Reslizumab

CHEST 2026. 169(2):336-348一、背景与重要性（一）重度哮喘的疾病负担 1.定义: 需要高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)加第二种控制药物，伴或不伴需全身性糖皮质激素以防止病情失控，或尽管接受上述治疗仍无法控制的哮喘(ACCP/ERS)。 2.患病率: 占哮喘患者的5-10%，部分研究显示全球患病率高达38% 3.医疗成本: 占哮喘相关医疗费用的近50%（二）临床挑战 1.频繁急性发作：尽管使用吸入治疗，患者仍可能经历频繁急性加重 2.口服糖皮质激素依赖：需要频繁或长期使用口服糖皮质激素(OCS) 3.并发症风险：增加发病率和死亡率 4.医疗资源消耗：不成比例地占用医疗服务和资源 5.OCS相关并发症：频繁或长期使用OCS导致多种有害并发症（三）生物制剂治疗的适用人群 对于符合以下条件的患者应考虑使用生物制剂： 1.根据全球哮喘防治创议(GINA)指南，尽管按照标准治疗升级仍持续急性加重 2.已评估并确认良好的依从性和吸入器使用技术 3.已适当评估和治疗其他合并症，如： (1)胃食管反流 (2)慢性鼻窦炎 (3)声带功能障碍 (4)功能性呼吸障碍等（四）生物制剂的应用现状 1.适应症: 对标准治疗无反应的患者 2.挑战: 随着生物制剂成为重症哮喘的标准治疗方案，其种类增多、作用机制各异且缺乏头对头比较，让临床医生的选药、换药决策陷入困境。 3.需求: 临床医生需要循证指导以优化生物制剂的使用二、研究方法（一）系统综述设计 1.问题制定: 采用PICO(人群、干预、对照、结局)格式制定7个关键临床问题 2.文献检索: MEDLINE、EMBASE、Web of Science、CINAHL、CENTRAL 3.检索时间: 2022年10月至2024年8月 4.证据评估: 采用GRADE方法评估证据质量和制定推荐等级（二）专家小组 1.组成: 12名成员(2名主席、9名专家、1名方法学家) 2.专业领域: 肺科医生和过敏科医生 3.国家: 来自3个国家 4.共识达成: 修改的Delphi投票法，要求≥80%同意率和≥75%参与率三、哮喘内型与生物标志物（一）T2高型哮喘定义 1.绝对嗜酸性粒细胞计数(AEC): ≥300 cells/μL 2.呼出气一氧化氮(FENO): ≥25 ppb 3.痰嗜酸性粒细胞: ≥1-3%（二）哮喘分型 1.T2高型: 占重度哮喘患者的50%以上 (1)过敏性哮喘: 主要由过敏原触发。在20-30岁年龄段的新诊断哮喘病例中占一半以上；在40岁及以上人群的新病例中占<40% (2)嗜酸性粒细胞哮喘：目前生物制剂最常考虑的适应证 2.T2低型: 占10-30%四、哮喘病理生理、各生物制剂治疗靶点 图1：哮喘病理生理、生物制剂及相关治疗靶点解读五、可用的生物制剂表1 生物制剂分类(按作用靶点) 药物类别 药物名称 作用机制 抗IgE 奥马珠单抗（Omalizumab） 抗IgE 抗IL-5/5Rα 美泊利单抗（Mepolizumab）, 瑞利珠单抗（Reslizumab）,  贝那利珠单抗（Benralizumab，抗 IL-5Rα） 抗IL-5/IL-5受体α 抗IL-4Rα/13 度普利尤单抗（Dupilumab） 抗IL-4受体α/IL-13 抗TSLP 泰泽培单抗（Tezepelumab） 抗胸腺基质淋巴生成素（一）各生物制剂特点1. 奥马珠单抗 (1)给药方式: 皮下注射，每2或4周一次(根据IgE水平和体重) (2)适应症: 过敏性哮喘 (3)合并症FDA批准: 慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自发性荨麻疹、IgE介导的食物过敏 (4)主要不良反应: 过敏反应(需配备肾上腺素自动注射器)2. 美泊利单抗 (1)给药方式: 皮下注射，100mg每4周 (2)适应症: 嗜酸性粒细胞哮喘(AEC ≥150 cells/μL) (3)合并症FDA批准: CRSwNP、EGPA/HES(300mg每月方案) (4)主要不良反应: 带状疱疹3. 瑞利珠单抗 (1)给药方式: 静脉注射，按体重每4周一次 (2)适应症: 嗜酸性粒细胞哮喘(AEC ≥400 cells/μL) (3)主要不良反应: 过敏反应(需配备肾上腺素自动注射器)4. 贝那利珠单抗 (1)给药方式: 皮下注射，30mg每4周×3次，之后每8周一次 (2)适应症: 嗜酸性粒细胞哮喘(AEC ≥300 cells/μL) (3)合并症FDA批准: EGPA(每月方案) (4)优势: 维持期给药频率最低(每8周)5. 度普利尤单抗 (1)给药方式: 皮下注射，200mg或300mg每2周(考虑负荷剂量) (2)适应症: 嗜酸性粒细胞哮喘(AEC ≥150 cells/μL)，激素依赖或尽管使用中高剂量ICS-LABA仍有急性加重 (3)合并症FDA批准: 特应性皮炎、CRSwNP、嗜酸性食管炎、COPD(AEC ≥300 cells/μL) (4)主要不良反应: 结膜炎、角膜炎、高嗜酸性粒细胞并发症、EGPA(罕见)6. 泰泽培单抗 (1)给药方式: 皮下注射，210mg每4周 (2)适应症: 尽管使用中高剂量ICS-LABA仍无法控制的哮喘，T2高或低型哮喘 (3)特点: 唯一对T2低型哮喘也有效的生物制剂 (4)合并症FDA批准: CRSwNP(待批准)表2 生物制剂特征对比表 药物名称 启动标准 给药 方式 剂量和 间隔 FDA批准的合并症 奥马珠单抗 过敏性哮喘未控制症状，对常年吸入性过敏原致敏，尽管使用ICS 皮下 每2或4周，基于给药前IgE水平和体重 CRSwNP；慢性自发性荨麻疹；IgE介导的食物过敏 美泊利单抗 嗜酸性粒细胞哮喘（AEC ≥ 150 cells/μL）伴急性加重（≥2次/年）尽管使用ICS-LABA 皮下 100 mg每4周 CRSwNP；EGPA/HES（300 mg每月方案） 瑞利珠单抗 嗜酸性粒细胞哮喘（AEC ≥ 400）伴急性加重尽管使用至少中等剂量ICS 静脉 基于体重每4周 N/A 贝那利珠单抗 嗜酸性粒细胞哮喘（AEC ≥ 300）伴急性加重（≥2次/年）尽管使用中高剂量ICS-LABA 皮下 30 mg每4周×3次，之后每8周 EGPA（每月方案） 度普利尤单抗 嗜酸性粒细胞哮喘（AEC ≥ 150）伴激素依赖或急性加重尽管使用中高剂量ICS-LABA 皮下 200 mg或300 mg每2周（考虑负荷剂量） 特应性皮炎；CRSwNP；嗜酸性食管炎（>40 kg患者300 mg每周）；COPD（AEC ≥ 300 cells/μL） 泰泽培单抗 未控制哮喘伴急性加重尽管使用中高剂量ICS-LABA，T2高或低哮喘 皮下 210 mg每4周 CRSwNP（FDA批准待定）六、七项PICO问题与推荐（一）PICO 1: 中重度过敏性哮喘的初始选择 1.临床问题: ≥18岁中重度过敏性哮喘患者，每年≥1次需要口服糖皮质激素的急性加重，应选择度普利尤单抗还是奥马珠单抗? 2.推荐意见(条件性推荐，证据质量极低): (1)总体建议: 选择奥马珠单抗或度普利尤单抗均可 (2)分层建议： ·A. 频繁急性加重患者（≥2次/年或任何需要住院的重度急性加重）：度普利尤单抗优于奥马珠单抗 ·B. 生活质量受损更严重患者（且<2次急性加重/年）：奥马珠单抗优于度普利尤单抗 ·C. 肺功能受损更严重患者（FEV1 <70%预计值）：度普利尤单抗优于奥马珠单抗 3.关键数据对比: (1)急性加重减少：度普利尤单抗44% vs 奥马珠单抗42% (2)生活质量改善（AQLQ评分）：奥马珠单抗0.53（95%CI 0.29-0.77）vs 度普利尤单抗0.28（95%CI 0.18-0.37） (3)FEV1改善：度普利尤单抗140 mL vs 奥马珠单抗50 mL (4)不良事件风险：度普利尤单抗RR 1.05 vs 奥马珠单抗RR 0.81（二）PICO 2: 激素依赖性哮喘的初始选择（一） 1.临床问题: 激素依赖型哮喘患者应选择抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗？ 2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）: (1)总体：建议选择抗IL5/5Rα或度普利尤单抗均可，结合基线AEC和共病情况分层选择。 (2)分层建议： ①　基线嗜酸性粒细胞计数（AEC）>1,500 cells/μL：考虑使用抗IL5/5Rα，因度普利尤单抗有高嗜酸性粒细胞血症风险 ②　合并特应性皮炎或嗜酸性食管炎：考虑度普利尤单抗（FDA批准适应症） ③　合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）：两者均可选用（均为 FDA 批准适应症）。 3.关键数据对比: (1)OCS减量：抗IL5/5Rα 47% vs 度普利尤单抗28%（需注意度普利尤单抗研究人群更严重） (2)急性加重减少：抗IL5/5Rα 46% vs 度普利尤单抗44% (3)FEV1改善：均约140 mL (4)不良事件风险：抗IL5/5Rα RR 0.77 vs 度普利尤单抗RR 1.05（三）PICO 3: 激素依赖性哮喘的选择(二) 1.临床问题: 激素依赖型哮喘患者应选择度普利尤单抗还是泰泽培单抗？ 2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:建议度普利尤单抗优于泰泽培单抗。 3.重要备注: (1)激素依赖型哮喘患者应优先考虑度普利尤单抗或抗IL5/5Rα，而非泰泽培单抗。 (2)选择度普利尤单抗或抗IL5/5Rα时，需参考PICO 2的基线AEC和合并症。 4.关键数据对比: (1)急性加重减少：泰泽培单抗 58% vs 度普利尤单抗44% (2)OCS减量：度普利尤单抗28% vs 泰泽培单抗 0%（无激素减量作用） (3)FEV1改善：均约140 mL (4)不良事件风险：度普利尤单抗RR 1.05 vs泰泽培单抗 RR 0.68（四）PICO 4: 奥马珠单抗无反应后的换药 1.临床问题: 使用奥马珠单抗4-6个月后无临床反应的中重度哮喘患者，应换用抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗？ 2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:·选择抗IL5/5Rα或度普利尤单抗均可 3.重要备注: (1)·泰泽培单抗也是合理选择 (2)·两者在主要结局指标上表现相似 (3)·选择应考虑：基线OCS使用前的AEC、合并症、FENO水平 (4)·FENO≥25 ppb提示度普利尤单抗可能有更好的急性加重减少效果 (5)·抗IL5/5Rα在临床试验中未显示对FENO水平的影响或预测作用 4.临床反应定义: (1)至少50%的急性加重减少（相比基线） (2)和/或至少50%的维持OCS剂量减少 (3)或急性加重减少≥50%但OCS需求无变化 5.关键数据: (1)急性加重减少:抗IL-5/5Rα46%vs 度普利尤单抗（Dupilumab）44% (2)OCS减少:抗IL-5/5Rα47%vs 度普利尤单抗（Dupilumab）28% (3)FEV1改善:两者均约140mL（五）PICO 5: 抗IL-5/5Rα无反应后的换药 1.临床问题: 使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后无临床反应的重度哮喘患者，应换用度普利尤单抗还是泰泽培单抗？ 2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）: 选择度普利尤单抗或泰泽培单抗均可 A.激素依赖型患者：建议度普利尤单抗优于泰泽培单抗 3.关键数据: (1)急性加重减少：泰泽培单抗58%vs 度普利尤单抗42% (2)OCS减少：度普利尤单抗28%vs 泰泽培单抗0% (3)FEV1改善:两者均约140mL 4.说明: (1)泰泽培单抗急性加重减少更多，可能与研究人群疾病严重程度差异有关 (2)度普利尤单抗对激素依赖患者有更好的激素减量效果 (3)同类抗IL5/5Rα药物间可考虑换药，但因机制相似，通常建议换用不同机制的药物（六）PICO 6: 度普利尤单抗无效后的换药策略 1.临床问题: 使用度普利尤单抗4-6个月后无临床反应的重度哮喘患者，应换用抗IL5/5Rα还是泰泽培单抗？ 2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）: (1)总体：选择抗IL5/5Rα或泰泽培单抗均可 (2)A. 激素依赖型患者：建议抗IL5/5Rα 3.重要备注（非激素依赖患者）: (1)结合基线AEC、FENO选药。 (2)低AEC、低FENO或两者均低的患者：可能从泰泽培单抗获益（因其对T2低型炎症也有效） (3)度普利尤单抗主要针对T2高型炎症 (4)抗IL5/5Rα仅适用于T2高型哮喘 (5)泰泽培单抗对T2高和T2低型均有显著效果，但T2高型反应更大 4.关键数据对比: (1)急性加重减少：泰泽培单抗 58% vs 抗IL5/5Rα 46% (2)OCS减量：抗IL5/5Rα 47% vs 泰泽培单抗 0% (3)FEV1改善：均约140 mL（七）PICO 7: FENO指导生物制剂换药 1.临床问题: 对于使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月无临床反应的重度哮喘患者，是否应使用FENO指导换用度普利尤单抗？ 2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:建议采用治疗后 FENO≥25ppb 作为指标，指导换用度普利尤单抗。 3.关键证据: (1)FENO≥25ppb 的患者，度普利尤单抗可使急性加重减少 74%，而 FENO<25ppb 者仅减少 17%（P<0.001）； (2)肺功能改善：FENO≥25ppb 者 FEV1 平均提升 150-350mL，FENO<25ppb 者仅提升 20mL（P<0.001）； (3)OCS 减量效果：FENO≥25ppb 者 OCS 减量 33%-36%，FENO<25ppb 者仅减量 17%（P<0.001）； (4)真实世界证据：38 例从抗 IL-5/IL-5Rα 或奥马珠单抗换用度普利尤单抗的患者中，FENO≥25ppb 者的应答率显著高于 FENO<25ppb 者。 4.临床应用注意事项: (1)FENO测试无创、便携、可提供即时结果 (2)实施依赖于设备、人员支持和保险覆盖 (3)需考虑肥胖、妊娠、吸烟等因素对FENO的影响 (4)换用泰泽培单抗也是替代选择（对高基线FENO患者也有显著获益） 5.临床解读： 这是指南中唯一针对生物标志物指导换药的专项推荐，首次明确了 FENO 在抗 IL-5/IL-5Rα 治疗无应答后的临床价值。FENO 反映了 IL-4/IL-13 介导的气道炎症，而度普利尤单抗直接靶向 IL-4Rα，因此 FENO≥25ppb 的患者换用度普利尤单抗的获益具有明确的生物学基础，为临床提供了可量化的换药指标。表3：PICO问题和建议 PICO 问题 建议 1 年龄≥18岁的中重度过敏性哮喘成年患者,且有≥1次/年需要口服糖皮质激素的急性加重病史,应使用度普利尤单抗还是奥马珠单抗治疗? 对于中重度过敏性哮喘且有≥1次/年需要口服糖皮质激素的急性加重病史的成年患者,专家组建议使用奥马珠单抗或度普利尤单抗。 A. 对于频繁急性加重(≥2次/年)或任何需要住院治疗的严重急性加重患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非奥马珠单抗。 B. 对于生活质量严重受损(且<2次急性加重/年)的患者,专家组建议使用奥马珠单抗而非度普利尤单抗。 C. 对于肺功能严重受损(FEV1<70%预计值)的患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非奥马珠单抗。 2 激素依赖性哮喘成年患者应使用抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗治疗? 对于激素依赖性重度哮喘成年患者,专家组建议使用抗IL5/5Rα治疗或度普利尤单抗。 3 激素依赖性哮喘成年患者应使用度普利尤单抗还是特泽鲁单抗治疗? 对于激素依赖性重度哮喘成年患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非特泽鲁单抗。 4 中重度哮喘成年患者在使用奥马珠单抗4-6个月后未显示临床反应,应使用抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗治疗? 对于中重度哮喘成年患者在使用奥马珠单抗4-6个月后未显示临床反应者,专家组建议使用抗IL5/5Rα治疗或度普利尤单抗。 5 重度哮喘成年患者在使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应,应使用度普利尤单抗还是特泽鲁单抗治疗? 对于重度哮喘成年患者在使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应者,专家组建议使用度普利尤单抗或特泽鲁单抗。 A. 对于激素依赖性患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非特泽鲁单抗。 6 重度哮喘成年患者在使用度普利尤单抗4-6个月后未显示临床反应,应使用抗IL5/5Rα还是特泽鲁单抗治疗? 对于重度哮喘成年患者在使用度普利尤单抗4-6个月后未显示临床反应者,专家组建议使用抗IL5/5Rα或特泽鲁单抗。 A. 对于激素依赖性患者,专家组建议使用抗IL5/5Rα。 7 对于使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应的重度哮喘成年患者,是否应使用FENO指导更换为度普利尤单抗治疗? 对于使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应的重度哮喘成年患者,专家组建议使用治疗后FENO≥25 ppb来指导更换为度普利尤单抗治疗。 注:FENO = 呼出气一氧化氮分数 本指南共形成7项基于证据的推荐意见，均为条件性推荐，证据质量极低。七、生物制剂选择决策框架（一）激素依赖患者 1.优先考虑:  (1)抗IL5/5Rα 或 度普利尤单抗（PICO 2） (2)度普利尤单抗优于泰泽培单抗（PICO 3，因激素减量优势） 2.分层选择: (1)AEC >1,500 cells/μL(激素使用前): 优先考虑抗IL-5/5Rα(避免度普利尤单抗相关高嗜酸性粒细胞血症风险) (2)AEC <1,500 cells/μL: 根据合并症选择 ①　·合并特应性皮炎或嗜酸性食管炎 → 度普利尤单抗 ②　·合并CRSwNP → 度普利尤单抗或美泊利单抗（二）非激素依赖患者 考虑因素: 1.合并症(见表4) 2.生物标志物(AEC、FENO) 3.频繁急性加重（≥2次/年）或住院 → 度普利尤单抗 4.生活质量严重受损（<2次急性加重/年）→ 奥马珠单抗 5.FEV1 <70%预计值 → 度普利尤单抗（三）生物制剂换药时机 由于各类生物制剂作用靶点相似，均针对 T2 介导通路，且降低急性加重的疗效相近，因此选择最合适的生物制剂具有一定挑战性。然而，高达 10% 的患者临床应答不佳，需更换生物制剂治疗。 1.评估时间: 4-6个月 2.临床无反应定义（需满足以下至少一项）: (1)急性加重减少<50% (2)OCS剂量减少<50%(激素依赖患者) 3.换药策略:  (1)重新评估：药物依从性、吸入技术、可控的危险因素、合并症、哮喘诊断是否正确。 (2)转换为不同作用机制的生物制剂。（四）换药流程指导场景1：奥马珠单抗无效 1.选择: 抗IL5/5Rα 或 度普利尤单抗（PICO 4） 2.决策要点: (1)检查FENO：FENO ≥25 ppb → 倾向度普利尤单抗 (2)评估基线AEC（OCS使用前）和合并症 (3)泰泽培单抗也是合理选择场景2：抗IL5/5Rα无效 1.选择: 度普利尤单抗 或 泰泽培单抗（PICO 5） 2.决策要点: (1)激素依赖→ 度普利尤单抗 (2)非激素依赖→ 根据FENO和AEC判断 ①　高FENO、高AEC → 度普利尤单抗或泰泽培单抗 ②　低FENO、低AEC → 泰泽培单抗（对T2低型有效）场景3：度普利尤单抗无效 1.选择: 抗IL5/5Rα 或 泰泽培单抗（PICO 6） 2.决策要点: (1)激素依赖→ 抗IL5/5Rα (2)非激素依赖→ 根据基线生物标志物 ①　高AEC → 抗IL5/5Rα ②　低AEC、低FENO → 泰泽培单抗（五）特殊考量1. 生物标志物指导 (1)FENO使用: ①　≥25 ppb：度普利尤单抗和泰泽培单抗反应更好 ②　>50 ppb：反应效果更显著 ③　影响因素：肥胖、妊娠、吸烟 (2)嗜酸性粒细胞计数: ①　AEC ≥150-300 cells/μL：诊断嗜酸性粒细胞型哮喘 ②　AEC >1,500 cells/μL：避免度普利尤单抗（高嗜酸性粒细胞血症风险） ③　使用度普利尤单抗需监测AEC（前3-6个月）（六）合并症导向的选择（表4） 合并症 首选生物制剂 特应性皮炎 度普利尤单抗 嗜酸性食管炎 度普利尤单抗 CRSwNP 度普利尤单抗或美泊利单抗 慢性自发性荨麻疹 奥马珠单抗 IgE介导食物过敏 奥马珠单抗 EGPA/HES 美泊利单抗或贝那利珠单抗（抗IL-5Rα） COPD(伴嗜酸性粒细胞增多) 度普利尤单抗八、不良反应与监测（一）共同不良反应 1.注射部位反应(疼痛、红肿、瘙痒) 2.上呼吸道感染(鼻咽炎) 3.超敏反应(荨麻疹、血管性水肿)（二）特殊不良反应与监测（表5） 生物制剂 特殊不良反应 监测建议 奥马珠单抗 过敏反应 肾上腺素自动注射器，前3剂在医疗机构观察 瑞利珠单抗 过敏反应 肾上腺素自动注射器 美泊利单抗 带状疱疹 无特殊建议 度普利尤单抗 结膜炎、角膜炎、高嗜酸性粒细胞血症、EGPA(罕见) 监测AEC(前3-6个月)，AEC >3,000 cells/μL考虑短期OCS或联合抗IL-5/5Rα 泰泽培单抗 无特殊 无特殊建议（三）寄生虫感染监测 所有生物制剂(除奥马珠单抗外)需监测蠕虫感染，尤其在流行地区。九、指南局限性（一）缺乏头对头比较研究: 所有推荐均为间接比较（二）证据质量低: 所有推荐均为条件性推荐，证据质量极低（三）抗IL-5/5Rα作为一类: 未区分美泊利单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）、贝那利珠单抗（Benralizumab，抗 IL-5Rα）的个体差异（四）未涵盖所有换药场景: 无法穷尽所有生物制剂失败和换药情况（五）实施障碍: 1.药物可及性差异 2.FENO检测可及性 3.保险覆盖差异十、临床实施要点（一）患者评估 1.确认哮喘诊断准确性 2.评估依从性和吸入技术 3.识别和治疗合并症 4.评估可控的危险因素（二）生物制剂选择流程 1.确定是否激素依赖 (1)是→ 优先抗IL-5/5Rα或度普利尤单抗 ①　激素前AEC >1,500 → 抗IL-5/5Rα ②　激素前AEC <1,500 → 根据合并症选择 (2)否→ 根据内型和合并症选择 ①　过敏性哮喘→ 奥马珠单抗或度普利尤单抗 ②　嗜酸性粒细胞哮喘→ 抗IL-5/5Rα或度普利尤单抗 ③　T2低型哮喘 → 泰泽培单抗 2.评估合并症 3.考虑生物标志物(AEC、FENO) 4.考虑给药频率和患者偏好（三）治疗监测 1.时间点: 4-6个月评估反应 2.评估指标: (1)急性加重频率 (2)OCS剂量(激素依赖患者) (3)肺功能(FEV1) (4)生活质量(AQLQ) (5)哮喘控制评分(ACT/ACQ) (6)AEC(使用度普利尤单抗患者) (7)FENO(指导换药)（四）共同决策 与患者讨论: 1.治疗目标和期望 2.给药方式和频率 3.潜在不良反应 4.合并症的治疗获益 5.费用和保险覆盖十一、未来研究方向（一）头对头比较试验: 直接比较不同生物制剂的疗效（二）生物标志物研究: 开发预测个体治疗反应的生物标志物（三）换药策略研究: 优化生物制剂换药时机和策略（四）真实世界研究: 评估长期安全性和有效性（五）T2低型哮喘: 开发更多治疗选择（六）成本效益分析: 评估生物制剂的经济学价值十二、总结 本指南为临床医生提供了成人重度哮喘生物制剂选择的循证框架，强调: （一）个体化治疗: 根据患者特征(激素依赖性、内型、合并症、生物标志物)选择生物制剂。 （二）激素减量优先: 激素依赖患者优先考虑抗IL-5/5Rα或度普利尤单抗。 （三）生物标志物指导: FENO可指导度普利尤单抗和泰泽培单抗的选择。 （四）合并症考量: 利用生物制剂对合并症的治疗获益。 （五）及时换药: 4-6个月无反应应考虑转换生物制剂。 （六）共同决策: 与患者充分沟通，制定个体化治疗方案。 所有推荐均为条件性推荐，临床医生应结合患者具体情况、资源可及性和患者偏好进行决策。 《中国过敏性哮喘诊治指南（第二版，2025年）》 变应性支气管肺曲菌病（ABPA）与鼻腔真菌病的关系分析

支气管哮喘作为高发慢性气道炎症性疾病，重度患者因病情控制不佳、急性发作频繁等问题，承受沉重疾病与医疗负担。在中国，重度哮喘患者以2型炎症为主要表型，现有治疗手段存在覆盖局限、部分患者获益不足等问题。本文聚焦中国重度未控制2型炎症哮喘的诊疗现状与困境，梳理治疗策略演进方向，阐述靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的上游阻断方案及其临床价值，为突破治疗瓶颈、优化患者预后提供思路。现状与挑战：中国重度未控制2型炎症哮喘的高负担与诊疗困境哮喘的病理本质是慢性气道炎症[1]。随着机制研究的深入，以辅助性T细胞2（Th2）和2型固有淋巴细胞（ILC2）及其分泌的核心细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）为主导的2型炎症，已被证实是大多数中重度哮喘，特别是重度哮喘的核心病理机制[1]。《支气管哮喘防治指南（2024年版）》[1]指出，满足下列任一指标可作为2型炎症的判断依据：（1）外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数≥150/μL；（2）诱导痰EOS比例≥2.5%；（3）FeNO≥20ppb；（4）过敏原驱动。在中国重度哮喘患者中，2型炎症表型占据主导地位。研究显示，嗜酸性粒细胞表型占我国重度哮喘患者的比例高达76.8%[2]。与此同时，患者也面临着显著的疾病负担与诊疗挑战。一项覆盖墨西哥、巴西、哥伦比亚、俄罗斯、土耳其、沙特阿拉伯、阿联酋及中国8个国家、针对12岁及以上哮喘患者的主治医生的横断面调查[3]，揭示了我国重度未控制哮喘患者（接受规范高剂量ICS治疗+至少一种控制药物治疗）的疾病负担情况，具体如下：急性发作频率高：中国亚组（n=102）患者在过去一年内，年均急性发作次数达6.6次（标准差5.8），高于调查总人群的平均水平（4.1次）[3]。医疗资源占用频繁：中国患者年均急诊就诊次数达6.3次（标准差7.9），年均因急性发作需住院次数达4.9次（标准差4.4）[3]。炎症水平突出：中国患者外周血平均EOS水平为459.3/μL（标准差310.6），远高于整体研究人群的203.0/μL（标准差265.9）[3]。共病情况常见：中国患者合并至少一种2型炎症相关共病（过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎）的比例达55.9%[3]，增加了疾病诊疗的复杂性。治疗策略有待优化：调查期间，中国患者中接受生物制剂附加治疗的比例仅为24%[3]，提示当时大量符合2型炎症特征的患者可能未能获得前沿的靶向治疗。综上，我国临床正面临着一个以2型炎症为主要表型、疾病活动度高、共病普遍存在，且迫切需要更有效治疗方案的重度哮喘患者群体，优化该人群的诊疗策略已成为临床亟待解决的重要课题。机制与局限：从抑制下游特定通路到寻求上游突破的治疗演进为应对重度哮喘的治疗挑战，靶向特定炎症通路的生物制剂已成为全球哮喘管理指南（GINA）推荐的核心治疗策略。目前，临床应用的生物制剂主要通过阻断2型炎症通路中的特定下游环节发挥作用，具体包括：抗IgE治疗：通过与血清游离IgE结合，抑制依赖IgE的抗原提呈等，并下调高亲和力IgE受体表达[4,5]。抗IL-5/IL-5R治疗：通过特异性结合游离IL‑5/IL‑5Rα，抑制IL‑5/IL‑5R信号通路，阻断EOS增殖、分化、招募及存活[6]。抗IL-4Rα治疗：通过特异性结合IL‑4与IL‑13受体复合物共有的IL‑4Rα亚基，抑制IL‑4和IL‑13的信号转导过程[7]。上述生物制剂主要干预已分化成熟的免疫细胞或炎症通路中下游相对特定的效应细胞因子，革新了重度哮喘的临床治疗格局，但仍有一些重度2型炎症哮喘得不到控制，因此，临床实践仍在探索可作用于炎症网络上游环节的干预策略。突破与前景：靶向TSLP，从源头重塑中国重度哮喘的治疗格局TSLP的发现，为满足上述临床治疗需求提供了新的方向。TSLP主要由气道上皮细胞在受到外界刺激（过敏原、病原体、环境污染物等）后释放，是启动和维持2型炎症反应的核心上游预警素[8]，其关键作用主要体现在以下两方面：启动枢纽：激活树突状细胞，驱动初始T细胞向Th2细胞分化[9]；炎症放大器：促进IL-4、IL-5、IL-13等下游效应细胞因子的产生与释放，促进EOS增多并募集到炎症部位；同时激活肥大细胞，直接诱导其释放细胞因子，共同放大2型炎症信号[9]。因此，靶向TSLP的治疗策略，意味着在炎症反应的起始环节进行干预，有望从源头调控2型炎症，从而覆盖更广泛的患者群体。围绕全球首个靶向TSLP的生物制剂特泽利尤单抗开展的DIRECTION临床试验（NCT03927157）带来了新的解答，它是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入18~80岁重度未控制哮喘患者，按1:1比例随机分配至特泽利尤单抗治疗组或安慰剂组[10]。该研究的事后分析专门评估了270例中国重度未控制2型炎症哮喘患者治疗期间各项终点指标的变化，其中重度未控制2型炎症哮喘的定义为：基线外周血EOS≥150/μL和/或FeNO≥25ppb[10]。为期52周的随访数据显示：急性发作明显减少：特泽利尤单抗组136例患者共发生34次哮喘急性发作，安慰剂组134例患者共发生159次急性发作；特泽利尤单抗组年化哮喘急性发作率（AAER）为0.27，显著低于安慰剂组的1.47（RR0.18，95% CI：0.11，0.31，P）[10]。肺功能持续改善：试验组FEV1相较于基线有明显提升；且其提升幅度全程大于安慰剂组，差异均具有统计学意义（P；图1）[10]。健康相关生活质量提高：哮喘控制问卷（ACQ-6）评分自第8周起、哮喘生活质量问卷[AQLQ(S)+12]总分自第24周起，改善均显著优于安慰剂组，并持续至研究结束（均P5；图1）[10]。 图1：随访期间两组患者肺功能（上）、ACQ-6评分（中）、AQLQ(S)+12（下）总分值得注意的是，在基线同时伴有血EOS≥150/μL且FeNO≥25 ppb的患者亚组（n=155）中，上述获益更为明确[10]。提示对于中国重度未控制2型炎症哮喘患者（包括接受口服糖皮质激素维持治疗的患者），无论其炎症表型为血EOS和FeNO均升高或是单项升高，特泽利尤单抗均展现出快速且持续的疗效，包括降低急性发作风险、改善肺功能及症状，并提高健康相关生活质量。结语中国重度2型炎症哮喘患者疾病负担沉重，以特泽利尤单抗为代表的TSLP抑制剂为中国这一特定人群提供了新的治疗选择。展望未来，临床实践应进一步加强精细表型评估，基于精准分型合理应用可覆盖更广泛炎症谱系的创新药物，将有望改善中国重度哮喘患者的长期预后，实现更高水平的疾病控制目标。专家简介 王玮 教授教授、主任医师，博士生/博士后导师中国医科大学附属一院呼吸与危重症医学科 主任中华医学会呼吸分会 副主任委员中国医师协会呼吸医师分会 副会长中国老年医学学会睡眠分会 副会长辽宁省医学会呼吸分会 主任委员辽宁省医师协会内科医师分会 副会长辽宁省生命科学学会 副会长辽宁省特聘教授兴辽英才计划百千万人才领军人才辽宁省优秀科技工作者辽宁省本科教学名师辽宁省三八红旗手辽宁省最美医务工作者全国五一劳动奖章获得者全国先进工作者参考文献：[1]中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 208-248.[2]Zhang Q, Fu X, Wang C, et al. Severe eosinophilic asthma in Chinese C‑BIOPRED asthma cohort. Clin Transl Med, 2022, 12(2): e710.[3]Kosoy I, Lew E, Ledanois O, et al. Characterization of uncontrolled, severe asthma patients with type 2 inflammation (T2): results from a physician survey across countries from Latin American, Eurasian Middle East regions and China. J Asthma. 2022;59(5):1021-1029.[4]Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med, 2022, 386(2): 157‑171.[5]Pelaia G, Gallelli L, Renda T, et al. Update on optimal use of omalizumab in management of asthma. J Asthma Allergy, 2011, 4: 49‑59.[6]Agache I, Beltran J, Akdis C, et al. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines‑recommendations on the use of biologicals in severe asthma[J]. Allergy, 2020, 75(5): 1023‑1042.[7]Agache I, Song Y, Rocha C, et al. Efficacy and safety of treatment with dupilumab for severe asthma: A systematic review of the EAACI guidelines‑Recommendations on the use of biologicals in severe asthma[J]. Allergy, 2020, 75(5): 1058‑1068.[8]Gauvreau GM, Sehmi R, Ambrose CS, et al. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777-792.[9]黄格格, 甘辉, 朱政. 上皮源预警素在过敏性疾病中的作用机制及研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2025, 59(9): 1381-1389.[10]金美玲, 杨新艳, 赵立, 等. 特泽利尤单抗在中国T2型炎症重度未控制哮喘患者中的疗效：DIRECTION研究事后分析[R]. 中华医学会变态反应学年会（CSA）, 2025.