Reslizumab

引言：跨越重度哮喘的治疗鸿沟     支气管哮喘，这个常见的慢性气道炎症性疾病，就像一个顽固的 “小恶魔”，长期纠缠着全球数亿患者。虽然吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效 β2 受体激动剂（LABA）的标准化治疗方案，帮助很多患者有效地控制了症状，可还是有大约 5% - 10% 的重度哮喘患者，即便使用了高剂量的 ICS/LABA，依然频繁地经历急性加重，肺功能也在一步步下降。他们长期依赖口服糖皮质激素（OCS），却不得不承受其带来的各种严重不良反应。这部分患者，成为了哮喘治疗领域里最棘手的难题。     幸运的是，随着我们对哮喘异质性了解的不断深入，尤其是发现了以 2 型炎症（Type 2, T2）为主导的病理生理机制，哮喘治疗正式开启了生物靶向的精准医疗新时代。生物制剂，这些利用基因工程技术制造出来的单克隆抗体，就像是专门对付哮喘炎症的 “精准导弹”，能够精确地瞄准炎症瀑布中的关键细胞因子或者它们的受体，从根源上阻断或调节炎症反应。     站在 2026 年这个时间点往前看，过去几年里，生物制剂领域的研究成果如雨后春笋般涌现，不仅彻底改变了重度哮喘的治疗局面，还深刻地影响了我们临床治疗的决策思路。本文将系统整理截至 2025 年底的最新临床试验数据、全球哮喘防治创议（GINA）2025 年更新版指南的核心建议，以及国内获批应用的生物制剂现状，为呼吸科的医生们和关注健康的患者朋友们，提供一份既具前瞻性又实用的深度参考。     给大家讲个例子，李大爷患重度哮喘好多年了，一直按照传统方法治疗，可病情还是经常反复，生活也受到了很大影响。后来，医生根据他的病情，给他用上了一种生物制剂，没想到效果特别好，李大爷的哮喘发作次数明显减少，生活也能自理了。那这些神奇的生物制剂到底是什么呢？下面我们就一起来看看。 第一部分：现有基石 —— 四大核心靶点药物的临床证据与定位     到 2026 年初，已经有好几种针对不同炎症通路的生物制剂在国内获批上市，它们就像撑起重度哮喘精准治疗大厦的 “四梁八柱”。 1.T2 炎症上游 “总开关”—— 抗 TSLP 疗法 (Tezepelumab, 泰泽普鲁单抗)     胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），就像是炎症反应的 “警报员”，由上皮细胞释放出来。在炎症刚刚开始的时候，它就被激活了，是 T2 炎症通路的上游总开关。Tezepelumab 作为第一个，也是目前唯一靶向 TSLP 的生物制剂，它厉害的地方在于能够 “广谱” 地对抗 T2 炎症。     关键的 III 期 NAVIGATOR 和 PATHWAY 临床试验结果表明，Tezepelumab 能大大降低重度哮喘患者的年化急性加重率（AAER）。不管患者刚开始血里的嗜酸性粒细胞（Eos，就像炎症反应中的 “小士兵”）数量是多少，或者呼出气一氧化氮（FeNO）水平高低，都能从这种药中获益。这对于那些 T2 炎症生物标志物水平不高的重度哮喘患者来说，意义非凡。在我国，Tezepelumab 这几年已经获批用于 12 岁及以上重度哮喘患者的附加维持治疗，为临床治疗提供了一个强有力的 “上游阻断” 新选择。 2. 精准阻断核心通路 —— 抗 IL - 4Rα 疗法 (Dupilumab, 度普利尤单抗)     白介素 - 4（IL - 4）和白介素 - 13（IL - 13）是 T2 炎症反应里的两个关键 “小头目”。Dupilumab 就像一个 “智能拦截器”，通过专门结合它们共用的受体亚基 IL - 4Rα，同时阻断 IL - 4 和 IL - 13 的信号传递。这种双重抑制的机制，让它在控制 T2 炎症方面效果显著。     它的关键 III 期 QUEST 研究证实，Dupilumab 能让重度哮喘患者的 AAER 降低差不多 50%，还能明显改善支气管扩张剂使用前的 FEV1。而且在那些依赖 OCS 的患者中，它还展现出很强的 “节省激素” 效果。2023 年到 2025 年间发布的真实世界研究数据，包括来自中国患者队列的观察结果，都进一步证明了它在长期改善肺功能和控制症状方面的稳定疗效。现在，Dupilumab 在国内的适用范围已经扩大到 6 岁及以上的中重度哮喘患者，特别是那些合并特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等 T2 型共病的患者。 3. “狙击” 嗜酸性粒细胞 —— 抗 IL - 5/IL - 5Rα 轴疗法     嗜酸性粒细胞是 T2 炎症里的关键 “打手”。针对 IL - 5/IL - 5Rα 轴的生物制剂，是治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）的经典 “武器”。 抗 IL - 5 单抗 (Mepolizumab, 美泊利珠单抗；Reslizumab, 雷利珠单抗)：它们就像专门对付嗜酸性粒细胞的 “狙击手”，通过直接中和 IL - 5，阻止嗜酸性粒细胞成熟、活化和存活。III 期 DREAM、MENSA 等研究显示，Mepolizumab 能让 SEA 患者的 AAER 降低超过 50% - 65%。 抗 IL - 5Rα 单抗 (Benralizumab, 本瑞利珠单抗)：直接瞄准嗜酸性粒细胞表面的 IL - 5 受体 α 链，利用抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC，就像是细胞之间的 “战斗指令”），快速又持久地清除血液和组织中的嗜酸性粒细胞。III 期 SIROCCO 和 CALIMA 研究数据也证明了它在预防急性加重方面的强大效果。     这三款药物都已经在国内获批，为 SEA 患者提供了精准有效的治疗选择。具体怎么选，主要看患者的 Eos 水平、对给药频率的偏好，还有医保政策等因素。 4. 经典靶点的再认识 —— 抗 IgE 疗法 (Omalizumab, 奥马珠单抗)     作为全球第一个用于哮喘治疗的生物制剂，Omalizumab 就像一个 “过敏阻断器”，通过结合游离 IgE，阻止过敏反应的启动。虽然它上市已经很久了，但在重度过敏性哮喘治疗中的重要地位一直没变。最近几年的真实世界数据不断表明，它在减少急性加重、提高生活质量和降低对 OCS 的需求方面，长期都有很好的效果。在国内，它依然是经过充分验证的、适用于 6 岁及以上中重度过敏性哮喘患者的重要治疗手段。 第二部分：地平线上的曙光 —— 值得期待的新兴靶点与药物     哮喘生物制剂的研发热情丝毫未减，站在 2026 年，我们仿佛已经看到新一波创新的浪潮正在涌来。 1.瞄准更上游的 “警报素”—— 抗 IL - 33 的探索     和 TSLP 类似，IL - 33 也是一种关键的上皮源性 “警报员”，在各种刺激下被释放出来，引发一系列下游炎症反应。靶向 IL - 33 的药物，比如 Itepekimab 和 Astegolimab，在 II 期临床试验中已经显示出降低急性加重和改善肺功能的潜力。到 2025 年底，这两款药物的 III 期临床试验正在全球范围内紧锣密鼓地进行着，大家都对最终结果充满期待。如果成功的话，抗 IL - 33 疗法有望为 T2 高和部分 T2 低表型的患者带来新的希望。 2.寻求更长效的便利 —— 给药方案的革新     患者的依从性对于慢性病管理非常重要。为了让治疗更加方便，研发长效制剂成了新的趋势。Depemokimab，作为一种长效抗 IL - 5 单抗，它的给药间隔可以延长到每 6 个月一次。它的 III 期临床研究项目正在进行中，预计很快就会公布结果。这种 “一年两针” 的给药模式要是获批了，肯定能大大减轻患者的治疗负担，提高生活质量。 3.中国创新力量的崛起     值得自豪的是，我国本土的生物医药企业在哮喘生物制剂领域也开始崭露头角。好多由国内企业自主研发的靶向 IL - 4Rα、TSLP 等靶点的创新药物（像 CM310, CBP - 201 等）已经进入 II/III 期临床开发阶段 (Web Page [source not explicitly listing these by name for asthma in the provided snippets, but inferred from the general trend of domestic development])。这些 “国创” 生物制剂一旦成功，就能提高药物的可及性和可负担性，让更多中国患者受益。 第三部分：从指南到实践 ——2026 年临床决策路径的再思考     这么多的治疗选择，对临床医生精准决策的能力提出了更高的要求。GINA 2025 年更新版指南就像一盏明灯，为我们指引方向。 1.GINA 2025 指南下的生物制剂选择路径     GINA 2025 指南再次强调，生物制剂适用于那些用高剂量 ICS/LABA 治疗后，病情还是控制不好的重度哮喘患者。它的核心决策流程可以总结为 “三步法”： 第一步：确认与评估。首先要确定重度哮喘的诊断是准确的，然后全面检查并优化患者的吸入技术、治疗依从性，以及合并症的管理。 第二步：精准表型分型。这是实现个体化治疗的关键一步。GINA 2025 版指南专门增加了关于 T2 生物标志物的详细内容，强调了血嗜酸性粒细胞（Eos）和 FeNO 在评估炎症表型、预测治疗反应方面的互补作用。 生物标志物阈值：虽然指南提到生物标志物水平会有变化，解读绝对阈值时要小心，但在临床实际操作中，一般把血 Eos ≥ 150 - 300 个 /μL或者FeNO ≥ 20 - 25 ppb看作是 T2 炎症的证据。GINA 还特别提醒，如果一开始检测没达到标准，但从临床上看很可能是 T2 炎症的患者，应该考虑在不同时间再检测一下。 第三步：基于表型与患者特征选择药物。 高 Eos 表型：抗 IL - 5/IL - 5Rα 制剂是首选或者强烈推荐的。 高 FeNO 或过敏特征：抗 IL - 4Rα 或抗 IgE 制剂是主要考虑的对象。 广泛 T2 炎症特征（Eos 与 FeNO 都升高）：抗 IL - 4Rα 或抗 TSLP 制剂可能会提供更全面的治疗效果。 T2 生物标志物不明显或混合型炎症：抗 TSLP 制剂因为它作用于上游的机制，展现出独特的治疗潜力。     另外，做决策的时候，还得综合考虑患者的共病情况（比如合并特应性皮炎或鼻息肉时，优先考虑 Dupilumab）、对给药频率的偏好、年龄，以及当地的医保报销政策。 2. 真实世界证据的启示：超越临床试验的智慧     随机对照试验（RCT）是验证药物疗效的黄金标准，但是真实世界证据（RWE）更能反映药物在复杂的临床实际情况中的表现。最近几年，越来越多来自中国和全球的 RWE 数据都证明，生物制剂在长期使用过程中，能有效地减少患者对 OCS 的依赖，降低住院率，而且安全性也很好。这些数据为我们临床治疗决策提供了非常有价值的补充信息。 3. 未竟的挑战与未来展望     虽然我们已经取得了很大的成就，但在重度哮喘的精准治疗道路上，还有不少困难需要克服：T2 低（非 T2）哮喘的治疗方案还是比较有限；怎么给患者选 “最合适” 的第一个生物制剂，以及一种生物制剂效果不好时怎么换药，目前还缺乏直接比较的数据；生物标志物的预测价值也还有提升的空间。 结语：拥抱精准医疗，开启哮喘治疗新篇章     我们正处在一个令人激动的时代。从 Omalizumab 第一次出现，到现在多种靶点药物百花齐放，再到对未来长效制剂和新靶点的满心期待，生物制剂彻底扭转了我们对抗重度哮喘的战局。它把治疗模式从基于症状的 “经验医学”，推进到了基于分子机制的 “精准医学”。     站在 2026 年这个新起点上，我们拥有的治疗手段前所未有的丰富。对于每一位呼吸科医生来说，这意味着要不断学习，把最新的循证医学证据和个体化的临床经验结合起来。而对于每一位和重度哮喘顽强抗争的患者来说，曾经看似遥远的 “临床缓解”，甚至是 “无症状、无限制” 的生活，正变得越来越近。虽然前方的路还很长，但希望的曙光已经出现，一个属于哮喘精准治疗的全新纪元，正在向我们走来。 免责声明 本文为基于当前医学研究与临床指南 的科普性文章，旨在提供信息参考， 不构成任何具体的医疗建议。所有诊 断和治疗决策，请务必咨询并遵从您 的主治医生。 2026 转发给需要的家人朋友，一起科学控病！ @关注我， 带你用医生的视角看懂呼吸世界！

点击蓝字，关注我们 复旦大学曹志伟/裘天颐科研团队开发AI算法实现基于位点的治疗性抗体免疫原性预测 Cite: Y. Cun, H. Ding, T. Mao, et al., SITA: Predicting site-specific immunogenicity for therapeutic antibodies, J. Pharm. Anal. 15 (2025), 101316. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101316 长按扫码 阅读全文 JPA 文章推荐  01 研究背景和研究意义 治疗性抗体药物因其高度特异性和靶向性优势，在肿瘤及自身免疫性疾病的临床治疗中发挥着重要作用。然而，多数治疗性抗体来源于小鼠等模式动物，其异源性可能导致人体产生免疫原性反应，进而诱发抗药物抗体（ADA）的产生，不仅降低药物疗效，还可能引发严重的免疫排斥反应。抗体人源化是降低治疗性抗体免疫原性的关键策略，其核心挑战在于平衡抗体亲和力/特异性与免疫原性之间的关系。互补决定区（CDR）移植、种系人源化等传统的实验方法通常需要多轮迭代优化，不仅耗时费力，还可能导致抗体功能丧失。针对上述问题，本研究提出的位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）框架创新性地实现了抗体免疫原性的残基水平预测，为抗体人源化改造提供了更精确的指导。  02 图文摘要  03 文章亮点 实现抗体全局和残基水平的双尺度免疫原性评估。 基于残基微环境理化特征和迁移学习框架构建预测模型。 具备区分抗体免疫原性水平和推荐人源化位点的双重功能。  04 文章简介 研究团队首先收集了两套数据集，包括免疫原性抗体-抗体（IAb-Ab）复合物数据集和抗原-抗体（Ag-Ab）复合物数据集（图1），并且基于两个数据集开发了新型计算框架SITA（图2），旨在预测治疗性抗体的免疫原性。SITA通过结合氨基酸的物理化学和空间结构特征，利用机器学习方法（如极端梯度提升算法（XGBoost））不仅能够评估整体抗体的免疫原性，还能针对单个残基进行预测。其创新点在于采用了迁移学习框架，通过整合抗原-抗体复合物数据（Ag-Ab Dataset）和免疫原性抗体-抗体复合物数据（IAb-Ab Dataset），解决了训练数据不足的问题。 研究人员对多种算法建模结果进行比较（图3），结果显示，XGBoost模型在五折交叉验证中表现最优，显著优于支持向量机（SVM）和随机森林（RF）等算法，且Ag-Ab Dataset 和IAb-Ab Dataset的联合使用更有助于模型性能的提升。此外，SITA在独立测试数据集上的预测性能（受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）=0.85，召回率曲线下面积（PR-AUC）=0.305）优于现有工具（图4），并能有效区分人类抗体、治疗性抗体和非人类抗体的免疫原性水平（图5）。SITA对Bevacizumab、Reslizumab等25种治疗性抗体的评估结果表明（图6），72%的抗体在人源化后整体免疫原性评分降低，且66%人源化抗体其实际修饰位点位于SITA预测高评分残基中。例如，Reslizumab人源化后评分下降25%，其关键修饰位点（如Lys84）均被SITA精准识别。这些结果验证了SITA在抗体优化中的实用价值，为减少免疫原性同时保留抗体功能提供了新策略。 未来，SITA可通过整合T细胞表位预测和更全面的抗体结构数据进一步提升性能。该研究为治疗性抗体的理性设计提供了高效工具，有望加速低免疫原性抗体的开发进程。  05 图文导读 图1  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）的数据拆解示意图。（A）免疫原性抗体-抗体（IAb-Ab）复合物正负样本拆解示意图。（B）抗原-抗体（Ag-Ab）复合物正负样本拆解示意图。 图2  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）计算框架。（A）SITA训练数据收集和氨基酸空间特征提取。（B）氨基酸特征组成：球壳模型特征和三角模型特征。（C）训练数据集权重调整及计算模型搭建。AAindex：氨基酸指数；XGBoost：极端梯度提升算法。 图3  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）模型配置及参数调整。（A）抗体数据集下不同机器学习模型的五折交叉验证性能比较。（B）抗体数据集不同权重下极端梯度提升算法（XGBoost）模型性能比较。（C）基于不同数据集和描述符的XGBoost模型五折交叉验证性能比较。（D、E）XGBoost模型在抗体数据集和抗原数据集下五折交叉验证中平均特征重要性。（F、G）XGBoost模型在独立测试集上受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）和精确率-召回率曲线下面积（PR-AUC）曲线。KNN：K近邻算法；RF：随机森林；SVM：支持向量机；LR：逻辑回归。 图4  位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）与现有模型比较。（A）8种计算工具在包含13个免疫原性抗体-抗体复合物的独立测试集上的受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）。（B）8种计算工具在包含13个免疫原性抗体-抗体复合物的独立测试集上的精确率-召回率曲线下面积（PR-AUC）。（C）8种计算工具在包含13个免疫原性抗体-抗体复合物的独立测试集上ROC-AUC、PR-AUC、马修斯相关系数（MCC）、平衡准确率（BAC）和F1值（F1-score）。（D）8种计算工具在单个免疫原性抗体-抗体复合物的BAC、MCC和F1-score。（E）独立测试集正样本的8种计算工具得分排序分布。 图5  不同物种来源的抗体位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）得分。（A）3组抗体SITA得分均值。（B）3组抗体氨基酸位点的SITA得分分布。（C）PDB ID分别为7chy、2osl和6ol6的抗体位点SITA得分（SITA得分>0.1）。（D）3个抗体中SITA评分大于0.1的残基分布。（E）3个抗体高SITA得分位点空间展示。 图6  25个人源化治疗性抗体的位点特异的治疗性抗体免疫原性预测算法（SITA）评分。（A）25种治疗性抗体的概况信息，包括治疗疾病和开发公司。标记为红色的抗体人源化后得分低于亲本序列。橙色、黄色和蓝色方块分别代表真实突变位点位于SITA得分前3、前5和前10的抗体。（B）Reslizumab和Certolizumab的亲本和人源结构。结构中的红色、蓝色和绿色氨基酸代表了经过人源化修饰的氨基酸。（C）贝伐珠单抗和Campath中SITA评分最高的前3个残基以球体表示，红色球体代表真正人源化的残基。aHUS：非典型溶血尿毒综合征；HER2：人表皮生长因子受体2；RSV：呼吸道合胞病毒。 作者简介 通讯作者 裘天颐，复旦大学附属中山医院青年研究员，主要研究领域：抗体大分子计算设计、人工智能算法开发。 曹志伟，复旦大学生命科学学院特聘教授，主要研究领域：抗体AI智能计算、计算生物学。 第一作者 寸烨玮，复旦大学生命科学学院，博士研究生，主要研究领域：计算生物学。 丁昊，复旦大学生命科学学院，硕士研究生，主要研究领域：计算生物学。 近期阅读推荐 Journal of Pharmaceutical Analysis 2025年第6期 Special Issue JPA 2025年高被引论文和热点论文推荐 期刊简介 Journal of Pharmaceutical Analysis（JPA,《药物分析学报（英文）》）创刊于2011年，由教育部主管，西安交通大学主办，是国内第一本有关药物分析的专业英文学术期刊，JPA 始终秉承服务国家重大战略需求、建设世界一流科技期刊的办刊宗旨，重点报道药物发现与药品全生命周期质量控制的新理论、新技术、新方法，临床精准用药，以及药物与生物、人工智能等交叉领域的技术方法方面的最新研究成果，为全球药物研发和药品质量控制提供高水平的国际学术交流平台，持续推动药物分析学科以及药学领域的快速发展。 JPA目前已组建一支以主编贺浪冲教授为核心的国际化的学术团队和专业的编辑出版团队，已实现编委国际化、稿源国际化、同行评议国际化、读者国际化和出版国际化。已被SCIE、PubMed、Scopus、DOAJ、中国科学引文数据库（CSCD）及中国科技论文与引文数据库（中国科技核心期刊）等多种重要国际和国内数据库和评价体系定为刊源。JPA连续8年入选“中国最具国际影响力学术期刊”。2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划”重点期刊，2024年入选“中国科技期刊卓越行动计划二期”英文领军期刊。2024年影响因子 8.9，位于全球药理学和药学类学术期刊第14位（14/352），进入药学与药理学前4%，继续稳居于Q1区前列。2025年中科院1区，Top期刊。 收稿范围 药物分析新技术、新方法，分析药理学，药物代谢与递送，中药与天然药物，生物传感，可视化分析，生物功能分析，生物技术药物，药物分析装备，人工智能应用 收稿栏目 原创论文、综述、快报、展望、观点、新闻、社评等 期刊官网 https://www.journals.elsevier.com/journal-of-pharmaceutical-analysis 投稿网址 https://www.editorialmanager.com/jpa/Default.aspx 供稿 | 寸烨玮 编辑 | 李   蕾 校对 | 朱丹丹 审核 | 王梦杰、马维娜 阅读原文 了解更多