质中检测病毒RNA。通过适配子线粒体抗病毒信号蛋白，RLRs信号激活干扰素调节因子（IRF）3/7和 NF - κB ，从而诱导强烈的I型 IFN 产生和抗病毒反应。损伤相关分子模式的释放与作用 除外源性病原体相关分子模式（PAMPs）外，内源性危险信号（DAMPs或警报素）也会在严重组织损伤、缺血再灌注损伤或细胞应激时释放或暴露。DAMPs包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、细胞外基质片段、三磷酸腺苷、尿酸结晶、线粒体脱氧核糖核酸（DNA）以及S100蛋白（图2b）。这些蛋白可被模式识别受体（如Toll样受体TLRs和核因子κB受体NLRs）及其他受体（如晚期糖基化终末产物受体）识别，从而触发与PAMPs激活的类似通路（如 NF - κB 和 MAPK 通路）及炎症小体组装相关的促炎反应[48]。在感染性疾病中，DAMPs的释放常继发于PAMP诱导的炎症和组织损伤，持续激活免疫系统并放大炎症反应。即使病原体被清除后，DAMPs仍可维持失控的炎症状态，导致细胞因子风暴的自我持续性。炎性细胞死亡诱导细胞因子风暴 近年来，多种细胞死亡模式被报道，包括气体蛋白D介导的焦亡、caspase-3/-7依赖性凋亡以及混合谱系激酶结构域样驱动的坏死性凋亡[55-57]。这些不同形式的细胞死亡共同促进了大量细胞因子的释放。PANoptosis是一种新发现的程序性细胞死亡类型，其特征是同时或协同激活介导焦亡、凋亡和坏死性凋亡的关键信号通路。值得注意的是，仅抑制其中一种细胞死亡模式不足以阻止细胞死亡。例如，在病毒性肺炎中，PANoptosis可由 TNF - α 和 IFN - γ 的协同作用触发，或在甲型流感病毒（IAV）的Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）识别后激活。本综述讨论了与细胞因子风暴相关的细胞死亡现象，涵盖焦亡、凋亡和坏死性凋亡这三种经典细胞死亡形式，以及这一独特且新型的程序性细胞死亡途径——PANoptosis（图2c和3）。 在感染初期，模式抗原呈递分子（PAMPs）被模式识别受体（PRRs）识别后，会引发强烈的炎症反应并促使大量细胞因子释放（图3a），同时触发炎症细胞死亡。例如，源自IAV 的Z-RNA等某些PAMPs可诱发全细胞凋亡（PANoptosis），而脂多糖（LPS）则能诱导焦亡（pyroptosis）。随后，特定细胞因子（如 TNF - α）可分别引发坏死性凋亡（necroptosis）和凋亡（apoptosis）。 TNF - α 与 IFN - γ 还能协同作用，共同激活全细胞凋亡（图3b）。炎症细胞死亡在感染或应激早期即被触发，导致细胞内容物（如细胞因子和损伤相关分子模式DAMPs）释放。这些分子会进一步放大免疫激活反应，促进早期细胞因子风暴的形成，并加速组织损伤与器官功能障碍。细胞因子风暴扩增的潜在机制 细胞因子风暴的加剧涉及正反馈环路的建立与负反馈机制的失效，从而导致炎症失控。这一过程在脓毒症及其他严重感染中尤为明显，表现为从局部反应向全身反应的转变。正反馈环路的形成：从有序启动到失控性放大 初始的扩增波由先天免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）驱动（图2d）。通过模式抗原/损伤相关分子模式识别受体（PRRs）识别PAMPs/DAMPs后，会触发关键促炎细胞因子（如IL-6、IL- 1β 和 TNF - α）的产生（图2e）。这些细胞因子通过自分泌和旁分泌方式进一步激活细胞因子产生细胞中的 NF - κB 和 MAPK 通路，形成正反馈循环从而增加自身合成。细胞因子激活内皮细胞，增加血管通透性并上调细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM -1）等黏附分子的表达，从而将更多白细胞募集至感染/损伤部位[61–63]，同时刺激趋化因子释放，进而放大对更多先天免疫细胞的募集与激活。 先天免疫反应协调适应性免疫系统，引发第二波更强烈的扩增效应。由IL-12和 IFN - γ 驱动的辅助性T细胞1型（Th1）是 IFN - γ 的主要来源。 IFN - γ 与 TNF - α 和IL- 1β 强协同作用，使巨噬细胞过度活化，通过Janus酪氨酸激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT1）通路导致促炎细胞因子的大量二次生成。这一过程构成了先天免疫与适应性免疫之间关键的正反馈循环。由IL-6和转化生长因子- β（TGF - β）极化的Th17细胞可产生IL-17A/F。IL-17作用于基质细胞和上皮细胞，诱导趋化因子的产生，这些趋化因子是中性粒细胞的强效募集因子，从而引发剧烈的中性粒细胞炎症和组织损伤（图2e）。负反馈回路机制失效 在生理状态下，免疫系统通过严格调控的扩增机制清除病原体，同时将附带损伤降至最低。先天免疫扩增是一种快速、广泛的初始反应，旨在遏制威胁并协调后续的适应性免疫反应。适应性免疫扩增由抗原特异性T细胞和B细胞介导，提供高效、精准且持久的免疫应答。该过程以精确的反馈调控为特征。在先天免疫系统中，活化的巨噬细胞和单核细胞会产生IL-10和 TGF - β 等抗炎细胞因子，形成早期的自我调节环路；而髓系来源的抑制细胞（MDSCs）在炎症期间扩增，并通过精氨酸酶-1、诱导型一氧化氮合酶及其他机制抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性[77]。在适应性免疫系统中，调节性T细胞（Tregs）作为核心调控者，通过接触依赖性机制及分泌IL-10和 TGF - β 来抑制效应T细胞的增殖与功能。特定B细胞亚群（尤其是调节性B细胞Bregs）亦通过产生IL-10参与炎症消退。这些机制共同确保威胁清除后炎症消退，并维持免疫稳态。 当这些调节机制失效时，就会引发细胞因子风暴的病理状态。最初的炎症触发因素往往过于强烈，或因病原体清除不力而持续存在，导致负反馈控制丧失，例如IL-10抵抗和调节性T细胞（Treg）耗竭，而正反馈循环却持续不断。其结果是形成一个自我延续、不断升级的炎症循环，该循环与原始刺激脱钩，最终导致广泛组织损伤和器官衰竭。脓毒症中的细胞因子风暴 细胞因子风暴的病理机制源于这一精密调控系统的超负荷运转或功能紊乱。我们已阐明其失效机制，包括细胞因子抵抗现象——当 TNF - α 等炎症介质水平过高时，可导致对IL-10产生抵抗；调节性细胞（如调节性T细胞Tregs和髓源性抑制细胞MDSCs）在剧烈炎症环境中功能耗竭，丧失抑制能力；以及大量淋巴细胞凋亡导致终止炎症反应的细胞被清除。正是这种“刹车”失灵，使得促炎“加速器”持续运转，最终引发失控的炎症放大效应和组织损伤（图2f）。全身性疾病 细胞因子风暴通过促炎细胞因子介导的广泛器官损伤和全身功能障碍产生有害影响。这些机制相互关联，导致脓毒症和病毒感染患者出现多系统器官损伤（MODS）和高死亡率（图2g）。 病原体及其成分通过多种机制直接诱导组织损伤。例如，革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）通过TLR4介导的内皮细胞激活破坏内皮紧密连接，导致血管渗漏和微循环功能障碍；而SARS-CoV-2刺突蛋白与肺泡上皮细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，触发细胞凋亡并损害气体交换。此外，持续的菌血症/病毒血症维持着前馈循环：病原体复制释放更多病原体相关分子模式（PAMPs）/病原体相关分子模式（DAMPs），从而放大细胞因子风暴，继而破坏上皮/内皮屏障并促进病原体扩散。临床证据支持这种协同作用。在脓毒症患者中，升高的LPS水平与IL-6浓度升高及急性肾损伤（AKI）严重程度恶化相关，而靶向抗菌治疗（如碳青霉烯类）可同时降低菌血症和细胞因子驱动的器官损伤。同样，在病毒性肺炎患者中，病毒载量与 ARDS 进展相关，抗病毒药物（如瑞德西韦）通过减少病毒血症及后续细胞因子释放减轻肺损伤。因此，细胞因子风暴期间的器官损伤不仅由促炎反应驱动，还与病原体（或其产物）与免疫失调之间的相互作用密切相关，这些是关键治疗靶点。直接细胞因子诱导的毒性及间接血流动力学效应（脓毒性休克） TNF - α 、IL- 1β 和 IFN - γ 等细胞因子的高循环水平可直接与实质细胞（如心肌细胞、肝细胞和肾小管细胞）上的受体结合，触发细胞内促凋亡或促炎通路，并产生代谢紊乱信号。这种直接毒性会导致特定类型的细胞功能障碍，例如心脏收缩功能受损、肝脏糖异生减少以及上皮屏障完整性丧失，最终引发器官损伤及 ARDS 等疾病。 与此同时，全身性炎症反应主要通过脓毒性休克引发间接性、广泛性损伤。该状态以严重血管功能障碍为特征，导致血管极度扩张、低血压及血流分布异常，进而造成全身组织灌注不足。由此产生的弥散性休克意味着重要器官缺乏氧气和营养供应。这种效应常因弥散性血管内凝血（DIC）而加剧——微血栓形成会阻塞微循环血流，导致进一步的缺血性损伤。急性肺损伤（ALI）/ ARDS 肺部极易受到细胞因子风暴的影响，这种风暴通过募集巨噬细胞和中性粒细胞引发急性肺损伤/急性肺损伤综合征（ALI/ ARDS），进而导致促炎细胞因子（TNF - α 和IL-6）释放及肺表面活性物质损伤。该过程会导致肺泡渗出、气体交换障碍和低氧血症，而JAK/STAT信号通路会加剧这些症状。在脓毒症患者中，支气管肺泡灌洗液中细胞因子水平升高与 ARDS 严重程度和死亡率增加相关。血管内皮损伤与微循环功能障碍 诸如 TNF - α 和IL- 1β 等细胞因子靶向内皮细胞，上调黏附分子（E-选择素和 VCAM -1）的表达并破坏紧密连接，从而增加血管通透性并促进水肿[89]。此外，它们诱导组织因子表达并抑制抗凝机制，触发弥散性血管内凝血（DIC）和微血栓形成，损害组织灌注并导致器官衰竭。微循环紊乱与严重感染患者的不良预后密切相关。AKI 细胞因子风暴通过肾灌注不足、直接细胞因子诱导的毒性（如 TNF - α 和IL- 1β）以及微循环障碍促进 AKI。除微血栓形成外，炎症和凋亡信号传导还会降低肾功能，导致电解质失衡和废物蓄积。IL-18、C-C基序趋化因子配体2（CCL2）和CCL14等生物标志物是 AKI 进展的指标。心肌功能障碍 脓毒症患者的心脏损伤涉及细胞因子（如 TNF - α 和IL-6），这些因子会破坏钙稳态、线粒体功能和收缩功能，同时诱导一氧化氮过度产生，从而降低心肌反应性。内皮损伤和微血栓加剧缺血，导致心输出量下降和不良预后。肝功能障碍 肝脏既是炎症的来源也是靶器官， TNF - α 诱导的肝细胞损伤和凋亡发生，库普弗细胞则放大细胞因子释放。微循环障碍和胆汁淤积导致肝酶水平升高、肝细胞增殖减少，并可能引发肝衰竭。中枢神经系统功能障碍 大脑受到高度保护的自调节机制的保护。神经功能衰竭（脓毒症相关脑病）通常是一个晚期且不祥的征兆，表明心血管稳态完全丧失及脑部自调节功能失效。脓毒症相关脑病是脓毒症的严重并发症，其特征为无直接中枢神经系统感染的弥漫性脑功能障碍。全身性炎症在其发病机制中起核心作用，促炎细胞因子穿过受损的血脑屏障并激活小胶质细胞，导致神经炎症、氧化应激及神经元损伤。这些过程导致急性认知障碍（包括谵妄），并与幸存者的长期认知缺陷相关。胃肠功能障碍 肠道不仅是多系统器官衰竭（MODS）患者的靶器官，更是驱动全身炎症反应和细胞因子风暴的关键放大器。虽然肠道屏障破坏发生较早，并可能通过细菌移位引发细胞因子风暴，但明显的临床衰竭（如麻痹性肠梗阻和应激性溃疡）通常发生较晚。免疫抑制与继发感染 细胞因子风暴后，机体会启动代偿性抗炎反应，这会显著增加继发感染的风险。其病理生理机制包括淋巴细胞凋亡、抗炎细胞因子过度分泌、免疫细胞功能瘫痪以及T淋巴细胞耗竭，这些因素共同削弱了病原体清除能力，使患者更容易发生医院感染[78]。流行病学证据表明，从脓毒症等严重感染中康复的患者，仍面临较高的继发细菌或真菌感染风险，这成为导致长期死亡率升高的重要因素。 免疫抑制既可能在细胞因子风暴（序贯性）后发生，也可能在某些情况下与之并行。目前有两种主要假说被提出来解释这一过程。序贯性假说在大多数严重感染和脓毒症中占主导地位。早期细胞因子风暴会触发补偿性抗炎反应综合征（CARS）作为反馈机制： TNF - α 和IL-6水平的持续升高会耗竭T细胞（通过凋亡途径）并增加髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量，从而导致细胞因子风暴发作后（7-10天）免疫功能瘫痪。并行现象则见于病毒性肺炎和创伤等异质性疾病患者，表现为同时发生的过度炎症反应和局部免疫抑制。例如，病毒性肺炎患者可能表现出全身性IL-6水平升高，同时伴有肺部局部T细胞耗竭，后者以程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）上调为特征，并由病毒持续存在驱动。 最终，细胞因子风暴堪称宿主的“惨胜”。虽然初始的过度活跃免疫反应旨在清除病原体，但后续的一系列连锁反应却导致多器官严重损伤和全身衰竭。原本用于保护的机体防御机制反而成为自我毁灭的推手，即便初始感染被清除，宿主仍会遭受严重衰弱。这一发现凸显了迫切需要开发能有效调节免疫反应的治疗干预措施，以防止从保护性免疫升级为失控炎症及其严重后果。细胞因子风暴的治疗策略 国际上针对细胞因子风暴的管理指南具有病因特异性，且不存在“一刀切”的方案。下文总结了主要分类及最具影响力的共识声明。2021年生存脓毒症运动未推荐任何细胞因子抑制剂。氢化可的松（200 mg/d）仅建议用于需要血管加压药治疗的休克患者。对于CAR-T细胞相关细胞因子风暴，2020年美国移植与细胞治疗学会共识声明根据低血压、低氧血症和器官功能障碍将严重程度分级，随后推荐逐步阻断IL-6（托珠单抗±皮质类固醇）作为≥2级疾病的首选治疗，替代方案为西妥昔单抗或阿那白滞素。对于严重病毒性肺炎伴高炎症反应的患者，世界卫生组织（WHO）2022年现行指南根据氧需求进行分层：若C反应蛋白（CRP）浓度≥75 mg/L或PaO2/FiO2<300 mmHg，则联合使用IL-6阻断剂（托珠单抗或沙利鲁单抗）及全身性皮质类固醇。当可获得巴瑞替尼时，可加用JAK抑制剂（巴瑞替尼或托法替尼）。针对特发性/继发性 HLH 和MAS的治疗，组织细胞学会 HLH -2004声明指出地塞米松联合依托泊苷仍是主要治疗方案。对于MAS患者，即使在基因确诊前，也可经验性开始使用2–8 mg/（kg·d）的阿那白滞素，因为快速抑制IL-1可缩短重症监护病房（ICU）住院时间。 关于病毒性出血热（埃博拉和拉沙病毒），世界卫生组织（WHO）2018年埃博拉临时方案将细胞因子风暴样表现列为“危重期”，仅建议支持性治疗。由于存在病毒再激活的理论风险，不推荐使用生物制剂。综上所述，不同疾病的治疗建议存在差异。IL-6阻断是CAR-T细胞治疗和病毒性肺炎的标准治疗方案，而IL-1阻断则更适用于MAS（病毒性肺炎伴急性呼吸窘迫综合征）。 总体而言，目前针对细胞因子风暴的治疗策略主要致力于缓解过度炎症反应、恢复免疫稳态并预防继发感染。本节将重点阐述针对过度炎症和免疫抑制的治疗策略，详细解析其作用机制、临床证据及面临的挑战。除在PubMed、Embase和Web of Science等传统数据库进行系统检索外，我们还通过世界卫生组织国际临床试验注册平台（https://trialsearch.who.int/Default.aspx）以“细胞因子风暴”和常用治疗药物为关键词开展系统性检索，以全面了解当前细胞因子风暴治疗药物的研究现状。此次检索共获得8915项在研研究。经对每项研究的注册信息进行严格审核后，最终确定104项正在进行的随机对照试验（RCT）。其中6项为跨国合作研究，5项聚焦2019冠状病毒病（COVID-19），1项针对念珠菌血症。研究涉及的药物包括瑞德西韦、 IFNγ -1b、依马帕单抗、阿那白滞素、卡那单抗、糖皮质激素及鲁索替尼。针对过度炎症的治疗方案 过度炎症是早期器官损伤和死亡的主要原因。治疗策略着重于抑制促炎级联反应，同时保留保护性免疫功能。细胞因子拮抗剂 IL-1拮抗剂作为治疗细胞因子风暴（尤其在病毒感染背景下）的治疗选择已受到关注。IL-1是炎症反应的关键介质，其过度产生与严重炎症状态相关。重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）在减轻炎症反应、改善严重病毒感染相关细胞因子风暴患者的临床结局方面显示出疗效。此外，其安全性良好，不良反应少于全身性皮质类固醇，使其成为免疫抑制导致继发感染风险患者的理想选择。阿那白滞素的给药时机是治疗效果的关键决定因素。在细胞因子风暴早期阶段启动治疗可最大化其效益，防止进展为严重呼吸衰竭。随着研究人员持续阐明IL-1在病毒感染及其他高炎症状态中的作用，阿那白滞素及类似药物可能成为控制过度炎症反应治疗方案的重要组成部分。 IL-6作为一种多效性细胞因子，通过两条不同的信号通路在免疫应答中发挥复杂而关键的作用。经典信号通路介导IL-6与膜结合型IL-6受体（IL-6R）及gp130共受体结合后，通过募集和激活免疫细胞、促进病原体清除，从而实现对宿主防御感染至关重要的保护性免疫功能。相比之下，反式信号通路涉及IL-6与可溶性IL-6R的结合，形成可激活仅表达gp130的细胞的复合物，从而导致炎症加剧和潜在的组织损伤。反式信号通路的过度激活被认为是某些病理状态下（尤其是严重感染）炎症细胞因子风暴和组织病理学的关键驱动因素。非选择性抑制剂（如抗IL-6R抗体托珠单抗）可同时阻断两条通路。因此，当这些非选择性抑制剂抑制病理性炎症时，也可能损害经典信号通路的保护功能（例如削弱脓毒症患者的细菌清除能力），这可能是不同感染病因导致临床结果差异或令人失望的原因。相比之下，选择性靶向IL-6反式信号通路（例如使用基于可溶性糖蛋白130 Fc融合蛋白信号转导和转录激活因子（sgp130Fc）的制剂）可在保留经典信号通路介导的宿主防御功能的同时，抑制有害的炎症放大分支。这种精准策略可能提高抗炎疾病的治疗效果，并为脓毒症等复杂病症提供有前景的治疗方案。然而，仍需在疾病异质性背景下进行严格的临床前和临床验证。髓系细胞触发受体-1（TREM-1）抑制剂 TREM-1表面表达的触发受体在脓毒症中的作用可概括为“炎症放大器”。当病原体或危险信号激活该受体时，它通过与Toll样受体信号通路协同作用，显著放大 TNF - α 、IL- 1β 和IL-8等促炎细胞因子的级联反应，从而加速全身性炎症细胞因子风暴和多器官损伤。其可溶性形式——可溶性TREM-1（sTREM-1）可作为早期诊断和预后评估的生物标志物，而阻断TREM-1信号通路已被证实能减轻炎症反应并延长动物模型的生存期，使其成为精准干预的潜在靶点。TREM-1是中性粒细胞和单核细胞上的激活受体，通过12kD DNAX 激活蛋白（DAP12）触发对病原体的炎症反应。Nangibotide是一种TREM-1抑制剂，作为TREM-1配体的诱饵受体，从而抑制由TREM-1通路激活驱动的过度炎症反应。临床试验（2a和2b期）已证实其安全性，并提示其对高sTREM-1水平患者具有潜在疗效，支持在该靶向人群中开展进一步的3期研究。 C5a抑制剂在一项基础研究中，Huber-Lang等人报告称，在补体成分3（C3）缺失的情况下，凝血酶可作为功能性C5转化酶，生成C5a并驱动独立于传统补体通路的炎症性肺损伤。该研究揭示了凝血系统与补体系统之间新型的交互作用，C5a被单克隆抗体维洛贝利单抗（vilobelimab）作为治疗靶点用于需要有创机械通气的重症COVID-19患者。III期 PANAMO 试验表明，与安慰剂相比，维洛贝利单抗在不增加感染风险的情况下显著降低了28天和60天全因死亡率，支持了C5a作为严重炎症性呼吸综合征关键介质的作用。这些发现共同揭示了一种新型病理机制及其在调节补体驱动炎症中的临床应用价值。肾上腺髓质素（ADM）抑制剂 ADM是一种多功能肽类激素，在调节血管张力、内皮屏障完整性及炎症反应中起关键作用。脓毒症患者体内ADM水平显著升高，且与疾病严重程度及死亡率呈正相关。非中和性抗ADM抗体阿德西珠单抗通过选择性结合ADM，通过减少蛋白水解降解并将其从间质重新分布至血流，从而提高其血浆浓度。这种转移机制在增强内皮屏障功能的同时最小化血管舒张效应，从而改善血流动力学、减轻器官损伤，并提高脓毒症动物模型的存活率诸如2a期AdrenOSS-2研究等临床试验表明，对于生物ADM水平升高的脓毒性休克患者，阿德西珠单抗具有良好的安全性和耐受性。尽管该研究未进行功效分析，但次要结局指标提示其可能对器官功能改善及降低死亡率具有潜在益处。JAK抑制剂 JAK抑制剂是一类新兴的免疫调节剂，通过靶向JAK信号通路调控免疫应答，从而阻断细胞因子信号转导。这类抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼和鲁索替尼）可选择性抑制不同JAK亚型，有效降低IL-6等细胞因子的表达——该因子在脓毒症和严重感染中起关键作用。JAK抑制剂在脓毒症和严重感染治疗中具有“双刃剑”特性：一方面可抑制过度炎症反应，使感染性重症患者获益；另一方面可能削弱宿主抗感染能力，增加特定感染风险[128]。例如，在盲肠结扎穿刺（CLP）和脂多糖（LPS）诱导的脓毒症模型中，使用JAK抑制剂可降低促炎细胞因子水平、减轻器官损伤，并在短期内提高生存率。特别是在新冠临床背景下，巴瑞替尼已被证实能抑制细胞因子风暴并降低重症患者的死亡率。然而在某些感染模型中，JAK抑制剂会削弱宿主防御机制，增加细菌和病毒感染易感性。例如，在金黄色葡萄球菌诱导的脓毒性关节炎模型中，托法替尼治疗组小鼠表现出更严重的关节侵蚀。在单纯疱疹病毒性脑炎患者中，病毒清除功能受损。因此，未来需要开展更多临床研究以进一步探索JAK抑制剂在不同感染性疾病中的作用机制。靶向半胱天冬酶抑制剂 靶向半胱天冬酶抑制剂通过阻断细胞焦亡和炎症反应，在临床前模型中展现出良好前景。例如，半胱天冬酶-1抑制剂AC- YVAD - CMK 可抑制NOD样受体蛋白1（NLRP1）炎症小体激活，降低IL- 1β 和IL-18表达，从而缓解小鼠脓毒症诱导的 AKI 。钙通道阻滞剂尼索地平同样能抑制炎症半胱天冬酶（1和4/11）的激活，延长脓毒症小鼠的存活时间。然而，其稳定性差等药理学局限性阻碍了临床转化。糖皮质激素 糖皮质激素（GCs）历来被用作广谱免疫调节剂，用于治疗脓毒症等严重感染患者。它们通过抑制促炎细胞因子的产生发挥强效抗炎作用。然而，GCs对严重感染的疗效仍存在争议。部分临床试验表明，GCs可能降低脓毒性休克和相对肾上腺功能不全患者的死亡率，但其他研究却显示相反效果。更重要的是，GCs的双重作用机制正是其疗效争议的核心所在。一方面，在感染早期，GCs的强效抗炎作用可抑制过度免疫反应并减轻组织损伤；另一方面，GCs也可能抑制病原体清除所需的免疫反应。此外，GCs可能影响葡萄糖代谢，这在感染期间可能对患者产生不良影响。 糖皮质激素（GCs）对不同感染来源（如呼吸道感染与非呼吸道感染）、病原体谱系及宿主基础状态的治疗反应影响尚未明确界定。氢化可的松与氟氢可的松联合疗法在部分临床试验中显示出额外获益，但其他研究未能持续复现这些结果。目前，关于脓毒症治疗的最佳糖皮质激素（GC）方案（包括剂量、起始时机及疗程）尚未达成共识。针对特定亚群（如儿科患者、非COVID-19病毒性脓毒症患者、中枢神经系统合并症患者或术后脓毒症患者）的GC疗效与安全性证据仍不充分。个体化精准分层给药策略的开发仍处于探索阶段。需更深入理解GC在不同细胞和分子水平的复杂调控作用，以更好地识别可能真正获益的患者群体。血液净化疗法 血液净化作为一种新兴治疗策略，用于管理细胞因子风暴——这种过度免疫反应常与脓毒症等危重疾病相关。该疗法通过血液灌流和血浆置换等技术，直接清除血液中的炎症介质（包括细胞因子和病原体），从而缓解过度炎症反应。目前有多种专用设备正在研发中。Seraph® 100病原体吸附柱在首次人体试验中用于血液透析患者时表现安全，其对脓毒症患者的疗效正在多中心试验（NCT04260789）中评估。细胞吸附剂CytoSorb®在急性肺损伤脓毒症患者中显示出对IL-6的适度清除作用，但既往研究显示其对死亡率或通气时间无显著影响。然而回顾性数据显示，与标准肾脏替代治疗相比，该技术可能提高脓毒性休克患者的28天生存率。oXiris®过滤器集细胞因子吸附、内毒素清除和肾脏支持功能于一体。研究表明，该装置能有效降低脓毒性休克患者关键细胞因子（IL-6、 TNF - α 和 IFN - γ）水平，改善血流动力学稳定性，并降低乳酸水平。免疫抑制靶向治疗 本节概述了旨在逆转免疫抑制的治疗策略，尤其适用于脓毒症和严重感染等以淋巴细胞减少、细胞因子耗竭及免疫反应失调为特征的患者。这些策略侧重于恢复免疫稳态、增强免疫细胞功能以及重建细胞因子生成。基于细胞因子的免疫刺激 重组IL-7（rIL-7）在逆转淋巴细胞减少症（免疫抑制的典型特征）方面展现出显著潜力。通过促进淋巴细胞增殖与稳态，rIL-7可恢复免疫功能。针对脓毒症伴淋巴细胞减少症患者的早期临床试验表明，rIL-7能提升循环CD4+和CD8+ T细胞计数，可能降低继发感染风险。近期一项针对病毒感染危重症患者的临床试验显示，rIL-7给药可增加淋巴细胞计数并改善继发感染。这些研究提示，rIL-7既能重建免疫细胞群，又能减轻免疫抑制相关风险。此外，rIL-7具有良好的安全性特征。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对髓系细胞活化和宿主防御至关重要，但由于其在驱动和解决炎症过程中的双重作用，其在脓毒症和严重病毒感染等重症感染中的治疗应用较为复杂。该因子最具前景的用途是逆转脓毒症诱导的免疫麻痹。临床研究（特别是使用sargramostim（重组人GM-CSF））已证实其通过增加单核细胞人类白细胞抗原-DR同种型（HLA-DR）表达、减少髓源性抑制细胞（MDSCs）数量，从而恢复免疫功能，最终降低继发感染发生率并延长生存期。在病毒感染中，最佳治疗策略更为复杂：早期给药可能增强肺部防御能力，而后期干预则可能通过GM-CSF阻断来缓解细胞因子风暴。关键在于，无论是给药还是抑制策略的治疗效果，都取决于精确的患者选择（可能基于生物标志物[如单核细胞人类白细胞抗原-DR（mHLA-DR）或 MDSC 水平]），以及优化给药时机和剂量以重建免疫稳态而不诱发过度炎症。 IFN - γ 在治疗细胞因子风暴方面展现出治疗潜力，但其临床应用价值仍需进一步研究。临床前研究及部分临床数据表明， IFN - γ 可通过促进Th1细胞分化、增强细胞毒性T细胞和 NK 细胞活性以及直接抑制病毒复制，从而调节细胞因子风暴的特征性过度炎症反应。尽管部分研究报道 IFN - γ 治疗可降低促炎细胞因子水平并改善临床结局（尤其在严重病毒感染等情况下），但研究结果存在不一致性。主要挑战包括 IFN - γ 本身可能诱发炎症反应，以及细胞因子风暴病理生理机制的复杂性——可能需要联合疗法才能达到最佳疗效。当前研究正探索 IFN - γ 与其他免疫调节剂的联合应用，并致力于确定最佳给药方案及最可能获益的患者群体。未来需开展更多临床试验以明确 IFN - γ 在细胞因子风暴治疗中的确切作用。免疫检查点抑制 抗PD-1疗法作为癌症治疗的基石，正被探索作为逆转严重感染患者免疫抑制的潜在策略，这类感染以细胞因子风暴和T淋巴细胞耗竭为特征。通过阻断PD-1检查点，该疗法可重新激活耗竭的T淋巴细胞，增强其细胞毒性功能并降低免疫耐受。在病毒感染患者中，抗PD-1疗法已显示出恢复T淋巴细胞功能、减轻过度炎症反应及改善临床结局（包括降低死亡率）的潜力。然而，患者选择需谨慎且给药时机需精确，因抗PD-1疗法可能加重部分患者的细胞因子风暴。尽管PD-1/PD-L1通路在临床前模型中已被证实与脓毒症诱导的免疫麻痹发病机制相关，但其在脓毒症患者中的临床疗效仍需进一步研究。免疫细胞靶向疗法 靶向免疫细胞的疗法正成为重症感染免疫调节的潜在策略。一项临床前研究证实，纳米疗法能减少促炎性M1型巨噬细胞数量，同时增加抗炎性M2型巨噬细胞数量，从而缓解重症感染模型中的细胞因子风暴，促进炎症消退。一种现成的凋亡细胞疗法被设计用于重编程巨噬细胞并恢复免疫平衡，一项针对脓毒症患者的1b期临床试验报告了100%的生存率，且促炎性细胞因子（TNF - α 、IL-6、IL- 1β 、IL-18和 IFN - γ）水平显著降低，住院时间缩短[。然而，仍需进一步研究以确认其临床疗效并明确患者筛选标准。间充质干细胞（MSCs）通过平衡促炎与抗炎细胞因子并促进组织修复来调节免疫反应。一项针对内毒素血症患者脂肪源性MSCs的1期临床试验证实了其安全性，高剂量可引发混合性炎症与凝血效应[168]。针对宿主反应的治疗策略 近年来，研究者日益认识到宿主对细胞因子风暴反应在疾病进展中的重要性，并开始探索通过调节宿主营养状况、代谢率和体温等因素来改善患者预后的方法。营养支持在调节炎症反应中的作用 营养支持对于脓毒症及重症感染患者的治疗至关重要。营养干预的时机、途径及剂量对患者预后具有显著影响。早期启动营养支持（入院48小时内）与较低的器官功能障碍发生率、感染率以及更佳的营养和免疫状态密切相关。此外，早期肠内营养（EEN）有助于维持肠道屏障完整性并增强黏膜免疫功能，因此被确立为临床实践推荐的一线策略。然而，近期大规模研究结果存在分歧，部分研究显示早期启动肠内营养并未显著降低死亡率。这一差异促使学界呼吁开展更大规模的多中心试验以验证研究结果，并明确从EEN中获益最大的患者亚群。在剂量方面，过度营养会增加代谢负担，导致高血糖、血脂异常及呼吸商升高，可能损害免疫功能和康复进程。因此，营养方案应平衡代谢耐受性与实际能量消耗，避免过度喂养。现行指南强调需根据患者的代谢状态、炎症反应及临床病程动态调整营养剂量。实践中建议采用渐进式递增方案，从目标能量的约60%开始，逐步过渡至完全营养状态。然而，关于最佳免疫营养方案的证据仍有限，需要高质量的随机对照试验（RCT）来明确其疗效与安全性。代谢率调节在细胞因子风暴中的作用 感染与炎症会引发机体能量代谢的显著重构，这种代谢紊乱与细胞因子风暴的发生及维持密切相关。在脓毒症早期阶段，机体通常呈现高代谢状态，表现为糖酵解增强和乳酸生成增加。免疫细胞（尤其是巨噬细胞）在激活时会发生代谢重编程，转为通过糖酵解获取能量以维持其功能。然而，长期代谢失衡（如线粒体功能障碍和氧化应激加剧）可能进一步推动慢性炎症和细胞因子风暴的进展。抑制糖酵解可能是一种潜在的治疗策略。研究表明，作为糖酵解抑制剂的二甲双胍可抑制巨噬细胞活化和细胞因子释放。另一个典型范例是围绕代谢机制的脓毒症发病机制与治疗研究视角。该理论框架重点强调了必需脂肪酸（EFA）代谢紊乱在驱动脓毒症相关免疫失调中的核心作用。研究提出了一种协同治疗策略，包括联合补充必需脂肪酸、维生素和抗炎药物。该方法可能为脓毒症治疗提供新的生物学基础，并为临床转化开辟新方向。然而，针对代谢通路的临床研究仍有限，需进一步开展研究。体温调节治疗细胞因子风暴的临床应用 体温是机体对感染的适应性反应。适度发热反应被视为宿主抵抗感染的固有机制，可增强特定免疫细胞（如T细胞和 NK 细胞）的活性，并可能抑制病原体生长。然而，极端温度（包括高热（如41°C以上）和低热（低体温））对脓毒症患者具有危险性。高热可损伤细胞并消耗资源，而低体温通常提示免疫应答失败及不良预后。靶向温度管理（TTM）通过药物或物理降温将体温控制在特定范围内，已在临床实践中广泛应用。然而，支持 TTM 治疗严重感染的可靠临床证据仍缺乏，动物研究结果存在矛盾。值得注意的是，虽然轻度低体温（33.0±0.5）°C可降低大鼠模型血清 TNF - α 水平及心肌炎症，但寒冷环境可通过剂量依赖性降低中性粒细胞趋化性和巨噬细胞介导的吞噬作用，从而损害病原体清除。TTM 治疗结果的异质性可能源于温度设置（32-34°C对比36°C）和干预时长（24小时对比72小时）的差异。需要开展高质量随机对照试验（RCT）以评估 TTM 治疗重症感染的疗效，并确定最佳治疗阈值和疗程。关于恶性炎症与细胞因子释放综合征（CARS）的时机管理与分层策略 临床观察一致显示：在危重症患者发病7-10天内，炎症反应会从过度炎症逐渐转变为CARS。若在患者进入CARS阶段后仍继续使用IL-6或JAK抑制剂，可能加重免疫抑制状态并增加继发感染风险；而若在细胞因子风暴高峰期过早使用重组IL-7或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），理论上可能加剧过度炎症反应。目前正逐步形成实用策略，以精准把握“免疫转换窗口”。时间窗口的动态划分与治疗策略的适应性调整 这种脓毒症免疫治疗的时间模型概述了一个跨越3个阶段的动态策略。初始的高炎症阶段（0-3天），以 TNF - α 、IL-6和 CRP 水平升高为特征，重点在于精确抑制高炎症反应，同时避免使用强效免疫抑制剂以防止早期CARS。例如，对于需要血管活性药物的脓毒性休克患者，建议在诊断后24小时内开始低剂量氢化可的松（200 mg/d）。该阶段随后进入免疫失衡过渡期（3-7天），此时促炎细胞因子水平下降与细胞免疫功能受损（如单核细胞HLA-DR水平降低）同时发生，需要双向调节。对于存在残留炎症的患者，可继续使用IL- 1β 抑制剂（如卡那单抗）。此外，对于有发生CARS倾向的患者（如淋巴细胞计数<0.8×10⁹/L），应同时开始低剂量重组IL-7以避免免疫麻痹。最后，在已确立的CARS阶段（超过7天），应将重点转向使用GM-CSF或PD-1抑制剂等药物进行免疫重建，严格避免使用细胞因子拮抗剂，并强调感染监测以防止炎症反弹。例如，对于持续淋巴细胞计数降低（<0.8×10⁹/L）的患者，GM-CSF或PD-1抑制剂是首选。此外，应进行血培养以监测继发感染并避免免疫激活过度反弹。患者分层生物标志物组合 该多维生物标志物组合整合了炎症活动、免疫功能和器官损伤的关键指标，构建了一个可量化且具有临床可操作性的框架，以应对细胞因子风暴综合征的异质性。它将特定生物标志物阈值与不同的病理状态（包括高炎症和CARS）以及器官功能障碍风险相关联，从而实现从经验性治疗向表型导向干预的转变。炎症活动通过IL-6（高炎症缓解的临界值为100 pg/ml）、 CRP（24小时内动态变化>50%，表明炎症波动）和降钙素原（>2 ng/ml，提示细菌感染相关炎症）进行评估。免疫功能通过测量单核细胞 HLADR 水平（<8000分子/细胞，表明免疫麻痹）、淋巴细胞亚群（CD4⁺ T细胞<200/ μl ，表明CARS）以及外周血单核细胞上的PD-L1表达（>10%，提示免疫检查点过度激活）进行评估。器官损伤通过乳酸水平（>2 mmol/L，表明微循环障碍）、肌酐水平（>133 μmol/L，表明 AKI 并需要调整肾脏药物剂量）以及PaO2/FiO2比值（<300 mmHg，表明 ARDS 并需要优先控制肺部炎症）反映。例如，在出现细胞因子风暴的病毒性肺炎患者中，当IL-6浓度>300 pg/ml且PaO2/FiO2比值<200 mmHg时，支持使用托珠单抗联合巴瑞替尼。若IL-6浓度在72小时后降至50 pg/ml，但CD4⁺ T细胞计数仍低于300/ μl ，则应停用托珠单抗并改用重组IL-7以降低继发感染风险。平衡管理中的临床挑战与解决方案 尽管在临床前模型中取得了显著成功，但针对细胞因子风暴的大多数抗炎疗法（如抗 TNF - α 、抗IL- 1β 和抗内毒素药物）在大型III期脓毒症临床试验中未能显著降低死亡率。我们认为这种失败并非由于“细胞因子风暴”概念本身存在错误，而是可能由若干关键因素解释。首先，患者异质性构成重大挑战。CRS并非一种均质性疾病，而是一种临床和免疫学上高度异质性的综合征。新证据支持危重症患者（尤其是脓毒症或 ARDS 患者）存在不同的免疫表型。一系列研究已系统性地表征了这些表型。2020年对600余例 ARDS 患者进行的聚类分析中，识别出两种主要免疫亚型。高炎症亚型以促炎细胞因子水平升高、血管加压药使用增加及更差的临床结局为特征；此外还发现低炎症亚型以炎症标志物水平较低及相对较好的预后为特征。 这些亚表型在其他病毒性肺炎队列中得到了进一步验证，其中高炎症特征与死亡率增加及对地塞米松等免疫抑制疗法产生反应的可能性更大相关。此外，一项综合性研究将这一框架扩展至脓毒症领域，证明通过常规可用的生物标志物（如 CRP 水平、IL-6水平和淋巴细胞计数）早期识别免疫亚表型，可指导更精准的免疫调节治疗。本研究中，高炎症性脓毒症患者受益于抗细胞因子治疗，而低炎症性或免疫抑制特征患者更易发生继发感染，可能从免疫刺激剂中获益。另一个典型范例是英国Panther试验（2期；低氧性急性呼吸衰竭的精准医学适应性网络试验），该试验采用贝叶斯适应性平台设计评估新型干预措施，并识别可能从辛伐他汀和巴瑞替尼等治疗中获益的患者亚组。与传统固定设计试验相比，适应性平台试验更具灵活性和效率。它们利用中期数据调整随机化比例、增减治疗组，并进行其他预设调整，从而加速学习过程并提高检测真实治疗效应的机会。 其次，干预时机至关重要。对脓毒症的免疫反应是动态演变的，通常在几天内从早期的过度炎症阶段进展到以CARS为主的免疫抑制状态。关于治疗时机，建议采用“动态监测和逐步调整”的策略。例如，脓毒症患者的IL-6和单核细胞HLA-DR水平应每12小时测量一次。如果IL-6浓度>100 pg/ml且 HLADR 水平<8000分子/细胞，则应采用“低剂量抗炎剂和低剂量免疫激活剂”的联合方案（例如100 mg/d氢化可的松和150 μg /d GM-CSF），以避免单一药物的过度干预。 第三，这些疗法失败的主要原因是当前动物模型无法完全复制人类细胞因子风暴的动力学和程度。未来的研究应专注于改进动物模型以实现可靠的临床转化。应使用更接近人类生理反应的原代人源化小鼠、TLR4突变小鼠或更大动物（绵羊、非人灵长类动物）来更准确地模拟人类免疫反应。此外，可以使用“二次打击”模型来重现脓毒症后的免疫抑制和二次感染。最后，应将年龄、性别、合并症及支持治疗（血管加压药、机械通气）等因素纳入模型，以提高其与临床场景的相似性。总结与展望 细胞因子风暴体现了免疫反应的“双刃剑”特性，即原本用于宿主防御的机制会引发自毁性的全身性炎症。我们的研究聚焦于核心机制：初始触发因素（病原体相关分子模式、损伤相关分子模式及炎症性细胞死亡）会破坏信号放大级联反应的调控，进而导致多器官损伤。尽管现有疗法已显示出疗效，但其效果常受限于患者个体差异、治疗时机选择困难及治疗精准度不足。细胞因子风暴管理的未来在于精准治疗，这需要实现三大范式转变：通过免疫表型分析进行患者分层；运用多组学与人工智能等尖端技术发现新型生物标志物和治疗靶点；开发针对特定细胞因子、细胞死亡通路及免疫细胞功能的下一代靶向疗法。通过聚焦分层医学、新型靶点、先进技术及联合/序贯疗法等研究热点，我们有望将细胞因子风暴从高致死率并发症转变为可管理综合征，最终延长重症感染和脓毒症患者的生存期并改善其长期预后。这种治疗方案的改进既需要基础免疫学研究，也需要创新性临床试验的推动。 https://doi.org/10.1186/s40779-025-00678-0