Reslizumab

赵章雪，韩旺，邱玉英 作者单位:210000江苏南京，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科 通信作者:邱玉英，E-mail:qiuyuying1402@sina.com 【摘要】支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性呼吸道疾病，传统治疗依赖激素和支气管扩张剂，但仍有部分重症患者难以控制。近年来，靶向治疗飞速进展，靶向生物制剂通过识别特定靶点精准干预:全球首个哮喘靶向药奥马珠单抗靶向IgE抗体，减少哮喘的急性发作;嗜酸粒细胞“清道夫”美泊利珠单抗靶向IL-5，减轻T2型炎症和激素依赖;双靶点药物度普利尤单抗，同时阻断IL-4和IL-13途径，显著改善哮喘，而新一代药物Depemokimab则能实现半年注射一次，极大提高患者的依从性;新型药物特泽鲁单抗靶向炎症“总开关”TSLP蛋白，对过敏性和非过敏性哮喘均有效。目前，已研发出的多种靶向生物制剂主要用于T2型哮喘，其中美泊利单抗还显示出较高的临床治愈水平。本文对哮喘的靶向治疗进展及哮喘治疗的新靶点进行综述，为患者提供更具个体化、高效精准的治疗策略。 【关键词】高Th2型哮喘;发病机制;炎症介质;靶向治疗;单克隆抗体 哮喘是以气道慢性炎症、气道重塑及可逆性气流受限为特征的异质性疾病，临床表现为喘息、胸闷和夜间/晨起咳嗽，根据炎症表型可分为T2型/非T2型哮喘。T2型特征是以Th2为主导的免疫反应，通过IL-4、IL-5、IL-13、胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)/IL-33激活2型固有淋巴细胞(Group 2 innate lymphoid cells，ILC2s)和树突状细胞，驱动嗜酸性粒细胞(Eosino-phils，EOS)浸润、IgE合成，表现为气道高反应性、黏液分泌和气道重塑。非T2型哮喘则伴随少量EOS浸润，以中性粒细胞为主，通过IL-17、TNF-α、INF-γ介导的炎症通路导致气道炎症［1］。 传统治疗以吸入性糖皮质激素+长效β受体激动剂为主，联合白三烯受体拮抗剂/抗胆碱能药/短效β受体激动剂控制症状，但对中重度哮喘疗效有限。近年来，靶向药物(如奥马珠单抗、美泊利珠单抗、度普利尤单抗)通过精准抑制2型炎症通路，显著降低哮喘的急性发作率、减少口服激素依赖，发挥更精准、持久的抗炎作用，改善生活质量，成为重症哮喘的主要治疗手段。 一、IgE 哮喘患者再次接触过敏原(如花粉、尘螨)后产生IgE，与肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面Fc段受体结合，释放组胺、白三烯、IL-4、IL-13等炎症介质，促进EOS浸润，导致平滑肌收缩、气道高反应和慢性炎症，可直接/间接作用于平滑肌细胞致使气道重塑［2］。奥马珠单抗结合游离IgE的Fc段，降低游离IgE水平，下调Fc段受体表达，抑制炎症反应与气道重塑。多次试验显示其显著改善中重度过敏性哮喘症状且安全性良好。该药于2003年获美国食品药品监督管理局(Food and Drugs Administration，FDA)批准用于哮喘，2017年诺华制药的“茁乐”在中国上市，适应证为≥6岁、GINA 3级以上控制不佳的中重度过敏性哮喘患者的附加治疗。 二、白细胞介素 1．IL-5 IL-5由Th2细胞和ILC2s分泌，与IL-5受体(IL-5R)结合后激活蛋白酪氨酸激酶信号转导子，随后通过转录激动子(Signal transducers and activator of transcription，STAT)的磷酸化，激活下游基因的转录，驱动骨髓中EOS的分化、增殖，延长其存活时间，使外周血和气道内的EOS数量增加;还可以增强EOS趋化性、直接激活嗜碱性粒细胞，使其释放更多炎症介质，增加黏液分泌、气道痉挛、加剧炎症反应;直接作用于气道上皮和肺成纤维细胞，诱导气道重塑、加重病情［3］。 美泊利单抗靶向IL-5，阻断IL-5与受体结合，干扰信号转导，减轻炎症，对治疗重症嗜酸性粒细胞哮喘(Severe eosinophilic asthma，SEA)有效且安全。GSK的“新可来”最早于2015年在美国获批用于治疗SEA。国内Ⅲ期试验证明其对EOS升高的中国患者显著有效，但对非嗜酸表型无效［4］，并于2024年批准用于≥12岁的SEA患者的维持治疗。目前正在进行5岁以下儿童哮喘的研究。 瑞利珠单抗是一种IgG4κ单克隆抗体，靶向IL-5，改善中重度哮喘患者的肺功能并降低急性发作率［5］，梯瓦制药的“Cinqair”于2016年获美国FDA批准用于≥18岁SEA患者的附加治疗，但因每4周静脉注射一次(依从性差)及成本问题，2021年于欧美退市，仅少数国家使用。 Depemokimab是一种超长效抗IL-5抗体，其半衰期更长、IL-5亲和力更高，给药频率低。SWIFT-1/2试验表明其显著降低T2型重症哮喘年恶化率［6］。恒瑞医药的SHR-1703经Ⅰ期研究证明，单次400mg皮下注射后，对外周血EOS持续抑制长达6个月，且安全耐受［7］，当前推进Ⅱ/Ⅲ期试验，潜力显著。三生国健的SSGJ-610、RC1416均靶向IL-5，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床中。 2．IL-5Rα抗体 本瑞利珠单抗靶向IL-5Rα链，阻断IL-5通路并诱导抗体依赖性细胞毒性，清除EOS。本瑞利珠单抗减少哮喘急性加重，改善肺功能，并减少口服激素的依赖，但其疗效高度依赖基线血EOS水平(≥300/μL最佳)，EOS波动者可能应答不足［8］。2017年首次在美国获批上市。2024年，阿斯利康的“凡舒卓”获批在国内上市，用于≥12岁SEA患者的附加治疗。 3．IL-4/IL-13 IL-4与IL-13共享功能性受体链(IL-4Rα)，三者结合后激活酪氨酸激酶信号转导通路，促进免疫细胞分化、细胞因子分泌。其中，IL-4参与T细胞分化、B细胞活化、IgE生成、EOS募集，IL-13主要作用于上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，导致黏液分泌、气道重塑和平滑肌的肥大。二者还通过上调黏附分子和趋化因子受体3配体的表达，间接促进EOS气道浸润。 度普利尤单抗能同时阻断IL-4/IL-13双通路，抑制IgE生成、黏液分泌及气道重塑，可以显著降低中重度哮喘的年恶化率，改善肺功能，并且安全有效长达1年，但并未解决气道重塑问题［9］。最早于2018年获FDA批准。2023年，赛诺菲的“达必妥”在中国上市用于12岁及以上哮喘患者的维持治疗，但费用较高，限制了其广泛使用。 Abrezekimab(VR 942)是一种吸入给药的抗IL-13单克隆抗体，结合IL-13并阻断与其受体的结合。在10mg和20mg剂量下，它能够快速且持续降低FeNO水平［10］，且耐受良好，可用于哮喘的研究。Eblasakimab是一种靶向IL-13受体的单克隆抗体，已运用于特应性皮炎［11］，目前正研发用于治疗过敏性哮喘中。 4．IL-33/ST2 IL-33结合ST2(Suppression of tumorigenicity2)激活NF-κB和MAPK信号通路，诱导EOS、ILC2、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞分泌2型细胞因子;还可激活巨噬细胞、调节性T细胞，产生TNF-α、INF-γ［12］，共同促进炎症反应。因此，抑制IL-33能够有效阻断哮喘的T2型炎症途径，减轻哮喘症状。 Itepekimab是一种IgG4P单克隆抗体，特异性结合IL-33，阻断信号转导，减少气道炎症和过敏反应。Itepekimab可以显著降低哮喘发作率，改善中重度哮喘患者的肺功能［13］。现其Ⅲ期试验正在进行。 Tozorakimab是一种强效的抗IL-33单克隆抗体，通过抑制还原型IL-33和氧化型IL-33的活性，作用于ST2和RAGE/EGFR复合物信号通路，结合速度快且对氧化型IL-33具有高亲和力。Ⅰ期研究显示其耐受性良好，未出现治疗过程的抗药抗体反应［14］，有待进一步研究Tozorakimab在哮喘治疗中的疗效和安全性。 Astegolimab是一种IgG2单克隆抗体，靶向ST2阻断IL-33信号转导。研究表明，Astegolimab可有效减少严重未控制哮喘的发作，尤其是对低EOS哮喘患者具有潜在益处［15］。 Melrilimab(GSK3772847)是一种IgG2σ单克隆抗体，结合细胞表面IL-33R受体的结构域抑制IL-33转导。Ⅱ期临床研究支持未控制的哮喘患者可能从中获益，有必要进一步研究［16］。 5．IL-17 IL-17主要由Th17细胞产生，刺激气道上皮细胞释放趋化因子，募集中性粒细胞、EOS至气道形成炎症;增加弹性蛋白酶和髓过氧化物酶活性激活中性粒细胞;刺激平滑肌细胞、成纤维细胞分泌纤维化相关因子促进气道重塑;还可与IL-1β和TNF-α协同加强炎症反应。 Brodalumab是一种抗IL-17受体单克隆抗体，其对特定的Th17高哮喘受试者可能更有益，其效果有待进一步研究。BITS7201A可在体外结合IL-13和IL-17，抑制细胞因子介导的炎症反应，可用于混合型嗜酸性粒细胞和中性粒细胞炎症［17］。尽管抗IL-17抗体在一些研究中显示出治疗效果，但长期治疗的安全性和有效性仍需通过大规模、长期有效的临床试验来验证。 三、TSLP TSLP是一种由上皮细胞衍生而来的细胞因子，因一系列上皮损伤而释放，与树突状细胞上的受体结合，进一步激活Th2细胞、ILC2s，诱导IL-4等细胞因子产生，促进炎症和过敏反应，导致气道高反应;影响结构细胞的活性，促进气道重塑;诱导皮质类固醇耐药［18］。抑制TSLP有助于同时抑制多种过敏反应。 特泽鲁单抗特异性抑制TSLP信号通路，广泛抑制Th2细胞因子，同时降低EOS计数、FeNO和IgE水平，减少气道炎症，而不影响抗病毒免疫反应［19］，在亚洲重度哮喘患者中可显著降低患者哮喘急性发作率达74%，并显著改善患者肺功能(FEV1较安慰剂显著增加250mL)、哮喘控制情况及生活质量［20］。特泽鲁单抗最早于2021年获FDA批准上市。阿斯利康/安进共同开发的“Tezspire”于2024年在国内上市，用于12岁及以上SEA患者的附加治疗。 Ecleralimab是一种针对TSLP的强效中和抗体片段，通过吸入给药，结合可溶性TSLP并阻止TSLP受体激活，从而抑制炎症级联反应。研究表明，ecleralimab在轻度哮喘受试者中是安全且耐受性良好的，并能显著减弱速发型哮喘反应，降低FeNO水平，减少EOS计数［21］。该药物的研究还将继续在重度哮喘患者中进行。 四、TNF-α TNF-α可诱导趋化因子的产生，促进中性粒细胞等炎症细胞向气道迁移，进一步促进炎症细胞浸润;激活炎症细胞，使其释放更多的，加剧炎症反应;破坏上皮细胞紧密连接、促进杯状细胞增生，破坏气道屏障、导致黏液高分泌;刺激平滑肌细胞增殖，致气道管腔狭窄，气道阻力增加，气道高反应性增强;促进胶原蛋白的合成和沉积，导致气道重塑。 抗TNF-α抗体Adalimumab和Golimumab，在某些研究中显示出对严重不受控制的哮喘患者的治疗潜力，但总体上，抗TNF抗体在哮喘中疗效并不显著，需要更多研究进一步验证。此外，一项研究评估了联合IL-6抑制剂和TNF抑制剂在过敏性哮喘小鼠模型中的治疗潜力，结果显示可以产生复杂的抗炎作用，包括减少EOS浸润和中性粒细胞浸润［22］。这些结果为以后联合抑制IL-6/TNF在严重类固醇抵抗性哮喘的治疗提供了证据支持。 五、前列腺素D2抑制剂 前列腺素D2(Prostaglandin D2，PGD2)主要由肥大细胞脱颗粒释放，并与DP1和DP2受体结合。DP2，亦称2型T辅助细胞的趋化因子受体同源分子(Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T helper type 2 cells，CRTh2)，是一种G蛋白偶联受体，主要在Th2细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的膜表面表达。PGD2与DP2受体的结合激活促炎信号通路，导致Th2细胞和嗜酸性粒细胞激活与迁移，最终加剧哮喘炎症，并诱导Th2细胞因子的释放。 Fevipiprant是一种口服的强效CRTh2竞争性拮抗剂。Ⅱ期研究显示，fevipiprant可减少EOS数量，并改善支气管扩张后的FEV1，然而，Ⅲ期试验结果显示fevipiprant并未改善未控制哮喘患者的肺功能。其他CRTh2拮抗剂如OC000459和ARRY-502，在Ⅱ期试验中也显示出一定疗效。总体而言，CRTh2拮抗剂为哮喘治疗提供了新的靶点。 六、其他靶向治疗 1．Toll样受体激动剂 Toll样受体(Toll like receptors，TLR)与哮喘气道慢性炎症反应密切相关，识别特定配体，招募接头蛋白，激活下游信号通路，促进免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞、T细胞)分化及炎性因子释放，加剧哮喘炎症及症状。不同的TLR可通过不同机制调节哮喘进程。 AZD1419是一种新型吸入式TLR9激动剂，重复给药时安全且靶向效果稳定。但在一项Ⅱ期试验中，尽管AZD1419的安全性和耐受性良好，但并未有效控制哮喘的急性发作［23］。AZD8848是一种新型TLR7激动剂，通过鼻内给药以减少肺部局部炎症及全身副作用，正在开发用于治疗哮喘。研究发现，AZD8848可减轻过敏原诱导的哮喘晚期反应并防止治疗1周后气道高反应的增加;每周给药一次，持续8周时，AZD8848通常耐受性良好［24］。 2．JAK 与哮喘发病机制有关的大多数细胞因子和生长因子均通过酪氨酸激酶(Janus Kinase，JAK)偶联受体发出信号，JAK家族成员磷酸化并激活细胞内信号转导和转录激活因子蛋白，从而调节其下游靶基因的转录，驱动2型炎症、EOS聚集、黏液分泌及气道重塑。GDC-0214是一种有效的选择性JAK抑制剂，可有效减少轻度哮喘成人患者的FeNO［25］。马赛替尼是一种口服JAK抑制剂，阻断肥大细胞活化的关键激酶，从而抑制肥大细胞脱颗粒，调控Th2细胞分化间接抑制IL-4、IL-13产生，减轻2型炎症，降低严重哮喘患者的发作风险，可能为口服激素依赖性严重哮喘提供新的治疗选择，但安全性有待进一步验证［26］。 3．LXA4 脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4)是内源性花生四烯酸衍生的代谢物，与甲酰肽受体1的G蛋白偶联受体结合，拮抗白三烯、抑制2型炎症。哮喘患者外周血粒细胞中的LXA4受体基因和蛋白水平均低于健康对照者，表明LXA4与哮喘及其严重程度有关，提示LXA4类似物可能有助于哮喘的靶向治疗，但是LXA4类似物在体内不稳定，吸入制剂开发难度大，有待于进一步研究［27］。 4．HMGB1 高迁移率族蛋白B1(High mobility group box 1 protein，HMGB1)在中性粒细胞性哮喘气道炎症中发挥着重要作用，它激活TLR4和晚期糖基化终末产物受体等信号通路，促进中性粒细胞和单核细胞的增殖和迁移，导致炎症。许多动物试验报道了各种抗HMGB1的拮抗剂［28］，可有效改善哮喘症状，为靶向治疗哮喘提供了证据支持。 5．HIF2α Zou等［29］研究发现，低氧诱导因子2α(Hypoxia Inducible Factor 2 Alpha，HIF2α)在Th2细胞中高表达，促进致病性T细胞的分化。在哮喘小鼠模型中，HIF2α缺失抑制了Th2细胞的分化，减轻了气道炎症。骨髓移植实验进一步证实了HIF2α在Th2细胞分化及哮喘反应中的促进作用。这些表明，HIF2α可能成为哮喘治疗的潜在靶点。 6．CAR-T细胞疗法 嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR)是一种融合蛋白，广泛应用于癌症治疗。近年来，Chen等［30］开发了一种通过细胞因子锚定的CAR(CCAR)，以IL-5作为外部靶结合结构域。改造后的IL-5锚定CCAR-T细胞，特异性靶向EOS，限制其分化，在哮喘小鼠模型中有效缓解过敏性气道炎症［31］。研究显示，单次输注CAR-T细胞就可以使哮喘小鼠长期维持症状缓解，治疗效果持续至少12周［32］，表明CAR-T细胞在体内具有长期的功能活性，打破传统疗法需反复给药的局限，这反映了CAR-T细胞在哮喘治疗中的潜力。 七、总结与展望 近年来，哮喘的靶向治疗，特别是生物制剂的应用，取得了显著进展。传统药物如吸入型糖皮质激素和支气管扩张剂，主要通过缓解症状和减少急性发作来控制哮喘。然而，靶向治疗则通过靶向特定的免疫途径，改变哮喘的病理生理过程，发挥持久疗效。目前，针对IgE、IL-5、IL-4/13、TSLP等免疫介质的生物制剂，如奥马珠单抗、美泊利单抗、本瑞利珠单抗、度普利尤单抗、特泽鲁单抗等，已在临床中应用并显著改善了严重哮喘患者的症状。研究表明，部分重度哮喘患者通过早期生物制剂(如美泊利单抗)干预可能改变疾病自然进程，甚至达到长期无症状、停用口服激素且肺功能稳定的“临床治愈”状态［33］。 然而，哮喘诱发因素多，炎症通路复杂且发生重叠，大多数重度哮喘患者存在≥2种生物标志物升高，因此，仅针对单一炎症通路和生物标志物水平的生物制剂在临床实际中难以适用于所有类型重度哮喘患者。目前我国已获批上市各类生物制剂主要适用于T2型重度哮喘患者，而非T2型重度哮喘仍存在欠缺。而且当前一些哮喘药物的研究仍有待深化，希望未来哮喘的治疗朝向更具个体化、精准化的方向发展，通过更精准的免疫靶点和更高效的给药方式，增强治疗的安全性和疗效。此外，探索靶向治疗的联合应用、早期干预以及新型免疫调节剂也为哮喘的治疗带来新的希望。 参考文献（略） ［收稿日期: 2025-06-23］ 免责声明：此文是我的读书记录,内容只是参考｡ （文章来源：《临床肺科杂志》2026 年 2 月 第 31 卷第 2 期)