Hydrocortisone

一、概述 脓毒症（sepsis）是指因感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍；脓毒症休克（septic shock）定义为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。脓毒症是急诊医学面临的重要临床问题，根据老年人特点分析和小规模研究结果提示其病死率可能更高。国内一项对重症监护病房（ICU）收治的老年感染患者的研究报道，其脓毒症诊断率为68.9%，病死率为55.4％。 2001年拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign,SSC）对1991年的脓毒症1.0定义进行修订，提出了脓毒症2.0定义，即感染基础上合并全身炎症反应综合征（systemic inflammatory re-sponse syndrome,SIRS）作为脓毒症的诊断标准，并增加了器官功能障碍的判定指标。但由于SIRS的敏感性过高、特异性过低，该标准一直备受质疑，对于老年感染患者而言，由于其机体炎症反应能力下降，其SIRS中的发热、心率加快可能会不明显，白细胞可能不高等特点而使脓毒症的诊断易被忽略。2016年SSC发布脓毒症3.0定义，即感染引起的炎症反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，换言之，机体反应失调能引起器官功能障碍，体现为细胞层面的病理生理及生化代谢异常，该定义超越了感染本身的潜在危险性，更关注机体应对感染时所发生的复杂病理生理反应。脓毒症3.0尤其强调“危及生命的器官功能障碍”，或许是对脓毒症本质认识的回归。 脓毒症3.0的诊断标准为感染或疑似感染的患者，当脓毒症相关序贯器官功能衰竭评分［se-quential (sepsis-related) organ failure assessment,SOFA］较基线上升≥2分时即可诊断脓毒症。由于SOFA在急诊应用中有较为复杂的影响，临床上也可以使用床旁快速SOFA （quick SOFA,qSOFA）标准识别脓毒症患者。qSOFA包括3项评价指标，即收缩压≤100mmHg、呼吸频率≥22次／min、意识改变（格拉斯哥昏迷量表评分≤15分），如果感染患者具有qSOFA标准中的至少2项时，即可诊断为脓毒症，并应进一步评估其器官功能障碍。 脓毒症休克是指在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg及血乳酸水平＞2mmol/L。二、病因与危险因素 脓毒症可由任何部位的感染所引起，常见的病因为肺炎、泌尿系统感染、胆道感染、神经系统感染、软组织感染等，病原学包括细菌、病毒、真菌和寄生虫、非典型病原体（如支原体、衣原体、军团菌）等。社区获得性感染常见的细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体等；医院获得性感染的细菌多为耐药菌如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)，真菌感染有增多趋势。革兰氏阴性杆菌更易引发脓毒症休克。病毒有流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒感染等，多为社区获得性呼吸系统和中枢系统感染，文献报道，成人病毒原性脓毒症占21％。新型冠状病毒感染可导致重症肺炎，引发严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或脓毒症，甚至多器官功能衰竭（MOF）。脓毒症的发生既可以是较多的单一病原微生物感染，也可以是较少的混合微生物感染。由于专业认识不足、微生物学检查手段有限等原因，病毒性脓毒症多有漏诊、误诊，对此应有清楚的认识。老年患者出现脓毒症表现时，要把病毒性脓毒症一并纳入考虑、判断与处置。 老年人易罹患脓毒症，与其具有诸多的危险因素相关：①合并基础疾病尤其是糖尿病、肿瘤、自身免疫病、脑血管疾病等；②机体抵抗力削弱及生理屏障受损，如营养状态差、高龄、皮肤破损、肠道功能下降等；③免疫力低下，如长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗癌药等；④局部病灶处理不当，如脓肿未及时引流、清创不彻底、伤口存有异物、无效腔、引流不畅等；⑤体腔内异物，如长期留置静脉导管、胃管、导尿管等；⑥其他，如反复住院、曾使用广谱抗微生物药物、创伤、长期卧床、吞咽困难、反流误吸、居住养老院及个人卫生条件差等。三、发病机制与病理生理 感染导致的炎症反应失衡和免疫失衡是脓毒症发生与发展的关键因素。过度炎症反应诱发器官功能损伤、启动脓毒症过程，而脓毒症发展则表现为以非特异性免疫功能障碍为主的免疫麻痹，呈低免疫状态。在应激状态下，创伤、感染等因素激活补体系统、免疫细胞和其他基质细胞，引起局部组织的防御反应，主要表现为炎症反应。在这一过程中产生的细胞因子和其他代谢产物可增强机体抵抗力，促进组织修复；但失控或过度激活的防御反应所释放的大量细胞因子等炎症介质，可引起强烈的全身性炎症反应，临床上称SIRS。炎症因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等）的系统性释放导致了SIRS的发生，这些循环炎症因子的首要目标是位于血管和组织之间毛细血管内的单层内皮细胞。当“炎症因子风暴”的抗炎因子与促炎因子失衡导致血管内皮细胞损伤和随之发生微循环障碍时，即可发生缺血-再灌注损伤。微循环障碍加剧了原有的炎症反应，并最终导致多器官功能衰竭，这被认为是脓毒症进展到严重临床结果的中心环节。脓毒症免疫反应失调的原因尚待研究，可能与下列因素有关：①单核巨噬细胞（mononu-clear phagocyte,MP）数量及功能异常；②树突状细胞（dendritic cell,DC）丢失或功能异常；③辅助性T细胞（Th1/Th2）失衡；④Treg细胞介导免疫无反应性；⑤Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）负性调节因子与内毒素耐受，免疫抑制因子水平表达上调。 老年人免疫系统随着年龄增长发生免疫衰老，此过程中的各项生理、生化指标及激素水平均发生退行性改变，导致机体对病原体的免疫应答失调，从而使老年人易于发生感染，对接种疫苗的应答能力降低，并呈现慢性低水平的促炎反应状态。 脓毒症时，血管内皮细胞受损、线粒体功能障碍等导致器官功能损伤。一方面，内毒素及炎症因子作用于微血管或毛细血管使其麻痹扩张，外周阻力下降，同时内皮细胞间隙增大形成毛细血管渗漏，导致有效循环血量锐减、血压下降，进而器官组织供血不足，微循环障碍，组织的氧供和氧需失衡，无／乏氧代谢增加，乳酸增多；另一方面，微血管血流瘀滞、内皮受损、红细胞变形能力减弱等诱发微血栓形成，进一步加重组织氧供障碍。脓毒症休克为分布性休克，其血流动力学特征为外周阻力下降和代偿性高心输出量，后期可表现为低心输出量与顽固性低血压。 脓毒症时，机体代谢出现异常，包括胰岛素抵抗、脂肪分解增加、负氮平衡和蛋白质从骨骼肌分解向内脏转移，高血糖和高乳酸血症是脓毒症代谢紊乱的主要表现，血乳酸水平反映脓毒症组织细胞缺氧程度。蛋白质分解代谢增多和合成代谢抑制是老年脓毒症蛋白代谢紊乱的主要特点，早期骨骼肌蛋白消耗，使肌肉功能障碍并延长感染或损失修复时间，后期内脏蛋白丢失，器官功能运行障碍。 凝血机制在脓毒症的发病过程中起着重要作用，它与炎症反应相互促进，共同构成脓毒症发生、发展中的关键环节。内毒素和肿瘤坏死因子通过诱发巨噬细胞和内皮细胞释放组织因子，激活外源性凝血途径，被内毒素激活的凝血因子XII 也可进一步激活内源性凝血途径，最终导致弥散性血管内凝血（DIC）。四、诊断与评估 老年脓毒症常常表现出非典型性和非特异性的症状，导致诊断比较困难，甚至漏诊，如缺乏典型寒战高热、尿路刺激、腹膜炎等感染症状或体征，甚至表现为低体温，同时对于炎症刺激反应迟钝；非特异性症状包括昏睡、呼吸急促、食欲减退、脱水、虚弱、眩晕、跌倒和尿失禁等。对老年感染或高度疑似感染患者均要进行快速脓毒症筛查，当qSOFA≥2分时即可初步确立脓毒症诊断，但需进一步对各器官功能进行评价。 qSOFA能较好地发现存在死亡风险的患者。有荟萃分析显示，qSOFA诊断脓毒症的敏感性低于SIRS标准，但特异性优于SIRS标准；在预测院内病死率方面，qSOFA的受试者工作特征曲线下面积（AUC）亦优于SIRS标准。但新的诊断标准未对人群年龄进行划分，其适用性存在疑问，并未很好地体现针对老年脓毒症患者的一些不典型和非特异性临床表现，只有了解老年脓毒症的变化特点才能更好地改善患者预后。与以SIRS为基础的SSC脓毒症2.0定义相比，使用qSOFA≥2分诊断脓毒症，有可能降低了早期脓毒症诊断的敏感性，而脓毒症的早期诊断恰恰是提高生存率的关键所在。另外，SIRS所反映的某些机体变化对病情分析和治疗具有重要作用。老年患者的认知功能障碍增加了同诊的圆难。有些情况下，需要更多地寻求客观的评价了段，如实验室和影像学检查。由于老年人的自身特点，脓毒症时更易并发多器官功能障碍，如急性呼吸衰竭、急性肾损伤／衰竭、肝功能异常和凝血功能障碍等。脓毒症心肌损害和／或功能障碍、肠道功能下降、脓毒症脑病是近年受到关注的临床问题，合并心功能减退时更易发生脓毒症休克。 器官功能障碍的评估：①低氧血症（PaO2／FiO2<300mmHg)；②急性少尿［即使给予足够的液体复苏，尿量仍然＜0.5ml/(kg·h）且持续2小时以上］；③血肌酐＞44.2μmol/L(0.5mg／dl)；④凝血功能异常［国际标准化比值＞1.5或活化部分凝血活酶时间（APTT)>60秒］；⑤肠梗阻（肠鸣音消失）；⑥血小板减少（血小板计数＜100x10°/L)；⑦高胆红素血症［血浆总胆红素＞70μmol/L(4mg/dl)］。SOFA、急性生理学和慢性健康状况评价II(APACHE II）及Marshall 评分是常用的脓毒症病情严重程度的评估方法。凝血功能紊乱监测与上述评分联合使用，有助于增加病情评估的准确程度，持续血小板下降提示预后不良。 血乳酸水平与患者预后密切相关。脓毒症休克患者早期动脉血乳酸高提示预后不良，24小时乳酸水平和乳酸清除率可有效评估临床治疗效果和预后，血乳酸水平还可作为早期液体复苏效果的导向目标。 生物标志物sCD14-ST(presepsin）在脓毒症诊断、病情评价、指导抗生素应用、评估预后等方面的初步研究中显示了良好的临床意义，敏感性较高、特异性较好，但迄今仍缺乏大样本多中心的研究，其临床意义的评价有待深入。目前除降钙素原（PCT）外，其余标志物如白细胞介素-6(IL-6）、C反应蛋白（CRP）、髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1）等的临床应用价值多有争议。 对于怀疑脓毒症或脓毒症休克的患者，在不显著延迟启动抗菌药物治疗的前提下，应常规进行微生物培养（至少包括两组血培养），在抗菌药物治疗开始之前先采样培养与预后改善有关。如果能及时采样，则先采集血样进行培养；如果不能马上获得标本，尽快启动抗菌药物治疗。患者的标本来源包括血液、脑脊液、尿液、伤口、呼吸道分泌物及其他体液。如果临床检查明确提示感染部位，则无须对其他部位进行采样（除血样外）。对于留置静脉导管超过48小时且感染部位不明的患者，至少进行需氧瓶和厌氧瓶两组血培养。五、急诊管理 脓毒症急诊管理包括液体复苏、优化血流动力学、器官功能监测与保护、病原微生物清除、维持内环境稳定等集束化方案。液体复苏和抗微生物药物应用是急诊管理的基石。（一）初始液体复苏 液体复苏的两大因素是液体负荷量和液体类型。关于液体负荷量，尚不能提供准确的一致性剂量。2012版SSC《国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南》基于早期目标导向治疗（early goal-directed therapy,EGDT）推出了3小时和6小时集束化方案，并认为能使患者获益。2016版修订为3小时策略，2018年4月进一步更新为1小时方案，强力推荐：乳酸测定、血培养、启动广谱抗菌药物、快速输注30ml/kg晶体液和应用缩血管药物等应在接诊后1小时内完成。但近期ProCESS研究和ARISE研究等多项大规模临床试验显示，遵循6小时EGDT方案与否对28天和90天病死率未产生影响。对于1小时EGDT方案，因缺乏循证医学证据且临床实践中出现液体负荷过多导致的不良影响而受到质疑。 6小时EGDT方案的要点是：对脓毒症导致组织低灌注（经过最初的液体负荷后持续低血压或血乳酸≥4mmol/L）的患者采取早期目标导向的液体复苏。①中心静脉压（CVP)8~12mmHg；②平均动脉压（MAP）≥65mmhg；③尿量≥0.5ml/（kg*h）④中心静脉血氧饱和度（ScvO2）或混合静脉血氧饱和度（SvO2）≥70%或65％。 3小时EGDT方案强力推荐在拟诊为脓毒症休克起3小时内输注晶体液至少30ml/kg。 需要明确的是：①脓毒症休克患者的液体复苏应尽早开始；②需要充足的液体负荷初始治疗可实施3小时方案；③老年患者尤其是存在心功能不全者可能需要减少负荷量，而其他部分患者可能需要更多液体负荷；④应根据血流动力学评估结果指导进一步补液；⑤持续的液体正平衡是有害的。显然，对血流动力学的准确评估是液体负荷的关键，在患者血流动力学指标持续改善的前提下进行补液应谨慎，应进行补液试验评估液体反应性后再合理给予液体。血流动力学改善可表现为组织灌注好转，毛细血管再充盈时间缩短，意识好转、呼吸急促减轻、心动过速时心率下降、尿量增加，血压开始回升、血乳酸下降等。 晶体液是脓毒症休克液体复苏的首选液体类型，在以后的容量补充中仍选择晶体液，其中，在平衡盐和生理盐水的选择上仍存在争议。研究显示，ICU重症患者液体复苏中，并未发现平衡盐和生理盐水在肾损伤、肾脏替代治疗（renal replace-ment therapy,RRT）比例及住院死亡率等方面的差异。也有研究提示，与限氯策略比较，含氯策略治疗的患者急性肾损伤和RRT的风险可能增高，需监测血清氯化物水平以避免高氯血症。 与晶体液比较，应用人工胶体液未显著获益，且可能导致肾损伤及凝血机制异常等不良事件。目前已有多项研究对羟乙基淀粉（HES）在脓毒症患者中的安全性问题进行了报道，最近一项荟萃分析结果也显示，在老年脓毒症患者中使用羟乙基淀粉会增加患者的肾损伤及连续性肾脏替代治疗（CRRT）使用率和死亡风险。此外，胶体液价格较高也是一个问题。 人血白蛋白作为一种天然胶体，多项大样本研究显示，在早期复苏及随后的容量替代治疗阶段，当需要大量晶体溶液时，使用白蛋白进行液体复苏能减少液体正平衡量，在降低患者病死率方面效果更佳。但也有一项比较白蛋白和其他液体对成年脓毒症患者全因死亡率影响的荟萃分析显示，白蛋白并不能显著降低脓毒症患者的全因死亡率，也没有足够的证据支持在液体复苏时应优先使用白蛋白。同时要注意，白蛋白可能增加创伤性脑损伤患者的死亡风险。 目前尚没有针对老年脓毒症患者液体复苏的随机对照试验，但老年患者常合并肾功能和心功能下降，影响对电解质的调节功能和增加心脏负担，易出现与不同液体复苏相关的不良反应，如肾功能损害、电解质紊乱、心力衰竭等。（二）血管活性药物 脓毒症休克严重低血压时可使用血管活性药，首选去甲肾上腺素，通常剂量为0.02~0.3μg／（kg·min)，当需大剂量使用时可联合使用肾上腺素。去甲肾上腺素具有增加血管外周阻力、增加冠状动脉灌注压、改善器官组织灌注的作用，能显著改善血流动力、降低病死率。多巴胺主要通过增加心率和每搏输出量升高MAP，其正性变力作用可能对心脏收缩功能受损的患者疗效更好，但可能引发心动过速，增加患者心律失常的风险，对于快速性心律失常（如心房颤动）风险低或心率减慢的患者可以将多巴胺作为去甲肾上腺素的替代药物。小剂量血管升压素（0.03U/min）可用于其他升压药治疗无效的脓毒症休克患者，其可提高MAP或减少去甲肾上腺素的用量。对于急性肾衰竭的脓毒症休克患者，联用小剂量血管升压素较单用去甲肾上腺素获益更多。特利加压素与血管升压素具有相似的效应。 复苏血压目标是维持MAP≥65mmHg，在有高血压的动脉粥样硬化患者中，维持更高的MAP 可能是有益的。研究证实，维持MAP在80～85mmHg 比维持MAP≥65mmH能进一步改善高血压患者的肾功能，但死亡率方面无显著差异，同时维持高MAP组的心房颤动发生率明显升高。尽管目前很多的临床研究都纳入了老年人群，但没有针对老年人群液体复苏过程中血管活性药的使用作出相应推荐，同时MAP的维持水平也存在争议。（三）病原学处理与抗微生物药物治疗 1．病原学处理 病原体清除是脓毒症治疗的基础，包括感染源的早期诊断和及时处理（特别是脓肿引流、感染坏死组织清创、处理可能感染的装置等）。对可以通过手术或引流等方法清除的感染灶，包括腹腔内脓肿、胃肠道穿孔、胆管炎、肾盂肾炎、肠缺血、坏死性软组织感染和其他深部间隙感染（如脓胸或严重的关节内感染），均应在复苏成功后尽快清除。如考虑为血管通路导致的导管相关性血流感染，应及时拔除导管。要均衡外科干预措施的预期效果和老年患者的耐受性，预估患者是否最终获益，有些情况下，外科措施的抉择是困难的，需要分阶段进行。介入治疗是损伤较小、又能起到一定引流作用的有效措施。 2．抗微生物药物治疗 抗微生物药物治疗需要关注以下问题：时机、种类、剂量和疗程。 脓毒症诊断一旦确立应在起始时间尽快应用抗微生物药物，包括抗细菌、病毒、真菌、支原体和衣原体等，并越早越好。2018年SSC指南更新中明确阐述“起始时间被定义为患者在急诊或其他病房出现符合脓毒症或脓毒症休克的时间点”。抗微生物药物使用最佳时间在1小时内，延迟不超过3小时，延迟应用抗微生物药物将增加病死率，并对住院时间、感染相关的器官损伤等次要终点产生不良影响。研究显示，每延迟1小时生存率可下降7.6%，而延迟用药6小时后生存率仅为42%。 初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌，且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或联合治疗。多数情况下，可使用一种碳青霉烯类或广谱青霉素／β-内酰胺酶抑制剂组合，也可使用三代或更高级别的头孢菌素与呼吸喹诺酮类联合，特别是选择多药治疗方案时。流感病毒可选择神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，非核苷类抗病毒药物阿比多尔对流感病毒、呼吸道合胞病毒等均有抑制作用。多项研究结果显示，联合治疗可提高严重脓毒症患者的生存率，尤其是脓毒症休克患者的生存率。 在选择种类时还应考虑以下几个因素，包括感染部位、可能的病原体、并发症、过去30天内的抗微生物药物暴露及先前的培养结果等。常见的感染部位是呼吸道和尿道。老年患者更易发生革兰氏阴性菌感染。在革兰氏阳性菌感染时，金黄色葡萄球菌最为常见，但老年人群中更易出现耐药表型。除了MRSA，在老年人中分离出的耐万古霉素肠球菌和耐广谱β-内酰胺酶克雷伯菌的发生率明显升高。老年患者非典型病原体和真菌感染不容忽视，对疑似真菌感染者在进行病原学筛查的同时应尽快开始抗真菌治疗。 在启动广谱抗微生物药物治疗后，一旦有明确病原学依据或临床症状充分改善，应考虑降阶梯治疗策略并根据患者的肾功能及时调整。长时间使用广谱抗微生物药物或联合治疗有导致菌群失衡、细菌耐药、肝肾功能受损、心肌损害等不良反应的风险。研究显示，抗菌药物的降阶梯治疗能降低病死率。 抗菌药物的剂量优化需考虑以下几点：肝肾功能不全的风险、未被发现的免疫功能障碍，以及对耐药菌的易感体质。脓毒症导致体液大量丢失及血管通透性增加，使循环内容量向组织间隙渗漏，从而大大增加水溶性抗微生物药物的表观分布容积（Vd)，使抗微生物药物的血浆浓度明显降低，而液体复苏导致的细胞外容量的增加使大多数抗菌药物的分布容积变大，导致多数患者体内抗菌药物水平未达到预期，因此，这些患者的初始抗菌药物治疗均应使用最高负荷剂量。此外，脓毒症和脓毒症休克患者出现的多种生理紊乱可极大地改变抗菌药物的药代动力学稳定状态，如血流动力学的改变、肾脏清除率的改变等。脓毒症时出现严重低蛋白血症，使与蛋白结合的抗微生物药物减少，血浆中游离抗微生物药物增加，从而使其分泌和排出增加。依据自身病理生理改变和选择的抗微生物药物本身的药代动力学／药效学（PK/PD）特点，根据不同的PK/PD目标，优化抗微生物药物的使用，才能够达到最佳的抗菌治疗效果，例如，对于浓度依赖型抗微生物药物，应当确保抗微生物药物的峰浓度，抗菌作用与药物在体内高于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关。血药浓度监测指导的抗微生物药物治疗既能够保障抗微生物药物疗效，又能相对定量地避免药物不良反应。 脓毒症患者抗菌药物的应用、更换和停用均应依据临床医师的判断及患者的个体临床情况而定。一般情况下，脓毒症抗菌药物的疗程为7~10天，对于脓毒症休克，如果初始应用联合治疗后临床症状改善或感染缓解，可每日评估是否实施抗微生物药物的降阶梯治疗策略，停止联合治疗。对临床反应缓慢、感染灶难以充分引流、金黄色葡萄球菌相关的脓毒症（尤其是MRSA）及某些真菌、病毒感染和／或合并免疫缺陷者可适当延长疗程。血清PCT持续高水平增高与APACHE和SOFA相关，提示患者预后不良。研究证明，以血清PCT水平指导重症感染患者抗菌药物的使用，可显著缩短治疗持续时间，减小药物日剂量，降低患者病死率，低水平的PCT可作为脓毒症停用抗菌药物的辅助指标。（四）脏器功能支持 1．呼吸支持 根据不同急性肺损伤程度选择恰当的呼吸支持方法。老年患者出现呼吸次数增快、呼吸费力、氧合指数PaO2/FiO2下降等呼吸衰竭表现时应鉴别心源性因素和是否存在液体过负荷。急性肺损伤(PaO2/FiO2在250~300mmHg）阶段可尝试使用高流量氧疗或无创正压通气。高流量氧疗可提供较高的吸入氧浓度，充分湿化气道，耐受性好，可提供2~5mmHg的持续正压，对肺泡开放具有一定作用；无创正压通气可用于意识清楚、呼吸道通畅、自主咳痰能力强的轻中度ARDS患者，试用2~3小时病情无明显好转特别是加重时，应及时改为有创机械通气。对存在意识障碍、自主咳痰能力差及重度ARDS(PaO2/FiO2≤200mmHg）患者应尽早实施有创机械通气，重度ARDS患者采用肺保护策略，设定潮气量为6ml／kg，平台压力≤30cmH2O，通常设置呼气末正压（PEEP）为8~12mmHg或更高。PEEP可以保持肺单位处于开放状态，防止肺泡塌陷，有利于血气交换。避免呼气末肺泡塌陷有助于在使用相对较高平台压时最大程度地降低呼吸机引起的肺损伤。重度ARDS尤其是PaO2/FiO2<150mmhg,患者可使用俯卧位通气，以降低胸膜腔压力梯度，提高胸壁顺应性，促进分泌物的清除，从而改善ARDS患者的通气，实施俯卧位通气时应充分评估体位变化对血流动力学的影响。尽管有研究显示，短疗程（≤48小时）连续输注顺阿曲库铵可以降低重度ARDS患者28天和90天病死率，降低机械通气所致气压伤风险，且并不延长机械通气时间及不会增加ICU获得性肌无力的风险，但对于老年脓毒症ARDS患者应用神经节阻滞剂是否获益尚不清除，需权衡利弊。当患者能耐受脱机时制订脱机计划，包括自主呼吸试验、逐步减少压力支持和计算机辅助脱机。 肺水肿的机制包括毛细血管渗透性增加、静水压增加和胶体渗透压降低。血管外肺水增多与肺损伤评分及脓毒症患者发生ARDS的风险相关，累积液体正平衡增加机械通气时间和病死率。在无组织低灌注证据的情况下，对脓毒症所致的ARDS使用限制性液体策略，可减少患者的机械通气时间及ICU住院时间，且对肾衰竭发生率及病死率无显著影响。 2．循环支持 传统观念认为，休克时在充分的液体复苏后血压仍然达不到目标时应加用血管活性药物。对于脓毒症休克而言，有效血容量减少主要是由于外周血管扩张和毛细血管渗漏，故尽快恢复血管张力、减少内皮细胞间隙至关重要，等待液体复苏对血压的恢复效果，会导致低血压时间延长，并且相当多情况下单纯依靠液体复苏很难使血压达到目标水平。Vincent提出了脓毒症休克需要更早应用去甲肾上腺素的五大理由：①低血压的程度和持续时间与病死率增加有关；②血管活性药物应用首次延迟与病死率增加相关；③通过增加前负荷使心输出量增加；④改善严重低血压患者的微循环；⑤预防有害的液体过负荷。一般认为，当预测初始液体复苏效果不佳时应尽早使用去甲肾上腺素，经过充分的液体复苏及使用血管活性药物后，如果仍持续低灌注，建议使用多巴酚丁胺。使用动脉导管进行连续性血压测定可以更加及时、准确地监测血压变化。 经过充分的液体复苏仍需要大剂量血管活性药物维持血压时，且血压对血管活性药物的反应性不佳时可以使用糖皮质激素，其作用为恢复阻力血管对血管活性药物的敏感性、抑制过度的炎症反应、减少毛细血管渗漏。新近研究表明，接受机械通气的脓毒症休克患者使用氢化可的松可缩短休克恢复时间、血管活性药物停用时间、ICU滞留时间、首次脱离机械通气时间及降低90天病死率。使用方法为氢化可的松200mg/d，静脉滴注，连用5~7天。激素治疗可使血糖增加，对存在病毒感染者可能使病毒清除时间延长。 脓毒性心肌损害（抑制）是脓毒症和脓毒症休克的严重并发症，约50％的严重脓毒症和脓毒症休克患者存在心功能抑制。老年患者因多存在冠状动脉粥样硬化、心肌缺血等基础改变，脓毒症的氧耗显著增多和低血流动力学状态加剧了心肌供血不足。在脓毒症早期，经过一定量的液体复苏后，容量负荷与回心血量增多，心室舒张末期容积加大，心输出量增多，但相对于高代谢氧需求仍然不足，左室射血分数（LVEF）降低；后期，由于心肌收缩功能进一步下降，使心输出量绝对值降低，出现失代偿心功能不全，这是导致难治性低血压的重要因素。脓毒症心肌损害（抑制）是多因素、多通路共同参与的结果，功能性变化占主导作用，其主要机制为细胞因子损伤、补体C5a活性增强、肾素-血管紧张素系统（RAS）激活、儿茶酚胺毒性作用、细胞内钙转运失调和钙敏感性降低等。随着感染等原发病变的有效控制，心肌功能可得到恢复。如果存在心输出量降低，可使用正性肌力药物，多巴酚丁胺可为首选，其可通过增加心肌收缩力提高氧输送，改善SvO2血清乳酸水平等全身灌注指标。如果给予充分的液体复苏和足够的MAP后，心输出量仍低，可考虑使用左西孟旦，作为一种新型钙增敏剂，可使每搏输出量、心输出量和心脏指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。 3．肾脏支持 炎症因子的过度释放及炎症反应、血流低灌注、再灌注损伤和已有的肾血管动脉硬化与缺血是导致脓毒症急性肾损伤（AKI）的主要因素，液体复苏阶段的高容量负荷也可促进肾脏灌注减少。研究提示，脓毒症患者的高CVP与AKI 发生率密切相关，并增加RRT使用率，大剂量抗微生物药物及联合治疗的药物对老年肾功能造成一定负担。RRT的主要目的是清除炎症介质等肾脏损伤因子、容量控制，并起到纠正酸中毒、调节电解质等作用，对合并AKI时进行RRT的时机尚未明确。研究显示，早期启动RRT在病死率、透析需求及中枢感染方面的获益与风险不确定，如果仅有肌酐升高或少尿而无其他透析指征时，不建议行RRT。如需行 RRT,CRRT和间歇性 RRT均可。CRRT治疗的通常剂量为20∼25ml/(kg⋅h)，但也可尝试更高治疗剂量。血流动力学不稳定或脓毒症休克不是RRT的禁忌证，但需注意上机初始阶段可能出现的血流动力学恶化。 RRT可导致抗微生物药物、血管活性药物等清除增加，降低血药浓度。老年脓毒症患者实施RRT更易发生凝血功能紊乱、局部出血、血流感染等并发症，枸橼酸抗凝更适合凝血功能差的患者。血液净化包括血液灌流、血浆置换，通过调节免疫细胞亚型功能，激活机体的免疫反应，但需更多相关临床证据。 4．糖代谢紊乱纠正 感染、创伤等应激因素刺激机体内儿茶酚胺、胰高血糖素等生糖激素的增减，致胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗发生。高血糖可增加感染控制的难度，使组织修复延迟及代谢紊乱，连续两次血糖＞10mmol/L(180mg/dl）时，应考虑高血糖。既往多项研究提出，强化胰岛素治疗能降低感染发生率、降低病死率。但近年几项研究显示，强化胰岛素治疗（3.89~6.11mmol/L）与传统血糖控制（10.0~11.1mmol/L）相比住院病死率及ICU病死率差异不大，而强化胰岛素组低血糖的发生率却明显增高。对于入住ICU脓毒症患者，采用程序化血糖管理方案，每1~2小时监测一次血糖，连续两次测定血糖＞10mmol/L时启用胰岛素治疗，目标血糖为≤10mmol/L，血糖水平及胰岛素用量稳定后应每4小时监测一次。对于老年脓毒症患者，严重低血糖较一定程度的血糖升高危害更大。床边末梢血糖快速检测的准确性和可重复性受到操作者间差异、末梢灌注状态、血细胞比容等因素的影响。 5．营养支持 营养物质缺乏及营养不良是脓毒症的突出表现之一。液体复苏后血流动力学稳定者尽早开始营养支持（48小时内）。首选肠内营养，早期实施可维持肠道黏膜完整性，并防止细菌移位和器官功能障碍，小剂量血管活性药物不是使用早期肠内营养的禁忌证。早期营养支持以20~25kcal/(kg·d）为目标，蛋白质摄入量为1.2∼1.5g/(kg⋅d)，避免过度喂养，营养支持耐受性差者初期可采用允许性低热量（目标值的60%）喂养。接受肠内营养3~5天仍不能达到50％目标量时，可添加补充性肠外营养。肠外营养需经中心静脉途径实施，但可增加导管感染和血栓形成风险。老年患者幽门后喂养能减少消化道反流和误吸的风险。营养支持期间应监测血糖。单纯输注人血白蛋白不能纠正患者的蛋白质营养不良状态。 6．凝血功能紊乱 脓毒症导致凝血功能紊乱的机制包括内毒素及致炎因子将组织因子和血小板激活，导致血小板、内皮细胞之间的黏附聚集，从而使血液凝固，血栓形成；抗凝血酶系统、蛋白C系统等生理性抗凝系统的减弱，以及纤溶系统作用减弱等，使血液处于高凝状态。脓毒症DIC发病机制包括促凝物质如组织因子（TF）的上调、抗凝物质如抗凝血酶（AT）、血栓调节蛋白（TM）、组织因子途径抑制物（TFPI）和蛋白C的下调及纤维蛋白溶解系统受损等。炎症与凝血在脓毒症中相互促进，形成恶性循环。 脓毒症相关性凝血病（sepsis-induced coagu-lopathy,SIC）是指存在凝血功能紊乱如血小板减少、凝血酶原时间延长或国际标准化比值（INR）升高，未达到显性DIC诊断评分。血小板减少反映持续的凝血激活、微血管损伤和器官衰竭，增加出血风险，是死亡的独立危险因素。抗凝治疗可使早期的脓毒症凝血功能紊乱患者受益。研究显示，脓毒症或脓毒症合并DIC应用AT或TM可显著降低死亡率，但需进一步验证。普通肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）作为血栓型DIC 的治疗药物，对一般脓毒症患者使用肝素能预防深静脉血栓的形成。肝素对非显性DIC及无大出血风险脓毒症患者的生存率具有潜在的收益。早期给予肝素治疗可显著抑制血小板减少，进而改善组织灌注，降低活动性出血的风险。荟萃分析显示，肝素治疗脓毒症、严重脓毒症及脓毒症DIC 患者的总体疗效尚未能确定，有降低病死率的趋势，但其导致严重出血的风险，仍需进一步研究评价。当有凝血因子缺乏、活动性出血或在外科手术等侵入性操作之前，可输注新鲜冰冻血浆。通常认为血小板计数<10×109/L且不存在明显出血，以及当血小板计数<20×109/L并有明显出血风险时，应预防性输注血小板。当存在活动性出血或需进行手术、有创操作时，患者血小板计数应≥50×109/L。 7．镇静镇痛 疼痛、躁动和谵妄增加患者的氧消耗量，并造成医疗护理风险，老年患者的谵妄发生率较高。程序化镇静是指以镇痛为基础，有镇静计划和目标，并根据镇静深度评分调节镇静剂用量的系统镇静，使用程序化镇静可以既达到镇静目标，又减少镇静剂的用量，恰当的镇静镇痛能使脓毒症患者受益，可选择多种评分方法监测镇静镇痛程度。通常老年脓毒症患者采用浅镇静、间断镇静和最小化镇静策略，深镇静可能延长机械通气时间和ICU滞留时间，对血流动力学影响较浅镇静更加明显。在镇静镇痛初期，尤其是液体复苏不充分、血容量不足阶段，可出现低血压和呼吸抑制。常用药物有苯二氮草类、丙泊酚和鸦片类等，右美托咪定不产生呼吸中枢抑制作用，易于唤醒，但可导致低血压和心率减慢。持续使用镇静镇痛药物易诱发谵妄。 8．其他 消化道应激性溃疡与重症患者的病死率相关。脓毒症患者常出现消化道出血的危险因素，如凝血障碍、机械通气超过48小时等。如果存在消化道出血危险因素，可使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂进行应激性溃疡的预防，但有研究显示，PPI增加肠源性细菌感染的易感性。脓毒症的免疫调理具有一定的理论基础，但尚缺乏足够的临床证据支持。有研究提示使用乌司他丁和胸腺肽α1治疗，可降低脓毒症患者28天病死率。常规静脉注射免疫球蛋白的作用尚不明确。六、预后 目前尚无针对老年脓毒症患者预后的流行病学资料。现有国内外脓毒症研究报道的病死率为20%~50%，存活患者可出现认知功能障碍。鉴于老年患者的特定基础条件，其预后更差。影响预后的因素有合并严重基础疾病、高龄、诊断与起始治疗延迟、多次住院、营养不良、耐药菌感染、合并病毒感染、脏器损伤数目多等。改善预后的关键是对感染患者进行早期脓毒症筛查，早期治疗。 特别注意： 老年脓毒症发病率高，易并发多器官功能障碍，病死率高。 老年脓毒症发病的危险因素众多，主要包括合并基础疾病、免疫力低下、损伤修复能力下降、反复住院等。 老年脓毒症临床表现不典型，易致误诊与漏诊。 对感染患者应早使用qSOFA并结合SIRS快速进行脓毒症筛查，及时对器官功能进行评估。 早期充分的液体复苏是救治成功的关键。拟诊为脓毒症休克起3小时内输注晶体液至少30ml/kg，但老年患者尤其是存在心功能不全者可能需要减少负荷量，最好根据血流动力学评估指导进一步补液；持续的液体正平衡可能是有害的。 病灶清除和抗微生物药物及时、合理使用是治疗的基石。抗微生物药物使用最佳时间是在1小时内，延迟不超过3小时；初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌，且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或联合治疗。抗菌药物的剂量优化需考虑肝肾功能不全的风险、未被发现的免疫功能障碍，以及对耐药菌的易感体质。且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或联合治疗。抗菌药物的剂量优化需考虑肝肾功能不全的风险、未被发现的免疫功能障碍，以及对耐药菌的易感体质。 集束化治疗包括呼吸支持、循环支持、肾脏支持、营养支持、纠正凝血功能紊乱和代谢紊乱、镇静镇痛等，是救治的重要保证。脓毒症休克需要更早应用去甲肾上腺素。老年脓毒症患者实施RRT更易发生凝血功能紊乱、局部出血、血流感染等并发症，宜严格掌握适应证。严重低血糖较一定程度的血糖升高危害更大，强化胰岛素治疗可能明显增加低血糖的发生率。老年脓毒症患者谵妄发生率较高，宜采用浅镇静、间断镇静和最小化镇静策略。 老年脓毒症患者的预后较一般人群可能更差，影响预后的因素除高龄外，还有合并严重基础疾病、诊断与起始治疗延迟、多次住院、营养不良、耐药菌感染、合并病毒感染、脏器损伤数目多等。

特应性皮炎（AD）也常被叫做 “异位性皮炎”或“特应性湿疹”，是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，表现为湿疹样皮疹、皮肤干燥，且伴有剧烈的痒感，严重影响生活质量。 AD是一种慢性病，需要长期治疗和管理。规范用药是控制瘙痒及减少复发的关键。本文将结合临床常用方案，为您讲清各类药物的具体用法、注意事项和常见问题，帮您安全用好每一种药。 01 外用药物 外用药物是AD最常用的治疗方法，需根据皮损部位及严重程度等因素选对药、用对药。 1.外用糖皮质激素（TCS） 适用情况： TCS是治疗轻中度AD的一线药物，合理使用可迅速控制病情，减轻炎症和瘙痒。 如何选药： 医生会按AD的部位匹配强度（越轻的皮损、越薄嫩的部位，（如面部、眼周、皮肤褶皱处，选越弱的药），常见分类如下： 强度 代表药物 弱效 氢化可的松、地奈德等 中效 糠酸莫米松、曲安奈德、丁酸氢化可的松等 强效 哈西奈德等 超强效 卤米松、丙酸氯倍他索等 正确用法： 用量：遵循“指尖单位”原则（1个指尖单位=从食指尖到第一指间关节的药膏量，可涂2个手掌大小的皮损），薄薄涂一层即可，无需反复涂抹。 顺序：与保湿剂间隔15~30分钟。若用的是软膏剂型的TCS，可先涂保湿剂，吸收后再涂TCS（以避免软膏基质影响保湿剂的渗透）。 疗程：超强效和强效激素连用不超过2 ~ 3周，中效激素连用不超过4 ~ 6周。皮肤薄嫩部位酌情缩短疗程。需遵医嘱使用足够强度、足够疗程，好转后再换成中弱效激素或非激素类药膏或减少药膏使用的频率。建议在急性期症状缓解后进行“主动维持治疗”—— 每周涂2 次，减少复发。 注意事项： 皮肤柔嫩部位（面颈部、眼周、腋窝、腹股沟、会阴等）首选弱效或中效激素，慎用强效和超强效激素；儿童用药优先选弱效激素。 长期连续使用可能导致皮肤变薄、毛细血管扩张、痤疮或毛囊炎等，请按医嘱用药，若出现这些情况请您及时告知医生。 2.钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI） 适用情况： 面颈部、乳房、肛门外生殖器等薄嫩部位，或用于长期维持治疗（替代激素，避免激素副作用）。 代表药物： 1%吡美莫司乳膏（轻中度AD）、0.1% 他克莫司软膏（成人中重度 AD）和0.03% 他克莫司软膏（2岁以上儿童）。 正确用法： 1、建议每日外用2次，直至皮损消退或遵医嘱，然后采用主动维持治疗（每周2 d，每日1次），可以减少AD复发，延长复发间期。 2、初期若有灼烧感、刺痛感，可先把药膏放冰箱冷藏10分钟再用，或先涂保湿剂，间隔 15 分钟后再涂TCI，可减轻刺激。 3、若刺激感一周无好转或急性期皮损刺激症状明显，可先用TCS控制急性症状，再换成TCI维持。 注意事项： 长期用不会导致皮肤萎缩，但需注意防晒（少数人用药后皮肤会光敏感）。 3.PDE-4抑制剂 适用情况： 2岁及以上儿童和成人的轻中度 AD，无部位限制。用于长期维持治疗（替代外用激素，避免激素副作用）。 代表药物：2% 克立硼罗软膏 正确用法： 1、每日2次，直接涂于皮损处，初始可与TCS联用（比如用TCS的间歇期用），皮肤症状好转后，再单用该药维持治疗。 2、用药部位可能会有灼痛或刺痛感，大多可自行缓解，使用前冷敷可减轻不适感。 注意事项： 避免用于皮肤破损、溃疡、感染及黏膜处。 4.芳香烃受体调节剂 代表药物：1%本维莫得乳膏 1%本维莫德乳膏是一种非激素、小分子免疫调节剂，可通过激活芳香烃受体信号通路，抑制炎症反应，促进皮肤屏障修复。该药已获批准用于治疗2岁及以上AD患者的治疗。国内外临床试验表明其疗效显著。 常见的不良反应包括毛囊炎、接触性皮炎、用药部位瘙痒或疼痛等，多为一过性、轻中度，可自行好转。 02  口服/注射药物 当外用药控制不佳时，医生会根据情况加用系统药物，需严格遵医嘱使用，不可自行调整剂量。当病情严重或外用药控制不佳时，医生会根据情况加用系统药物，需严格遵医嘱使用，不可自行调整剂量。 1.生物制剂 适用情况：外用药控制不好的6个月及以上儿童和成人中重度AD。 代表药物：度普利尤单抗、司普奇拜单抗 正确用法：皮下注射，成人初始剂量 600mg，之后每2周300mg；儿童用法用量请参照说明书。 注意事项：注射后可能有注射部位轻微红肿、疼痛，少数人会出现结膜炎（眼干、发红）、面颈部红斑，若无缓解及时就医。 2.JAK抑制剂 适用情况：病情偏重、其他系统治疗无效的中重度 AD（年龄＜65 岁，无心血管、肿瘤风险）。 代表药物：乌帕替尼、阿布昔替尼、艾玛昔替尼 正确用法：口服每日 1 次，需遵医嘱调整用药剂量。 注意事项： • 用药前需查血常规、肝肾功能、血脂、结核、乙肝 / 丙肝，凝血；用药后 1 个月及每 3 个月需复查化验。 • 可能增加带状疱疹、单纯疱疹的风险，若出现发热、皮肤水疱，立即就医。 3.免疫抑制剂 适用情况：常规治疗不易控制的重度AD，用药期间需密切监测不良反应。 代表药物及注意事项：、环孢素:起始剂量3～5mg·kg-1·d-1，每日分2次口服，病情控制后逐渐减量至停药。常见不良反应为高血压和肾毒性，用药期间应监测血压和肾功能，治疗前需筛查乙型/丙型肝炎和HIV感染。 4.其他 抗组胺药： 用于合并过敏性鼻炎、荨麻疹的患者。如氯雷他定、西替利嗪等（第二代抗组胺药，嗜睡副作用轻）。少数人可能有嗜睡、口干，开车或高空作业者建议睡前服用。不建议长期用第一代抗组胺药（如扑尔敏），其嗜睡副作用明显。 系统糖皮质激素： 仅用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期 AD 患者，建议短期应用，病情好转后及时减量停药，不能长期用。使用期间需监测感染、睡眠障碍、高血压、糖尿病、消化道溃疡、骨质疏松等不良反应。 复方甘草酸苷： 有抗炎、抗变态反应等类似激素的作用。不良反应可能有血钾低、血压高、水肿、体重增加，或者肌肉疼、乏力，使用过程中要注意监测。 03 用药常见问题解答 1.漏涂了一次药怎么办？ 想起后尽快补涂，但若快到下一次用药时间，直接跳过漏涂的剂量，按原计划用下一次，不要加倍补涂（可能增加副作用）。 2.涂药后皮肤更痒了，是过敏吗？ 若只是轻微刺痛、灼热，可能是 TCI或PDE-4抑制剂的初期刺激反应，可按上述方法缓解；若出现红肿、起疹子、瘙痒加剧，可能是过敏，立即停药并就医。 3.保湿剂和药膏哪个更重要？ 都重要！保湿剂是 “基础护理”，每天需涂2~3次（尤其是洗澡后3分钟内涂，锁住水分）；药膏是 “对症治疗”，需按医嘱用。两者结合才能更好修复皮肤屏障。 4.病情好转后能自行停药吗？ AD 容易复发，病情偏重或反复发展者建议 “主动维持治疗”（如每周2次外用药膏）。自行停药可能导致1~2周内病情反弹，建议遵医嘱逐渐减量或调整方案。 04  重要提醒 所有药物均需医生根据你的具体情况开具，不可网购 “偏方药膏” 或借用他人药物（可能含强效激素或不明成分，耽误病情）。 用药期间定期复诊，医生会根据皮损变化调整方案，不要凭感觉自行停药或换药。 除了用药，日常生活中注意复发加重的诱因、避免接触过敏原（如尘螨、宠物毛）、穿纯棉衣物及保持皮肤湿润，对控制 AD 同样重要。 特应性皮炎的管理是一场 “持久战”，规范用药 + 科学护理，才能有效控制症状、减少复发。如果用药过程中有任何疑问，及时复诊和医生沟通，一起守护健康肌肤。 【SMO随访专家】目前有多个慢病的临床试验正在招募中，如果有符合的患者，扫描下方二维码咨询报名！ 注：此项目为临床试验项目，具体开展时间、补助等详情，请以研究中心通知和知情同意书为准，更多项目请关注“smo 随访专家“公众号。