Reslizumab

问AI · 十年后ABPA指南为何急需更新？摘要背景：国际人类和动物真菌学学会（International Society for Human and Animal Mycology，ISHAM）的专家工作组于 10 年前首次提出变应性支气管肺曲霉病（ allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）诊疗建议。随着诊断技术与治疗手段的发展，亟需对该指南进行更新。方法：本研究召集国际专家小组，采用改良Delphi法（两轮线上调研联合一轮线下会议），制定适用于成人及儿童ABPA（由曲霉属引起）与变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM；由非曲霉属真菌引起）的诊疗指南。本指南将≥70% 专家达成一致的意见定义为共识，共识度≥70% 时使用 “推荐” 表述，共识度＜70% 时使用 “建议” 表述。结果：本指南推荐，在三级医疗机构中，应对所有新诊断的成年哮喘患者开展烟曲霉特异性IgE检测以筛查致敏情况；儿童仅需对难治性哮喘患者进行该项筛查。对于存在易感因素或具备相应临床影像学表现的患者，诊断ABPA需满足以下条件：明确真菌致敏证据、血清总IgE≥500 IU/mL，且符合以下任意两项指标：真菌特异性Ig G 阳性、外周血嗜酸性粒细胞增多、影像学表现提示过敏性支气管肺曲霉病。对于临床表现类似ABPA但烟曲霉特异性IgE 正常的患者，需考虑ABPM的可能，且明确诊断ABPM需要从痰液中重复培养出致病真菌。本指南不推荐对无症状ABPA患者进行常规治疗。对于急性ABPA（新诊断或急性加重），推荐口服泼尼松龙或伊曲康唑单药治疗；仅对ABPA反复急性加重的患者，推荐采用泼尼松龙联合伊曲康唑治疗。本指南制定了客观的多维度疗效评估标准。结论：本指南针对变应性支气管肺曲霉病 / 真菌病的诊断、分类及治疗达成共识，可为临床诊疗与科研工作提供指导。引言变应性支气管肺真菌病是宿主对气道定植真菌（以烟曲霉最为常见）产生异常免疫反应所致的复杂性肺部疾病，患者多合并哮喘、囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）等慢性肺部基础疾病[1-5]。少数情况下，ABPA也可发生于无明确易感因素的人群，或合并其他慢性肺部疾病（包括支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病）[6-9]。传统定义中，ABPA特指由烟曲霉感染引起的疾病，而变应性支气管肺真菌病则指由烟曲霉以外的其他真菌引起的类似ABPA的综合征。在与哮喘相关的过敏原中，烟曲霉的关注度最高，原因在于该真菌可在患者气道内定植，且ABPA对特定治疗反应异常良好。因此，ABPA可以视为一种特定的哮喘内型（endotype）[11]，同时也是CF与非CF相关支气管扩张的可治疗特征[12]。早期识别与干预ABPA对于阻断支气管扩张的病程进展至关重要。2013年，ISHAM的 ABPA 工作组提出的ABPA诊断标准已在临床广泛应用[13，14]。过去十年间ABPA诊断的相关证据不断更新，例如，血清烟曲霉特异性IgE测定的诊断效能优于皮肤点刺试验[15，16]；酶联免疫吸附试验检测血清烟曲霉特异性IgG的效能优于免疫沉淀法[17，18]；烟曲霉特异性IgG侧流免疫层析检测法现已投入使用[19-21]；且血清总IgE诊断阈值设定为500 IU/ mL时，其诊断灵敏度高于1000 IU/ mL[16]。此外，过去十年间也发表了多项关于ABPA治疗的随机对照试验[22-30]。基于上述新证据，多个国际研究团队均建议对ISHAM-ABPA工作组提出的诊断标准进行修订[31，32]。CF与非CF支气管扩张患者的 ABPA 诊断尤为复杂，因支气管扩张、曲霉性支气管炎、黏液栓等表现可独立出现于此类基础疾病中，与是否合并 ABPA 无关联[33，34]。鉴于新证据的不断涌现且部分结论尚存争议，同时部分诊疗领域仍缺乏高质量循证依据，亟需制定新的诊疗指南以指导临床医生与科研人员开展ABPA的诊疗工作。为此，本研究召集专家小组，制定适用于成人与儿童ABPA/ABPM诊疗的共识声明，以指导临床实践与科学研究。方法决策流程：为了制定ABPA的处置指南，由该声明的五位作者（R. Agarwal，I.S. Sehgal，V. Muthu，D.W. Denning和A. Chakrabarti）组成了一个核心委员会。两位作者（R. Agarwal和V. Muthu）对PubMed和Embase数据库（截至2023年3月15日）开展系统性综述，为指南制定提供依据，并明确当前ABPA诊疗中存在的问题。检索词包括：“allergic bronchopulmonary aspergillosis” OR “abpa” OR “allergic bronchopulmonary mycosis” OR “fungal sensit*” OR “fungal allerg*” OR “mould allerg*” OR “mold allerg*” OR “mould sensit*”OR “mold sensit*” OR “fungal asthma” OR “aspergillus sensit*” OR “aspergillus hypersensitivity” OR aspergillosis, allergic bronchopulmonary [MeSH]（“过敏性支气管肺曲霉病”“ABPA”“变应性支气管肺真菌病”“真菌致敏”“真菌过敏原”“霉菌过敏原”“真菌性哮喘”“曲霉致敏”“曲霉超敏反应” 以及医学主题词 “过敏性支气管肺曲霉病”）。随后，核心委员会据此设计了第一轮Delphi共识调研问题，并检索了 Scopus 研究者发现数据库（www.scopus.com/search/form.uri#researcher-discovery）以确定Delphi专家共识组（Delphi expert consensus group，DECG）的参与者。DECG成员涵盖成人与儿童呼吸内科、感染病学、临床真菌学、放射诊断学领域的专家，且他们均在ABPA的临床诊疗或实验室研究方面具有丰富经验（补充表S1）。对于在在第一轮和第二轮中未达成共识的陈述，我们采用最终轮达成的共识水平进行评级。图1. ISHAM-ABPA工作组指南决策流程图，DECG：Delphi专家共识小组。本研究采用改良版Delphi法开展工作（图1）[35]。首先向专家小组详细说明了Delphi流程的研究目的与实施方法。通过电子邮件将初步拟定的调研问题发送给专家们，并邀请专家提出新增或修改建议。根据反馈的意见，研究人员对调研问题进行修订，最终形成第一轮调研问卷。问卷内容涵盖多个领域，包括各项诊断检测、最佳界值、诊断与分类标准以及治疗方案。通过商业化Delphi平台（www.edelphi.org）在线发放问卷，收集专家的匿名反馈。研究人员对未达成共识的问题进行修订，并开展第二轮调研。为确保问卷回收率，在每轮调研结束前，研究人员会通过电子邮件向专家发送提醒。共识标准定义为：≥70% 的专家对某一陈述达成一致意见（包括同意或反对）。针对在线讨论中未达成共识的陈述与问题，研究组于2023年9月7日在印度浦那召开由全体专家参与的混合式会议（线下与线上结合）进行专题研讨。研究人员根据讨论结果，对所有调研问题的答案进行进一步修订。本指南基于两轮线上征询的反馈意见及后续现场讨论制定而成。指南草案完成后，再次发送给所有专家以征求进一步的意见与建议。共识度≥70% 的内容采用 “推荐” 表述，共识度＜70% 的内容采用 “建议” 表述。最后，基于第一轮和第二轮的讨论，对重要的总结性陈述提供了共识水平评级(LoC）（详见补充表 S2）。对于在第一轮和第二轮中未达成共识的陈述，将采用最终轮达成的共识水平进行评级。结果线上调研于 2023 年 6 月 15 日至 8 月 15 日期间开展。研究团队共向 43 位专家发送邀请，最终 39 位专家参与调研。专家们来自六大洲的 13 个国家（见补充表S1）。多数专家具备至少 5 年的哮喘合并ABPA诊疗经验，51.3% 的专家同时具备囊性纤维化合并ABPA的诊疗经验。成人（49%）与儿科（5%）呼吸科医生的占比超过专家总数一半。Delphi法调研结果详见补充材料表 S2。变应性支气管肺真菌病的命名本研究首先就ABPA与ABPM的命名展开讨论。过敏性气道真菌病最常见的形式为ABPA[13]，而ABPM则相对罕见[36]。鉴于曲霉属（Aspergillus spp.）抗原谱存在显著重叠，DECG建议：当变应性真菌病由任何曲霉属真菌（不仅限于烟曲霉）引起时，使用“ABPA”这一术语；若由曲霉属以外的真菌引起，则使用“ABPM”。导致ABPM最常见的真菌包括双极霉属（Bipolaris spp.）、裂褶菌（Schizophyllum commune）和弯孢霉属（Curvularia spp.）[10]。白念珠菌（Candida albicans）虽在部分ABPM病例中有报道[36]，但其致病性尚待明确。按：Schizophyllum commune是种名，字面对应翻译是公共裂褶菌。其中Schizophyllum是属名，commune是属基础上的种名标识（种加词），二者合在一起是种名。该菌是模式菌种。但业界惯例翻译Schizophyllum commune，只翻译为裂褶菌。没有体现种名标识（种加词）。真菌致敏的诊断鉴于致敏反应是变应性真菌病诊断的首要环节[1]，本研究围绕真菌致敏相关问题进行了讨论。但需说明，本指南不包含对不伴ABPA的真菌性哮喘的详细诊疗指导，相关内容可参阅其他文献[37-44]。烟曲霉是最常见的与真菌致敏及ABPA相关的的真菌[13]。一项荟萃分析显示，在三级诊疗机构中，成年哮喘患者的烟曲霉致敏率高达 25%；而在烟曲霉致敏人群中，约 37% 的患者可发展为过敏性支气管肺曲霉病[13]。即便在基于人群的研究中，曲霉致敏率也维持在 16%-17% 的较高水平[45，46]。多数过敏性支气管肺曲霉病患者表现为中重度哮喘，但部分患者仅表现为轻度哮喘，因此仅依据症状或哮喘控制水平进行筛查，可能会导致漏诊[15，16]。鉴于烟曲霉致敏率较高，且致敏人群发展为过敏性支气管肺曲霉病的风险较大，建议对所有在三级医疗机构就诊的成年哮喘患者均进行烟曲霉致敏评估。筛查至关重要，因为即使轻度哮喘患者也可能发生ABPA，且若未能及时发现，患者进展为支气管扩张的风险会显著升高。其他真菌（其他曲霉属、念珠菌属、青霉菌属、链格孢属、枝孢属和毛癣菌属）也可致敏，但极少引起过敏性气道真菌病[10，47-50]。因此，仅建议对烟曲霉致敏阴性的难治性哮喘患者，进行其他真菌的致敏评估。目前关于儿童真菌致敏的研究，大多集中于烟曲霉[51]，针对其他真菌致敏的研究数据相对匮乏[52]。专家一致认为，仅需对难治性哮喘患儿进行烟曲霉致敏筛查，无需对所有哮喘患儿开展该项检查[53]。曲霉特异性IgE免疫测定法（界值0.35Kua/L，荧光酶免疫分析法（fluorescent enzyme immunoassay，FEIA））是目前诊断曲霉致敏最常用的检测方法[13]。DECG 推荐烟曲霉特异性 IgE 作为曲霉致敏（及ABPA）的首选筛查方法，该指标敏感性（99%-100%）高于皮肤点刺试验（88%-94%）[15，16]。此外，烟曲霉特异性IgE检测还可发现对其他曲霉属（尤其是黄曲霉）的致敏情况[54]。若无法检测真菌特异性IgE，则可以考虑加做皮肤点刺试验。对于既往无明确烟曲霉致敏史的哮喘患者，若出现无法解释的哮喘控制恶化，需重新评估致敏情况。虽然已有少数研究探讨了重复致敏评估的价值[55，56]，但对于既往烟曲霉特异性IgE阴性且哮喘未控制的患者，还需更多证据支持其定期评估的频率。推荐意见（recommendation）1.推荐（recommend）常规仅进行烟曲霉致敏评估，而非筛查所有真菌（共识度：94.9%）；对于烟曲霉致敏阴性但哮喘控制不佳的成年患者，建议（suggest）评估对其他真菌的致敏情况（共识度： 61.5%）。2.对于哮喘患者，推荐优先采用真菌特异性IgE检测而非皮肤点刺试验，以确认真菌致敏情况（共识度：76.5%）。3.推荐对所有在三级医疗机构就诊的初诊成年哮喘患者，进行曲霉致敏评估（共识度：71.4%）。4.对于儿童患者，仅推荐对难治性哮喘患儿进行曲霉致敏评估（共识度：73.0%）。5.对于初次筛查烟曲霉致敏阴性的患者，暂不推荐明确的定期筛查频率。ABPA/ABPM的检查与诊断界值（diagnostic cut-off）对烟曲霉致敏的哮喘患者需进一步评估以排除ABPA[57]。值得注意的是，不同医疗机构在各项免疫学检查的检测方法与界值设定上存在较大差异[58-60]，且检测方法的不同也会导致界值的差异。专家共识认为，疑似ABPA患者需完善以下免疫学检查：烟曲霉特异性IgE与IgG、血清总IgE、外周血嗜酸性粒细胞计数。专家对曲霉皮肤挑刺试验与曲霉血清沉淀素试验未达成共识，部分原因是不同检测方法的可及性和诊断准确性存在差异。但在自动化免疫分析无法开展的情况下，可考虑采用上述两项检查。血清总IgE是免疫活性的非特异性标志物，其升高可见于多种疾病状态[44]。但在ABPA中，该指标能反映疾病活动度，是重要的监测工具[61-63]。治疗期间血清总IgE水平会下降，临床稳定期最后记录的数值被称为“新基线”[61]。当总IgE较此新基线升高≥50%时，提示疾病可能急性加重。推荐将血清总IgE ≥500 IU/mL（采用酶联免疫分析法）作为ABPA的诊断界值。这一标准有别于既往ISHAM-ABPA工作组指南所推荐的≥1000 IU/mL[14]，主要是由于更低的诊断界值具有更高的敏感性（98% 对 91%），有助于减少漏诊[16，31，32]。免疫测定法与免疫沉淀法（沉淀素检测）是检测烟曲霉特异性IgG的常用方法。一项荟萃分析发现，免疫测定法的总体灵敏度优于免疫沉淀法[17]。自动化免疫测定法更易在临床推广，且灵敏度更高；而免疫沉淀法允许实验室内部方法调整检测抗原，在诊断ABPM时具有一定价值[64]。不同自动化免疫测定平台及不同人群所适用的烟曲霉IgG界值存在差异，实际应用中亦可能与试剂厂商提供的推荐值有所偏差[65， 66]。例如，印度使用的烟曲霉IgG界值（≥27 mgA/L）和日本采用的界值（≥60 mgA/L）均与英国界值（≥40 mgA/L，制造商推荐）不同[18，67，68]。专家强调，需针对不同人群及不同免疫测定法，开展烟曲霉特异性IgG 最佳界值的研究。在相关数据完善前，可选用基于特定人群的界值或厂商推荐的界值。嗜酸性粒细胞在ABPA的发病机制中起关键作用，因此肺部或血液嗜酸性粒细胞增多是该病的常见表现[69-71]。但嗜酸性粒细胞增多也可见于哮喘、真菌致敏性哮喘等多种疾病[70]，且不同嗜酸性粒细胞增多相关疾病之间的重叠现象较为常见，会导致嗜酸性粒细胞水平进一步升高[52]。尽管外周血嗜酸性粒细胞计数在区分ABPA与哮喘方面的诊断效能有限[69，72]，但其水平可指导治疗决策，例如启动2型炎症靶向生物制剂或联合治疗（泼尼松龙与伊曲康唑联用）[28]。因此， DECG推荐将外周血嗜酸性粒细胞计数（界值≥500个/μL）作为ABPA的评估指标。痰液嗜酸性粒细胞计数可能是反映嗜酸性粒细胞炎症更精确的指标，并能指导治疗决策[73，74]。但专家指出，在许多临床实践中，可能难以获得高质量的痰液分类细胞计数。专家认为痰液嗜酸性粒细胞计数的临床应用价值尚未得到充分挖掘，是ABPA领域有待研究的重要方向[75]。痰细胞分类计数还可指导ABPA急性加重患者的治疗。补充材料图 S1 列出了有待进一步验证的诊疗流程图。译者按：2型炎症靶向生物制剂，对哮喘指一大类2型生物制剂（抗 IgE、IL-5、IL-4Rα、TSLP）；对COPD：目前只有度普利尤单抗是获批的2型靶向生物制剂。具体指抗IgE的奥马珠单抗（Omalizumab）；抗IL-5/抗IL-5R的美泊利珠单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）、贝那利珠单抗（Benralizumab）；抗IL-4Rα的度普利尤单抗（Dupilumab）；抗TSLP的特泽鲁单抗（Tezepelumab）。见本文表5和表6。曲霉属真菌（或ABPM中的其他真菌）在气道中定植是启动和维持机体对真菌免疫应答的关键环节[76]。但痰真菌培养诊断ABPA的灵敏度与特异度均较低，且难以明确分离出的真菌与ABPA的因果关系，同时定植真菌与致敏真菌不一致的情况也较为常见[54，77]。因此，DECG不推荐将痰真菌培养用于ABPA的诊断，但推荐其用于ABPM的诊断。与ABPA不同，重复培养出同种真菌对ABPM的诊断至关重要[78]。建议在启动抗真菌治疗前进行痰真菌培养，这不仅能评估唑类耐药情况，还可在后续治疗失败时更好地分析原因[79]。半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的重要组分，血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）已批准用于诊断侵袭性肺曲霉病。但鉴于其在ABPA诊断中的准确性较差[80]， DECG不推荐将其用于ABPA的诊断。目前用于ABPA的免疫学检测主要采用粗制烟曲霉提取物作为抗原[81]。多种烟曲霉特异性重组抗原已实现商业化生产，包括 f1、f2、f3、f4、f6 等[82，83]。烟曲霉重组抗原(rAsp）可用于明确患者是否存在真正的烟曲霉致敏[84，85]。两项独立研究显示，针对rAsp抗原（f1、f2和f4）的IgE对ABPA具有高度特异性[86，87]，在定植真菌与致敏真菌不一致的情况下尤其具有诊断价值[39]。虽然外周血嗜酸性粒细胞计数升高、血清总IgE及烟曲霉特异性IgG升高可能由多种原因引起，但针对rAsp抗原的IgE检测具有更高的特异性[39， 83-87]。尽管具有上述优势，但鉴于烟曲霉重组抗原检测的普及性较低，专家不推荐将其作为ABPA的常规诊断手段[59，83]。不过指出，针对rAsp f1、f2和f4的IgE检测可用于特定场景，例如区分ABPA与ABPM以及临床研究[84]。系统综述表明，rAsp f6的IgE检测对ABPA诊断有一定帮助[83，88]，但其特异性不足，在特应性皮炎患者中可能出现假阳性结果（可能与马拉色菌交叉致敏有关）[39，85，87]。因此，基于前瞻性研究结果得出：仅针对rAsp f1和f2（其次是f4）的IgE检测能有效鉴别哮喘患者是否合并ABPA。厂商推荐的界值可能并非最优选择，需针对不同人群制定相应的界值[86]。肺部影像学检查是诊断ABPA的关键手段，DECG推荐使用薄层计算机断层扫描（CT）（层厚1.25–1.5 mm）[89，90]。关于ABPA的CT采集技术参数详情已在补充表S3中提供。与胸部 X 线检查相比，CT具有更高的灵敏度，可明确支气管扩张的类型与分布范围，且能识别黏液栓等病变[91，92]。高衰减黏液（High-attenuation mucus，HAM）是ABPA的特征性影像学表现，即在胸部非增强CT扫描图像上，黏液密度高于脊柱旁肌肉[93]。该表现诊断ABPA的灵敏度为35%，特异度为100%[16]。DECG建议在基线时进行胸部CT检查，以用于诊断、评估支气管扩张及预后判断。在随访期间，应使用胸部X线而非胸部CT。尽管核磁共振成像具有无辐射的优势，但鉴于其诊断效能并不优于普及度更高的CT，DECG不推荐将其作为常规检查手段[94-96]。纤维支气管镜检查可用于获取呼吸道标本，以开展真菌培养[32]。然而，考虑到该操作的有创性，多数专家不推荐将其作为ABPA的常规诊疗手段。DECG建议在以下情况中对疑似ABPA/ABPM患者考虑行支气管镜检查：1）诊断不明确；2）疑似ABPM但痰培养无法提供信息或无法获取痰标本；3）出现不明原因咯血；4）在启动全身性糖皮质激素治疗前，怀疑合并慢性感染（结核或非结核分枝杆菌感染）。少数情况下，对于合并呼吸衰竭或经全身治疗后仍存在顽固性黏液栓的ABPA患者，需采用治疗性支气管镜检查以清除黏液栓[97-99]。推荐意见1.对于曲霉致敏的哮喘患者，推荐进行血清总IgE（共识度：89.7%）、烟曲霉特异性IgG（共识度：82.1%）和外周血嗜酸性粒细胞计数（共识度：87.2%）检测。2.推荐使用人群特异性界值来解读曲霉特异性IgG结果；若无相关数据，可采用厂商推荐的界值（共识度：82.8%）。3.诊断ABPA的推荐界值为：血清总IgE ≥500 IU/mL（共识度：71.8%），外周血嗜酸性粒细胞计数 ≥500 细胞/μL（共识度：73.0%）。4.不推荐使用GM实验诊断ABPA（共识度：92.3%）。5.在ABPA的评估过程中建议进行痰真菌培养，这有助于确定菌种或指导治疗（共识度：61.5%）。6.在ABPM评估期间，推荐进行痰真菌培养（共识度：100%）。7.对于疑似ABPA患者，推荐在基线时进行胸部薄层CT检查，以明确和评估支气管扩张、黏液栓、高衰减黏液及其他异常（共识度：92.3%）。8.对于ABPA患者，建议使用胸部X线评估治疗反应（共识度：62.3%）。9.不推荐支气管镜检查作为ABPA的常规诊疗手段（共识度：86.1%）。诊断标准1952年，HINSON等人首次对ABPA进行了描述[100]。1977 年，ROSENBERG等人首次尝试制定该病的诊断标准[101]。随后，多项诊断标准被陆续提出，包括2013年ISHAM-ABPA工作组标准（图2）[14，16，32，102，103]。本研究团队建议对现有的ISHAM-ABPA工作组标准进行修订，在两轮线上讨论中均未达成共识（共识度：48.7%和53.8%）。多数专家认为，诊断标准应力求简洁，并能有效识别及区分ABPA与ABPM。最终，经协商达成共识后，本指南分别制定ABPA与ABPM的诊断标准（表1和表2）。图2.ABPA诊断标准的演变。图注：ISHAM：国际人类与动物真菌学学会；ABPM：变应性支气管肺真菌病；CF：囊性纤维化。表1 修订版ISHAM-ABPA专家工作组诊断ABPA共识标准HAM: 高衰减黏液； rAsp：重组烟曲霉抗原当患者存在基础疾病或具有相符的临床影像学表现（咳出黏液栓、胸部影像显示短暂阴影、指套征及肺不张）时，应考虑ABPA/ABPM的诊断。因此，修订后的诊断标准纳入了相应的临床表现，以便对无明确易感因素的患者作出诊断[7]。此外，确诊需满足两个核心要素：一是通过真菌特异性IgE检测证实存在相关真菌的致敏；二是通过血清总IgE升高证实存在免疫活性。然而，这两项检测在单纯真菌致敏而无ABPA的患者中也可能呈阳性。因此，除上述核心要素外，还需具备其他特征方可确诊ABPA/ABPM，包括真菌特异性IgG阳性、外周血嗜酸性粒细胞增多及相符的影像学表现。值得注意的是，即使其他部分标准未满足，胸部CT显示的高衰减黏液现象即可确诊ABPA/ABPM[6，104]。鉴于胸部X线片显示“与ABPA一致的短暂性阴影”对诊断具有高度特异性[89]，研究组将其新增为影像学诊断依据之一。多数ABPA/ABPM患者血清总IgE≥500 IU/mL，但少数患者虽满足其他所有诊断标准，血清总IgE仍可能<500 IU/mL。低水平血清总IgE可见于既往接受糖皮质激素治疗者[105]、老年患者[6]，或发病前基础IgE水平即偏低的个体[106，107]。此外，任何参考范围仅覆盖95%的人群，无法适用于所有个体[108]。若条件允许，可采用针对rAsp抗原f1、f2和f4的IgE检测以辅助ABPA诊断。在评估疑似ABPA患者时，首先推荐检测烟曲霉特异性 IgE（图 3）。若该指标≥0.35 Kua/L，应进一步检测血清总 IgE水平；若血清总 IgE≥500 IU/mL，需完善其他 ABPA 相关检查以明确疾病特征，包括烟曲霉特异性 IgG、外周血嗜酸性粒细胞计数、胸部 CT 及肺功能检查（表 1）。ABPM的诊断基本框架与 ABPA 相似，但存在部分差异（表 2）。对于疑似 ABPA 但烟曲霉特异性 IgE＜0.35 Kua/L的患者，应考虑 ABPM 的可能性。当至少两次痰培养或支气管肺泡灌洗液培养分离出致病真菌时，可疑诊为ABPM。确诊需同时满足：变应性致敏证据（皮肤试验或真菌特异性 IgE 阳性），血清总 IgE 升高及相符的影像学特征[109]。遗憾的是，针对曲霉属以外真菌的 IgE 和 IgG 商品化检测试剂盒仅适用于少数菌种（如链格孢菌、枝孢菌、念珠菌、毛霉菌、毛癣菌及青霉菌）。对于S.community、Bipolaris和其他真菌，需采用实验室自建检测方法（in-house assays）检测其特异性 IgE 和 IgG；若无法开展真菌特异性 IgE/IgG 检测，可采用皮肤试验或免疫沉淀法替代。此外，若使用非标准化检测方法检测曲霉属特异性 IgE 和 IgG，极易导致ABPA 被误判为 ABPM。图 3 ABPA/ABPM诊断流程及ABPA临床分型部分患者亦可表现为肺实变、小叶中心结节（呈树芽征）、肺不张及马赛克征等影像学改变。CT：计算机断层扫描；ABPA-S：血清学 ABPA；ABPA-B：伴支气管扩张的 ABPA；ABPA-MP：伴黏液栓的 ABPA；ABPA-HAM：伴高衰减黏液栓的 ABPA；ABPA-CPF：伴慢性胸膜肺纤维化的 ABPA。ABPM的其他检查流程与ABPA相似（表2）。需特别指出，在过敏性肺真菌病患者中，若rAsp f1、f2 及 f4 特异性 IgE 均无升高，则高度支持 ABPM 而非 ABPA 的诊断[84]。在缺乏真菌特异性血清学检测的条件下，若患者满足以下条件可临床诊断为ABPM：痰/支气管肺泡灌洗液反复培养出同一致病真菌、血清总IgE≥500 IU/mL、外周血嗜酸性粒细胞增多及ABPM影像学特征，且曲霉特异性血清学检测呈阴性。ABPA/ABPM的鉴别诊断范围广泛，建议在没有哮喘或囊性纤维化的患者中谨慎诊断。慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺结核及支气管扩张患者的烟曲霉特异性 IgE 和 IgG 水平亦可升高，其中部分患者可进展为 ABPA。慢性肺曲霉病患者除烟曲霉 IgG 阳性外，血清烟曲霉 IgE 及总 IgE 水平也可能升高[109，110]。曲霉性（或真菌性）支气管炎的诊断标准为至少两份呼吸道标本培养出同一种真菌，此类患者可能伴有烟曲霉 IgG 升高及支气管扩张，但不满足 ABPA/ABPM 的完整诊断标准。重症哮喘患者可能对烟曲霉或多种其他真菌致敏，且总 IgE 水平升高；若未达到 ABPA/ABPM 诊断标准，则归入真菌性哮喘范畴，称为合并真菌致敏的重症哮喘。ABPA 患者的支气管扩张可能存在其他基础病因[111]。因此，积极排查支气管扩张的其他诱因具有重要临床意义，包括免疫缺陷、纤毛运动障碍及分枝杆菌感染等[112]。支气管扩张的诊断评估应包括全血细胞计数、烟曲霉特异性 IgE 检测、汗液氯离子测定（sweat chloride test）、免疫球蛋白水平检测及痰分枝杆菌培养[9， 113]。若初始评估结果为阴性，建议行全外显子测序，以明确原发性纤毛运动障碍、原发性免疫缺陷或非典型囊性纤维化等病因。该检查尤其适用于自幼即存在广泛支气管扩张且反复感染的患者。临床分型与治疗反应标准鉴于ABPA呈慢性复发性病程，且易进展为严重并发症，建立统一的临床分型框架至关重要。同时，制定客观的治疗反应标准，对于临床常规随访及临床试验中的疗效监测均具有重要价值。最早的ABPA分型尝试将其分为五期[63]，由于该分期标准较为笼统， ISHAM-ABPA工作组曾提出修订版分期，并提供了更详细的定义[14]。然而，该方案仍存在若干未解决的问题。最关键的是，尽管分期以 0-6 期命名，但患者并非必然按照数字顺序逐期进展。此外，旧版分型也无法反映病情的进展严重程度，例如 4 期（缓解期）的临床状态实际上比 3 期（急性加重期）更为稳定，这与直观认知相悖。为克服上述局限性，本指南提出了进一步的修订建议，并在第二轮会议达上成共识（共识水平：85.3%）。在新版 ABPA/ABPM 分型中取消了数字分期，保留5 个临床分型，分别为：急性 ABPA（acute ABPA）、治疗应答期（response）、缓解期（remission）、治疗依赖期（treatment-dependent ABPA）和晚期 ABPA（advanced ABPA）（表 3）。本版分型删除了无症状期及糖皮质激素依赖型哮喘，因这两个阶段对 ABPA 的治疗决策无明确指导意义。同时，将初诊 ABPA 与病情急性加重合并归为急性 ABPA。诊断 ABPA 急性加重时，需首先排除哮喘急性发作或支气管扩张感染性加重，表 3 中已对这两种情况作出明确定义。参考哮喘的缓解期定义[114]，ABPA 缓解期的诊断标准为：患者无哮喘或 ABPA 急性加重发作，无需口服糖皮质激素维持治疗，且肺功能达到最佳状态。缓解期可在治疗后自发实现，亦可通过抗真菌唑类药物或生物制剂治疗后获得。晚期 ABPA的定义为：患者存在广泛支气管扩张，并合并2 型呼吸衰竭或继发性肺动脉高压（表 3）。表 3 ISHAM-ABPA 工作组修订ABPA/ABPM临床分类和治疗反应标准ABPA 的影像学分型胸部 CT是诊断ABPA的关键检查。但开具 CT 检查时应充分考虑辐射剂量，儿童患者尤需注意。胸部CT也具有预后判断价值，例如支气管扩张范围、高衰减黏液栓及真菌球均为ABPA反复急性加重的独立因素[91，93，115-118]。ABPA 的影像学表现以中心性支气管扩张（通常为双侧）为主，但中心性与周围性支气管扩张并存的情况亦不少见[90，119]。孤立性中心性支气管扩张仅见于少数疾病（包括 ABPA 和巨气管支气管症），因此是一项有用的鉴别特征[120]。既往，Greenberger 团队根据是否存在支气管扩张，将 ABPA 分为伴中心性支气管扩张的 ABPA（ABPA-CB） 和血清学 ABPA（ABPA-S）两型[121，122]。随后，KUMAR[123]将其分为三型：ABPA-S、ABPA-CB 以及伴其他影像学表现的 ABPA-CB（ABPA-CB-ORF）。在一项纳入 234 例患者的研究中，AGARWAL 等[93]将 ABPA 按严重程度分为：ABPA-S（轻度）、ABPA-CB（中度）和ABPA-CB-HAM（重度）。基于上述证据， ISHAM-ABPA工作组此前曾将ABPA在影像学上分为四类：ABPA-S、伴支气管扩张的 ABPA（ABPA-B）、ABPA-HAM 及伴慢性胸膜肺纤维化的 ABPA（ABPA-CPF）[14]。ABPA中的支气管扩张可扩展到高达40%的肺叶外周，因此命名中采用 “支气管扩张（B）” 而非 “中心性支气管扩张（CB）”[90，92，119，124]。不伴 HAM 的黏液栓是 ABPA 的另一常见影像学表现，且常与嗜酸性粒细胞性炎症及免疫反应严重型 ABPA 相关[71，125]。DECG讨论了多种影像学分型方案，最终表 4 所示方案达成共识（共识水平：88.2%）。新版分型共包括五类：ABPA-S、ABPA-B、伴黏液栓的 ABPA（ABPA-MP）、ABPA-HAM 及 ABPA-CPF（图 4）。其中，ABPA-S 指不伴支气管扩张的 ABPA 患者；ABPA-B 指伴支气管扩张的患者。HAM是ABPA独立且具有诊断意义的特征性表现，仍保留为独立分型（ABPA-HAM）[126]。ABPA-MP包含存在非高衰减黏液栓的患者。由于出现黏液嵌塞常提示更严重的免疫反应，所有同时具备支气管扩张与黏液嵌塞的患者均应归入此类。ABPA 中其他常见的影像学表现还包括小叶中心结节（呈树芽征）、肺不张、马赛克征及肺实变。这些表现可单独出现，亦可与 ABPA-B、ABPA-MP 或 ABPA-HAM 并存。对于 ABPA-CPF 患者，需重点排除慢性肺曲霉病[109，110，127，128]。表 4 ISHAM-ABPA 工作组修订ABPA/ABPM的影像学分型图 4 ABPA不同影像学分型的CT表现图示为不同 ABPA 患者的 CT 影像。其中，（a）血清学 ABPA及(b） ABPA合并支气管扩张展示肺窗影像；(c、d）ABPA伴黏液栓、(e、f）高衰减黏液型ABPA及 (g、h）ABPA合并慢性胸膜肺纤维化均展示肺窗及纵隔窗影像。影像标注说明： 人字形箭头示柱状支气管扩张，粗箭头示囊状支气管扩张，箭头示黏液栓，细箭头示高衰减黏液栓（黏液栓的密度需在纵隔窗下观察）。变应性支气管肺曲霉病的治疗ABPA 的治疗原则为使用抗炎药物（糖皮质激素或靶向 2 型免疫反应的生物制剂）以调控免疫反应，或使用抗真菌药物以减少气道真菌定植。治疗目标包括缓解症状、改善哮喘控制、预防哮喘及 ABPA 急性加重、阻断支气管扩张进展，并最大限度减少治疗相关不良事件。ABPM 的治疗原则与 ABPA 相似，不过需根据致病真菌的种类选择合适的抗真菌药物。DECG专家组回顾了ABPA患者的随机对照试验及现有疗法，形成如下推荐意见（表 5、表 6）[22-29，34 42， 43，92，129-144]。表5 治疗ABPA主要药物的研究结果与证据等级Ⅰ 级：设计良好的随机对照试验RCT或高质量研究的荟萃分析；Ⅱ 级：设计良好的前瞻性观察性研究、小样本量随机对照试验或高偏倚风险的随机对照试验；Ⅲ 级：小样本病例系列或病例报告、高偏倚风险的观察性研究、高偏倚风险的病例对照研究或回顾性研究。表 6 ABPA/ABPM治疗药物汇总缩写注释： TDM为治疗药物监测，PPI为质子泵抑制剂，QTc为校正QT间期，GI为胃肠道，URTIs为上呼吸道感染。初诊 ABPA 的治疗急性 ABPA 患者需接受全身药物治疗，糖皮质激素为急性 ABPA 最有效的治疗药物[131]。一项纳入 92 例 ABPA 患者的随机对照试验（RCT）对比了两种糖皮质激素给药方案：低剂量方案（泼尼松龙0.5 mg/kg/d，连用 2 周；随后改为隔日给药，持续 8 周；之后每 2 周减量 5 mg，3-5 个月后停药）与高剂量方案（泼尼松龙 0.75 mg/kg/d，连用 6 周；继以 0.5 mg/kg/d，再用 6 周；之后每 6 周减量 5 mg，8-10 个月后停药）。结果显示，两组患者 ABPA 急性加重发生率相近，低剂量方案的治疗相关不良事件更少，但治疗 6 周时的临床-影像学及免疫学应答率更低[23]。部分中心采用中剂量方案（泼尼松龙 0.5 mg/kg/d、0.25 mg/kg/d、0.125 mg/kg/d 各连用 4 周；之后每 2 周减量 5 mg，直至停药）。DECG推荐，急性 ABPA 患者采用4 个月疗程的低至中等剂量口服泼尼松龙治疗：初始剂量 0.5 mg/kg/d，连用 2-4 周；随后逐渐减量，总疗程 4 个月（表 6）[23，25-28，131]。使用甲泼尼龙时需格外谨慎，因其与口服伊曲康唑联用时，会增加外源性库欣综合征及肾上腺功能不全的发生风险[145，146]。尤其值得注意的是，专家组指出未来需要开展糖皮质激素疗程更短的临床试验—当前 4 个月疗程的设定，源于需与长疗程唑类抗真菌药物进行随机对照研究的设计。临床中，许多医师在启动口服唑类药物治疗时，会先给予 2 周糖皮质激素诱导治疗；待症状控制后，过渡至大剂量吸入性糖皮质激素（ICS） 维持。需重点警惕：吸入布地奈德或氟替卡松与伊曲康唑联用，同样可能诱发外源性库欣综合征[147]。对于无症状ABPA患者，通常无需给予全身治疗，但治疗决策需个体化。例如，对于大剂量吸入糖皮质激素治疗后哮喘控制良好的患者，治疗基础疾病 ABPA 可能使其获益，尤其是胸部 CT 提示存在支气管扩张或黏液栓时。此外，无症状患者若存在持续性黏液栓，可能进展为不可逆性支气管扩张。因此，若决定暂不对无症状 ABPA 患者进行治疗，则需优化哮喘治疗方案，并对患者进行密切观察，每 3–6 个月进行一次临床评估、胸部 X 线检查及血清总 IgE 检测。口服三唑类抗真菌药物（特别是伊曲康唑），虽起效较慢，但疗效与糖皮质激素相当，且安全性更佳[26]。尽管相关证据仅来源于一项RCT，但基于伊曲康唑丰富的临床应用经验， DECG仍推荐将口服伊曲康唑（疗程 4 个月）作为ABPA的初始替代治疗。伏立康唑治疗急性 ABPA 的疗效虽与糖皮质激素相近[25]，但其患者耐受性较差，且泼尼松龙会以剂量依赖性方式降低其血药浓度，专家组不建议将其作为一线治疗药物[148，149]。一项纳入 191 例患者的最新随机对照试验显示，与单用泼尼松龙相比，泼尼松龙联合伊曲康唑治疗并未显著减少ABPA 急性加重次数，且不良事件发生率更高[28]。然而，对于外周血嗜酸性粒细胞计数≥1000 个 /μL且合并广泛支气管扩张（累及≥10 个肺段） 的患者，联合治疗可显著降低其1年急性加重率[28]。目前，泊沙康唑、艾沙康唑或新型唑类药物与糖皮质激素联用作为 ABPA 初始治疗方案的证据尚不充分。目前尚无证据支持将生物制剂用于 ABPA 的一线治疗。补充维生素 D 辅助治疗 ABPA 未见获益[27]，但鉴于维生素 D 缺乏会加重长期使用糖皮质激素所致的骨质减少，仍需予以纠正。单独使用大剂量吸入性糖皮质激素治疗 ABPA 时，无法实现免疫学控制，亦不能减少急性加重发作[129，130]。雾化吸入两性霉素 B 治疗急性 ABPA 的疗效同样欠佳[143]。值得注意的是，多数 ABPA 治疗相关研究的研究对象以 ABPA-B 型患者为主，针对 ABPA-S 型患者的研究数据十分有限[1， 40]。多数专家不建议对 ABPA-S 型患者常规采用针对 ABPA 的全身特异性治疗，而是按哮喘进行处置。但对于经规范化哮喘处置后，哮喘仍控制不佳或反复急性加重的患者，则可能需要加用口服糖皮质激素或唑类抗真菌药物。推荐意见1.不推荐对无症状ABPA患者采用全身性治疗（共识度：85.7%）。2.推荐仅当患者哮喘控制不佳（共识度：79.4%），或规范治疗哮喘后仍反复急性加重（共识度：85.3%），才应对ABPA-S采用全身性治疗。3.推荐采用低至中等剂量口服泼尼松龙（初始剂量0.5 mg/kg/d，疗程2–4周，随后逐渐减量，总疗程4个月）（共识度：78.1%）或口服伊曲康唑（疗程4个月）（共识度：73.5%）作为急性ABPA的初始治疗方案。4.当全身性糖皮质激素治疗存在禁忌证时，推荐口服伊曲康唑作为初始治疗方案（共识度：84.6%）。5.不推荐将伊曲康唑联合糖皮质激素作为急性ABPA的一线治疗方案（共识度：71.9%）。但在口服伊曲康唑治疗的同时，可短期使用糖皮质激素（疗程<2周）作为初始治疗。6.不推荐口服伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑作为急性ABPA的一线治疗药物（共识度：78.1%–96.9%）。建议仅当患者存在全身性糖皮质激素禁忌症，且对伊曲康唑治疗不耐受、治疗失败或产生耐药性时，方可考虑使用上述药物（共识度：12.8%–64.1%）。7.不推荐将大剂量吸入性糖皮质激素作为急性ABPA的主要治疗手段（共识度：100%）。8.不推荐将生物制剂作为急性ABPA的一线治疗方案（共识度：96.9%）。ABPA急性加重的治疗治疗停止后，约50%的患者会发生ABPA急性加重[118]。ABPA患者出现呼吸系统症状加重可能源于以下原因：哮喘急性加重、免疫学因素、支气管扩张合并感染，以及其他非相关性因素。通常可通过胸部X线、血清总IgE检测及痰细菌培养鉴别这三种类型的急性加重。少数情况下，同一患者可能同时存在多种急性加重诱因。ABPA急性加重的特征为临床症状持续恶化（≥2周）或胸部影像学出现新发浸润影，同时血清总IgE水平较临床稳定期的“新基线”值升高≥50%[1，118]。哮喘急性加重不伴有血清总IgE水平升高或胸部影像学新发浸润影，应使用短程口服糖皮质激素治疗。支气管扩张（感染性）急性加重的诊断依据是临床症状恶化，但血清总IgE水平较基线值升高未达到≥50%。支气管扩张急性加重时，痰培养常可培养出致病菌。目前尚无针对 ABPA 急性加重处置的RCT，治疗方案包括使用泼尼松龙、伊曲康唑或二者联合用药[150]。临床实践中，ABPA 急性加重的治疗原则与初诊 ABPA 一致，可选用泼尼松龙或伊曲康唑。对于反复急性加重的患者（过去 1–2 年内发作≥2 次），尤其是合并广泛支气管扩张者，多数专家主张采用口服泼尼松龙联合口服伊曲康唑治疗。对于口服糖皮质激素治疗无效的难治性 ABPA 急性加重，可采用甲泼尼龙冲击治疗[151]。此外，雾化吸入两性霉素 B 治疗 ABPA 急性加重的疗效欠佳[143]。推荐意见1.推荐参照初诊 ABPA 的治疗方案处理 ABPA 急性加重（共识度：100%）。2.对于复发性 ABPA 急性加重（过去 1–2 年内发作≥2 次），推荐采用口服泼尼松龙联合伊曲康唑治疗（共识度：71.4%）。3.不推荐使用生物制剂（共识度：94.3%）或雾化吸入两性霉素 B（共识度：100%）治疗 ABPA 急性加重。治疗反应监测启动治疗后，应在 8–12 周时通过临床症状、血清总 IgE 及胸部影像学检查评估患者的治疗反应（图 5）。临床实践中， DECG建议采用半定量Likert量表评估症状，而非主观判断，具体分级为无改善（或加重）、轻度改善（较基线改善＜25%）、中度改善（较基线改善 25%–50%）、显著改善（较基线改善＞50%）。对于临床试验，专家建议采用视觉模拟评分法（VAS）等更具定量性的量表。治疗反应良好的判定标准为：症状显著改善（Likert量表或 VAS 评分改善≥50%）、影像学表现显著改善（图 6），且血清总 IgE 水平较基线至少下降 20%[118]。可通过肺功能检查（通气功能）监测治疗反应。近期一项研究显示，评估 ABPA 治疗反应时，第 1 秒用力呼气容积（FEV₁）的最小临床重要差异（minimal clinically important difference，MCID）为 158 mL[152]。生活质量量表操作繁琐，专家一致不建议用于患者的常规随访[153]，但可用于临床试验。需重点注意，生活质量问卷在ABPA与哮喘中的MCID值可能存在差异。例如，有研究表明，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）在ABPA中的MCID为8分，而非哮喘中通常使用的4分[153]。血清烟曲霉特异性IgE和IgG水平在治疗后并非持续下降[18，61]。目前尚无研究评估外周血嗜酸性粒细胞计数，或rAsp特异性 IgE/IgG 浓度对 ABPA 治疗反应的应用价值。图 5 ABPA/ABPM患者的分期治疗缓解期：可通过唑类抗真菌药物或生物制剂治疗实现，亦可在治疗后自发缓解。图 6 ABPA患者治疗前后胸部影像学对比。a）治疗前；b）治疗后肺部浸润影显著吸收。口服唑类药物期间，建议在初始治疗的第 2 周和第 3 个月，或在临床症状恶化时进行治疗药物监测。不同伊曲康唑制剂的生物利用度存在显著差异，可能影响治疗效果[154]。伊曲康唑易发生药物相互作用，常见情况为吸入性糖皮质激素暴露量增加，以及与利福平联用时血药浓度显著降低或无法检出[155]。推荐的最低有效治疗浓度分别为：伊曲康唑>0.5 µg/mL、伏立康唑>1 µg/mL、泊沙康唑>1 µg/mL [156]。治疗相关不良事件的监测至关重要，DECG 建议全身性糖皮质激素治疗期间至少需监测血糖、血压、体重和精神状态。口服唑类抗真菌药物治疗的患者则需监测肝功能（表 6）。推荐意见1.推荐在治疗后 8–12 周，结合临床、免疫学及影像学检查结果评估初始治疗反应（共识度：100%）。治疗反应良好的标准为：症状显著改善（Likert评分或VAS评分改善 ≥50%）、胸部影像学显著改善，且血清总 IgE 水平至少下降 20%。2.不推荐将烟曲霉特异性 IgE 和 IgG（共识度：100%）、外周血嗜酸性粒细胞计数（共识度：73.6%）及重组抗原特异性 IgE 用于治疗反应评估（共识度：100%）。3.推荐在使用唑类抗真菌药物治疗期间进行治疗药物监测（共识度：91.4%）。治疗依赖期 ABPA 的处置约10-25%的ABPA患者会发展为治疗依赖型状态[92，121]。两项随机对照试验（共 84 例患者）评估了伊曲康唑在治疗依赖期ABPA中的疗效[132，157]。结果显示，伊曲康唑可减少口服糖皮质激素用量、降低痰嗜酸性粒细胞计数及减少 ABPA 急性加重[132，157]。上述研究存在一项显著局限性：这两项研究均未报告关于ABPA急性加重超过8个月的结局数据。近二十年来，多项针对抗 IgE、白介素（interleukin，IL）-5、IL-5 受体（IL-5R）、IL-4 受体 α（IL-4Rα）及胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）单克隆抗体的临床试验，已证实其在重症嗜酸性粒细胞性哮喘中具有明确的临床获益[158-161]。基于病例报告及小样本病例研究，生物制剂可能对病情稳定的治疗依赖期 ABPA 患者有益 [41，134，162]。鉴于 ABPA 患者存在 IgE 水平升高，奥马珠单抗是一种潜在治疗方案。美泊利单抗（抗 IL-5）、贝那利珠单抗（抗 IL-5R）、度普利尤单抗（抗 IL-4Rα）及特泽鲁单抗（抗 TSLP）亦已用于 ABPA 患者的治疗[135，142，162-165]。其中，奥马珠单抗在 ABPA 中的应用经验最为丰富，可改善患者症状、减少急性加重及哮喘住院次数、提升肺功能，并降低口服糖皮质激素用量[134，166]。在一项纳入 13 例患者的交叉设计随机对照试验中，与安慰剂相比，奥马珠单抗治疗可减少急性加重频率，并降低嗜碱性粒细胞对烟曲霉的反应性[22]。生物制剂也可考虑用于基础哮喘的维持治疗[167]。最后，在治疗依赖期 ABPA 的处置中，持续低剂量糖皮质激素应作为最后选择。推荐意见对于治疗依赖期ABPA 的处置，推荐长期使用伊曲康唑（共识度：100%）、雾化吸入两性霉素 B（共识度：100%）或使用生物制剂（共识度：71%）。缓解期ABPA的处置缓解期（病情稳定）的 ABPA 患者，应依据现有指南针对基础哮喘和支气管扩张进行处置，包括使用吸入性糖皮质激素联合长效支气管扩张剂、雾化吸入生理盐水、抗菌药物等治疗措施[112，167]。患者的监测方案为：第 1 年每 3-6 个月进行一次临床评估、检测血清总 IgE 水平并完成肺功能检查，后续改为每 6-12 个月一次。长期使用伊曲康唑、雾化吸入两性霉素 B（共识度：100%）或生物制剂（共识度：71%）可延长缓解期，该方案尤其适用于治疗依赖期 ABPA 患者。已有两项随机对照试验评估了雾化吸入两性霉素 B 作为维持治疗对 ABPA 急性加重的预防作用[24，29]。在这两项研究中，ABPA急性加重患者先接受口服糖皮质激素（或泼尼松龙联合伊曲康唑）治疗4个月，随后被随机分配接受雾化两性霉素B或安慰剂治疗。在规模较小的试验性研究（21例患者）中，患者雾化两性霉素B脱氧胆酸盐（10 mg，2 次/d，每周 3 次），在1年内减少了ABPA急性加重[24]。在更大样本量的 NEBULAMB 研究（139 例患者）中，尽管主要研究终点无统计学意义，但与对照组相比，雾化吸入两性霉素 B脂质体（25 mg，每周 1 次）组显著延长了首次急性加重发生时间[29]。推荐意见1.推荐缓解期患者依据现有指南处置基础哮喘和支气管扩张（共识度：100%）。2.对于通过唑类抗真菌药物或生物制剂达到缓解期的患者，推荐定期评估以确定是否需要继续治疗（共识度：100%）。广泛性支气管扩张和晚期ABPA的处置目前尚无针对晚期 ABPA 的专项研究[168]。雾化吸入高渗盐水（3%-7%，4-5 mL）可降低支气管扩张患者的痰液黏稠度，促进黏液栓排出[112]。使用该治疗前应先雾化沙丁胺醇，以最大限度降低支气管痉挛风险；且首次雾化高渗盐水需在监护下进行[169，170]。对于合并支气管扩张、反复急性加重的 ABPA 患者，雾化抗菌药物联合长期阿奇霉素治疗可改善预后[112，171]。伊曲康唑联用阿奇霉素时需谨慎，二者合用可导致 QTc 间期延长。部分 ABPA 患者可因广泛支气管扩张，最终进展为慢性 2 型呼吸衰竭及肺动脉高压[168]。DECG推荐，晚期 ABPA 患者的长期氧疗（long-term oxygen therapy，LTOT）、疫苗接种及肺移植相关诊疗，参照其他肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、支气管扩张）的指南执行[112，172，173]。对于静息性低氧血症患者（动脉血氧分压（PaO2）≤55 mmHg），长期氧疗可降低肺动脉高压，并提高慢性阻塞性肺病患者的生存率[174]。一项研究显示，与健康成人相比，慢性及变应性曲霉病患者接种 23 价肺炎链球菌多糖疫苗后免疫应答效果较差[175]。因此，应在糖皮质激素治疗前完成流感疫苗或肺炎链球菌疫苗接种，或推迟至基础病情得到更好控制后接种（如经抗真菌药物、糖皮质激素治疗后）。需遵循国际心肺移植学会相关标准，对晚期 ABPA 患者转诊并纳入移植等待名单[172]。推荐意见推荐参照其他肺部疾病的标准指南，开展长期氧疗、疫苗接种及肺移植相关诊疗（共识度：100%）。特殊情况的ABPA治疗妊娠期 ABPA治疗治疗妊娠期ABPA的原则是在防止对胎儿造成伤害的同时，优化哮喘和ABPA的控制。多数 ABPA 相关临床试验均排除了妊娠患者，相关数据均为外推所得。对于 妊娠期ABPA 治疗，采用所需疗程和剂量的口服糖皮质激素是安全的[176]；而口服伊曲康唑则会增加早产、流产风险[177]。生物制剂在妊娠期ABPA中的应用经验有限，当奥马珠单抗与口服糖皮质激素联用时，会增加早产风险[178]。一项关于特应性疾病患者妊娠期使用生物制剂的系统综述显示，使用后出现了胎儿严重畸形、出生低体重、早产及死胎等不良结局[179]。推荐意见1.对于妊娠期急性发作或治疗依赖期ABPA，推荐使用全身性糖皮质激素治疗，剂量与非妊娠期患者一致（共识度：73.0%）。2.对于妊娠期急性发作或治疗依赖期ABPA，推荐避免使用生物制剂（共识度：86.5%）或口服唑类抗真菌药物治疗（共识度：100%）。囊性纤维化合并 ABPA 的治疗目前尚无针对囊性纤维化合并 ABPA（CF-ABPA）的随机对照试验研究[180，181]。糖皮质激素或唑类抗真菌药物为首选初始治疗药物，糖皮质激素可能诱发糖尿病，这对CF患者可能产生严重后果。临床中可采用每月静脉输注甲泼尼龙的方案（单药或联合唑类抗真菌药物），以减少每日使用糖皮质激素带来的毒性反应[182]。糖皮质激素联合唑类抗真菌药物的治疗方案，在 CF-ABPA 患者中的应用也日趋广泛。一项调查显示，多数临床医师倾向于选择联合疗法治疗新诊断的ABPA及首次急性加重的患者[183]。有研究证实，3 周口服糖皮质激素联合 12 个月口服伊曲康唑，可有效治疗 CF-ABPA [184]。因囊性纤维化患者对伊曲康唑胶囊的吸收效果较差，必须进行血药浓度监测。伊曲康唑高生物利用度制剂在CF-ABPA患者中耐受性良好，81%的患者可达到治疗应答[185]。伏立康唑可能引发光敏反应，使用时需谨慎。泊沙康唑在CF-ABPA治疗中能达到有效血药浓度并获得良好临床应答[144]。虽有既往综述指出奥马珠单抗可能对ABPA 患者有益[186]，但近期一项病例系列研究发现其对该类患者无明确获益[187]。与哮喘合并 ABPA 患者相同，CF-ABPA 患者出现肺部急性加重时，其可能与ABPA或肺部感染相关[34]。推荐意见推荐使用与哮喘合并ABPA相同的治疗原则来诊疗；但针对囊性纤维化特有的问题应格外谨慎（共识度：100%）。儿童 ABPA治疗儿童ABPA治疗需重点关注全身性糖皮质激素可能引起的生长迟缓问题，以及因细胞色素P450酶随年龄变化导致的唑类药物生物利用度不稳定等风险[188]。目前尚无针对儿童 ABPA 治疗的随机对照试验研究[189]。奥马珠单抗及美泊利单抗获批用于 ≥6 岁儿童的哮喘治疗[190，191]，其他生物制剂则可用于≥12 岁的儿童患者。DECG推荐，儿童急性发作期 ABPA 的治疗可参照成人方案，使用全身性糖皮质激素或口服伊曲康唑。专家认为，儿童 ABPA 诊疗相关问题仍需开展更多研究。推荐意见推荐按照成人哮喘合并急性ABPA的基本原则治疗，但也要考虑儿童特有的问题（共识度：100%）。环境控制曲霉是一种常见真菌，广泛存在于土壤、腐烂的植被及室内等多种环境中。有证据表明，环境中曲霉孢子的暴露可能诱发 ABPA 急性加重[100，192-194]。因此DECG建议，尽量减少可能吸入大量曲霉分生孢子的活动[195]。若此类活动无法避免，可佩戴外科口罩或防护效果更佳的N95口罩以减少吸入孢子。此外，定期清洁和维护供暖、通风与空调系统可有效抑制霉菌滋生[196-198]。及时排查并修复漏水问题至关重要，因为潮湿环境极易促进霉菌生长。同理，确保浴室、厨房等易积水区域的充分通风也能防止霉菌滋生[199]。定期使用湿抹布打扫居住空间，最大限度减少孢子积聚及向空气中扩散。室内空气质量监测是评估真菌暴露的重要工具[200]。指南的局限性本指南存在若干局限性。指南制定采用改良Delphi法，且第三轮咨询未实施匿名形式。然而，这一设计旨在就多数问题（尤其是诊断标准）达成共识，若采用传统Delphi法进行第三轮讨论，可能难以形成共识。研究已尽力确保纳入各学科专家代表，但近半数专家均来自印度。有观点认为，多项问题的共识结果或受少数国家（印度、英国）专家占比偏高的影响，实则并非如此。首轮Delphi法咨询的问题中，近半数议题的共识率甚至未达 50%（详见补充表 S2），其中亦包含指南的核心关键内容（诊断标准与治疗方案），这一结果也反映出当前临床实践中存在显著的异质性。最后，由于多个研究领域均缺乏相关证据支持，本指南的多数推荐意见均基于专家共识制定，而非循证医学证据；而Delphi法恰是适用于此类证据缺失场景的研究方法。未来研究方向需开展真菌致敏及 ABPA/ABPM的社区患病率相关研究，以此评估在基层或二级医疗机构中，对哮喘患者开展 ABPA 筛查的必要性。同时，需在不同地理区域评估ABPM的主要致病真菌种类。ABPA 的发病机制仍需进一步深入研究，包括气道黏液生物学、遗传易感性，以及宿主-病原体相互作用的详细机制。在 ABPA 诊断领域，目前多数研究均采用荧光酶联免疫分析平台（FEIA）开展免疫学检测，因此亟需拓展不同检测平台的比较研究。新型自动化检测平台的应用日趋广泛，也需开展相应的性能评估研究。ABPM目前因缺乏标准化商业检测试剂而容易漏诊，亟需开发相关检测试剂盒。需制定诊断界值并在多国开展验证研究，组分解析诊断技术才能应用于常规临床诊疗。本指南虽已提出哮喘、支气管扩张与 ABPA 急性加重的鉴别建议，但临床诊疗中仍鉴别困难；需进一步研究评估 rAsp 检测、痰液曲霉 PCR 及痰液嗜酸性粒细胞计数在精准鉴别上述疾病中的应用价值（详见补充图 S1。译者按，补充图S1见原文官网链接）。ABPA/ABPM 的治疗方案仍需开展细致的评估研究，例如目前 ABPA 的影像学分型尚无明确的治疗指导意义，未来临床试验应探索基于不同影像学亚组的 ABPA 个体化治疗方案。亟需开展随机对照试验明确各类生物制剂（用于激素依赖期ABPA的维持治疗及急性期治疗）、吸入性抗真菌药物（用于ABPA急性期及维持治疗）以及安全性更优的糖皮质激素在不同患者群体（包括囊性纤维化患者、儿童等）中的应用价值。此外，未来还需探讨使用空气净化器、除湿机等改善室内空气质量的干预措施在减少气道真菌定植、改善 ABPA 患者预后中的作用。结论本文根据ISHAM-ABPA工作组的共识，提出了关于诊断、分类和治疗变应性支气管肺真菌病的Delphi共识指南。该指南在临床诊疗及科研中有助于统一诊断标准、简化ABPA患者的处置流程。作者简介李瑶就职于佛山市中医院检验医学科，硕士研究生，主管技师，主要从事临床微生物检验工作。广东省预防医学会检验医学转化与创新专业委员会委员，广东省健康管理学会检验医学创新与转化专业委员会委员。2025年9月-2026年3月在中日友好医院临床微生物与感染实验室进修。韩慧硕士研究生，主治医师，就职于石家庄市人民医院呼吸与危重症医学科（范西路），从事呼吸科临床工作7年余，擅长呼吸科常见病诊治。2025年9月-2026年3月在中日友好医院呼吸与危重症医学科进修。翻译：李瑶（佛山市中医院）、韩慧（石家庄市人民医院）；审校：鲁炳怀（中日友好医院）本文转载自订阅号“京港感染论坛”原链接戳：【规范与指南】ISHAM-ABPA专家工作组对变应性支气管肺曲霉病/真菌病诊断、分类及治疗临床实践指南的修订* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考本文完责编：Jerry

京港感染论坛 智驱融合：重构感染诊疗新范式 01 摘  要 背景：国际人类和动物真菌学学会（International Society for Human and Animal Mycology，ISHAM）的专家工作组于 10 年前首次提出变应性支气管肺曲霉病（ allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）诊疗建议。随着诊断技术与治疗手段的发展，亟需对该指南进行更新。 方法：本研究召集国际专家小组，采用改良Delphi法（两轮线上调研联合一轮线下会议），制定适用于成人及儿童ABPA（由曲霉属引起）与变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM；由非曲霉属真菌引起）的诊疗指南。本指南将≥70% 专家达成一致的意见定义为共识，共识度≥70% 时使用 “推荐” 表述，共识度＜70% 时使用 “建议” 表述。 结果：本指南推荐，在三级医疗机构中，应对所有新诊断的成年哮喘患者开展烟曲霉特异性IgE检测以筛查致敏情况；儿童仅需对难治性哮喘患者进行该项筛查。对于存在易感因素或具备相应临床影像学表现的患者，诊断ABPA需满足以下条件：明确真菌致敏证据、血清总IgE≥500 IU/mL，且符合以下任意两项指标：真菌特异性Ig G 阳性、外周血嗜酸性粒细胞增多、影像学表现提示过敏性支气管肺曲霉病。对于临床表现类似ABPA但烟曲霉特异性IgE 正常的患者，需考虑ABPM的可能，且明确诊断ABPM需要从痰液中重复培养出致病真菌。本指南不推荐对无症状ABPA患者进行常规治疗。对于急性ABPA（新诊断或急性加重），推荐口服泼尼松龙或伊曲康唑单药治疗；仅对ABPA反复急性加重的患者，推荐采用泼尼松龙联合伊曲康唑治疗。本指南制定了客观的多维度疗效评估标准。 结论：本指南针对变应性支气管肺曲霉病 / 真菌病的诊断、分类及治疗达成共识，可为临床诊疗与科研工作提供指导。 02 引 言 变应性支气管肺真菌病是宿主对气道定植真菌（以烟曲霉最为常见）产生异常免疫反应所致的复杂性肺部疾病，患者多合并哮喘、囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）等慢性肺部基础疾病[1-5]。少数情况下，ABPA也可发生于无明确易感因素的人群，或合并其他慢性肺部疾病（包括支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病）[6-9]。传统定义中，ABPA特指由烟曲霉感染引起的疾病，而变应性支气管肺真菌病则指由烟曲霉以外的其他真菌引起的类似ABPA的综合征。在与哮喘相关的过敏原中，烟曲霉的关注度最高，原因在于该真菌可在患者气道内定植，且ABPA对特定治疗反应异常良好。因此，ABPA可以视为一种特定的哮喘内型（endotype）[11]，同时也是CF与非CF相关支气管扩张的可治疗特征[12]。早期识别与干预ABPA对于阻断支气管扩张的病程进展至关重要。 2013年，ISHAM的 ABPA 工作组提出的ABPA诊断标准已在临床广泛应用[13，14]。过去十年间ABPA诊断的相关证据不断更新，例如，血清烟曲霉特异性IgE测定的诊断效能优于皮肤点刺试验[15，16]；酶联免疫吸附试验检测血清烟曲霉特异性IgG的效能优于免疫沉淀法[17，18]；烟曲霉特异性IgG侧流免疫层析检测法现已投入使用[19-21]；且血清总IgE诊断阈值设定为500 IU/ mL时，其诊断灵敏度高于1000 IU/ mL[16]。此外，过去十年间也发表了多项关于ABPA治疗的随机对照试验[22-30]。基于上述新证据，多个国际研究团队均建议对ISHAM-ABPA工作组提出的诊断标准进行修订[31，32]。CF与非CF支气管扩张患者的 ABPA 诊断尤为复杂，因支气管扩张、曲霉性支气管炎、黏液栓等表现可独立出现于此类基础疾病中，与是否合并 ABPA 无关联[33，34]。鉴于新证据的不断涌现且部分结论尚存争议，同时部分诊疗领域仍缺乏高质量循证依据，亟需制定新的诊疗指南以指导临床医生与科研人员开展ABPA的诊疗工作。为此，本研究召集专家小组，制定适用于成人与儿童ABPA/ABPM诊疗的共识声明，以指导临床实践与科学研究。 03 方 法 决策流程：为了制定ABPA的处置指南，由该声明的五位作者（R. Agarwal，I.S. Sehgal，V. Muthu，D.W. Denning和A. Chakrabarti）组成了一个核心委员会。两位作者（R. Agarwal和V. Muthu）对PubMed和Embase数据库（截至2023年3月15日）开展系统性综述，为指南制定提供依据，并明确当前ABPA诊疗中存在的问题。检索词包括：“allergic bronchopulmonary aspergillosis” OR “abpa” OR “allergic bronchopulmonary mycosis” OR “fungal sensit*” OR “fungal allerg*” OR “mould allerg*” OR “mold allerg*” OR “mould sensit*”OR “mold sensit*” OR “fungal asthma” OR “aspergillus sensit*” OR “aspergillus hypersensitivity” OR aspergillosis, allergic bronchopulmonary [MeSH]（“过敏性支气管肺曲霉病”“ABPA”“变应性支气管肺真菌病”“真菌致敏”“真菌过敏原”“霉菌过敏原”“真菌性哮喘”“曲霉致敏”“曲霉超敏反应” 以及医学主题词 “过敏性支气管肺曲霉病”）。随后，核心委员会据此设计了第一轮Delphi共识调研问题，并检索了 Scopus 研究者发现数据库（www.scopus.com/search/form.uri#researcher-discovery）以确定Delphi专家共识组（Delphi expert consensus group，DECG）的参与者。DECG成员涵盖成人与儿童呼吸内科、感染病学、临床真菌学、放射诊断学领域的专家，且他们均在ABPA的临床诊疗或实验室研究方面具有丰富经验（补充表S1）。对于在在第一轮和第二轮中未达成共识的陈述，我们采用最终轮达成的共识水平进行评级。 图1. ISHAM-ABPA工作组指南决策流程图，DECG：Delphi专家共识小组。 本研究采用改良版Delphi法开展工作（图1）[35]。首先向专家小组详细说明了Delphi流程的研究目的与实施方法。通过电子邮件将初步拟定的调研问题发送给专家们，并邀请专家提出新增或修改建议。根据反馈的意见，研究人员对调研问题进行修订，最终形成第一轮调研问卷。问卷内容涵盖多个领域，包括各项诊断检测、最佳界值、诊断与分类标准以及治疗方案。通过商业化Delphi平台（www.edelphi.org）在线发放问卷，收集专家的匿名反馈。研究人员对未达成共识的问题进行修订，并开展第二轮调研。为确保问卷回收率，在每轮调研结束前，研究人员会通过电子邮件向专家发送提醒。共识标准定义为：≥70% 的专家对某一陈述达成一致意见（包括同意或反对）。 针对在线讨论中未达成共识的陈述与问题，研究组于2023年9月7日在印度浦那召开由全体专家参与的混合式会议（线下与线上结合）进行专题研讨。研究人员根据讨论结果，对所有调研问题的答案进行进一步修订。本指南基于两轮线上征询的反馈意见及后续现场讨论制定而成。指南草案完成后，再次发送给所有专家以征求进一步的意见与建议。共识度≥70% 的内容采用 “推荐” 表述，共识度＜70% 的内容采用 “建议” 表述。最后，基于第一轮和第二轮的讨论，对重要的总结性陈述提供了共识水平评级(LoC）（详见补充表 S2）。对于在第一轮和第二轮中未达成共识的陈述，将采用最终轮达成的共识水平进行评级。 04 结 果 线上调研于 2023 年 6 月 15 日至 8 月 15 日期间开展。研究团队共向 43 位专家发送邀请，最终 39 位专家参与调研。专家们来自六大洲的 13 个国家（见补充表S1）。多数专家具备至少 5 年的哮喘合并ABPA诊疗经验，51.3% 的专家同时具备囊性纤维化合并ABPA的诊疗经验。成人（49%）与儿科（5%）呼吸科医生的占比超过专家总数一半。Delphi法调研结果详见补充材料表 S2。 变应性支气管肺真菌病的命名 本研究首先就ABPA与ABPM的命名展开讨论。过敏性气道真菌病最常见的形式为ABPA[13]，而ABPM则相对罕见[36]。鉴于曲霉属（Aspergillus spp.）抗原谱存在显著重叠，DECG建议：当变应性真菌病由任何曲霉属真菌（不仅限于烟曲霉）引起时，使用“ABPA”这一术语；若由曲霉属以外的真菌引起，则使用“ABPM”。导致ABPM最常见的真菌包括双极霉属（Bipolaris spp.）、裂褶菌（Schizophyllum commune）和弯孢霉属（Curvularia spp.）[10]。白念珠菌（Candida albicans）虽在部分ABPM病例中有报道[36]，但其致病性尚待明确。 按：Schizophyllum commune是种名，字面对应翻译是公共裂褶菌。其中Schizophyllum是属名，commune是属基础上的种名标识（种加词），二者合在一起是种名。该菌是模式菌种。但业界惯例翻译Schizophyllum commune，只翻译为裂褶菌。没有体现种名标识（种加词）。 真菌致敏的诊断 鉴于致敏反应是变应性真菌病诊断的首要环节[1]，本研究围绕真菌致敏相关问题进行了讨论。但需说明，本指南不包含对不伴ABPA的真菌性哮喘的详细诊疗指导，相关内容可参阅其他文献[37-44]。 烟曲霉是最常见的与真菌致敏及ABPA相关的的真菌[13]。一项荟萃分析显示，在三级诊疗机构中，成年哮喘患者的烟曲霉致敏率高达 25%；而在烟曲霉致敏人群中，约 37% 的患者可发展为过敏性支气管肺曲霉病[13]。即便在基于人群的研究中，曲霉致敏率也维持在 16%-17% 的较高水平[45，46]。多数过敏性支气管肺曲霉病患者表现为中重度哮喘，但部分患者仅表现为轻度哮喘，因此仅依据症状或哮喘控制水平进行筛查，可能会导致漏诊[15，16]。鉴于烟曲霉致敏率较高，且致敏人群发展为过敏性支气管肺曲霉病的风险较大，建议对所有在三级医疗机构就诊的成年哮喘患者均进行烟曲霉致敏评估。筛查至关重要，因为即使轻度哮喘患者也可能发生ABPA，且若未能及时发现，患者进展为支气管扩张的风险会显著升高。其他真菌（其他曲霉属、念珠菌属、青霉菌属、链格孢属、枝孢属和毛癣菌属）也可致敏，但极少引起过敏性气道真菌病[10，47-50]。因此，仅建议对烟曲霉致敏阴性的难治性哮喘患者，进行其他真菌的致敏评估。目前关于儿童真菌致敏的研究，大多集中于烟曲霉[51]，针对其他真菌致敏的研究数据相对匮乏[52]。专家一致认为，仅需对难治性哮喘患儿进行烟曲霉致敏筛查，无需对所有哮喘患儿开展该项检查[53]。 曲霉特异性IgE免疫测定法（界值0.35Kua/L，荧光酶免疫分析法（fluorescent enzyme immunoassay，FEIA））是目前诊断曲霉致敏最常用的检测方法[13]。DECG 推荐烟曲霉特异性 IgE 作为曲霉致敏（及ABPA）的首选筛查方法，该指标敏感性（99%-100%）高于皮肤点刺试验（88%-94%）[15，16]。此外，烟曲霉特异性IgE检测还可发现对其他曲霉属（尤其是黄曲霉）的致敏情况[54]。若无法检测真菌特异性IgE，则可以考虑加做皮肤点刺试验。对于既往无明确烟曲霉致敏史的哮喘患者，若出现无法解释的哮喘控制恶化，需重新评估致敏情况。虽然已有少数研究探讨了重复致敏评估的价值[55，56]，但对于既往烟曲霉特异性IgE阴性且哮喘未控制的患者，还需更多证据支持其定期评估的频率。 推荐意见（recommendation） 1.推荐（recommend）常规仅进行烟曲霉致敏评估，而非筛查所有真菌（共识度：94.9%）；对于烟曲霉致敏阴性但哮喘控制不佳的成年患者，建议（suggest）评估对其他真菌的致敏情况（共识度： 61.5%）。 2.对于哮喘患者，推荐优先采用真菌特异性IgE检测而非皮肤点刺试验，以确认真菌致敏情况（共识度：76.5%）。 3.推荐对所有在三级医疗机构就诊的初诊成年哮喘患者，进行曲霉致敏评估（共识度：71.4%）。 4.对于儿童患者，仅推荐对难治性哮喘患儿进行曲霉致敏评估（共识度：73.0%）。 5.对于初次筛查烟曲霉致敏阴性的患者，暂不推荐明确的定期筛查频率。 ABPA/ABPM的检查与诊断界值（diagnostic cut-off） 对烟曲霉致敏的哮喘患者需进一步评估以排除ABPA[57]。值得注意的是，不同医疗机构在各项免疫学检查的检测方法与界值设定上存在较大差异[58-60]，且检测方法的不同也会导致界值的差异。 专家共识认为，疑似ABPA患者需完善以下免疫学检查：烟曲霉特异性IgE与IgG、血清总IgE、外周血嗜酸性粒细胞计数。专家对曲霉皮肤挑刺试验与曲霉血清沉淀素试验未达成共识，部分原因是不同检测方法的可及性和诊断准确性存在差异。但在自动化免疫分析无法开展的情况下，可考虑采用上述两项检查。 血清总IgE是免疫活性的非特异性标志物，其升高可见于多种疾病状态[44]。但在ABPA中，该指标能反映疾病活动度，是重要的监测工具[61-63]。治疗期间血清总IgE水平会下降，临床稳定期最后记录的数值被称为“新基线”[61]。当总IgE较此新基线升高≥50%时，提示疾病可能急性加重。推荐将血清总IgE ≥500 IU/mL（采用酶联免疫分析法）作为ABPA的诊断界值。这一标准有别于既往ISHAM-ABPA工作组指南所推荐的≥1000 IU/mL[14]，主要是由于更低的诊断界值具有更高的敏感性（98% 对 91%），有助于减少漏诊[16，31，32]。免疫测定法与免疫沉淀法（沉淀素检测）是检测烟曲霉特异性IgG的常用方法。一项荟萃分析发现，免疫测定法的总体灵敏度优于免疫沉淀法[17]。自动化免疫测定法更易在临床推广，且灵敏度更高；而免疫沉淀法允许实验室内部方法调整检测抗原，在诊断ABPM时具有一定价值[64]。不同自动化免疫测定平台及不同人群所适用的烟曲霉IgG界值存在差异，实际应用中亦可能与试剂厂商提供的推荐值有所偏差[65， 66]。例如，印度使用的烟曲霉IgG界值（≥27 mgA/L）和日本采用的界值（≥60 mgA/L）均与英国界值（≥40 mgA/L，制造商推荐）不同[18，67，68]。专家强调，需针对不同人群及不同免疫测定法，开展烟曲霉特异性IgG 最佳界值的研究。在相关数据完善前，可选用基于特定人群的界值或厂商推荐的界值。 嗜酸性粒细胞在ABPA的发病机制中起关键作用，因此肺部或血液嗜酸性粒细胞增多是该病的常见表现[69-71]。但嗜酸性粒细胞增多也可见于哮喘、真菌致敏性哮喘等多种疾病[70]，且不同嗜酸性粒细胞增多相关疾病之间的重叠现象较为常见，会导致嗜酸性粒细胞水平进一步升高[52]。尽管外周血嗜酸性粒细胞计数在区分ABPA与哮喘方面的诊断效能有限[69，72]，但其水平可指导治疗决策，例如启动2型炎症靶向生物制剂或联合治疗（泼尼松龙与伊曲康唑联用）[28]。因此， DECG推荐将外周血嗜酸性粒细胞计数（界值≥500个/μL）作为ABPA的评估指标。 痰液嗜酸性粒细胞计数可能是反映嗜酸性粒细胞炎症更精确的指标，并能指导治疗决策[73，74]。但专家指出，在许多临床实践中，可能难以获得高质量的痰液分类细胞计数。专家认为痰液嗜酸性粒细胞计数的临床应用价值尚未得到充分挖掘，是ABPA领域有待研究的重要方向[75]。痰细胞分类计数还可指导ABPA急性加重患者的治疗。补充材料图 S1 列出了有待进一步验证的诊疗流程图。 译者按：2型炎症靶向生物制剂，对哮喘指一大类2型生物制剂（抗 IgE、IL-5、IL-4Rα、TSLP）；对COPD：目前只有度普利尤单抗是获批的2型靶向生物制剂。具体指抗IgE的奥马珠单抗（Omalizumab）；抗IL-5/抗IL-5R的美泊利珠单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）、贝那利珠单抗（Benralizumab）；抗IL-4Rα的度普利尤单抗（Dupilumab）；抗TSLP的特泽鲁单抗（Tezepelumab）。见本文表5和表6。 曲霉属真菌（或ABPM中的其他真菌）在气道中定植是启动和维持机体对真菌免疫应答的关键环节[76]。但痰真菌培养诊断ABPA的灵敏度与特异度均较低，且难以明确分离出的真菌与ABPA的因果关系，同时定植真菌与致敏真菌不一致的情况也较为常见[54，77]。因此，DECG不推荐将痰真菌培养用于ABPA的诊断，但推荐其用于ABPM的诊断。与ABPA不同，重复培养出同种真菌对ABPM的诊断至关重要[78]。建议在启动抗真菌治疗前进行痰真菌培养，这不仅能评估唑类耐药情况，还可在后续治疗失败时更好地分析原因[79]。 半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的重要组分，血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）已批准用于诊断侵袭性肺曲霉病。但鉴于其在ABPA诊断中的准确性较差[80]， DECG不推荐将其用于ABPA的诊断。目前用于ABPA的免疫学检测主要采用粗制烟曲霉提取物作为抗原[81]。多种烟曲霉特异性重组抗原已实现商业化生产，包括 f1、f2、f3、f4、f6 等[82，83]。烟曲霉重组抗原(rAsp）可用于明确患者是否存在真正的烟曲霉致敏[84，85]。两项独立研究显示，针对rAsp抗原（f1、f2和f4）的IgE对ABPA具有高度特异性[86，87]，在定植真菌与致敏真菌不一致的情况下尤其具有诊断价值[39]。虽然外周血嗜酸性粒细胞计数升高、血清总IgE及烟曲霉特异性IgG升高可能由多种原因引起，但针对rAsp抗原的IgE检测具有更高的特异性[39， 83-87]。尽管具有上述优势，但鉴于烟曲霉重组抗原检测的普及性较低，专家不推荐将其作为ABPA的常规诊断手段[59，83]。不过指出，针对rAsp f1、f2和f4的IgE检测可用于特定场景，例如区分ABPA与ABPM以及临床研究[84]。系统综述表明，rAsp f6的IgE检测对ABPA诊断有一定帮助[83，88]，但其特异性不足，在特应性皮炎患者中可能出现假阳性结果（可能与马拉色菌交叉致敏有关）[39，85，87]。因此，基于前瞻性研究结果得出：仅针对rAsp f1和f2（其次是f4）的IgE检测能有效鉴别哮喘患者是否合并ABPA。厂商推荐的界值可能并非最优选择，需针对不同人群制定相应的界值[86]。 肺部影像学检查是诊断ABPA的关键手段，DECG推荐使用薄层计算机断层扫描（CT）（层厚1.25–1.5 mm）[89，90]。关于ABPA的CT采集技术参数详情已在补充表S3中提供。与胸部 X 线检查相比，CT具有更高的灵敏度，可明确支气管扩张的类型与分布范围，且能识别黏液栓等病变[91，92]。高衰减黏液（High-attenuation mucus，HAM）是ABPA的特征性影像学表现，即在胸部非增强CT扫描图像上，黏液密度高于脊柱旁肌肉[93]。该表现诊断ABPA的灵敏度为35%，特异度为100%[16]。DECG建议在基线时进行胸部CT检查，以用于诊断、评估支气管扩张及预后判断。在随访期间，应使用胸部X线而非胸部CT。尽管核磁共振成像具有无辐射的优势，但鉴于其诊断效能并不优于普及度更高的CT，DECG不推荐将其作为常规检查手段[94-96]。 纤维支气管镜检查可用于获取呼吸道标本，以开展真菌培养[32]。然而，考虑到该操作的有创性，多数专家不推荐将其作为ABPA的常规诊疗手段。DECG建议在以下情况中对疑似ABPA/ABPM患者考虑行支气管镜检查：1）诊断不明确；2）疑似ABPM但痰培养无法提供信息或无法获取痰标本；3）出现不明原因咯血；4）在启动全身性糖皮质激素治疗前，怀疑合并慢性感染（结核或非结核分枝杆菌感染）。少数情况下，对于合并呼吸衰竭或经全身治疗后仍存在顽固性黏液栓的ABPA患者，需采用治疗性支气管镜检查以清除黏液栓[97-99]。 推荐意见 1.对于曲霉致敏的哮喘患者，推荐进行血清总IgE（共识度：89.7%）、烟曲霉特异性IgG（共识度：82.1%）和外周血嗜酸性粒细胞计数（共识度：87.2%）检测。 2.推荐使用人群特异性界值来解读曲霉特异性IgG结果；若无相关数据，可采用厂商推荐的界值（共识度：82.8%）。 3.诊断ABPA的推荐界值为：血清总IgE ≥500 IU/mL（共识度：71.8%），外周血嗜酸性粒细胞计数 ≥500 细胞/μL（共识度：73.0%）。 4.不推荐使用GM实验诊断ABPA（共识度：92.3%）。 5.在ABPA的评估过程中建议进行痰真菌培养，这有助于确定菌种或指导治疗（共识度：61.5%）。 6.在ABPM评估期间，推荐进行痰真菌培养（共识度：100%）。 7.对于疑似ABPA患者，推荐在基线时进行胸部薄层CT检查，以明确和评估支气管扩张、黏液栓、高衰减黏液及其他异常（共识度：92.3%）。 8.对于ABPA患者，建议使用胸部X线评估治疗反应（共识度：62.3%）。 9.不推荐支气管镜检查作为ABPA的常规诊疗手段（共识度：86.1%）。 诊断标准 1952年，HINSON等人首次对ABPA进行了描述[100]。1977 年，ROSENBERG等人首次尝试制定该病的诊断标准[101]。随后，多项诊断标准被陆续提出，包括2013年ISHAM-ABPA工作组标准（图2）[14，16，32，102，103]。本研究团队建议对现有的ISHAM-ABPA工作组标准进行修订，在两轮线上讨论中均未达成共识（共识度：48.7%和53.8%）。多数专家认为，诊断标准应力求简洁，并能有效识别及区分ABPA与ABPM。最终，经协商达成共识后，本指南分别制定ABPA与ABPM的诊断标准（表1和表2）。 图2.ABPA诊断标准的演变。图注：ISHAM：国际人类与动物真菌学学会；ABPM：变应性支气管肺真菌病；CF：囊性纤维化。 表1 修订版ISHAM-ABPA专家工作组诊断ABPA共识标准 HAM: 高衰减黏液； rAsp：重组烟曲霉抗原 当患者存在基础疾病或具有相符的临床影像学表现（咳出黏液栓、胸部影像显示短暂阴影、指套征及肺不张）时，应考虑ABPA/ABPM的诊断。因此，修订后的诊断标准纳入了相应的临床表现，以便对无明确易感因素的患者作出诊断[7]。此外，确诊需满足两个核心要素：一是通过真菌特异性IgE检测证实存在相关真菌的致敏；二是通过血清总IgE升高证实存在免疫活性。然而，这两项检测在单纯真菌致敏而无ABPA的患者中也可能呈阳性。因此，除上述核心要素外，还需具备其他特征方可确诊ABPA/ABPM，包括真菌特异性IgG阳性、外周血嗜酸性粒细胞增多及相符的影像学表现。值得注意的是，即使其他部分标准未满足，胸部CT显示的高衰减黏液现象即可确诊ABPA/ABPM[6，104]。 鉴于胸部X线片显示“与ABPA一致的短暂性阴影”对诊断具有高度特异性[89]，研究组将其新增为影像学诊断依据之一。多数ABPA/ABPM患者血清总IgE≥500 IU/mL，但少数患者虽满足其他所有诊断标准，血清总IgE仍可能<500 IU/mL。低水平血清总IgE可见于既往接受糖皮质激素治疗者[105]、老年患者[6]，或发病前基础IgE水平即偏低的个体[106，107]。此外，任何参考范围仅覆盖95%的人群，无法适用于所有个体[108]。若条件允许，可采用针对rAsp抗原f1、f2和f4的IgE检测以辅助ABPA诊断。 在评估疑似ABPA患者时，首先推荐检测烟曲霉特异性 IgE（图 3）。若该指标≥0.35 Kua/L，应进一步检测血清总 IgE水平；若血清总 IgE≥500 IU/mL，需完善其他 ABPA 相关检查以明确疾病特征，包括烟曲霉特异性 IgG、外周血嗜酸性粒细胞计数、胸部 CT 及肺功能检查（表 1）。ABPM的诊断基本框架与 ABPA 相似，但存在部分差异（表 2）。对于疑似 ABPA 但烟曲霉特异性 IgE＜0.35 Kua/L的患者，应考虑 ABPM 的可能性。当至少两次痰培养或支气管肺泡灌洗液培养分离出致病真菌时，可疑诊为ABPM。确诊需同时满足：变应性致敏证据（皮肤试验或真菌特异性 IgE 阳性），血清总 IgE 升高及相符的影像学特征[109]。遗憾的是，针对曲霉属以外真菌的 IgE 和 IgG 商品化检测试剂盒仅适用于少数菌种（如链格孢菌、枝孢菌、念珠菌、毛霉菌、毛癣菌及青霉菌）。对于S.community、Bipolaris和其他真菌，需采用实验室自建检测方法（in-house assays）检测其特异性 IgE 和 IgG；若无法开展真菌特异性 IgE/IgG 检测，可采用皮肤试验或免疫沉淀法替代。此外，若使用非标准化检测方法检测曲霉属特异性 IgE 和 IgG，极易导致ABPA 被误判为 ABPM。 图 3 ABPA/ABPM诊断流程及ABPA临床分型 部分患者亦可表现为肺实变、小叶中心结节（呈树芽征）、肺不张及马赛克征等影像学改变。CT：计算机断层扫描；ABPA-S：血清学 ABPA；ABPA-B：伴支气管扩张的 ABPA；ABPA-MP：伴黏液栓的 ABPA；ABPA-HAM：伴高衰减黏液栓的 ABPA；ABPA-CPF：伴慢性胸膜肺纤维化的 ABPA。 ABPM的其他检查流程与ABPA相似（表2）。需特别指出，在过敏性肺真菌病患者中，若rAsp f1、f2 及 f4 特异性 IgE 均无升高，则高度支持 ABPM 而非 ABPA 的诊断[84]。在缺乏真菌特异性血清学检测的条件下，若患者满足以下条件可临床诊断为ABPM：痰/支气管肺泡灌洗液反复培养出同一致病真菌、血清总IgE≥500 IU/mL、外周血嗜酸性粒细胞增多及ABPM影像学特征，且曲霉特异性血清学检测呈阴性。 ABPA/ABPM的鉴别诊断范围广泛，建议在没有哮喘或囊性纤维化的患者中谨慎诊断。慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺结核及支气管扩张患者的烟曲霉特异性 IgE 和 IgG 水平亦可升高，其中部分患者可进展为 ABPA。慢性肺曲霉病患者除烟曲霉 IgG 阳性外，血清烟曲霉 IgE 及总 IgE 水平也可能升高[109，110]。 曲霉性（或真菌性）支气管炎的诊断标准为至少两份呼吸道标本培养出同一种真菌，此类患者可能伴有烟曲霉 IgG 升高及支气管扩张，但不满足 ABPA/ABPM 的完整诊断标准。重症哮喘患者可能对烟曲霉或多种其他真菌致敏，且总 IgE 水平升高；若未达到 ABPA/ABPM 诊断标准，则归入真菌性哮喘范畴，称为合并真菌致敏的重症哮喘。ABPA 患者的支气管扩张可能存在其他基础病因[111]。因此，积极排查支气管扩张的其他诱因具有重要临床意义，包括免疫缺陷、纤毛运动障碍及分枝杆菌感染等[112]。支气管扩张的诊断评估应包括全血细胞计数、烟曲霉特异性 IgE 检测、汗液氯离子测定（sweat chloride test）、免疫球蛋白水平检测及痰分枝杆菌培养[9， 113]。若初始评估结果为阴性，建议行全外显子测序，以明确原发性纤毛运动障碍、原发性免疫缺陷或非典型囊性纤维化等病因。该检查尤其适用于自幼即存在广泛支气管扩张且反复感染的患者。 临床分型与治疗反应标准 鉴于ABPA呈慢性复发性病程，且易进展为严重并发症，建立统一的临床分型框架至关重要。同时，制定客观的治疗反应标准，对于临床常规随访及临床试验中的疗效监测均具有重要价值。最早的ABPA分型尝试将其分为五期[63]，由于该分期标准较为笼统， ISHAM-ABPA工作组曾提出修订版分期，并提供了更详细的定义[14]。然而，该方案仍存在若干未解决的问题。最关键的是，尽管分期以 0-6 期命名，但患者并非必然按照数字顺序逐期进展。此外，旧版分型也无法反映病情的进展严重程度，例如 4 期（缓解期）的临床状态实际上比 3 期（急性加重期）更为稳定，这与直观认知相悖。为克服上述局限性，本指南提出了进一步的修订建议，并在第二轮会议达上成共识（共识水平：85.3%）。 在新版 ABPA/ABPM 分型中取消了数字分期，保留5 个临床分型，分别为：急性 ABPA（acute ABPA）、治疗应答期（response）、缓解期（remission）、治疗依赖期（treatment-dependent ABPA）和晚期 ABPA（advanced ABPA）（表 3）。本版分型删除了无症状期及糖皮质激素依赖型哮喘，因这两个阶段对 ABPA 的治疗决策无明确指导意义。同时，将初诊 ABPA 与病情急性加重合并归为急性 ABPA。诊断 ABPA 急性加重时，需首先排除哮喘急性发作或支气管扩张感染性加重，表 3 中已对这两种情况作出明确定义。参考哮喘的缓解期定义[114]，ABPA 缓解期的诊断标准为：患者无哮喘或 ABPA 急性加重发作，无需口服糖皮质激素维持治疗，且肺功能达到最佳状态。缓解期可在治疗后自发实现，亦可通过抗真菌唑类药物或生物制剂治疗后获得。晚期 ABPA的定义为：患者存在广泛支气管扩张，并合并2 型呼吸衰竭或继发性肺动脉高压（表 3）。 表 3 ISHAM-ABPA 工作组修订ABPA/ABPM临床分类和治疗反应标准 ABPA 的影像学分型 胸部 CT是诊断ABPA的关键检查。但开具 CT 检查时应充分考虑辐射剂量，儿童患者尤需注意。胸部CT也具有预后判断价值，例如支气管扩张范围、高衰减黏液栓及真菌球均为ABPA反复急性加重的独立因素[91，93，115-118]。ABPA 的影像学表现以中心性支气管扩张（通常为双侧）为主，但中心性与周围性支气管扩张并存的情况亦不少见[90，119]。孤立性中心性支气管扩张仅见于少数疾病（包括 ABPA 和巨气管支气管症），因此是一项有用的鉴别特征[120]。既往，Greenberger 团队根据是否存在支气管扩张，将 ABPA 分为伴中心性支气管扩张的 ABPA（ABPA-CB） 和血清学 ABPA（ABPA-S）两型[121，122]。随后，KUMAR[123]将其分为三型：ABPA-S、ABPA-CB 以及伴其他影像学表现的 ABPA-CB（ABPA-CB-ORF）。在一项纳入 234 例患者的研究中，AGARWAL 等[93]将 ABPA 按严重程度分为：ABPA-S（轻度）、ABPA-CB（中度）和ABPA-CB-HAM（重度）。基于上述证据， ISHAM-ABPA工作组此前曾将ABPA在影像学上分为四类：ABPA-S、伴支气管扩张的 ABPA（ABPA-B）、ABPA-HAM 及伴慢性胸膜肺纤维化的 ABPA（ABPA-CPF）[14]。ABPA中的支气管扩张可扩展到高达40%的肺叶外周，因此命名中采用 “支气管扩张（B）” 而非 “中心性支气管扩张（CB）”[90，92，119，124]。不伴 HAM 的黏液栓是 ABPA 的另一常见影像学表现，且常与嗜酸性粒细胞性炎症及免疫反应严重型 ABPA 相关[71，125]。 DECG讨论了多种影像学分型方案，最终表 4 所示方案达成共识（共识水平：88.2%）。新版分型共包括五类：ABPA-S、ABPA-B、伴黏液栓的 ABPA（ABPA-MP）、ABPA-HAM 及 ABPA-CPF（图 4）。其中，ABPA-S 指不伴支气管扩张的 ABPA 患者；ABPA-B 指伴支气管扩张的患者。HAM是ABPA独立且具有诊断意义的特征性表现，仍保留为独立分型（ABPA-HAM）[126]。ABPA-MP包含存在非高衰减黏液栓的患者。由于出现黏液嵌塞常提示更严重的免疫反应，所有同时具备支气管扩张与黏液嵌塞的患者均应归入此类。ABPA 中其他常见的影像学表现还包括小叶中心结节（呈树芽征）、肺不张、马赛克征及肺实变。这些表现可单独出现，亦可与 ABPA-B、ABPA-MP 或 ABPA-HAM 并存。对于 ABPA-CPF 患者，需重点排除慢性肺曲霉病[109，110，127，128]。 表 4 ISHAM-ABPA 工作组修订ABPA/ABPM的影像学分型 图 4 ABPA不同影像学分型的CT表现 图示为不同 ABPA 患者的 CT 影像。其中，（a）血清学 ABPA及(b） ABPA合并支气管扩张展示肺窗影像；(c、d）ABPA伴黏液栓、(e、f）高衰减黏液型ABPA及 (g、h）ABPA合并慢性胸膜肺纤维化均展示肺窗及纵隔窗影像。影像标注说明： 人字形箭头示柱状支气管扩张，粗箭头示囊状支气管扩张，箭头示黏液栓，细箭头示高衰减黏液栓（黏液栓的密度需在纵隔窗下观察）。 变应性支气管肺曲霉病的治疗 ABPA 的治疗原则为使用抗炎药物（糖皮质激素或靶向 2 型免疫反应的生物制剂）以调控免疫反应，或使用抗真菌药物以减少气道真菌定植。治疗目标包括缓解症状、改善哮喘控制、预防哮喘及 ABPA 急性加重、阻断支气管扩张进展，并最大限度减少治疗相关不良事件。ABPM 的治疗原则与 ABPA 相似，不过需根据致病真菌的种类选择合适的抗真菌药物。DECG专家组回顾了ABPA患者的随机对照试验及现有疗法，形成如下推荐意见（表 5、表 6）[22-29，34 42， 43，92，129-144]。 表5 治疗ABPA主要药物的研究结果与证据等级 Ⅰ 级：设计良好的随机对照试验RCT或高质量研究的荟萃分析；Ⅱ 级：设计良好的前瞻性观察性研究、小样本量随机对照试验或高偏倚风险的随机对照试验；Ⅲ 级：小样本病例系列或病例报告、高偏倚风险的观察性研究、高偏倚风险的病例对照研究或回顾性研究。 表 6 ABPA/ABPM治疗药物汇总 缩写注释： TDM为治疗药物监测，PPI为质子泵抑制剂，QTc为校正QT间期，GI为胃肠道，URTIs为上呼吸道感染。 初诊 ABPA 的治疗 急性 ABPA 患者需接受全身药物治疗，糖皮质激素为急性 ABPA 最有效的治疗药物[131]。一项纳入 92 例 ABPA 患者的随机对照试验（RCT）对比了两种糖皮质激素给药方案：低剂量方案（泼尼松龙0.5 mg/kg/d，连用 2 周；随后改为隔日给药，持续 8 周；之后每 2 周减量 5 mg，3-5 个月后停药）与高剂量方案（泼尼松龙 0.75 mg/kg/d，连用 6 周；继以 0.5 mg/kg/d，再用 6 周；之后每 6 周减量 5 mg，8-10 个月后停药）。结果显示，两组患者 ABPA 急性加重发生率相近，低剂量方案的治疗相关不良事件更少，但治疗 6 周时的临床-影像学及免疫学应答率更低[23]。部分中心采用中剂量方案（泼尼松龙 0.5 mg/kg/d、0.25 mg/kg/d、0.125 mg/kg/d 各连用 4 周；之后每 2 周减量 5 mg，直至停药）。DECG推荐，急性 ABPA 患者采用4 个月疗程的低至中等剂量口服泼尼松龙治疗：初始剂量 0.5 mg/kg/d，连用 2-4 周；随后逐渐减量，总疗程 4 个月（表 6）[23，25-28，131]。使用甲泼尼龙时需格外谨慎，因其与口服伊曲康唑联用时，会增加外源性库欣综合征及肾上腺功能不全的发生风险[145，146]。尤其值得注意的是，专家组指出未来需要开展糖皮质激素疗程更短的临床试验—当前 4 个月疗程的设定，源于需与长疗程唑类抗真菌药物进行随机对照研究的设计。临床中，许多医师在启动口服唑类药物治疗时，会先给予 2 周糖皮质激素诱导治疗；待症状控制后，过渡至大剂量吸入性糖皮质激素（ICS） 维持。需重点警惕：吸入布地奈德或氟替卡松与伊曲康唑联用，同样可能诱发外源性库欣综合征[147]。对于无症状ABPA患者，通常无需给予全身治疗，但治疗决策需个体化。例如，对于大剂量吸入糖皮质激素治疗后哮喘控制良好的患者，治疗基础疾病 ABPA 可能使其获益，尤其是胸部 CT 提示存在支气管扩张或黏液栓时。此外，无症状患者若存在持续性黏液栓，可能进展为不可逆性支气管扩张。因此，若决定暂不对无症状 ABPA 患者进行治疗，则需优化哮喘治疗方案，并对患者进行密切观察，每 3–6 个月进行一次临床评估、胸部 X 线检查及血清总 IgE 检测。 口服三唑类抗真菌药物（特别是伊曲康唑），虽起效较慢，但疗效与糖皮质激素相当，且安全性更佳[26]。尽管相关证据仅来源于一项RCT，但基于伊曲康唑丰富的临床应用经验， DECG仍推荐将口服伊曲康唑（疗程 4 个月）作为ABPA的初始替代治疗。伏立康唑治疗急性 ABPA 的疗效虽与糖皮质激素相近[25]，但其患者耐受性较差，且泼尼松龙会以剂量依赖性方式降低其血药浓度，专家组不建议将其作为一线治疗药物[148，149]。一项纳入 191 例患者的最新随机对照试验显示，与单用泼尼松龙相比，泼尼松龙联合伊曲康唑治疗并未显著减少ABPA 急性加重次数，且不良事件发生率更高[28]。然而，对于外周血嗜酸性粒细胞计数≥1000 个 /μL且合并广泛支气管扩张（累及≥10 个肺段） 的患者，联合治疗可显著降低其1年急性加重率[28]。目前，泊沙康唑、艾沙康唑或新型唑类药物与糖皮质激素联用作为 ABPA 初始治疗方案的证据尚不充分。 目前尚无证据支持将生物制剂用于 ABPA 的一线治疗。补充维生素 D 辅助治疗 ABPA 未见获益[27]，但鉴于维生素 D 缺乏会加重长期使用糖皮质激素所致的骨质减少，仍需予以纠正。单独使用大剂量吸入性糖皮质激素治疗 ABPA 时，无法实现免疫学控制，亦不能减少急性加重发作[129，130]。雾化吸入两性霉素 B 治疗急性 ABPA 的疗效同样欠佳[143]。值得注意的是，多数 ABPA 治疗相关研究的研究对象以 ABPA-B 型患者为主，针对 ABPA-S 型患者的研究数据十分有限[1， 40]。多数专家不建议对 ABPA-S 型患者常规采用针对 ABPA 的全身特异性治疗，而是按哮喘进行处置。但对于经规范化哮喘处置后，哮喘仍控制不佳或反复急性加重的患者，则可能需要加用口服糖皮质激素或唑类抗真菌药物。 推荐意见 1.不推荐对无症状ABPA患者采用全身性治疗（共识度：85.7%）。 2.推荐仅当患者哮喘控制不佳（共识度：79.4%），或规范治疗哮喘后仍反复急性加重（共识度：85.3%），才应对ABPA-S采用全身性治疗。 3.推荐采用低至中等剂量口服泼尼松龙（初始剂量0.5 mg/kg/d，疗程2–4周，随后逐渐减量，总疗程4个月）（共识度：78.1%）或口服伊曲康唑（疗程4个月）（共识度：73.5%）作为急性ABPA的初始治疗方案。 4.当全身性糖皮质激素治疗存在禁忌证时，推荐口服伊曲康唑作为初始治疗方案（共识度：84.6%）。 5.不推荐将伊曲康唑联合糖皮质激素作为急性ABPA的一线治疗方案（共识度：71.9%）。但在口服伊曲康唑治疗的同时，可短期使用糖皮质激素（疗程<2周）作为初始治疗。 6.不推荐口服伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑作为急性ABPA的一线治疗药物（共识度：78.1%–96.9%）。建议仅当患者存在全身性糖皮质激素禁忌症，且对伊曲康唑治疗不耐受、治疗失败或产生耐药性时，方可考虑使用上述药物（共识度：12.8%–64.1%）。 7.不推荐将大剂量吸入性糖皮质激素作为急性ABPA的主要治疗手段（共识度：100%）。 8.不推荐将生物制剂作为急性ABPA的一线治疗方案（共识度：96.9%）。 ABPA急性加重的治疗 治疗停止后，约50%的患者会发生ABPA急性加重[118]。ABPA患者出现呼吸系统症状加重可能源于以下原因：哮喘急性加重、免疫学因素、支气管扩张合并感染，以及其他非相关性因素。通常可通过胸部X线、血清总IgE检测及痰细菌培养鉴别这三种类型的急性加重。少数情况下，同一患者可能同时存在多种急性加重诱因。 ABPA急性加重的特征为临床症状持续恶化（≥2周）或胸部影像学出现新发浸润影，同时血清总IgE水平较临床稳定期的“新基线”值升高≥50%[1，118]。哮喘急性加重不伴有血清总IgE水平升高或胸部影像学新发浸润影，应使用短程口服糖皮质激素治疗。支气管扩张（感染性）急性加重的诊断依据是临床症状恶化，但血清总IgE水平较基线值升高未达到≥50%。支气管扩张急性加重时，痰培养常可培养出致病菌。 目前尚无针对 ABPA 急性加重处置的RCT，治疗方案包括使用泼尼松龙、伊曲康唑或二者联合用药[150]。临床实践中，ABPA 急性加重的治疗原则与初诊 ABPA 一致，可选用泼尼松龙或伊曲康唑。对于反复急性加重的患者（过去 1–2 年内发作≥2 次），尤其是合并广泛支气管扩张者，多数专家主张采用口服泼尼松龙联合口服伊曲康唑治疗。对于口服糖皮质激素治疗无效的难治性 ABPA 急性加重，可采用甲泼尼龙冲击治疗[151]。此外，雾化吸入两性霉素 B 治疗 ABPA 急性加重的疗效欠佳[143]。 推荐意见 1.推荐参照初诊 ABPA 的治疗方案处理 ABPA 急性加重（共识度：100%）。 2.对于复发性 ABPA 急性加重（过去 1–2 年内发作≥2 次），推荐采用口服泼尼松龙联合伊曲康唑治疗（共识度：71.4%）。 3.不推荐使用生物制剂（共识度：94.3%）或雾化吸入两性霉素 B（共识度：100%）治疗 ABPA 急性加重。 治疗反应监测 启动治疗后，应在 8–12 周时通过临床症状、血清总 IgE 及胸部影像学检查评估患者的治疗反应（图 5）。临床实践中， DECG建议采用半定量Likert量表评估症状，而非主观判断，具体分级为无改善（或加重）、轻度改善（较基线改善＜25%）、中度改善（较基线改善 25%–50%）、显著改善（较基线改善＞50%）。对于临床试验，专家建议采用视觉模拟评分法（VAS）等更具定量性的量表。治疗反应良好的判定标准为：症状显著改善（Likert量表或 VAS 评分改善≥50%）、影像学表现显著改善（图 6），且血清总 IgE 水平较基线至少下降 20%[118]。可通过肺功能检查（通气功能）监测治疗反应。近期一项研究显示，评估 ABPA 治疗反应时，第 1 秒用力呼气容积（FEV₁）的最小临床重要差异（minimal clinically important difference，MCID）为 158 mL[152]。生活质量量表操作繁琐，专家一致不建议用于患者的常规随访[153]，但可用于临床试验。需重点注意，生活质量问卷在ABPA与哮喘中的MCID值可能存在差异。例如，有研究表明，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）在ABPA中的MCID为8分，而非哮喘中通常使用的4分[153]。血清烟曲霉特异性IgE和IgG水平在治疗后并非持续下降[18，61]。目前尚无研究评估外周血嗜酸性粒细胞计数，或rAsp特异性 IgE/IgG 浓度对 ABPA 治疗反应的应用价值。 图 5 ABPA/ABPM患者的分期治疗 缓解期：可通过唑类抗真菌药物或生物制剂治疗实现，亦可在治疗后自发缓解。 图 6 ABPA患者治疗前后胸部影像学对比。a）治疗前；b）治疗后肺部浸润影显著吸收。 口服唑类药物期间，建议在初始治疗的第 2 周和第 3 个月，或在临床症状恶化时进行治疗药物监测。不同伊曲康唑制剂的生物利用度存在显著差异，可能影响治疗效果[154]。伊曲康唑易发生药物相互作用，常见情况为吸入性糖皮质激素暴露量增加，以及与利福平联用时血药浓度显著降低或无法检出[155]。推荐的最低有效治疗浓度分别为：伊曲康唑>0.5 µg/mL、伏立康唑>1 µg/mL、泊沙康唑>1 µg/mL [156]。治疗相关不良事件的监测至关重要，DECG 建议全身性糖皮质激素治疗期间至少需监测血糖、血压、体重和精神状态。口服唑类抗真菌药物治疗的患者则需监测肝功能（表 6）。 推荐意见 1.推荐在治疗后 8–12 周，结合临床、免疫学及影像学检查结果评估初始治疗反应（共识度：100%）。治疗反应良好的标准为：症状显著改善（Likert评分或VAS评分改善 ≥50%）、胸部影像学显著改善，且血清总 IgE 水平至少下降 20%。 2.不推荐将烟曲霉特异性 IgE 和 IgG（共识度：100%）、外周血嗜酸性粒细胞计数（共识度：73.6%）及重组抗原特异性 IgE 用于治疗反应评估（共识度：100%）。 3.推荐在使用唑类抗真菌药物治疗期间进行治疗药物监测（共识度：91.4%）。 治疗依赖期 ABPA 的处置 约10-25%的ABPA患者会发展为治疗依赖型状态[92，121]。两项随机对照试验（共 84 例患者）评估了伊曲康唑在治疗依赖期ABPA中的疗效[132，157]。结果显示，伊曲康唑可减少口服糖皮质激素用量、降低痰嗜酸性粒细胞计数及减少 ABPA 急性加重[132，157]。上述研究存在一项显著局限性：这两项研究均未报告关于ABPA急性加重超过8个月的结局数据。 近二十年来，多项针对抗 IgE、白介素（interleukin，IL）-5、IL-5 受体（IL-5R）、IL-4 受体 α（IL-4Rα）及胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）单克隆抗体的临床试验，已证实其在重症嗜酸性粒细胞性哮喘中具有明确的临床获益[158-161]。基于病例报告及小样本病例研究，生物制剂可能对病情稳定的治疗依赖期 ABPA 患者有益 [41，134，162]。鉴于 ABPA 患者存在 IgE 水平升高，奥马珠单抗是一种潜在治疗方案。美泊利单抗（抗 IL-5）、贝那利珠单抗（抗 IL-5R）、度普利尤单抗（抗 IL-4Rα）及特泽鲁单抗（抗 TSLP）亦已用于 ABPA 患者的治疗[135，142，162-165]。其中，奥马珠单抗在 ABPA 中的应用经验最为丰富，可改善患者症状、减少急性加重及哮喘住院次数、提升肺功能，并降低口服糖皮质激素用量[134，166]。在一项纳入 13 例患者的交叉设计随机对照试验中，与安慰剂相比，奥马珠单抗治疗可减少急性加重频率，并降低嗜碱性粒细胞对烟曲霉的反应性[22]。生物制剂也可考虑用于基础哮喘的维持治疗[167]。最后，在治疗依赖期 ABPA 的处置中，持续低剂量糖皮质激素应作为最后选择。 推荐意见 对于治疗依赖期ABPA 的处置，推荐长期使用伊曲康唑（共识度：100%）、雾化吸入两性霉素 B（共识度：100%）或使用生物制剂（共识度：71%）。 缓解期ABPA的处置 缓解期（病情稳定）的 ABPA 患者，应依据现有指南针对基础哮喘和支气管扩张进行处置，包括使用吸入性糖皮质激素联合长效支气管扩张剂、雾化吸入生理盐水、抗菌药物等治疗措施[112，167]。患者的监测方案为：第 1 年每 3-6 个月进行一次临床评估、检测血清总 IgE 水平并完成肺功能检查，后续改为每 6-12 个月一次。长期使用伊曲康唑、雾化吸入两性霉素 B（共识度：100%）或生物制剂（共识度：71%）可延长缓解期，该方案尤其适用于治疗依赖期 ABPA 患者。已有两项随机对照试验评估了雾化吸入两性霉素 B 作为维持治疗对 ABPA 急性加重的预防作用[24，29]。在这两项研究中，ABPA急性加重患者先接受口服糖皮质激素（或泼尼松龙联合伊曲康唑）治疗4个月，随后被随机分配接受雾化两性霉素B或安慰剂治疗。在规模较小的试验性研究（21例患者）中，患者雾化两性霉素B脱氧胆酸盐（10 mg，2 次/d，每周 3 次），在1年内减少了ABPA急性加重[24]。在更大样本量的 NEBULAMB 研究（139 例患者）中，尽管主要研究终点无统计学意义，但与对照组相比，雾化吸入两性霉素 B脂质体（25 mg，每周 1 次）组显著延长了首次急性加重发生时间[29]。 推荐意见 1.推荐缓解期患者依据现有指南处置基础哮喘和支气管扩张（共识度：100%）。 2.对于通过唑类抗真菌药物或生物制剂达到缓解期的患者，推荐定期评估以确定是否需要继续治疗（共识度：100%）。 广泛性支气管扩张和晚期ABPA的处置 目前尚无针对晚期 ABPA 的专项研究[168]。雾化吸入高渗盐水（3%-7%，4-5 mL）可降低支气管扩张患者的痰液黏稠度，促进黏液栓排出[112]。使用该治疗前应先雾化沙丁胺醇，以最大限度降低支气管痉挛风险；且首次雾化高渗盐水需在监护下进行[169，170]。对于合并支气管扩张、反复急性加重的 ABPA 患者，雾化抗菌药物联合长期阿奇霉素治疗可改善预后[112，171]。伊曲康唑联用阿奇霉素时需谨慎，二者合用可导致 QTc 间期延长。部分 ABPA 患者可因广泛支气管扩张，最终进展为慢性 2 型呼吸衰竭及肺动脉高压[168]。 DECG推荐，晚期 ABPA 患者的长期氧疗（long-term oxygen therapy，LTOT）、疫苗接种及肺移植相关诊疗，参照其他肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、支气管扩张）的指南执行[112，172，173]。对于静息性低氧血症患者（动脉血氧分压（PaO2）≤55 mmHg），长期氧疗可降低肺动脉高压，并提高慢性阻塞性肺病患者的生存率[174]。一项研究显示，与健康成人相比，慢性及变应性曲霉病患者接种 23 价肺炎链球菌多糖疫苗后免疫应答效果较差[175]。因此，应在糖皮质激素治疗前完成流感疫苗或肺炎链球菌疫苗接种，或推迟至基础病情得到更好控制后接种（如经抗真菌药物、糖皮质激素治疗后）。需遵循国际心肺移植学会相关标准，对晚期 ABPA 患者转诊并纳入移植等待名单[172]。 推荐意见 推荐参照其他肺部疾病的标准指南，开展长期氧疗、疫苗接种及肺移植相关诊疗（共识度：100%）。 特殊情况的ABPA治疗 妊娠期 ABPA治疗 治疗妊娠期ABPA的原则是在防止对胎儿造成伤害的同时，优化哮喘和ABPA的控制。多数 ABPA 相关临床试验均排除了妊娠患者，相关数据均为外推所得。对于 妊娠期ABPA 治疗，采用所需疗程和剂量的口服糖皮质激素是安全的[176]；而口服伊曲康唑则会增加早产、流产风险[177]。生物制剂在妊娠期ABPA中的应用经验有限，当奥马珠单抗与口服糖皮质激素联用时，会增加早产风险[178]。一项关于特应性疾病患者妊娠期使用生物制剂的系统综述显示，使用后出现了胎儿严重畸形、出生低体重、早产及死胎等不良结局[179]。 推荐意见 1.对于妊娠期急性发作或治疗依赖期ABPA，推荐使用全身性糖皮质激素治疗，剂量与非妊娠期患者一致（共识度：73.0%）。 2.对于妊娠期急性发作或治疗依赖期ABPA，推荐避免使用生物制剂（共识度：86.5%）或口服唑类抗真菌药物治疗（共识度：100%）。 囊性纤维化合并 ABPA 的治疗 目前尚无针对囊性纤维化合并 ABPA（CF-ABPA）的随机对照试验研究[180，181]。糖皮质激素或唑类抗真菌药物为首选初始治疗药物，糖皮质激素可能诱发糖尿病，这对CF患者可能产生严重后果。临床中可采用每月静脉输注甲泼尼龙的方案（单药或联合唑类抗真菌药物），以减少每日使用糖皮质激素带来的毒性反应[182]。糖皮质激素联合唑类抗真菌药物的治疗方案，在 CF-ABPA 患者中的应用也日趋广泛。一项调查显示，多数临床医师倾向于选择联合疗法治疗新诊断的ABPA及首次急性加重的患者[183]。有研究证实，3 周口服糖皮质激素联合 12 个月口服伊曲康唑，可有效治疗 CF-ABPA [184]。因囊性纤维化患者对伊曲康唑胶囊的吸收效果较差，必须进行血药浓度监测。伊曲康唑高生物利用度制剂在CF-ABPA患者中耐受性良好，81%的患者可达到治疗应答[185]。伏立康唑可能引发光敏反应，使用时需谨慎。泊沙康唑在CF-ABPA治疗中能达到有效血药浓度并获得良好临床应答[144]。虽有既往综述指出奥马珠单抗可能对ABPA 患者有益[186]，但近期一项病例系列研究发现其对该类患者无明确获益[187]。与哮喘合并 ABPA 患者相同，CF-ABPA 患者出现肺部急性加重时，其可能与ABPA或肺部感染相关[34]。 推荐意见 推荐使用与哮喘合并ABPA相同的治疗原则来诊疗；但针对囊性纤维化特有的问题应格外谨慎（共识度：100%）。 儿童 ABPA治疗 儿童ABPA治疗需重点关注全身性糖皮质激素可能引起的生长迟缓问题，以及因细胞色素P450酶随年龄变化导致的唑类药物生物利用度不稳定等风险[188]。目前尚无针对儿童 ABPA 治疗的随机对照试验研究[189]。奥马珠单抗及美泊利单抗获批用于 ≥6 岁儿童的哮喘治疗[190，191]，其他生物制剂则可用于≥12 岁的儿童患者。DECG推荐，儿童急性发作期 ABPA 的治疗可参照成人方案，使用全身性糖皮质激素或口服伊曲康唑。专家认为，儿童 ABPA 诊疗相关问题仍需开展更多研究。 推荐意见 推荐按照成人哮喘合并急性ABPA的基本原则治疗，但也要考虑儿童特有的问题（共识度：100%）。 环境控制 曲霉是一种常见真菌，广泛存在于土壤、腐烂的植被及室内等多种环境中。有证据表明，环境中曲霉孢子的暴露可能诱发 ABPA 急性加重[100，192-194]。因此DECG建议，尽量减少可能吸入大量曲霉分生孢子的活动[195]。若此类活动无法避免，可佩戴外科口罩或防护效果更佳的N95口罩以减少吸入孢子。此外，定期清洁和维护供暖、通风与空调系统可有效抑制霉菌滋生[196-198]。及时排查并修复漏水问题至关重要，因为潮湿环境极易促进霉菌生长。同理，确保浴室、厨房等易积水区域的充分通风也能防止霉菌滋生[199]。定期使用湿抹布打扫居住空间，最大限度减少孢子积聚及向空气中扩散。室内空气质量监测是评估真菌暴露的重要工具[200]。 指南的局限性 本指南存在若干局限性。指南制定采用改良Delphi法，且第三轮咨询未实施匿名形式。然而，这一设计旨在就多数问题（尤其是诊断标准）达成共识，若采用传统Delphi法进行第三轮讨论，可能难以形成共识。研究已尽力确保纳入各学科专家代表，但近半数专家均来自印度。有观点认为，多项问题的共识结果或受少数国家（印度、英国）专家占比偏高的影响，实则并非如此。首轮Delphi法咨询的问题中，近半数议题的共识率甚至未达 50%（详见补充表 S2），其中亦包含指南的核心关键内容（诊断标准与治疗方案），这一结果也反映出当前临床实践中存在显著的异质性。最后，由于多个研究领域均缺乏相关证据支持，本指南的多数推荐意见均基于专家共识制定，而非循证医学证据；而Delphi法恰是适用于此类证据缺失场景的研究方法。 未来研究方向 需开展真菌致敏及 ABPA/ABPM的社区患病率相关研究，以此评估在基层或二级医疗机构中，对哮喘患者开展 ABPA 筛查的必要性。同时，需在不同地理区域评估ABPM的主要致病真菌种类。ABPA 的发病机制仍需进一步深入研究，包括气道黏液生物学、遗传易感性，以及宿主-病原体相互作用的详细机制。在 ABPA 诊断领域，目前多数研究均采用荧光酶联免疫分析平台（FEIA）开展免疫学检测，因此亟需拓展不同检测平台的比较研究。新型自动化检测平台的应用日趋广泛，也需开展相应的性能评估研究。ABPM目前因缺乏标准化商业检测试剂而容易漏诊，亟需开发相关检测试剂盒。需制定诊断界值并在多国开展验证研究，组分解析诊断技术才能应用于常规临床诊疗。本指南虽已提出哮喘、支气管扩张与 ABPA 急性加重的鉴别建议，但临床诊疗中仍鉴别困难；需进一步研究评估 rAsp 检测、痰液曲霉 PCR 及痰液嗜酸性粒细胞计数在精准鉴别上述疾病中的应用价值（详见补充图 S1。译者按，补充图S1见原文官网链接）。ABPA/ABPM 的治疗方案仍需开展细致的评估研究，例如目前 ABPA 的影像学分型尚无明确的治疗指导意义，未来临床试验应探索基于不同影像学亚组的 ABPA 个体化治疗方案。亟需开展随机对照试验明确各类生物制剂（用于激素依赖期ABPA的维持治疗及急性期治疗）、吸入性抗真菌药物（用于ABPA急性期及维持治疗）以及安全性更优的糖皮质激素在不同患者群体（包括囊性纤维化患者、儿童等）中的应用价值。此外，未来还需探讨使用空气净化器、除湿机等改善室内空气质量的干预措施在减少气道真菌定植、改善 ABPA 患者预后中的作用。 结论 本文根据ISHAM-ABPA工作组的共识，提出了关于诊断、分类和治疗变应性支气管肺真菌病的Delphi共识指南。该指南在临床诊疗及科研中有助于统一诊断标准、简化ABPA患者的处置流程。 作者简介 李瑶 就职于佛山市中医院检验医学科，硕士研究生，主管技师，主要从事临床微生物检验工作。广东省预防医学会检验医学转化与创新专业委员会委员，广东省健康管理学会检验医学创新与转化专业委员会委员。2025年9月-2026年3月在中日友好医院临床微生物与感染实验室进修。 韩慧 硕士研究生，主治医师，就职于石家庄市人民医院呼吸与危重症医学科（范西路），从事呼吸科临床工作7年余，擅长呼吸科常见病诊治。2025年9月-2026年3月在中日友好医院呼吸与危重症医学科进修。 END 翻译｜李瑶（佛山市中医院）、韩慧（石家庄市人民医院） 审校｜鲁炳怀（中日友好医院）