Reslizumab

点击蓝字，关注我们 复旦大学曹志伟/裘天颐科研团队开发AI算法实现基于位点的治疗性抗体免疫原性预测 Cite: Y. Cun, H. Ding, T. Mao, et al., SITA: Predicting site-specific immunogenicity for therapeutic antibodies, J. Pharm. Anal. 15 (2025), 101316. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101316 长按扫码 阅读全文 JPA 文章推荐  01 研究背景和研究意义 治疗性抗体药物因其高度特异性和靶向性优势，在肿瘤及自身免疫性疾病的临床治疗中发挥着重要作用。然而，多数治疗性抗体来源于小鼠等模式动物，其异源性可能导致人体产生免疫原性反应，进而诱发抗药物抗体（ADA）的产生，不仅降低药物疗效，还可能引发严重的免疫排斥反应。抗体人源化是降低治疗性抗体免疫原性的关键策略，其核心挑战在于平衡抗体亲和力/特异性与免疫原性之间的关系。互补决定区（CDR）移植、种系人源化等传统的实验方法通常需要多轮迭代优化，不仅耗时费力，还可能导致抗体功能丧失。针对上述问题，本研究提出的位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）框架创新性地实现了抗体免疫原性的残基水平预测，为抗体人源化改造提供了更精确的指导。  02 图文摘要  03 文章亮点 实现抗体全局和残基水平的双尺度免疫原性评估。 基于残基微环境理化特征和迁移学习框架构建预测模型。 具备区分抗体免疫原性水平和推荐人源化位点的双重功能。  04 文章简介 研究团队首先收集了两套数据集，包括免疫原性抗体-抗体（IAb-Ab）复合物数据集和抗原-抗体（Ag-Ab）复合物数据集（图1），并且基于两个数据集开发了新型计算框架SITA（图2），旨在预测治疗性抗体的免疫原性。SITA通过结合氨基酸的物理化学和空间结构特征，利用机器学习方法（如极端梯度提升算法（XGBoost））不仅能够评估整体抗体的免疫原性，还能针对单个残基进行预测。其创新点在于采用了迁移学习框架，通过整合抗原-抗体复合物数据（Ag-Ab Dataset）和免疫原性抗体-抗体复合物数据（IAb-Ab Dataset），解决了训练数据不足的问题。 研究人员对多种算法建模结果进行比较（图3），结果显示，XGBoost模型在五折交叉验证中表现最优，显著优于支持向量机（SVM）和随机森林（RF）等算法，且Ag-Ab Dataset 和IAb-Ab Dataset的联合使用更有助于模型性能的提升。此外，SITA在独立测试数据集上的预测性能（受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）=0.85，召回率曲线下面积（PR-AUC）=0.305）优于现有工具（图4），并能有效区分人类抗体、治疗性抗体和非人类抗体的免疫原性水平（图5）。SITA对Bevacizumab、Reslizumab等25种治疗性抗体的评估结果表明（图6），72%的抗体在人源化后整体免疫原性评分降低，且66%人源化抗体其实际修饰位点位于SITA预测高评分残基中。例如，Reslizumab人源化后评分下降25%，其关键修饰位点（如Lys84）均被SITA精准识别。这些结果验证了SITA在抗体优化中的实用价值，为减少免疫原性同时保留抗体功能提供了新策略。 未来，SITA可通过整合T细胞表位预测和更全面的抗体结构数据进一步提升性能。该研究为治疗性抗体的理性设计提供了高效工具，有望加速低免疫原性抗体的开发进程。  05 图文导读 图1  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）的数据拆解示意图。（A）免疫原性抗体-抗体（IAb-Ab）复合物正负样本拆解示意图。（B）抗原-抗体（Ag-Ab）复合物正负样本拆解示意图。 图2  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）计算框架。（A）SITA训练数据收集和氨基酸空间特征提取。（B）氨基酸特征组成：球壳模型特征和三角模型特征。（C）训练数据集权重调整及计算模型搭建。AAindex：氨基酸指数；XGBoost：极端梯度提升算法。 图3  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）模型配置及参数调整。（A）抗体数据集下不同机器学习模型的五折交叉验证性能比较。（B）抗体数据集不同权重下极端梯度提升算法（XGBoost）模型性能比较。（C）基于不同数据集和描述符的XGBoost模型五折交叉验证性能比较。（D、E）XGBoost模型在抗体数据集和抗原数据集下五折交叉验证中平均特征重要性。（F、G）XGBoost模型在独立测试集上受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）和精确率-召回率曲线下面积（PR-AUC）曲线。KNN：K近邻算法；RF：随机森林；SVM：支持向量机；LR：逻辑回归。 图4  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）与现有模型比较。（A）8种计算工具在包含13个免疫原性抗体-抗体复合物的独立测试集上的受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）。（B）8种计算工具在包含13个免疫原性抗体-抗体复合物的独立测试集上的精确率-召回率曲线下面积（PR-AUC）。（C）8种计算工具在包含13个免疫原性抗体-抗体复合物的独立测试集上ROC-AUC、PR-AUC、马修斯相关系数（MCC）、平衡准确率（BAC）和F1值（F1-score）。（D）8种计算工具在单个免疫原性抗体-抗体复合物的BAC、MCC和F1-score。（E）独立测试集正样本的8种计算工具得分排序分布。 图5  不同物种来源的抗体位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）得分。（A）3组抗体SITA得分均值。（B）3组抗体氨基酸位点的SITA得分分布。（C）PDB ID分别为7chy、2osl和6ol6的抗体位点SITA得分（SITA得分>0.1）。（D）3个抗体中SITA评分大于0.1的残基分布。（E）3个抗体高SITA得分位点空间展示。 图6  25个人源化治疗性抗体的位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）评分。（A）25种治疗性抗体的概况信息，包括治疗疾病和开发公司。标记为红色的抗体人源化后得分低于亲本序列。橙色、黄色和蓝色方块分别代表真实突变位点位于SITA得分前3、前5和前10的抗体。（B）Reslizumab和Certolizumab的亲本和人源结构。结构中的红色、蓝色和绿色氨基酸代表了经过人源化修饰的氨基酸。（C）贝伐珠单抗和Campath中SITA评分最高的前3个残基以球体表示，红色球体代表真正人源化的残基。aHUS：非典型溶血尿毒综合征；HER2：人表皮生长因子受体2；RSV：呼吸道合胞病毒。 作者简介 通讯作者 裘天颐，复旦大学附属中山医院青年研究员，主要研究领域：抗体大分子计算设计、人工智能算法开发。 曹志伟，复旦大学生命科学学院特聘教授，主要研究领域：抗体AI智能计算、计算生物学。 第一作者 寸烨玮，复旦大学生命科学学院，博士研究生，主要研究领域：计算生物学。 丁昊，复旦大学生命科学学院，硕士研究生，主要研究领域：计算生物学。 近期阅读推荐 Journal of Pharmaceutical Analysis 2025年第6期 Special Issue JPA 2025年高被引论文和热点论文推荐 期刊简介 Journal of Pharmaceutical Analysis（JPA,《药物分析学报（英文）》）创刊于2011年，由教育部主管，西安交通大学主办，是国内第一本有关药物分析的专业英文学术期刊，JPA 始终秉承服务国家重大战略需求、建设世界一流科技期刊的办刊宗旨，重点报道药物发现与药品全生命周期质量控制的新理论、新技术、新方法，临床精准用药，以及药物与生物、人工智能等交叉领域的技术方法方面的最新研究成果，为全球药物研发和药品质量控制提供高水平的国际学术交流平台，持续推动药物分析学科以及药学领域的快速发展。 JPA目前已组建一支以主编贺浪冲教授为核心的国际化的学术团队和专业的编辑出版团队，已实现编委国际化、稿源国际化、同行评议国际化、读者国际化和出版国际化。已被SCIE、PubMed、Scopus、DOAJ、中国科学引文数据库（CSCD）及中国科技论文与引文数据库（中国科技核心期刊）等多种重要国际和国内数据库和评价体系定为刊源。JPA连续8年入选“中国最具国际影响力学术期刊”。2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划”重点期刊，2024年入选“中国科技期刊卓越行动计划二期”英文领军期刊。2024年影响因子 8.9，位于全球药理学和药学类学术期刊第14位（14/352），进入药学与药理学前4%，继续稳居于Q1区前列。2025年中科院1区，Top期刊。 收稿范围 药物分析新技术、新方法，分析药理学，药物代谢与递送，中药与天然药物，生物传感，可视化分析，生物功能分析，生物技术药物，药物分析装备，人工智能应用 收稿栏目 原创论文、综述、快报、展望、观点、新闻、社评等 期刊官网 https://www.journals.elsevier.com/journal-of-pharmaceutical-analysis 投稿网址 https://www.editorialmanager.com/jpa/Default.aspx 供稿 | 寸烨玮 编辑 | 李   蕾 校对 | 朱丹丹 审核 | 王梦杰、马维娜 阅读原文 了解更多

ABSTRACT 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种罕见且可能危及生命的系统性炎症性疾病，具有多器官受累、临床表现多样和病理复杂的特点。EGPA的病理机制涉及多个相互关联的免疫通路，包括驱动以嗜酸性粒细胞炎症为主的2型免疫反应、B细胞介导的自身免疫、中性粒细胞活化以及致病性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）的产生，所有这些均可导致组织或器官损伤。大剂量糖皮质激素是EGPA的主要治疗方法，但在过去二十年中，针对白细胞介素-5（IL-5）、嗜酸性粒细胞和B细胞的生物制剂的开发为治疗格局注入了新的活力。美泊利单抗（Mepolizumab）是一种特异性靶向IL-5的人源化单克隆抗体，贝那利珠单抗（Benralizumab）则靶向IL-5受体（IL-5Rα），两者均已被批准用于治疗非重度复发性或难治性EGPA患者。在III期试验中，这些生物制剂显示出良好的安全性和疗效，能够诱导和维持缓解，并具有减少口服糖皮质激素用量的益处。然而，随着对EGPA发病机制复杂性的深入理解，新的治疗靶点正在涌现。因此，在患者个体层面理解关键致病机制，从而实现更个体化的治疗策略，是未来研究的一个重要目标。 1 引言 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种进行性系统性炎症性疾病，其特征包括哮喘、嗜酸性粒细胞增多、富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性炎症以及坏死性小/中等血管血管炎。疾病表现多样，患者可经历影响不同器官系统的一系列症状。EGPA表现可能很严重，若治疗不当可导致危及生命的器官损伤。 EGPA很罕见，全球患病率约每百万人14例，发病率为每百万人年1.2例。患病率和发病率估计值因地理区域和研究而异；然而，来自多个地区的研究表明，过去10-15年间患病率翻了一番，部分原因可能是疾病认知度的提高。EGPA的平均发病年龄为50岁，儿科病例极为罕见。男性和女性的患病率大致相等。 目前，EGPA没有诊断标准；只有为临床研究定义同质患者群体而设计的分类标准和临床试验标准。此外，美国风湿病学会（ACR）1990年/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2022年分类标准以及2012年Chapel Hill定义仅适用于已确诊血管炎的患者。用于生物制剂临床试验的入组标准也未经前瞻性验证。这使得在临床实践中应用任何这些标准来指导诊断具有挑战性。通常，EGPA被归类为ANCA相关性血管炎（AAV），高达40%的患者在疾病发作时ANCA检测呈阳性。 在近期靶向生物疗法获批之前，EGPA的治疗依赖于口服糖皮质激素（OGC）和免疫抑制剂的组合来控制症状，但复发很常见。然而，糖皮质激素和免疫抑制剂均与一系列短期和长期不良反应相关，可能影响患者的发病率和生活质量。 2 EGPA的疾病负担 EGPA给患者带来沉重的疾病负担，表现为多器官受累、持续的治疗需求、合并症以及频繁的就医，影响生活质量并需要大量的医疗资源。组织和终末器官功能障碍可能由血管炎和嗜酸性粒细胞浸润引起，导致多种潜在临床表现。绝大多数（90%–100%）EGPA患者患有哮喘并伴有嗜酸性粒细胞增多，其哮喘通常很严重，通常在成年期出现，如果不治疗会随时间恶化，并且是EGPA最早的预警信号之一。哮喘也被认为是疾病过程中负担最重的表现，常伴有呼吸短促、咳嗽和喘息。此外，60%–80%的患者有耳鼻喉并发症，包括约50%的患者受慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）影响。EGPA的其他常见表现包括疲劳和因嗜酸性粒细胞性肺炎引起的肺部受累。皮肤受累相当常见（约30%–60%），与ANCA状态无关。而紫癜、周围神经病变（最常见于多发性单神经炎）和肾脏受累在ANCA阳性患者中更常见。心脏受累，如心肌病，影响20%–40%的ANCA阴性患者和<10%的ANCA阳性患者，是导致死亡的主要原因。虽然较少见，眼部受累可能包括严重的并发症，如缺血性视神经病变或视网膜动脉和静脉阻塞，导致视力丧失。在生物制剂出现前的时代，EGPA患者的7年死亡率高达10%；然而，近年来预后有所改善。 所有这些EGPA表现，连同合并症、后遗症和治疗相关并发症，都可能影响患者的生活质量。特别是，EGPA和其他AAV患者心血管合并症以及抑郁和焦虑的风险增加。与普通人群相比，EGPA和其他AAV患者的生活质量的身体和精神组成部分均有所下降。EGPA患者常报告运动、工作、睡眠、参与社交活动以及完成其他日常活动的能力下降。 EGPA的复杂多变表现使得诊断具有挑战性。因此，EGPA患者报告了漫长的诊断历程。许多患者在确诊前一年（或数年）内多次就诊于一位或多位专科医生。对2006年至2019年间在英国诊断为EGPA的患者数据表明，从症状出现到EGPA诊断的中位延迟时间为44个月。作为一种进行性疾病，诊断延迟和有效治疗可能影响长期结局，加之涉及多次就诊和检查的繁重诊断过程，及时的诊断和基于潜在疾病病理生理学的早期靶向治疗对于减轻EGPA的负担至关重要。 3 EGPA的免疫学基础 3.1 嗜酸性粒细胞和IL-5 EGPA是一种复杂疾病，多种相互关联的免疫机制驱动其发病机制。嗜酸性粒细胞在维持健康方面起着至关重要的作用，通过调节和恢复免疫系统功能，但在高水平下，活化的嗜酸性粒细胞可导致组织损伤和炎症，嗜酸性粒细胞增多在EGPA的发生和发展中扮演核心角色。血液嗜酸性粒细胞计数≥1000个/μL是EGPA的标志性分类标准之一。一些具有组织嗜酸性粒细胞增多相关体征和症状但无血管炎的EGPA患者符合高嗜酸性粒细胞综合征（HES）的诊断标准，即持续血嗜酸性粒细胞计数>1500个/μL、组织嗜酸性粒细胞增多和终末器官损伤。因此，在组织嗜酸性粒细胞增多的表现方面，EGPA与特发性HES存在显著重叠，而与血管炎相关的表现（如多发性单神经炎或肾小球肾炎）通常仅在EGPA中发现。 由IL-5驱动的高水平成熟活化嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞炎症是EGPA的关键致病机制。嗜酸性粒细胞肉芽肿和小血管坏死性嗜酸性粒细胞血管炎是EGPA的组织学特征，且与ANCA状态无关。当嗜酸性粒细胞到达组织床时，会发生组织嗜酸性粒细胞增多和脱颗粒，导致嗜酸性粒细胞颗粒蛋白水平升高，引起直接的组织损伤和细胞死亡。嗜酸性粒细胞脱颗粒和释放毒性介质导致组织和血管纤维化、损伤和坏死，从而导致器官损伤并触发修复通路。颗粒蛋白（如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞来源的神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和主要碱性蛋白）具有多种效应，包括诱导纤维化、介导神经毒性、内皮功能障碍和血栓形成，以及辅助性T细胞2（Th2）活化。全基因组关联研究（GWAS）显示，与EGPA相关的七种多态性也与普通人群的嗜酸性粒细胞水平相关。 在EGPA中，IL-5也由活化的2型固有淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞等其他细胞类型释放，作为对未知过敏原的T2免疫反应的一部分。IL-5促进骨髓中的嗜酸性粒细胞生成，驱动嗜酸性粒细胞的成熟、活化并释放到血液中，并促进其存活、迁移和募集到组织。IL-5在EGPA病理中的重要性通过活动性疾病中IL-5上调的证据得到强调，并在EGPA治疗中IL-5信号抑制的获益得到进一步证实。除了对嗜酸性粒细胞的影响外，来自哮喘和CRSwNP的新证据表明，IL-5介导的病理生理学延伸至多种细胞，这也可能与EGPA及其合并症相关。在气道中，嗜酸性粒细胞通过IL-5与其他免疫和基质细胞相互作用并调节其功能，并 perpetuates 嗜酸性粒细胞气道炎症。在气道疾病患者的气道上皮细胞、中性粒细胞和浆细胞中已证实存在功能性IL-5信号传导的IL-5Rα表达。在小鼠中，IL-5直接激活B细胞分化。在阿司匹林加重性呼吸道疾病患者中，使用美泊利单抗抑制IL-5除了减少嗜酸性粒细胞外，还减少了嗜碱性粒细胞和肥大细胞；在重症哮喘患者中，美泊利单抗降低了上皮细胞产生的IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）细胞因子。 3.2 警报素 先天性和适应性免疫系统之间的相互作用参与了EGPA的发病机制。警报素是内源性、趋化性和免疫激活蛋白，因脱颗粒、细胞损伤或死亡，或免疫诱导而释放。三种此类警报素——TSLP、IL-33和IL-25——是通过激活ILC2细胞以及其他表达肿瘤发生抑制因子2（ST2）受体的细胞（如Th2细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和成纤维细胞）来调节T2免疫反应的关键调节因子。在疾病发作时，与缓解期相比，EGPA患者外周血TSLP、可溶性ST2、IL-33和ILC2细胞水平显著升高。TSLP区域的遗传变异与EGPA易感性、哮喘、嗜酸性粒细胞计数和过敏特征相关。活动性EGPA患者外周血ILC2细胞的耗竭，以及临床前高嗜酸性粒细胞小鼠模型中活动性血管炎对警报素-ILC2信号轴的认知需求，提出了一个有趣的假设：靶向警报素可能独立于对嗜酸性粒细胞的影响而诱导血管炎缓解。 3.3 T细胞 T细胞是EGPA病理的另一个关键驱动因素，Th2细胞促进T2介导的免疫反应，在EGPA发病机制中导致嗜酸性粒细胞增多和B细胞活化。Th1/Th17细胞和IL-17A通过促进血管炎症、凝血和血栓形成，与多种血管炎的血管炎损伤有关。与健康对照相比，EGPA患者存在T细胞失衡，Th2和Th17细胞绝对数量显著增加，调节性T细胞（Treg）显著减少，这可能驱动免疫耐受的丧失。EGPA患者CD4+T细胞的基因表达谱也发生改变，IL-2/STAT5通路富集。EGPA中的Th2淋巴细胞释放IL-4、IL-10、IL-13以及IL-5，这些细胞因子有助于嗜酸性粒细胞的成熟和活化。IL-4和IL-13也促进趋化因子嗜酸细胞活化趋化因子-3（eotaxin-3）的合成，这是一种有效的嗜酸性粒细胞引诱剂和激活剂。嗜酸性粒细胞也分泌IL-25，进而增强Th2细胞因子的产生，维持T2和嗜酸性粒细胞活化的循环。活动性EGPA患者的IL-25水平最高，高于非活动性疾病患者或健康对照。 3.4 B细胞和体液免疫反应 B细胞在EGPA发病机制中的作用也很明确。由Th2细胞产生的IL-4增强B细胞生长和存活，并启动其活化；在频繁复发的EGPA患者中观察到活化B细胞数量增加。嗜酸性粒细胞也被证明可以启动和调节外周B细胞。大约40%的EGPA患者在疾病发作时血清ANCA阳性，最常见的是抗髓过氧化物酶（MPO）抗体。ANCA抗体可以激活中性粒细胞，当后者被启动时，会在其细胞表面表达ANCA抗原。中性粒细胞活化导致活性氧、裂解酶和中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）的形成，引起直接的内皮损伤。活化的中性粒细胞产生B细胞活化因子（BAFF），其在MPO-ANCA阳性AAV患者中升高，促进B细胞成熟和类别转换。自身免疫抗体如ANCA和抗嗜酸性粒细胞过氧化物酶抗体不仅可以触发NETosis，还可以触发广泛的嗜酸性粒细胞胞外诱捕网形成和细胞溶解、半乳糖凝集素-10（galectin-10）的释放以及完整的嗜酸性粒细胞颗粒的释放，为局部嗜酸性粒细胞介导的损伤提供了进一步的机制。关于NETosis在EGPA中作用的数据有限，仅有少数研究，这仍是一个活跃的研究领域。有趣的是，ANCA阳性和ANCA阴性EGPA患者血清在体外均显示出增强的诱导NET形成的能力，且NETosis强度与嗜酸性粒细胞计数呈正相关。即使在血清ANCA阴性的患者中，痰液中通常也能检测到ANCA，并触发中性粒细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒，提示局部自身免疫在呼吸系统并发症的发病机制中起作用。 虽然EGPA与免疫球蛋白（Ig）G4相关疾病不同，但血清IgG4水平也升高，并且与EGPA的受累器官数量和疾病严重程度相关。在T2反应期间由浆细胞产生的血清IgE在EGPA患者中也升高。此外，LPP（与哮喘、过敏和血浆IgE相关）和BACH2（编码在B细胞和T细胞生物学中起关键作用的转录因子）的基因多态性与EGPA相关，且与ANCA状态无关。最近，已知与类风湿关节炎相关的基因——SSH2-CRLF3和RUNX1——与EGPA相关。B细胞活化和再增殖也与AAV的疾病活动性和复发率相关；然而，缺乏EGPA的具体数据。此外，对接受B细胞靶向治疗的AAV患者进行B细胞表型和再增殖研究显示，一部分患者存在B细胞区室缺陷，这可能有助于AAV的发病机制。 MPO-ANCA阳性EGPA具有独特的遗传背景，与HLA-DQ（参与抗原呈递）有强相关性，而这种相关性在ANCA阴性EGPA中不存在。对GWAS数据进行孟德尔随机化研究分析显示，MPO-ANCA阳性EGPA风险与B细胞（以及Treg、单核细胞和TBNK淋巴细胞亚群）相关，并与未转换记忆B细胞上的BAFF-R相关。此外，IRF1/IL-5的一个变异仅与ANCA阴性EGPA相关。 3.5 屏障功能 GWAS结果将黏膜屏障功能相关基因（如GPA33）与EGPA联系起来，指出了黏膜屏障功能障碍的致病作用，并可能是观察到的异质性临床表型的基础。虽然GPA33与ANCA阴性EGPA显示出强相关性，但这种关联在ANCA阳性EGPA中缺失。屏障功能蛋白（如GPA33）在EGPA发病机制中的暗示提出了关于它们在上皮和黏膜损伤反应中细胞通讯和粘附的稳态作用的重要问题。此外，上皮屏障功能的丧失会导致警报素产生级联反应、下游嗜酸性粒细胞活化、迁移至受损组织以及进一步的局部损伤。 4 优化EGPA治疗 除了糖皮质激素和常规免疫抑制剂之外，采用有效的靶向治疗优化疗法，对于使患者实现雄心勃勃的治疗目标（如无糖皮质激素缓解和改善生活质量）是必要的。近年来，新的靶向生物疗法选择已经出现，理解个体层面的核心致病机制将是实现更个性化治疗方法、将正确的疗法匹配给正确患者的关键。 4.1 皮质类固醇和其他免疫抑制剂 在靶向疗法出现之前，糖皮质激素一直是EGPA的主要治疗方法。大剂量、长期口服糖皮质激素（OGC）或静脉脉冲式糖皮质激素是诱导缓解的一线疗法，虽然通常有效，但许多患者在OGC减量时复发，需要重复疗程或OGC维持治疗。此外，大剂量OGC使用与短期不良反应（如体重增加、失眠、消化不良、烦躁不安、高血糖和情绪变化）相关，而长期使用还与心血管疾病、静脉血栓栓塞、白内障、骨质疏松、消化性溃疡、感染、肾上腺功能不全、睡眠呼吸暂停和2型糖尿病风险相关。 其他经典免疫抑制剂常被用于额外的疾病控制。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯被ACR和英国风湿病学会（BSR）指南有条件地推荐作为OGC的附加治疗，用于活动性非重度EGPA的缓解诱导，以最小化OGC暴露，也可用于维持治疗；而环磷酰胺被推荐用于活动性重度疾病。不幸的是，这些药物也常伴有恶心、呕吐、胃肠道紊乱、血细胞减少、肝毒性和感染等常见副作用。在所有情况下，其有效性的证据水平较低，且大多数未在EGPA的随机对照试验（RCT）中进行测试。EGPA患者被排除在大多数AAV试验之外，尽管来自其他AAV的证据表明其中一些药物可以控制血管炎疾病活动，但对嗜酸性粒细胞驱动的表现的影响尚不清楚。在一项包括51名EGPA患者的AAV随机安慰剂对照试验（CHUSPAN 2）中，在EGPA患者中加用硫唑嘌呤并未提高缓解率或实现激素节约，且在6年随访期间未观察到长期获益。前瞻性研究表明静脉脉冲环磷酰胺对诱导缓解有效。最近一项对209名重度EGPA患者的回顾性研究发现，使用环磷酰胺与12个月时任何复发和主要复发风险较低相关，24个月时OGC依赖性哮喘或耳鼻喉症状风险降低。然而，高昂的癌症风险限制了其长期使用。甲氨蝶呤在非重度病例中显示出诱导缓解和节约OGC的前景，但复发常见。在一项随机试验中，接受甲氨蝶呤与环磷酰胺进行缓解维持的患者显示复发风险相似。最后，一项回顾性观察性研究提示霉酚酸酯可能对实现缓解有效。 4.2 EGPA的靶向药物（III期） 4.2.1 抗IL-5 通过IL-5阻断抑制IL-5信号传导现已成为EGPA患者既定的治疗方法。美泊利单抗是一种特异性靶向IL-5的人源化单克隆抗体，是首个获准用于EGPA治疗的精准靶向生物制剂。通过结合IL-5，美泊利单抗治疗将嗜酸性粒细胞计数降至正常生理水平。美泊利单抗也被批准用于治疗CRSwNP、嗜酸性粒细胞表型重症哮喘、HES以及（在美国）嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺疾病，确立了IL-5作为这些重叠疾病的有效靶点，并为合并症患者提供了潜在的附加益处。美泊利单抗（联合OGC）被推荐用于复发性或难治性非器官/生命威胁性EGPA患者的缓解诱导和缓解维持。 关键的III期MIRRA试验证明了美泊利单抗对比安慰剂在复发性或难治性EGPA患者中的疗效和安全性。在52周治疗期间，接受美泊利单抗治疗的患者累积缓解时间显著长于接受安慰剂的患者。复发风险和OGC使用也显著降低。MIRRA的开放标签扩展研究显示，平均暴露3.2年、最长暴露7.4年后，具有进一步的长期OGC节约效应，且未发现新的安全信号。 真实世界证据支持MIRRA的结果；在一个欧洲EGPA患者队列中，使用美泊利单抗（任何剂量）抑制IL-5使58%的患者在12个月时达到完全或部分缓解，在接受EGPA批准剂量的患者中，24个月时达到92%。美国的真实世界研究也表明，开始美泊利单抗治疗后，OGC使用减少，复发率、住院率和哮喘急性加重率下降，糖皮质激素相关并发症显著减少。日本美泊利单抗真实世界使用的长期随访也支持美泊利单抗能够实现长期OGC减量，36%的患者能够停用OGC，仅8%的患者在93-96周时需要大剂量（>7.5毫克/天）OGC。美泊利单抗还减轻了EGPA across 多个器官系统的影响。 在MIRRA中，无论复发是否涉及血管炎、哮喘或鼻窦疾病成分，经历复发的患者比例和复发次数均减少。缓解终点与ANCA病史以及基线BVAS和血管炎损伤指数评分无关。然而，需要更多数据以更好地了解其在活动性器官或生命威胁性EGPA管理中的作用。 4.2.2 抗IL-5Rα 靶向IL-5Rα是当前用于EGPA治疗的另一种精准方法。贝那利珠单抗是一种人源化、去岩藻糖基化的单克隆抗体，可结合IL-5Rα亚基。除了抑制IL-5信号传导外，还通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用诱导嗜酸性粒细胞凋亡。2024年，在一项与美泊利单抗的头对头非劣效性III期试验后，贝那利珠单抗获得了EMA和FDA对EGPA的批准。贝那利珠单抗也被批准用于嗜酸性粒细胞表型重症哮喘。 III期试验MANDARA证明了贝那利珠单抗与美泊利单抗相比在无器官/生命威胁表现的复发性或难治性EGPA患者中的安全性和非劣效性。MANDARA显示两组在缓解率或复发率方面无显著差异（两组均为30%）。在两个治疗组中，70%的患者在第49-52周期间接受OGC剂量≤4毫克/天；然而，贝那利珠单抗组能够完全停用OGC的患者比例在数值上更高（无统计学意义）。两种治疗均导致嗜酸性粒细胞水平显著降低；虽然贝那利珠单抗组的耗竭更明显，但值得注意的是美泊利单抗组基线血嗜酸性粒细胞计数更高。对MANDARA的事后分析进一步证明，部分患者能够通过贝那利珠单抗或美泊利单抗达到持续的无OGC缓解。根据MANDARA试验结果，最近的BSR治疗指南推荐抗IL-5或IL-5R生物制剂用于非器官/生命威胁性EGPA的缓解诱导和缓解维持。 4.2.3 抗CD20（B细胞） 靶向B细胞的抗CD20疗法是EGPA治疗的另一种潜在方法。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，已获批用于显微镜下多血管炎（MPA）和肉芽肿性多血管炎（GPA）。虽然目前未被FDA或EMA批准用于治疗EGPA，但它被认为是环磷酰胺的合适替代品，用于生命或器官威胁性疾病的缓解诱导，或作为缓解维持的替代方案。REOVAS III期RCT比较了利妥昔单抗与常规疗法在EGPA中的效果，提示在缓解诱导的主要终点方面与标准护理无差异。然而，REOVAS研究的长期随访显示，在ANCA阳性（仅包括MPO-ANCA阳性）患者中，利妥昔单抗 versus 常规疗法在长期无复发生存方面有更优的趋势。一项回顾性研究显示，利妥昔单抗与环磷酰胺在诱导缓解方面效果相似。在比较利妥昔单抗与硫唑嘌呤作为新诊断或复发性EGPA维持治疗的III期MAINRITSEG试验中，利妥昔单抗在28个月研究期间在维持缓解（泼尼松≤7.5毫克/天）或激素节约方面未显示出优于硫唑嘌呤。然而，接受利妥昔单抗治疗的患者在28个月时维持缓解（泼尼松≤4毫克/天）的比例显著更高。由于利妥昔单抗靶向EGPA免疫学的不同组分，与美泊利单抗或贝那利珠单抗不同，这些疗法有联合或序贯使用的潜力。例如，一项回顾性研究显示，对EGPA患者序贯使用利妥昔单抗（诱导）和美泊利单抗（维持）有前景，美泊利单抗的启动进一步降低了血嗜酸性粒细胞计数、哮喘发作、OGC剂量和BVAS。同时使用利妥昔单抗和美泊利单抗在ANCA阴性复发性EGPA中也显示出真实世界有效性。然而，需要进一步研究以确定不同精准靶向疗法组合的疗效和安全性及其使用时机。 4.2.4 靶向药物在EGPA妊娠和哺乳期的使用 抗IL-5/IL-5Rα/CD20药物的随机试验排除了孕妇和哺乳期妇女，关于其在该人群中安全使用的证据有限。现有数据主要来自临床前模型和病例报告。临床前模型（食蟹猴）证明美泊利单抗、贝那利珠单抗和利妥昔单抗可透过胎盘，未报告致畸效应。然而，利妥昔单抗暴露的后代表现出淋巴组织B细胞减少，在人类婴儿中也有报道。美泊利单抗、利妥昔单抗和贝那利珠单抗是IgG1 kappa类抗体，IgG存在于人乳中；在产后猴子的乳汁中检测到美泊利单抗和利妥昔单抗。在EGPA患者妊娠前三个月使用抗IL-5/IL-5Rα药物的病例报告 resulted in 健康婴儿且疾病控制成功。类似地，关于孕前和妊娠期使用利妥昔单抗的病例报告描述了新生儿并发症发生率低。EULAR提倡在需要控制母体疾病时使用利妥昔单抗。然而，仅当使用任何其他妊娠兼容药物无法实现有效疾病控制时，才建议在妊娠期使用美泊利单抗，并且作为预防措施，因缺乏数据应避免使用。在所有情况下，必须权衡对母亲的预期获益与对胎儿或孩子的可能风险。EULAR进一步提倡在母乳喂养期间安全使用美泊利单抗和利妥昔单抗，并指出在服用兼容药物时不应劝阻母乳喂养。 4.3 EGPA的靶向药物（I期、II期和进行中的III期试验） 其他靶向IL-5的生物制剂也在开发中。瑞利珠单抗（Reslizumab）（已批准用于重症哮喘）在一项小型II期开放标签研究（RITE）中治疗EGPA患者耐受性良好，并与OGC用量减少相关。地泊莫单抗（Depemokimab）是一种超长效抗IL-5疗法，目前正在进行一项III期试验（OCEAN），以确定其在复发性或难治性EGPA中的疗效和安全性。 T2信号通路的其他组成部分也是潜在靶点。Janus激酶1和警报素TSLP正在研究中，NS-299和替泽匹单抗（Tezepelumab）分别处于EGPA的进行中II期试验。替泽匹单抗已批准用于重症哮喘，并在改善哮喘急性加重和控制方面显示出优于安慰剂的疗效。替泽匹单抗在CRSwNP中的疗效也在III期WAYPOINT试验中得到证实，与安慰剂相比，替泽匹单抗在鼻息肉大小、鼻窦症状严重程度和OGC使用方面有更大减少，进一步突出了替泽匹单抗用于EGPA的潜在益处。 此外，靶向IL-4和IL-13的度普利尤单抗（Dupilumab）已批准用于特应性皮炎、哮喘和其他嗜酸性粒细胞疾病，包括CRSwNP和嗜酸性食管炎。基于一项非常小规模的前瞻性研究结果，度普利尤单抗可能有效治疗EGPA患者的CRSwNP症状。然而，其在EGPA中的有效性和安全性尚未确定。在上述前瞻性研究中，2/9患者因高嗜酸性粒细胞增多症停