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近日，三生国健发布最新年报，2023年，其总营收10.14亿元，同比增长22.84%；净利润2.95亿元，暴涨497.63%。在经历了三年的战略调整后，三生国健的发展终于又回到了正轨，不论是总营收还是净利润都回到了调整前的高度。此次王者归来，三生国健进行了战略收缩，将主要精力全部放在了自免管线上。轻装简行下，三生国健显得更加稳健，布局也更加合理，兼顾了短中长期的发展平衡，一切都在向好的方向前进。机遇与挑战并存对营收和利润大幅增长的原因，三生国健在年报中进行了剖析。营业收入增长的原因主要是核心产品益赛普加快了市场渗透，带来了销量的增长；在医生和患者认同度的提升以及药品可及性改善等多重因素促进下，赛普汀持续快速放量增长；取得与沈阳三生制药合作的抗体肿瘤及眼科管线授权收入部分款项。利润的大幅增长则是持续的工艺优化、内部精细化管理以及对部分研发费用进行资本化处理等几大方面的原因共同促进。2023年，三生国健研发投入资本化3188.58万元，虽然同比增长了95.05%，但相对于总利润来说占比很小，因此净利润增长的主要原因还是来源于药品的销售增长。分行业情况看，2023年全年，三生国健的医药制造收入8.42亿元，增长17.27%；CDMO业务增长6397.91万元，下降32.97%；授权许可收入9928.68万元。三生国健2023年营收组成来源：年报营收的主力依然是三款已上市的药品：益赛普（TNF-α抑制剂）、健尼哌（CD25单抗）、赛普汀（HER-2单抗）。益赛普是是中国风湿病领域第一个上市的肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂，也是中国首个上市的全人源抗体类药物。就是因为益赛普的存在，“药王”修美乐（阿达木单抗）在中国才会被长期压制，遗憾折戟。益赛普在2023年度实现国内销售收入5.7亿元，增长10.50%。但是益赛普在过去两年也遇到了集采的挑战，在广东牵头的区域联盟集采中，益赛普降价约60%中标。不过益赛普预充针剂型于2023年3月获批上市，成为国产重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白产品中的首个预充式剂型，为三生国健这一支柱产品拉回了部分业绩。赛普汀（伊尼妥单抗）虽然被赋予一个新名称，但实际上仍旧是曲妥珠单抗生物类似药。作为国产首款曲妥珠单抗生物类似药，赛普汀优势不是特别明显。不过随着赛普汀被列入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》作为晚期乳腺癌患者全程抗HER2治疗的基础药物之后，医生和患者认可度不断提高，2023年销售收入实现41.8%增长。健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液）是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗，在国内已上市产品中主要的竞争产品为诺华的舒莱。就产品特性而言，健尼哌作为人源化抗CD25单抗，免疫原性更低且安全性更高，2023年度健尼哌实现了59.38%收入增长。这三款目前已商业化的产品，在前景上都有各自的短板。在国内，TNF-α抑制剂和曲妥珠单抗生物类似药已经越来越多，市场越来越拥挤，而且均已达到集采的条件，虽然目前生物药的国家集采还未最终定型，但始终是垂悬在三生国健头上的达克摩斯之剑；而健尼哌的市场规模不大，注定无法成为支柱。在激烈的竞争和极大的焦虑之下，三生国健毅然决然地剥离了抗肿瘤管线，一心专攻自免这个即将爆发的赛道。国内自免第一梯队2023年4月，三生国健发布公告宣布，为了进一步聚焦核心优势资产，优化产品管线，提升资金使用效率，降低临床开发风险，将其抗肿瘤项目602、609、705、眼科601A项目及丹生医药707项目独家授予给沈阳三生制药；将重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（304R）项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生制药，技术转让费为9930万元。剥离抗肿瘤管线之后，三生国健的研发管线中共开展14个自免项目（较去年同期增加8个临床新项目），其中包括4个临床III期项目，6个临床II期项目，2个临床I期项目，2个临床项目处于IND获批阶段。三生国健研发管线来源：2023年年报608（IL-17A单抗）608是三生国健自主研发的IL-17A靶点药物，针对斑块状银屑病。在中重度银屑病患者中开展的III期临床研究结果提示已经达到主要终点和关键的次要终点，其他各项次要疗效终点均显著优效于安慰剂组。目前针对中重度银屑病患者的适应症已提交上市申请；强直性脊柱炎II期临床已入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-17靶向药物共有18款，三生国健的608与智翔金泰的赛立奇单抗、UCB的比吉利珠单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗同处第一梯队。国内临床阶段的IL-17靶向药物来源：华创证券研报611（IL-4Rα单抗）611是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的IL-4Rα单抗，具有全新的氨基酸序列。对中重度特应性皮炎的患者II期临床研究数据分析结果显示：接受611 600mg+300mg Q2W和600mg+300mgQ4W给药后，EASI较基线改善75%和IGA 0/1且下降≥2分的疗效应答确切，起效迅速，疗效持续；611两个给药剂量组，在EASI-75和IGA0/1下降≥2分应答上均明显优于安慰剂，且有统计学意义。目前611已完成在中重度特应性皮炎患者的临床III期研究的所有受试者入组；完成COPD适应症II期的部分受试者入组。赛诺菲/再生元公司的度普利尤单抗是全球首款也是唯一上市的IL-4Rα单抗，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元），已经具备挑战自免“药王”的实力。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-4Rα单抗共有11款，康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前已有多项适应症处于临床III期，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉；康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也先后进入临床II期。国内临床阶段的IL-4Rα单抗研发管线来源：华创证券研报610（IL-5单抗）610是抗IL-5人源化单抗，针对18岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘维持治疗的附加治疗，具有全新的抗体可变区序列，目前尚无相同靶点抗体药物在国内上市。在已完成的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者中II期临床研究结果提示：610两个剂量组给药（100mg Q4W及300mg Q4W）在肺功能改善方面，均显示明显的优于安慰剂组。目前610已启动在重度嗜酸性粒细胞性哮喘的III期临床研究入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的靶向IL-5药物共有6款，三生国健的610有望在国产第一梯队上市。国内临床阶段的IL-5靶向药物来源：华创证券研报613（IL-1β抗体）613是一个全新的抗IL-1β抗体，目前国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市。在已完成的在中国急性痛风患者的II期临床研究结果显示：SSGJ-613在急性痛风性关节炎疼痛缓解和预防复发方面疗效确切，表现出良好的安全性和耐受性。目前613已完成在痛风性关节炎间歇期的II期临床研究入组；已完成在急性痛风性关节炎患者的临床III期所有受试者入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-1β单抗仅有3款，诺华的卡那奴单抗，金赛药业的金纳单抗与613均已处于临床III期。2023年，三生国健共取得7个临床批件，包括608的治疗放射学阴性中轴型脊柱炎和强制性脊柱炎、611的儿童和青少年特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、COPD、621的中国和美国COPD的临床批件。在自免药物国产化替代的浪潮下，加之此前与国际市场存在较大的市场落差的局面下，自免赛道正值爆发的前夕。自免市场有多大，在中国的前景如何，可详见不久前药渡关于荃信生物的分析《今日，荃信生物正式在港交所上市》（加链接,斜体,标蓝色）。结语从三生国健的在研管线中我们看到，布局的靶点与智翔金泰、荃信生物等专注自免的Biotech高度相似。这也就意味着，时间成为竞争的关键。但与这些新兴Biotech不同的是，三生国健已通过一些成熟产品实现正向循环。虽然躺在蜜罐里太久，初遇挑战时有些茫然无措，但三年调整期已过，我们看到了一个更加紧实的三生国健。在即将爆发的自免赛道上，三生国健必将占有较为重要的一席之地。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料三生国健年报、官网、公告等国泰君安、华创证券研报《三生国健：年内涨幅67%、全力押注自免赛道能否焕发第二春？》，药渡Daily，2023-10-172024FDA新药风云榜，获批拒绝结果汇总非阿片化长效改良来袭，镇痛新时代！MNC巨资追逐核药创新，国内企业加速抢滩点击“蓝字”    关注我们吧！

2024年3月28日，和铂医药（股票代码：02142.HK）发布2023年财报，显示首次实现正面盈利，截至2023年12月31日止全年总盈利2276万美元。中国biotech的优等生，又交出了一份亮眼的答卷。过去两年，中国biotech面临着前所未有的挑战，行业整体低迷。和铂医药在如此严峻的形势下依然实现盈利，与其前瞻性战略布局息息相关。本文将揭秘和铂医药“和铂医疗”+“诺纳生物”的双支柱战略布局。支柱一：和铂医疗高速推进差异化管线在自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗领域，和铂医疗超10条差异化管线正在高速推进，取得积极进展。和铂医药管线(源于和铂医药官网)1.聚焦自身免疫性疾病，巴托利单抗（HBM9161）潜力无限IgG相关自身免疫性疾病是由致病性IgG引起的一大类疾病，可累及全身多器官，引起相应器官功能障碍，严重威胁人类健康。新生儿Fc受体（FcRn）是一种细胞受体，在防止IgG抗体降解方面发挥着关键作用，是治疗IgG相关疾病的重要药物靶点。巴托利单抗是一种新型全人源抗FcRn单克隆抗体，可阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内致病性IgG的清除。在治疗全身型重症肌无力的III期临床试验中，巴托利单抗取得了积极的研究结果，两轮治疗周期中，治疗组患者重症肌无力日常生活量表（MG-ADL）评分均有明显改善，且在第二个治疗周期中观察到巴托利单抗治疗产生持续改善效果。2.差异化靶点组合，布局肿瘤免疫治疗2.1 普鲁苏拜单抗（HBM4003）下一代全人源抗CTLA-4抗体普鲁苏拜单抗（HBM4003），显示出增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性[2]。相较传统的抗CTLA-4抗体，普鲁苏拜单抗有望突破现有的安全性瓶颈，成为肿瘤免疫治疗领域的核心产品。目前普鲁苏拜单抗已经快速推进至II期临床研究，治疗黑色素瘤、神经内分泌肿瘤、肝细胞癌等晚期肿瘤。已公布的Ib期临床数据显示出良好的耐受性和积极的有效性，具有治疗黑色素瘤同类最优潜力。2.2 HBM1020作为B7家族成员，B7H7/HHLA2在多种难治肿瘤中表达，且与PD-L1表达不重叠，可能在肿瘤细胞逃避免疫监视中发挥更重要的作用。和铂医药全球首创靶向B7H7/HHLA2的全人源单克隆抗体HBM1020，因其创新的生物学机制，有望为难以从PD-(L)1抑制剂中获益的患者（尤其是PD-L1阴性/难治性患者）提供一种全新的抗肿瘤治疗方法。2023年6月，其I期临床试验在美国完成首例患者给药。2.3 HBM1007HBM1007出自Harbour Mice® 双重链双轻链（H2L2）转基因小鼠平台，其作用靶点CD73是一种在基质细胞及肿瘤表达的胞外酶，可将胞外腺苷单磷酸（AMP）转化为腺苷。通过识别CD73的独特表位，HBM1007具备双重作用机制：一方面，可阻断细胞膜及可溶性CD73的酶活性，且不受AMP浓度的影响，从而在肿瘤微环境（TME）中具有持续活性；另一方面，HBM1007可减少CD73在细胞膜表面的表达，从而显著降低CD73酶依赖及非酶依赖的功能活性。目前，HBM1007获得美国FDA的新药研究申请许可（IND），将在美国启动相关临床试验。3.靶向TSLP，HBM9378有望造福数亿哮喘患者根据我国的流行病学调查，14岁以上人群医生诊断的哮喘患病率为1.24%，其中重度哮喘患者约占成人哮喘患者的5%-10%，全球疾病负担研究［Global Burden of Disease（GBD）Study］调查结果显示，全球哮喘患者达3.58亿[3]。目前推荐的重度哮喘的治疗方案包括中高剂量ICS（吸入糖皮质激素）- LABA（长效β2受体激动剂），生物制剂及口服激素，许多重度哮喘患者的病情仍未得到控制。HBM9378/SKB378是和铂医药与科伦博泰合作研发的全人源单克隆抗体，由和铂医药H2L2平台产生。HBM9378可靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），通过阻断该因子和受体的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，治疗过敏性气道炎症导致的哮喘。传统抗IgE抗体、抗IL-5（R）抗体以及抗IL-4R抗体多靶向某一群致病性免疫细胞，单独使用可能无法有效控制重度哮喘，而抗TSLP抗体具有同时抑制多个致病性免疫细胞的能力（如下图所示)，在重度哮喘治疗方面具有潜在优势。TSLP抗体与其他哮喘抗体药物作用机制差异[4]4.多元化合作，加速创新型疗法的研发进程HBM7008 是全球临床阶段唯一一款靶向B7H4x4-1BB的双特异性抗体，由和铂医药创新的免疫细胞衔接器HBICE®平台开发，由于其高度依赖以肿瘤相关抗原（TAA）为介导，因此不仅在T细胞共刺激和抑制肿瘤生长中表现出较高的效力，而且有望避免在其他产品中观察到的4-1BB肝毒性风险，具有更好的安全性。其对肿瘤的独特特异性和免疫调节活性，使其成为PD-L1阴性或PD-1/PD-L1耐药患者的一种很有前途的治疗方法。2023年2月14日，和铂医药宣布与Cullinan Oncology, Inc.（纳斯达克：CGEM）签订授权及合作协议，授予Cullinan Oncology在美国（包括哥伦比亚特区和波多黎各）开发及商业化HBM7008（Cullinan Oncology产品代号为CLN-418）的独家许可权。根据协议，和铂医药将获得2500万美元预付款和最高达6亿美元里程碑付款，以及最高近20%销售额百分比的分级特许使用权费。此外，和铂医药与其他合作伙伴共同推进5项临床试验获批，包括HBM7022/AZD5863（合作方：阿斯利康）；HBM1029, HBM7015, HBM7020(合作方：华兰基因)；NK-010(合作方：恩凯赛药)。支柱二：诺纳生物赋能全球生物药创新2022年11月，和铂医药成立全资子公司诺纳生物（Nona Biosciences），致力于前沿技术创新，并为合作伙伴提供涵盖靶点验证和新一代生物大分子药物从发现至临床前研发等 Idea to IND（I to ITM）完整服务。目前，诺纳生物已建立四大技术平台，覆盖蛋白质工程、细胞治疗、抗体偶联技术和药物递送，未来可向各创新技术平台扩展。2023年12月15日，诺纳生物宣布，与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议。根据协议，诺纳生物将获得5300 万美元预付款和近期付款，及最高达 10.5 亿美元的里程碑付款，此外，诺纳生物还有资格从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。MSLN是一种在多种实体瘤中上调的TAA。HBM9033中的全人源单克隆抗体（mAb）来自于Harbour Mice®平台，具有良好的特性，与游离型MSLN（sMSLN）的结合减少，同时保持与膜结合型MSLN的强结合和内化。独特的抗体设计确保了HBM9033在各种不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型中具有优越的疗效和安全性，HBM9033有潜力成为全球同类最佳的治疗选择。而在HBM9033之外，诺纳生物还与Dragonfly Therapeutics签订合作协议，利用公司专有的HCAb转基因小鼠平台生成全人源重链抗体，用以开发双特异性抗体及多特异性抗体疗法。此前，诺纳医药已与莫德纳（Moderna）签订授权合作协议，预付款600万美元，里程碑付款最高5亿美元。莫德纳将获得一组由HCAb平台开发的针对多个靶点序列的独家可再授权许可，用于基因疗法的研发。诺纳生物利用已验证的行业领先技术平台，迅速获得辉瑞等数十家药企青睐，达成多项里程碑式合作。同时，根据行业发展需要，诺纳生物持续进行技术创新，拓展至蛋白质降解、人工智能等新兴领域，开发下一代HBICE®平台，巩固在双特异性抗体研发领域的领先地位，利用mRNA技术与HBICE®平台相结合开发新一代肿瘤免疫疗法，在细胞治疗领域，Harbour Mice®平台还在持续赋能丹娜-法伯研究所等机构进行新型CAR-T药物开发。三、双支柱驱动，未来可期技术快速迭代创新是Biotech的灵魂；产品管线高速推进，成功商业化，是Biotech的生命线。自成立之初，和铂医药就投身于源头创新，对技术平台进行前瞻布局，并逐渐建立了和铂医疗和诺纳生物双核心支柱的业务模式，不断拓宽底层技术平台能力，开发“first-in-class”、“best-in-class”的产品管线，在全球范围内引领新一代生物治疗创新。创新的研发和合作模式已初见成效。2023年，和铂医药首次实现正面盈利。未来，依托强健的持续迭代创新能力，和铂医药将不断穿越周期，稳健增长，实现“和创新药，铂铸健康” 的使命。参考资料：[1] 重症肌无力的诊断与治疗. 李柱一. 常婷. 中华神经科杂志, 2022,55 (3) : 238-247. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20211225-00928.  [2]Brianna M Lax., et al., Both intratumoral regulatory T cell depletion and CTLA-4 antagonism are required for maximum efficacy of anti-CTLA-4 antibodies. PNAS. 2023 Aug;120(31) [3]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，支气管哮喘防治指南（2020年版），中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12) : 1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721    [4] M.Kurihara et al. Current summary of clinical studies on anti-TSLP antibody,Tezepelumab, in asthma, Allergology International 72 (2023) 24e30

03月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：IBD，细胞因子，膳食纤维，胞外囊泡，致病菌，益生元，配方奶，肠肺轴，乳糜泻，肠纤维化，营养标识，Yuurea，嗨小瓶，远大医药，凡恩世。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：IBD中细胞因子疗法最新进展（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 促炎细胞因子可以激发慢性肠炎、造成组织损伤甚至导致肠癌，同时阻碍炎症消退过程，因此在炎症性肠病IBD中至关重要，本综述讨论了如何靶向细胞因子治疗IBD；② 涉及IL-1、IL-6家族，TNF和TNF超家族，β、γ链家族细胞因子，以及IL-12、IL-17、IL-10、IL-13等；③ 其中TNF和IL-12p40中和抗体在临床中取得了进展，IL-23的临床应用也在申请中；④ 最近的研究还通过使用多细胞因子阻断剂（如JAK抑制剂）、IL-2诱导的调节性T细胞或同时使用多种细胞因子阻断剂的先进组合疗法，探索了通过细胞因子网络治疗IBD的新策略；⑤ 但目前并没有已经在临床推行的细胞因子靶向药物，因此未来的研究需聚焦提高临床应答率和减轻副作用。 【原文信息】 Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease 2024-03-14 , doi: 10.1038/s41577-024-01008-6 膳食纤维调控肠道ILC2，控制肠道炎症 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 本研究揭示了膳食纤维通过诱导微生物代谢产物发生变化，调节先天淋巴细胞2（ILC2）的保护性与病理性反应，对于炎症性疾病的精准营养具有重要意义；② 富含菊粉纤维的膳食促进结肠中表达Tph1的炎症性ILC2s，这些细胞产生IL-5但不产生保护性amphiregulin（AREG），导致嗜酸性粒细胞的积聚，从而在小鼠肠道损伤和炎症模型中加剧炎症，而这种炎症是依赖于ILC2和嗜酸性粒细胞的；③ 机制上，菊粉纤维膳食提高了微生物产生的胆汁酸，包括胆酸CA，CA可诱导ILC2激活因子IL-33的表达，从而促进了炎症反应；④ 炎症性肠病（IBD）患者中，与对照组相比，胆汁酸及其受体FXR、IL-33和嗜酸性粒细胞均有上调，暗示这种膳食-微生物群-ILC2轴参与人类IBD的发病机制。 【原文信息】 Dietary fiber is a critical determinant of pathologic ILC2 responses and intestinal inflammation 2024-03-20 , doi: 10.1084/jem.20232148 魏泓/肖英平/刘向东等：约氏乳杆菌分泌的胞外囊泡增强M2巨噬细胞极化促进肠道屏障稳态 Journal of Advanced Research——[10.7] ① 华中农业大学魏泓、刘向东和浙江省农业科学院肖英平作为共同通讯作者，华中农业大学陶诗煜作为第一作者发表文章，发现了益生菌调节巨噬细胞极化以增强肠道屏障功能的分子机制，为治疗腹泻提供了新的策略；② 比较健康与腹泻小猪肠道菌群，发现大肠杆菌在腹泻小猪中富集，而约氏乳杆菌（L. john）与大肠杆菌呈负相关；③ 将腹泻猪粪菌移植给无菌小鼠，小鼠出现腹泻症状，而腹泻猪的肠道代谢物不会引起小鼠腹泻，且L. john可以阻止这种传播；④ L. john减轻了肠道炎症，其分泌的胞外囊泡（EVs）通过调节巨噬细胞表型缓解肠道炎症性损伤；⑤ EVs通过抑制ERK表达来增强巨噬细胞转化为M2抗炎表型，从而阻断肠上皮细胞中的NLRP3信号通路以修复屏障功能。 【原文信息】 Extracellular vesicles derived from Lactobacillus johnsonii promote gut barrier homeostasis by enhancing M2 macrophage polarization 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.jare.2024.03.011 Nature子刊：细菌纤维素生成突变强化毒力 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了减弱纤维素生成的趋同进化途径导致某些细菌的毒力增强新机制；② 通过分析613个ST95型肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）基因组数据，发现55.3%菌株存在破坏纤维素生成或其修改的功能缺失突变；③ 新生大鼠脑膜炎模型中，ST95突变菌株的侵袭性显著增强，导致新生幼鼠肠道屏障完整性破坏及其向肝脏、脾脏和大脑的扩散；④ 小鼠尿路感染模型中，纤维素生成的破坏可增强先天免疫信号传导和组织中的中性粒细胞浸润；⑤ 其他致病性ExPEC STs、志贺氏菌和沙门氏菌中也发现破坏纤维素生成的突变，揭示多种引起严重人类感染的肠杆菌科细菌出现高毒力克隆的原因。 【原文信息】 A convergent evolutionary pathway attenuating cellulose production drives enhanced virulence of some bacteria 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45176-4 Cell子刊：沙门氏菌利用趋化定位肠道炎症的双刃剑 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了沙门氏菌利用III型分泌系统（T3SS-2）的毒力和趋化受体tsr来增强其在肠道炎症环境中的定植能力，为理解肠道病原体如何利用宿主炎症反应提供了新见解；② 不同沙门氏菌株（SL1344和14028）的tsr缺失菌株在竞争性感染实验中表现不同，14028定植能力下降，而SL1344不受影响；③ 敲除14028特有的前噬菌体Gifsy3或前噬菌体携带的SspH1毒力基因，可以逆转导tsr缺失导致的定植缺陷；④ 当没有T3SS-2效应物的分泌，tsr介导的肠上皮趋化能力反而对沙门氏菌定植不利；⑤ 宿主NLRC4炎症小体和管腔中性粒细胞对tsr介导肠上皮趋化的沙门氏菌有更强杀伤能力，而沙门氏菌通过T3SS-2的分泌缓解这一表型。 【原文信息】 Salmonella T3SS-2 virulence enhances gut-luminal colonization by enabling chemotaxis-dependent exploitation of intestinal inflammation 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113925 益生元能缓解溃疡性结肠炎吗？（综述） Cochrane Database of Systematic Reviews——[8.4] ① 本系统综述包括了9项随机对照试验，共445名参与者，研究期从14天至6个月不等，评估了益生元在活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中诱导和维持缓解的效果与安全性；② 结果显示，在维持缓解方面，与安慰剂相比，益生元可能不会减少临床复发率，反而可能导致更多的不良事件，而对于该比较中的任何其他结果由于证据质量很低，尚无法得出结论；③ 由于相关研究的证据质量极低，本文作者无法对本次比较中的任何其他临床结局（如临床改善、粪便钙卫蛋白水平、生活质量和因不良事件退出等情况）得出任何结论；④ 鉴于研究间的临床和方法学异质性，目前难以对未来研究提出明确建议，建议在进一步研究前就这些问题达成共识。 【原文信息】 Prebiotics for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis 2024-03-19 , doi: 10.1002/14651858.CD015084.pub2 合生元婴儿配方奶粉预防下呼吸道感染 American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 本研究探讨了在婴儿出生第一年使用含有益生菌和低聚半乳糖（GOS）的合生元奶粉和后续配方奶粉是否能降低传染性腹泻的发病率，发现合生元奶粉可显著减少下呼吸道感染的发生，对免疫系统和肠道环境产生积极影响；② 纳入460名健康的1个月大婴儿，随机分配接受合生元（GOS/发酵粘液乳杆菌CECT 5716）（IF）或对照配方（CF）奶粉直到12个月大，另包含一个母乳喂养的参考组；③ 尽管三组间婴儿腹泻的发生率没有显著差异，IF组的下呼吸道感染发生率低于CF组；④ IF组在4个月时的粪便pH值显著降低，在12个月时的分泌型IgA显著升高；⑤ 未来的临床研究需要探索上述因果关系，特别是肠-肺轴间的作用机制。 【原文信息】 Efficacy and safety of a synbiotic infant formula for the prevention of respiratory and gastrointestinal infections: A randomized controlled trial 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.03.005 婴儿囊性纤维化肠-肺轴的纵向微生物和代谢图谱 European Respiratory Journal——[24.3] ① 本研究揭示了囊性纤维化（CF）患儿在生命早期肠-肺菌群和代谢组的复杂相互作用，为未来治疗提供了新靶点；② 与健康对照组相比，CF患儿肠道和肺部的细菌多样性在头两年内增加且微生物成熟延迟；③ 肠道可作为检测肺部铜绿假单胞菌和韦荣氏球菌属的非侵入性替代方法；④ 年龄和生长相关的变化与嗜中性粒细胞气道炎及一组核心系统代谢物关联；⑤ 肺部铜绿假单胞菌的丰度与肠道菌群组成和系统代谢物的变化相关，强调肠-血浆-肺相互作用的复杂性。 【原文信息】 The Longitudinal Microbial and Metabolic Landscape of infant Cystic Fibrosis: The gut-lung axis 2024-03-14 , doi: 10.1183/13993003.02290-2023 超短型乳糜泻vs传统乳糜泻 Gut——[24.5] ① 本研究纳入全世界多中心临床样本，将超短型乳糜泻（USCD）与传统乳糜泻患者进行对比分析；② USCD以仅存在于十二指肠球部的绒毛萎缩和乳糜泻血清检测呈阳性为特征；③ 与传统乳糜泻患者相比，USCD患者的年龄较小、IgA-tTG指标较低且铁缺乏情况较少见；④ 无论是USCD还是传统乳糜泻患者，在开始无麸质饮食后，IgA-tTG指标均有类似程度的降低，且95.7%的USCD患者报告症状有所改善；⑤ 研究建议在乳糜泻诊断内镜检查中加入十二指肠球取样检测。 【原文信息】 New entity of adult ultra-short coeliac disease: the first international cohort and case-control study 2024-03-18 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330913 MFGE8预防肠道纤维化 Gut——[24.5] ① 本研究揭示了乳脂肪球膜上皮生长因子8（MFGE8）在预防和逆转肠道纤维化中的作用，为炎症性肠病（IBD）引起的肠道狭窄提供了新的治疗策略；② 通过对比克罗恩病（CD）纤维化和非纤维化组织的细胞外基质（ECM）成分，研究发现MFGE8在CD纤维化组织中表达增加，并通过实验验证了其在抑制ECM产生中的作用；③ MFGE8通过调节整合素介导的信号通路发挥抗纤维化效应，而阻断整合素αvβ5和焦点粘附激酶可使肠道肌成纤维细胞对MFGE8的响应丧失；④ 在体外和体内模型中，MFGE8的应用成功预防和逆转了实验性肠道纤维化。 【原文信息】 Milk fat globule-epidermal growth factor 8 (MFGE8) prevents intestinal fibrosis 2024-02-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2022-328608 增设“低 GI”标识，霸王茶姬成为上海首批“营养标识”试点单位 ① 3月25日，霸王茶姬宣布成为上海首批“营养标识”试点单位，推行“营养选择”标识，帮助消费者实现控糖管理；② 该品牌在门店菜单和小程序增设“低GI”标识，公布首批4款产品的GI数值，为消费者提供科学的饮品选择依据；③ “营养选择”标识由上海市疾病预防控制中心制定，根据饮料中的营养成分对饮料进行综合分级，从A到D级；④ 霸王茶姬还推出“健康计算器”，保留原有产品的热量值、成分、检测报告等信息，为每款低GI饮品定制专属标识。 【原文信息】 门店菜单、小程序增设“低 GI”标识 霸王茶姬成为上海首批“营养标识”试点单位 2024-03-25 , 北京商报网 Yuurea获丰田合成投资，利用尿液检测身体状况 ① 3月25日，Yuurea宣布获得了丰田合成（Toyoda Gosei）的投资，具体金额未披露；② Yuurea是一家开发尿液测试套件的初创公司，旨在简化身体状况检查；③ Yuurea的尿液测试套件结合手机App，通过手机App对拍摄的尿液试纸图像进行即时分析，获取营养状况等信息，从而帮助用户改善健康。 【原文信息】 Toyoda Gosei Invests in Yuurea, Inc., a Startup Developing Urine Test Kits for Easy Checks of Physical Condition 2024-03-25 , businesswire 功能性咖啡「嗨小瓶」获数百万元天使轮融资 ① 3月25日，功能性咖啡品牌嗨小瓶宣布，完成数百万元天使轮融资，由杭州壹网壹创科技股份有限公司旗下子公司投资；② 融资将主要用于新产品研发和营销推广；③ 嗨小瓶产品线包括经典咖啡系列、运动咖啡系列和菁英补剂系列，旨在将咖啡与运动补剂结合，满足健康生活方式需求；④ 嗨小瓶自去年8月底发布系列产品以来，月销售额增幅保持在100%～200%，复购率约38%；⑤ 嗨小瓶目前80%的用户为中产女性，产品单价维持在7～8元/剂，高于大多数非现制品牌。 【原文信息】 「嗨小瓶」获数百万元天使轮融资，以功能性咖啡切入运动健康人群 2024-03-25 , 36氪 远大医药放射性核素偶联药物ITM-11国内3期临床获批 ① 3月25日，远大医药宣布，其放射性核素偶联药物ITM-11获国家药监局批准开展3期临床COMPOSE研究；② ITM-11将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联，通过与胃肠或胰腺来源神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）表面高水平表达的生长抑素受体结合靶向杀伤肿瘤细胞；③ COMPOSE研究是一项国际多中心3期临床研究，计划在全球11个国家入组至少202名患者；④ 该研究旨在评估ITM-11与最佳标准治疗相比，在高分化侵袭性2级和3级、生长抑素受体阳性）（SSTR+）GEP-NETs患者中的有效性、安全性和患者报告结局；⑤ ITM-11已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的孤儿药资格。 【原文信息】 远大医药放射性核素偶联药物国内III期临床获批 2024-03-25 , 医药魔方 凡恩世Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格 ① 3月25日，凡恩世宣布其PT886获得美国FDA快速通道资格，用于治疗转移性Claudin 18.2阳性胰腺癌患者；② PT886是一款在研的双特异性抗体，靶向Claudin 18.2和CD47，旨在治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌；③ PT886通过阻断CD47-SIRPα相互作用，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，扩大肿瘤杀伤范围；④ PT886已于2022年获得FDA授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格，并于今年2月在中国获批开展临床试验；⑤ 目前，PT886在美国的多中心1期临床试验（TWINPEAK研究）正在进行，评估其在局部晚期或转移性胃腺癌、胃食管交界处癌和胰腺癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。 【原文信息】 凡恩世Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格 2024-03-25 , 医药观澜 感谢本期日报的审核者：好雨，章台柳，RZN，圆圈儿，Johnson，注册营养师陈彬林，617 点击阅读过去10天的日报： 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病