Denifanstat

FOSTER CITY, Calif., Oct. 29, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Sagimet Biosciences Inc. (Nasdaq: SGMT), a clinical-stage biopharmaceutical company developing inhibitors of fatty acid synthase (FASN), a key lipid synthesis regulator, for acne, today announced that management will participate in the Guggenheim 3 rd Annual Healthcare Innovation Conference on Monday, November 9, 2026, in Boston, MA with a fireside chat at 10:30am ET (link here ). Inducement Grant In connection with the hiring of two employees, the Compensation Committee of Sagimet’s Board of Directors approved that an inducement grant of 63,600 stock options in aggregate to purchase shares of the Company’s Series A common stock be granted on October 28, 2026 to the newly hired employees. The option awards were granted pursuant to the Nasdaq Rule 5635(c)(4) inducement grant exception as a component of each individual’s employment compensation and were granted as an inducement material to the acceptance of employment with Sagimet. The options have an exercise price equal to the closing price of Sagimet’s Series A common stock as reported by the Nasdaq Global Market on October 28, 2026. The options have a ten-year term and vest over four years, with 25% of the number of shares underlying each stock option vesting on the one-year anniversary of the applicable vesting commencement date (based on the employee’s employment commencement date) and the remaining shares vesting monthly over 36 months thereafter, subject to each individual’s continued service with Sagimet through the applicable vesting dates. About Sagimet Biosciences Sagimet is a clinical-stage biopharmaceutical company advancing a portfolio of novel fatty acid synthase (FASN) inhibitors. FASN is a key regulator of the de novo lipogenesis pathway, which is overactive in acne and can cause elevated sebum and inflammation. FASN is also implicated in other diseases, including MASH and certain FASN-dependent tumor types. Denifanstat, Sagimet’s lead drug candidate, is an oral, once-daily FASN inhibitor currently being evaluated in a U.S. Phase 3 registrational clinical trial for moderate to severe acne. For more information, visit . Investor Contact: Joyce Allaire LifeSci Advisors JAllaire@LifeSciAdvisors.com Media Contact: Maggie Whitney LifeSci Communications mwhitney@lifescicomms.com

乳腺癌脑转移的耐药性：机制与治疗策略 关键信息 关键信息 关键信息： 1. 疾病负担重：乳腺癌脑转移发生在15%至30%的转移性乳腺癌患者中，尤其多见于HER2阳性和三阴性亚型，患者中位生存期极少超过12个月，预后极差。 2. 耐药机制复杂且多层：治疗失败并非仅由血脑屏障限制药物进入所致，而是肿瘤细胞内在机制、屏障与免疫介导机制和脑微环境机制三者协同作用的结果，形成了一个相互关联的耐药网络。 3. 肿瘤细胞内在适应：包括遗传与表观遗传改变、癌症干细胞特性与休眠、表型可塑性以及代谢重编程，这些机制使肿瘤细胞能自主地适应治疗压力并存活。 4. 屏障与免疫障碍：血脑屏障/血肿瘤屏障的异质性通透性和外排转运蛋白限制了药物递送。同时，中枢神经系统固有的免疫抑制微环境，通过免疫细胞排斥、抗原呈递受损和髓系细胞抑制，削弱了免疫治疗的效果。 5. 微环境提供保护伞：星形胶质细胞、内皮细胞、神经元和细胞外基质通过间隙连接通讯、分泌生存因子、诱导糖萼增厚和提供生物力学支持等方式，主动保护肿瘤细胞免受药物杀伤。 6. 治疗策略需多管齐下：未来的治疗方向是组合策略，即同时采用增强中枢神经系统药物递送、调节屏障通透性、直接靶向肿瘤细胞脆弱性以及重振中枢神经系统免疫等多种手段。 7. 精准医疗是关键：由于原发肿瘤与脑转移灶之间存在分子差异，基于脑转移灶特异性生物标志物(包括分子病理、液体活检和影像学)来指导治疗选择，是实现有效个体化治疗的核心。 8. 未来研究重点：需加强机制生物学、临床前模型和生物标志物驱动的临床研究设计之间的整合，并确保在研究中纳入活动性脑转移患者，使用颅内反应等特异性终点进行评估。 乳腺癌脑转移是晚期乳腺癌的一种严重并发症，影响着15%至30%的转移性乳腺癌患者，尤其在HER2阳性或三阴性乳腺癌亚型中发病率更高。脑转移的发生显著恶化了患者的预后，尽管采取了包括手术、立体定向放射外科和全脑放疗在内的积极治疗手段，但大多数患者在诊断后一年内死于颅内疾病进展，中位生存期很少超过12个月。虽然针对HER2的靶向治疗在一定程度上改善了部分患者的预后，但治疗耐药性仍然是提高患者生存率的关键障碍。 乳腺癌脑转移面临着一个独特的治疗困境，即即使在颅外疾病得到控制的情况下，颅内仍可能出现进展。长期以来，这种不一致性主要被归因于药物难以穿透血脑屏障或血肿瘤屏障，因此治疗重点放在了手术、放疗和能够穿透中枢神经系统的全身性药物上。然而，这种以屏障为中心的视角如今已显得不够全面。药理学研究表明，药物向脑转移灶的递送是异质性的，而非完全缺失；同时，基因组学和功能学研究也表明，脑部病灶可以获得原发肿瘤所不完全具备的受体变化、分子改变、通路依赖、代谢程序和基质相互作用。因此，研究领域已从以屏障为中心的模型转向一个整合模型，其中药物暴露、肿瘤内在适应性和脑微环境介导的保护共同决定了治疗反应。当前证据支持血脑屏障/血肿瘤屏障的异质性、分子亚型以及脑内基质细胞的相互作用共同导致了治疗失败。然而，重要的争议依然存在，例如，特定病灶的耐药性究竟主要由药物递送不足还是生物学适应所驱动，何时对脑部病灶进行活检或分子重新评估在临床上才是合理的，以及具有中枢神经系统活性的全身性治疗应如何与手术或放疗进行序贯。 为了改善概念上的清晰度，本综述将乳腺癌脑转移的耐药机制分为三个相互关联的层面进行阐述：第一，肿瘤细胞内在机制，包括遗传和表观遗传改变、干细胞特性、休眠、表型可塑性、代谢重编程和氧化还原适应，这些机制使得转移细胞能够在治疗压力下存活；第二，屏障和免疫介导的机制，包括血脑屏障/血肿瘤屏障介导的药物外排、外排转运蛋白活性、免疫排斥、抗原呈递受损以及中枢神经系统内的免疫抑制性髓系程序；第三，脑微环境机制，包括星形胶质细胞-肿瘤信号传导、内皮细胞和周细胞相互作用、神经元信号、血管共选、糖萼重塑以及细胞外基质介导的生物力学调控。尽管为清晰起见分别讨论，但这些机制常常协同作用，产生一个多层次的耐药表型，这也解释了为何仅仅改善中枢神经系统的药物递送，而不同时靶向肿瘤内在和脑微环境介导的生存程序，可能是不够的。 肿瘤细胞内在的耐药机制 肿瘤细胞内在的耐药机制根植于乳腺癌细胞自主重编程其基因组、表型和代谢以在中枢神经系统内生存的能力。这些细胞自主的适应，包括遗传进化、表观遗传重编程、癌症干细胞特性和休眠、表型可塑性以及代谢重编程，共同重塑了细胞的特性和行为，产生了即使在看似充分的治疗下仍能持续存在的恶性细胞群体。 在遗传和受体改变方面，转移到大脑的乳腺癌细胞经常发生与原发肿瘤或其他转移部位不同的遗传改变。这些基因组变化可以在独特的脑微环境中赋予选择性优势，最终驱动对治疗药物的耐药性。例如，对乳腺癌脑转移的系统性基因组分析识别出了颅内病灶特有的复发突变、拷贝数改变和其他遗传事件。值得注意的是，表皮生长因子受体突变虽然在原发性乳腺肿瘤中不常见，但在脑转移病灶中似乎富集，表明那些从表皮生长因子受体通路激活中获益的亚克隆在大脑中受到了正选择。这些发现表明，乳腺癌脑转移病灶可以在不同的选择压力下进化，产生可能导致治疗耐药的遗传程序。脑转移中常见的遗传异常还包括肿瘤抑制基因PTEN的缺失，这导致PI3K/Akt信号通路的过度激活。PI3K/Akt的激活与乳腺癌的耐药性密切相关，特别是降低抗HER2靶向治疗的疗效。在HER2阳性乳腺癌脑转移模型中，PTEN缺失已被直接与对拉帕替尼等HER2靶向治疗的响应性降低联系起来。研究表明，与原发性肿瘤相比，HER3在某些乳腺癌脑转移中的表达和激活增加，并与内分泌治疗、HER2靶向治疗和其他细胞疗法的耐药性相关。有研究证明，脑源性NRG1激活HER3，并在PI3K抑制的情况下，恢复HER2扩增和/或PIK3CA突变型乳腺癌脑转移模型中的PI3K-AKT信号，而药理学上的HER3阻断则恢复了对PI3K抑制的敏感性。这些发现阐明了诸如HER2扩增、PIK3CA突变和代偿性HER3激活等遗传改变之间复杂的相互作用，这构成了大脑中耐药机制复杂性的基础。除了HER3介导的通路反弹，最近的空间蛋白质基因组学分析识别出一个以S100-晚期糖基化终末产物受体为中心的生存程序，与对德曲妥珠单抗的内在耐药性相关。耐药的转移区域显示出S100家族警报素增加，同时伴随着ERK、AKT和STAT3信号的激活以及免疫排斥的架构。由于该临床队列包括脑、骨和软组织转移，而非 exclusively 乳腺癌脑转移，S100-RAGE信号目前应被视为一个脑相关的候选耐药通路，需要前瞻性的颅内验证。 在表观遗传重编程方面，涵盖DNA甲基化转变、动态组蛋白修饰和非编码RNA的失调，深刻地改变了基因表达并促进了肿瘤细胞的可塑性。这些可逆的表观遗传变化使癌细胞能够快速适应并在治疗压力下生存，从而驱动脑定植和治疗耐药。例如，组蛋白甲基转移酶EZH2是多种肿瘤类型中癌症进展、免疫逃避和治疗耐药的公认调节因子。EZH2表达升高与转移潜能增加和免疫逃避相关，表明EZH2介导的染色质重塑创造了一个促生存的转录程序，使肿瘤细胞能够逃避治疗。类似地，谱系特异性转录因子如EN1与侵袭性三阴性乳腺癌表型、更短的生存期和增加的脑转移倾向有关。尽管EN1可能有助于干细胞样的细胞状态，但其在乳腺癌脑转移耐药中的直接作用尚未确定，目前应被视为一个候选调节因子。最近针对乳腺癌脑转移的研究表明，非编码RNA和RNA甲基化程序支持肿瘤内在的适应。有研究将piR-1170识别为三阴性乳腺癌脑转移的驱动因素，它通过WTAP依赖的m6A调控激活脂质代谢和免疫逃避转录本；而另一些研究则表明NSUN2介导的m5C对hsa_circ_0004516的稳定化激活了AKT信号并促进了增殖、迁移和侵袭。这些研究共同识别出支持脑转移进展的肿瘤内在RNA调控程序，但这些程序是否直接由脑微环境信号诱导或维持仍有待确定。遗传和表观遗传共同进化的影响通过对匹配的原发性乳腺肿瘤和脑转移瘤的临床分析得到凸显。在一个包含41例配对样本的系列研究中，超过90%的脑转移瘤至少携带一个在原发肿瘤中未检测到的分子改变，并且约20%的病例显示脑部病灶中雌激素受体或HER2状态发生转变，这可能改变全身治疗的选择。脑转移瘤还表现出细胞周期调节因子p27Kip1和cyclin D1的表达显著升高，以及生长因子信号分子如IGF1/IGF1R和EGFR的频繁增益，所有这些变化都涉及已知介导内分泌治疗或抗HER2治疗耐药的途径，表明在CNS定植过程中的克隆选择倾向于更具治疗抵抗性的表型。这些发现表明，仅基于原发肿瘤的治疗决策可能无法完全捕捉已形成脑转移瘤的耐药生物学特性。此外，表观遗传适应似乎与激素受体阳性疾病中的遗传变化共同进化。最近一项研究显示，RET过表达与EGFR信号一起，增强了ER阳性乳腺癌细胞的粘附、转移簇形成和脑转移能力。在ER阳性转移性肿瘤中，获得的ESR1基因突变通常赋予组成型、雌激素非依赖性的ER活性，使芳香化酶抑制剂或他莫昔芬等激素疗法失效。尽管这一机制与ER阳性乳腺癌脑转移生物学相关，但在脑部病灶中的直接验证仍然有限。类似的表观遗传适应可能进一步促进激素非依赖性生长，但其对乳腺癌脑转移的具体贡献需要进一步研究。 癌症干细胞特性、休眠和表型可塑性是乳腺癌脑转移中相互关联但不可互换的耐药状态。癌症干细胞特性反映自我更新和肿瘤起始能力，而休眠则描述一种可逆的低增殖状态，降低了对细胞毒性治疗的敏感性。表型可塑性指肿瘤细胞响应治疗和脑微环境信号，在上皮/间质、干细胞样/分化或休眠/增殖状态之间切换的能力。这些过程共同创造了一个灵活的耐药细胞库，这些细胞可以在治疗期间持续存在，并在随后重新激活以驱动复发。在乳腺癌脑转移中，这些适应状态进一步受到脑特异性微环境压力的塑造，包括缺氧、营养限制、星形胶质细胞衍生的生存信号和ECM衍生的生物力学信号。转移至大脑的乳腺癌细胞经常表现出增强生存、转移起始和治疗耐受的癌症干细胞样特性。实验模型显示，与亲本细胞相比，脑转移倾向的乳腺癌亚系可以富集CD44+/CD24- 的类癌症干细胞群体。患者样本证据也支持适应性细胞状态在乳腺癌脑转移中的相关性。切除的乳腺癌脑转移标本显示脑转移相关癌症干细胞谱系的富集，包括CD44、ALDH1、EpCAM、整合素α6/CD49f和P-钙粘蛋白，这与干细胞样和粘附相关表型促进颅内持续存在的观点一致。这些脑转移相关类癌症干细胞群体的治疗耐药性源于多种汇聚机制：通过ATP结合盒转运蛋白增强药物外排；强大的DNA修复能力；激活Notch、Wnt和Hedgehog等发育通路；以及上调抗凋亡蛋白，包括BCL-2。靶向增殖肿瘤细胞的常规疗法常常放过这些缓慢增殖的癌症干细胞，留下一个能够在治疗后重新启动肿瘤生长的耐药库。研究表明，三阴性乳腺癌的脑转移由一群具有增强适应性灵活性的癌症干细胞驱动。临床前证据表明，类癌症干细胞的三阴性乳腺癌群体可以在神经干细胞培养条件下显示增加的肿瘤起始能力、自我更新和增强的脑转移生长能力。除了类癌症干细胞特性，乳腺癌脑转移细胞可能进入休眠状态，这是一种可逆的低增殖状态，允许肿瘤细胞在治疗压力下在大脑中持续存在。休眠显著增加了治疗难度，因为静止的肿瘤细胞能够逃避主要靶向活跃分裂群体的细胞毒性药物和放射治疗。乳腺癌脑转移中的休眠不仅由外部基质信号强制实施，也源于肿瘤内在程序。在一个使用HCC1954细胞的临床前脑转移模型中，有研究识别出具有潜伏能力的HER2+乳腺癌细胞自我实施静止并下调NK细胞激活配体，使它们能够逃避免疫清除并以休眠微转移的形式在大脑中持续存在。这代表了一种对免疫介导清除的抵抗形式，即使在缺乏特定药物的情况下也是如此。值得注意的是，NK细胞的免疫监视被证明能将这些播散的细胞维持在潜伏状态，而NK细胞耗竭则触发增殖性再激活和脑内大转移的形成。休眠的乳腺癌细胞在大脑中还可以通过上调生存通路、应激耐受信号和自噬来适应某些促生存机制，所有这些都导致了它们对治疗的抵抗。在ER阳性转移性乳腺癌中，有研究显示激素治疗(他莫昔芬/氟维司群)将肿瘤细胞驱动至OXPHOS低、mtDNA耗竭的休眠状态，而向明显的激素治疗耐药疾病的转变则与通过癌症相关成纤维细胞来源的胞外囊泡获得基质mtDNA相耦合。虽然该研究主要模拟全身性转移，但所描述的休眠逃逸机制和干细胞特性驱动的耐药与ER+乳腺癌脑转移高度相关，其中休眠细胞经常逃避治疗并在后期重新激活。与主要反映低增殖状态的休眠不同，表型可塑性描述了乳腺癌脑转移细胞在脑微环境和治疗压力下可逆地转变身份和信号依赖性的更广泛能力。癌细胞可以从上皮状态(移动性较低、更分化)可逆地转变为间质状态(移动性更强、更具侵袭性和耐药性)。这些依赖于背景的EMT和MET转换可以改变肿瘤细胞的侵袭性、受体表达和治疗敏感性。例如，在一个NT-3驱动的脑趋向模型中，研究表明神经营养因子3(NT-3)通过HER2上调促进间质-上皮转换，使脑选择性细胞对HER2 TKI(拉帕替尼、AG-879)的敏感性比其更间质的对应细胞高出8至78倍。相反，NT-3敲低诱导了部分上皮-间质转换，降低了HER2表达，并显著降低了TKI敏感性，说明EMT/MET表型可塑性如何在乳腺癌脑转移模型中动态重编程HER2靶向药物反应。因此，表型可塑性的适应机制是乳腺癌脑转移治疗耐药的关键基础。临床上，BR-BCSC特征在人类脑转移瘤中富集，并与较差预后相关，支持其在风险分层和未来针对干细胞样或休眠细胞的生物标志物指导疗法中的潜在应用。总的来说，虽然类癌症干细胞和可塑性肿瘤群体可能导致颅内持续存在和延迟复发，但在乳腺癌脑转移中针对休眠或可塑性指导疗法的直接临床验证仍然有限。 由干细胞特性和休眠所赋予的持续性和治疗逃避，关键依赖于细胞调整其能量产生的能力，导致深刻的代谢重编程。乳腺癌脑转移细胞表现出代谢灵活性，支持在脑特异性营养限制(包括有限的脂质可用性、氧化应激和区域缺氧)下生存。这种代谢重编程不仅促进中枢神经系统内的定植和生长，而且是对化疗和靶向治疗耐药的关键机制。在乳腺癌脑转移中观察到的最显著的代谢转变之一是对脂质代谢的依赖增加。大脑按干重计算近50%是脂质，为转移性癌细胞提供了丰富的脂肪酸和胆固醇来源。研究表明，脂肪酸合酶和脂肪酸结合蛋白7等酶在脑转移中上调，促进脂肪酸的摄取和利用。这种脂质依赖在功能上是重要的，因为药理学抑制FASN已被证明可以损害转移性生长，突出了乳腺癌脑转移中一个潜在的代谢脆弱性。在HER2+乳腺癌脑转移模型中，FABP7被确定为脑主导的代谢调节因子，其上调支持糖酵解、脂滴丰富的表型以及整合素-Src/VEGFA信号，使肿瘤细胞能够在缺氧的脑微环境中生存和生长。FABP7敲低将HER2阳性乳腺癌脑转移细胞从糖酵解、脂滴丰富的表型中转变，并显著减少了脑定植。这些发现确立了FABP7作为代谢适应和颅内生长的调节因子，尽管其直接作用于治疗耐药尚未被证明。胆固醇代谢可能代表脂质适应的另一个未被充分探索的组成部分，尽管直接的乳腺癌脑转移特异性功能证据仍然有限。除了脂质代谢，乳腺癌脑转移细胞还必须适应有限的葡萄糖可用性和来自神经细胞的激烈代谢竞争。虽然活跃增殖的转移瘤通常维持高糖酵解活性，但乳腺癌脑转移细胞可以表现出底物灵活性，这些底物进入三羧酸循环。这种底物灵活性可能在脑特异性营养条件下支持生存和转移适应，但其对靶向糖酵解或葡萄糖转运的治疗药物耐药的直接贡献尚未确立。在HER2阳性亲本乳腺癌细胞与其潜伏和异时性脑转移衍生物的比较中，有研究表明动力蛋白相关蛋白1驱动的线粒体分裂将潜伏的脑趋向细胞重编程为依赖脂肪酸氧化、谷胱甘肽高/活性氧低的代谢状态，与亲本细胞相比，赋予了对HER2 TKI(拉帕替尼和tucatinib)的相对耐药性。另一种互补的代谢适应将乙酸盐利用与乳腺癌脑转移中的铁死亡抵抗联系起来。脑趋向的MDA-MB-231-BR、4T1-BR和E0771-BR细胞表现出增加的O-GlcNAc转移酶活性和CDK5依赖的乙酰辅酶A合成酶2在Ser267位点的磷酸化。激活的ACSS2支持E2F1依赖的SLC7A11表达，从而抑制铁死亡细胞死亡。谷氨酸代谢在乳腺癌脑转移中特别相关，因为转移细胞进入一个富含谷氨酸的神经环境，谷氨酸不仅可以作为神经递质，还可以作为代谢底物。有研究表明，脑趋向的乳腺癌细胞通过NF-κB信号上调EAAT1/2介导的谷氨酸摄取，允许这些细胞利用细胞外谷氨酸来支持能量代谢、迁移和侵袭；重要的是，谷氨酸转运的药理学抑制减少了体内脑病变的形成。另一项研究表明，HER2+潜伏和异时性脑转移细胞依赖xCT/SLC7A11介导的半胱氨酸-谷氨酸交换来维持氧化还原稳态，且xCT抑制减少了残留疾病并使这些细胞对拉帕替尼和tucatinib等HER2靶向治疗增敏。总之，这些研究表明谷氨酸处理通路通过将脑营养利用与侵袭、氧化还原控制和治疗耐受性偶联来支持乳腺癌脑转移的适应。这种代谢重编程的一个关键方面涉及抗氧化防御系统的上调。放射和许多化疗药物通过诱导氧化应激发挥作用，但乳腺细胞通过激活NRF2等通路和增加谷胱甘肽生产来对抗。在原发性ER+乳腺癌中，有研究表明丙酮酸激酶M2充当信号枢纽而非仅仅是一种糖酵解酶：它磷酸化并稳定c-Myc，从而上调survivin，且这种PKM2-c-Myc-survivin轴在他莫昔芬耐药的MCF-7/TAMR细胞中显著富集，并预测他莫昔芬治疗患者更差的的无复发生存期。PKM2的基因敲低减少了c-Myc/survivin表达，增加了凋亡，并使细胞对4-羟基他莫昔芬重新敏感，说明代谢酶如何作为核信号整合器，将代谢状态与内分泌抵抗联系起来。尽管这一机制可能与适应脑微环境同时在长期内分泌治疗下持续存在的ER阳性乳腺癌脑转移克隆相关，但尚未在脑转移病灶或乳腺癌脑转移模型中直接验证。脑微环境本身在强化这些适应方面发挥积极作用。星形胶质细胞分泌如胰岛素样生长因子1和瘦素等因子，激活PI3K/Akt/mTOR通路，促进肿瘤细胞中的合成代谢生长、葡萄糖摄取和脂质合成。这种旁分泌支持不仅增强了肿瘤生存，还削弱了靶向治疗，特别是针对代谢调节因子的疗效。因此，肿瘤细胞与脑微环境之间的相互作用构成了一个促进治疗逃逸的动态反馈循环。总之，这些发现强调了乳腺癌脑转移中代谢重编程的复杂性。这些细胞并非依赖单一代谢通路，而是动态地重新连接多个网络，包括脂质代谢、氧化应激抵抗和营养底物切换，以确保在大脑中的生存并逃避治疗的细胞毒性作用。总的来说，乳腺癌脑转移中的肿瘤细胞内在耐药性既反映了持久的分子改变，也反映了可逆的适应状态。PTEN缺失、PI3K/AKT/mTOR激活、HER3上调和受体转换可能建立相对稳定的耐药程序，而表观遗传调控、干细胞特性、休眠、EMT/MET可塑性和代谢重编程则允许转移细胞耐受变化的治疗压力。临床上，这反对仅依赖原发肿瘤来推断颅内生物学。然而，许多提出的机制主要仍由脑趋向细胞系、异种移植物或实验性转移模型支持，并非所有研究都直接测试了药物耐药性。下一步是将这些内在程序与脑病灶特异性分析、颅内反应、中枢神经系统无进展生存期以及对通路匹配治疗的敏感性联系起来。 屏障和免疫介导的耐药机制 要使得全身给药的疗法对乳腺癌脑转移有效，它们必须首先克服两个强大的外部障碍：血脑屏障的物理障碍和大脑独特免疫系统施加的生物学障碍。血脑屏障对乳腺癌脑转移的有效治疗构成了重大障碍。结构上，血脑屏障由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞足突组成，形成了一个专门的血管屏障，严格调节分子进入大脑。这种紧密调控的结构限制了细胞旁扩散，并严重依赖主动运输机制来维持中枢神经系统稳态。关键分子特征，包括低水平的转胞吞作用、外排转运蛋白的高表达以及无窗孔，进一步加剧了屏障的不通透性。因此，绝大多数全身给药的治疗药物，包括传统化疗药物和单克隆抗体等大分子生物制剂，其穿越完整血脑屏障的能力受到严重限制。即使小分子疗法，如TKI，也只显示部分中枢神经系统穿透，常常达到亚治疗性颅内浓度。因此，血脑屏障作为一个物理和生化屏障，关键地限制了药物对脑转移瘤的药理学可及性，极大地促进了治疗失败。重要的是，在脑转移背景下，血脑屏障的完整性是高度异质和动态的。尽管大的或已确立的转移灶可能部分破坏血脑屏障，导致一定程度的血管通透性，但较小的微转移灶或浸润性肿瘤边缘的病灶常常保持完整或接近完整的血脑屏障，进一步限制了药物递送。例如，有研究系统地分析了接种脑趋向性乳腺癌细胞系的小鼠中超过2000个脑转移灶，揭示了脑病灶与外周转移灶之间药物水平的巨大差异。他们观察到，只有不到15%的脑转移灶达到了常用细胞毒性药物如紫杉醇的治疗浓度，脑病灶中的平均药物水平显著低于颅外肿瘤。此外，动态对比增强MRI等先进影像学模式显示，脑转移瘤中的血肿瘤屏障通透性高度异质，在不同患者和不同转移灶之间差异很大。这种空间异质性使得在所有转移灶中实现均匀治疗药物分布的努力变得复杂。这些发现共同表明，血脑屏障穿透不足是药理学治疗失败的重要原因。药物的理化性质，特别是大小、电荷和亲脂性，强烈影响其穿越血脑屏障的能力。通常，具有低氢键供体计数的小分子亲脂性分子具有更高的被动扩散穿越血脑屏障的潜力。因此，小分子TKI(如拉帕替尼、奈拉替尼、tucatinib)被开发以利用这些特性，相对于较大的生物制剂实现更好的中枢神经系统穿透。然而，即使改善了血脑屏障穿透，临床结果仍然令人失望。例如，奈拉替尼单药治疗在TBCRC 022研究中显示有限的颅内活性，中枢神经系统客观缓解率仅为8%，中位无进展生存期为1.9个月。这些发现表明，仅血脑屏障穿透并不能保证治疗成功，脑微环境内的内在和适应性耐药机制进一步限制了治疗效果。这种临床不一致性进一步通过观察在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，尽管在接受曲妥珠单抗治疗时颅外部位持续缓解或疾病稳定，但仍发生中枢神经系统进展的案例所例证。这些案例突出表明，脑转移瘤可能演变出由脑特异性环境压力驱动的独特耐药机制。最近的研究完善了乳腺癌脑转移中血脑屏障/血肿瘤屏障功能障碍不仅是肿瘤生长的被动结果，而且可以被肿瘤-血管通讯主动塑造的观点。机制上，有研究表明circBCBM1通过miR-125a/BRD4轴及下游MMP9调控促进血脑屏障破坏和乳腺癌脑转移进展，而另一些研究则证明YTHDF3增强脑转移相关基因的翻译，包括ST6GALNAC5、GJA1、EGFR和VEGFA，支持肿瘤细胞穿越血脑屏障的外渗、内皮粘附、星形胶质细胞相互作用和血管生成。此外，有研究表明，来自脑趋向三阴性乳腺癌细胞的胞外囊泡改变了Rab11相关的囊泡运输、细胞骨架组织、NKCC1表达和CD31相关的内皮粘附，表明转移性胞外囊泡可以为肿瘤细胞附着和跨内皮迁移准备血脑屏障。与此同时，另有研究证明，来自231-BR细胞的迁移小体将ATF6递送至脑内皮细胞，诱导内质网应激信号，并降低ZO-1和VE-钙粘蛋白表达，从而增加血脑屏障通透性并在体内促进乳腺癌脑转移进展。这些发现强化了乳腺癌脑转移治疗失败既反映了药物递送的异质性，也反映了肿瘤介导的神经血管单元活跃重塑的概念。这些发现反对将血脑屏障/血肿瘤屏障通透性视为一个简单的开放或关闭变量。一个造影增强的病灶可能仍然接受不均匀的药物暴露，而一个部分药物暴露的病灶如果HER3/PI3K-AKT信号、PTEN缺失、氧化还原缓冲、休眠或基质屏蔽维持了下游生存程序，则可能仍然耐药。因此，增强递送的策略应与靶点参与的药效学证据配对，并在可行时与病灶特异性分子或影像生物标志物配对。关键的临床问题不仅仅是药物是否能进入中枢神经系统，而是它是否能以足够的浓度到达正确的病灶并抑制维持该病灶的通路。 乳腺癌脑转移发生在一个独特的免疫抑制微环境中，这显著地促进了其对全身性和免疫基础治疗的抵抗。中枢神经系统长期以来被视为免疫特权部位，因为其淋巴引流有限、血脑屏障等专门屏障以及免疫细胞进入受到严格调控。然而，最近的研究揭示，中枢神经系统现在被认为是一个免疫特化的而非严格免疫特权的环境。转移性肿瘤细胞利用这种免疫学景观来颠覆抗肿瘤免疫，抑制免疫效应功能，并创造一个支持其在治疗压力下生存的微环境。乳腺癌脑转移中的免疫逃避可以被理解为一连串的障碍，这些障碍限制了免疫细胞的进入、削弱了T细胞功能并重塑了抗原呈递。首先，免疫细胞进入颅内病灶受到血脑屏障/血肿瘤屏障的限制，并进一步受到局部中枢神经系统环境的塑造。对匹配的原发性和转移性乳腺肿瘤的比较分析显示，脑病灶中肿瘤浸润淋巴细胞的密度较低，尽管在一些亚型中，切除的乳腺癌脑转移标本中较高的CD8+ T细胞浸润与较好的预后相关。这些发现表明，乳腺癌脑转移并非均匀地免疫贫瘠，但免疫进入和免疫组织在不同患者和分子亚型之间差异很大。其次，即使淋巴细胞存在，其活性也可能受到检查点信号和局部抑制信号的限制。PD-L1表达和PD-1/PD-L1空间相互作用已在乳腺癌脑转移标本中被检测到，并可能具有预后相关性，特别是在亚型特异性背景下。然而，对PD-1/PD-L1阻断的临床反应在乳腺癌脑转移中仍然有限，表明仅检查点表达不足以定义免疫敏感性。这可能解释了为何将免疫治疗与放疗、细胞因子调节、STING激活或髓系重编程相结合的策略正日益被考虑，而不是仅仅依赖检查点阻断。第三，脑驻留和招募的髓系细胞群体可以主动抑制抗肿瘤免疫。小胶质细胞和浸润性巨噬细胞可能呈现肿瘤支持性表型，其特征为抗炎细胞因子产生、抗原呈递能力降低以及对细胞毒性T细胞活性的支持受损。在临床前乳腺癌脑转移模型中，TREM2+肿瘤相关巨噬细胞和脑相关中性粒细胞抑制了CD8+ T细胞活性，并限制了放疗加抗PD-1治疗的疗效。另外，Src依赖的EZH2 Y696磷酸化激活了c-JUN/G-CSF信号，招募了Arg1+/PD-L1+中性粒细胞并促进了免疫检查点阻断耐药。最近对人类乳腺癌脑转移的空间多组学分析为这种髓系主导的免疫抑制提供了直接的患者组织支持。与原发乳腺肿瘤相比，脑转移瘤失去了富含记忆T细胞、B细胞和树突状细胞的免疫许可性细胞邻域，同时扩展了一个包含CD163+巨噬细胞、侵袭相关上皮细胞和耗竭T细胞的抑制性微环境。配体-受体分析将PD-1/PD-L1、GAS6-TAM受体、NECTIN2-TIGIT和PGE2-EP4信号作为候选免疫逃避回路。这些发现表明，空间组织的巨噬细胞-肿瘤相互作用，而非仅检查点表达，可能导致了乳腺癌脑转移对免疫治疗有限的响应性。最后，转移性肿瘤细胞可以通过减少抗原呈递来避免免疫识别。在脑转移瘤中已记录到MHC-I表达降低，而星形胶质细胞诱导的CDK5信号可以通过IRF2BP1-STAT1-NLRC5轴抑制MHC-I抗原呈递机制，从而减少被细胞毒性CD8+ T细胞的识别。总之，这些机制表明，乳腺癌脑转移中的免疫抵抗不仅仅是TIL丰度低或PD-L1状态的问题，而是反映了免疫进入、T细胞功能、髓系调节和肿瘤细胞可见性的多层次失败。因此，屏障和免疫隔室应被视为相互作用的抵抗系统，而非独立的障碍。异质的血脑屏障/血肿瘤屏障通透性影响药物和免疫细胞进入单个病灶，而粘附分子、趋化因子梯度、内皮激活和局部免疫状态进一步调节免疫运输和抗肿瘤活性。当前证据的主要局限性在于临床前模型在血脑屏障完整性、免疫能力、病灶大小和既往治疗暴露方面差异很大。未来的研究将需要空间分辨的药代动力学、免疫和影像生物标志物，以识别哪些患者最可能从屏障调节、外排抑制、免疫治疗或联合方法中获益。 脑微环境驱动的耐药机制 在定植大脑后，乳腺癌细胞会遇到一个由星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、神经元和细胞外基质成分组成的高度特化的微环境。这些常驻脑细胞并非仅仅充当被动的旁观者，而是积极地与转移性肿瘤细胞进行相互信号传导，塑造一个独特的肿瘤支持性微环境。星形胶质细胞和内皮细胞等局部基质细胞经历代谢重编程，改变血管生成、炎症和ECM组成，创造一个促进肿瘤生存和耐药的支持性微环境。这些固有细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，通过生化、结构和表观遗传机制的组合，在调节治疗耐药中起着关键作用。 在脑驻留基质细胞中，星形胶质细胞是乳腺癌脑转移生存和治疗耐药最重要的基质调节因子之一。进入脑实质后，乳腺癌细胞与星形胶质细胞建立接触依赖性和旁分泌通讯，使转移细胞能够获得在标准肿瘤单培养中不存在的炎症、生存和应激反应程序。一个被充分表征的机制是间隙连接介导的通讯。Cx43和PCDH7支持功能性星形胶质细胞-肿瘤连接，使cGAMP得以转移并激活星形胶质细胞的STING信号，从而诱导肿瘤细胞中IFNα/TNF相关的STAT1/NF-κB生存信号并促进化疗耐药。与间隙连接介导的cGAMP转移分开，星形胶质细胞和脑内皮细胞可以通过激活肿瘤细胞中的IL-6/IL-8表达来提供趋化保护，这反过来促进星形胶质细胞产生内皮素-1并上调肿瘤细胞中的ETAR/ETBR表达。由此产生的ET-1轴激活AKT/MAPK和生存基因程序，减少紫杉醇诱导的凋亡。此外，星形胶质细胞通过分泌Reelin驱动HER2+乳腺癌细胞的增殖，Reelin信号代表了一个候选的生存机制，尽管其直接作用于治疗耐药尚未被证明。在免疫逃避方面，星形胶质细胞诱导的肿瘤细胞CDK5激活通过IRF2BP1-STAT1-NLRC5轴抑制MHC-I表达，减少CD8+ T细胞识别，从而促进对抗PD-1治疗的耐药。除了星形胶质细胞，脑微环境中的其他细胞类型也参与了耐药性。脑内皮细胞和周细胞是神经血管单元的关键组成部分，在调节血脑屏障/血肿瘤屏障功能和对治疗的反应中发挥着重要作用。在脑转移微环境中，肿瘤分泌的因子如VEGF、PDGF可以诱导周细胞脱离，导致异常通透性区域——一个悖论是，尽管血管被破坏，但由于血管源性水肿和异常血流动力学，可能仍然无法允许有效的药物扩散。此外，周细胞本身可以释放ECM蛋白和血管分泌因子，促进邻近肿瘤细胞的生存信号，从而促进耐药。转移性乳腺癌细胞可以与神经元形成伪突触接触，并利用神经元谷氨酸激活肿瘤细胞NMDAR信号，从而支持颅内生存和转移生长。NMDAR激活在脑转移细胞中诱导钙依赖性信号；然而，其直接作用于化疗或靶向治疗期间的耐药尚未被确立。 乳腺癌脑转移的一个决定性特征是血管共选，即肿瘤细胞优先沿着预先存在的脑微血管生长，而不是仅仅依赖血管生成。这种策略不仅确保了营养和氧气的有效获取，而且有助于逃避抗血管生成治疗。此外，与内皮细胞和血管周围基质细胞的直接相互作用诱导肿瘤细胞表面特性的变化，特别是糖萼——一个参与细胞粘附和免疫识别的富含碳水化合物的层。与脑基质细胞接触的肿瘤细胞上调粘蛋白和其他糖萼成分。这种糖萼增厚作为一个保护性屏障，物理上阻碍药物结合和内化。破坏糖萼生物合成增强了药物疗效，证实了其在介导耐药中的功能作用。在HER2阳性乳腺癌脑转移模型中，有研究表明，粘蛋白酶处理在3D共培养中使基质接触的乳腺癌脑转移细胞对奈拉替尼重新敏感。截短MUC1的过表达在细胞培养和免疫缺陷小鼠的实验性脑转移中促进了糖萼介导的奈拉替尼耐药。重要的是，糖萼介导的耐药不限于实验系统。基因表达分析进一步显示，与原发性肿瘤相比，人乳腺癌脑转移标本中糖蛋白和糖萼相关程序的富集，为这一机制提供了患者样本支持，但尚未进行前瞻性临床验证。这些基质相互作用突出了为什么乳腺癌脑转移不能被视为一种仅涉及肿瘤细胞的疾病。星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞、神经元和基质诱导的糖萼重塑都可以保护转移细胞，但它们的重要性可能因分子亚型、病灶阶段和既往治疗史而异。虽然糖萼相关程序、星形胶质细胞衍生的生存通路和血管特征已被确定为候选生物标志物和治疗靶点，但其在患者选择、治疗监测或预测治疗反应方面的临床效用仍有待确立。 尽管与其他器官相比，脑ECM相对稀疏，但其独特的生化组成和生物物理特性对于乳腺癌脑转移的定植、休眠和耐药至关重要。中枢神经系统ECM富含透明质酸、蛋白聚糖如双糖链蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、短蛋白聚糖和神经蛋白聚糖，以及包括tenascin-C在内的糖蛋白，所有这些共同创造了一个转移细胞可以利用的特化微环境。几种ECM成分特异性地调节休眠和再激活。双糖链蛋白聚糖已被确定为一种关键的休眠相关分子：高BGN表达维持播散肿瘤细胞在静止的、治疗耐药状态，而BGN下调与休眠退出和明显的转移性生长相关。类似地，脑ECM中的层粘连蛋白-211与转移细胞上的肌营养不良蛋白聚糖受体结合，并隔离YAP等转录因子，强化一种非增殖表型，这有助于对靶向分裂细胞的治疗的抵抗。这些维持休眠的相互作用对于解释为什么许多转移灶在治疗耐药发展之前保持临床不可检测至关重要。除了休眠，乳腺癌脑转移细胞严重依赖ECM-整合素相互作用来激活生存信号和抵抗凋亡。关键的整合素如α3β1和α5β1，分别与层粘连蛋白和纤连蛋白结合，激活包括粘着斑激酶、Src和PI3K/Akt在内的促生存通路。重要的是，通过Rab11b回收整合素β1对于有效的ECM参与和大脑中的机械转导至关重要。抑制Rab11b会破坏整合素运输并损害脑定植，提供了一个可靶向的脆弱性。此外，在HER2阳性乳腺癌脑转移中，层粘连蛋白I通过促进Erk1/2信号和上调波形蛋白表达来驱动对HER2靶向药物拉帕替尼的耐药，这些都是间质、耐药表型的标志。 脑ECM通过其生化组成和生物物理特性动态调节肿瘤细胞信号、生存通路和治疗反应性。ECM重塑和基质硬度影响肿瘤休眠、受体信号、代谢适应和应激反应程序，从而强化对化疗和靶向药物的耐药。一项研究强调了器官特异性ECM蛋白质组学分析如何识别出脑转移相关的基质程序，包括SERPINB1，可能支持微环境适应、定植和肿瘤细胞生存。由于未直接评估治疗反应，这些发现应被解释为脑特异性ECM适应的证据，而非直接的药物耐药。进一步促进耐药的是ECM被基质金属蛋白酶和乙酰肝素酶等酶重塑。这些酶降解结构性ECM成分，如IV型胶原和层粘连蛋白，使肿瘤侵袭和嵌入的生长因子如VEGF和FGF释放，促进血管生成和肿瘤增殖。同时，脑ECM的物理特性，特别是其力学特性，调节肿瘤细胞信号并促进治疗耐药。富含HA的、柔软的脑样基质可以在乳腺癌脑转移中主动执行耐药状态：在HA水凝胶培养中，乳腺癌脑转移球体采用休眠相关信号并显示对紫杉醇和拉帕替尼的反应降低，这可以通过药理学p38 MAPK抑制来逆转，使休眠球体重新敏感。与此相辅相成，基质硬度诱导的休眠已被证明可以参与糖皮质激素受体信号和下游血清/糖皮质激素调节激酶1生存程序，削弱紫杉醇/拉帕替尼的疗效，而SGK1抑制则恢复药物反应性。除了乳腺癌脑转移背景，更广泛的乳腺癌力学生物学研究表明，软基质可以下调ERα并诱导自噬，促进ER阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬和5-氟尿嘧啶的耐药。这一机制是否也在ER阳性乳腺癌脑转移中运作仍然未知。在治疗上，靶向ECM相关信号为克服乳腺癌脑转移耐药提供了一种有吸引力但仍主要是临床前策略。诸如酶促降解HA、MMP抑制和整合素拮抗等方法已被探索以破坏保护性肿瘤-基质相互作用，而生物工程ECM模拟系统显示改变基质组成或硬度可以使转移细胞对化疗增敏。总的来说，这些发现表明乳腺癌脑转移中的ECM不仅仅是一个结构支架，而是休眠、生存信号和治疗反应的动态调节器。一个关键的转化挑战是确定哪些ECM依赖性存在于患者病灶中，以及是否可以在不损害正常中枢神经系统稳态的情况下破坏它们。患者来源模型、空间ECM分析和脑特异性治疗终点对于测试ECM靶向组合是否能改善颅内反应至关重要。 治疗意义与策略 治疗乳腺癌脑转移的一个核心挑战是确定治疗失败究竟是由于中枢神经系统药物暴露不足、血脑屏障/血肿瘤屏障异质性和外排、肿瘤内在耐药通路的持续存在，还是脑转移微环境的保护。这些机制在临床上是相互交织的：一种具有中枢神经系统穿透性的药物如果主导耐药通路仍然活跃则可能失败，而一种通路匹配的疗法如果不能在颅内病灶达到足够浓度则可能失败。这种区别仍然存在争议，特别是在HER2阳性乳腺癌脑转移中，颅内进展历来被归因于有限的药物递送，但临床前和临床研究也涉及脑特异性适应程序，如PI3K/AKT/mTOR激活、HER3介导的反弹信号和微环境驱动的生存信号。在乳腺癌脑转移中，耐药很少是单一通路失效的产物。更常见的是，一种耐药机制为另一种机制的出现创造条件。例如，跨越血脑屏障/血肿瘤屏障的不均匀药物暴露不仅可能降低治疗效果，还可能选择那些能够通过HER3/PI3K-AKT反弹信号、PTEN丢失、线粒体适应或xCT/GSH依赖的氧化还原缓冲在部分治疗中生存的肿瘤细胞。与此同时，脑微环境可以使这些部分耐药的细胞更难被清除。星形胶质细胞可以通过间隙连接信号、PTEN抑制、CCL2介导的髓系招募以及STAT/NF-κB相关的化学保护来强化肿瘤生存，将基质支持与免疫逃避和生存信号联系起来。基质来源的信号进一步复杂化了这一情况，因为基质介导的GR/SGK1信号、p38相关的休眠、层粘连蛋白依赖的ERK激活和糖萼扩张都可以在不同背景下降低化疗或HER2靶向治疗的效果。代谢程序，包括脂肪酸合成、FABP7相关的脂质处理、谷氨酸摄取、线粒体分裂和氧化还原缓冲，似乎提供了使这些耐药状态持续存在的能量和抗氧化支持。因此，乳腺癌脑转移耐药最好被理解为一组相互连接的逃生路线，而非独立的机制，这有助于解释为什么仅改善中枢神经系统药物递送或仅阻断单一通路通常产生不完全的反应。除了协同耐药通路，治疗解释进一步受到原发肿瘤与脑转移之间受体不一致性的复杂化，在相当大比例的病例中，ER、PR或HER2状态发生变化，尽管常规脑病灶重新评估改善预后的程度仍未解决。这一点尤其重要，因为耐药机制因分子亚型而异。HER2阳性乳腺癌脑转移从具有中枢神经系统活性的HER2靶向治疗中获益最多，但颅内进展仍可能通过不完全的CNS药物暴露、持续的HER家族信号和下游通路激活而发生。三阴性乳腺癌脑转移通常与更具侵袭性的临床行为相关，并可能涉及免疫抑制、干细胞样、DNA修复和代谢适应程序，这些程序导致全身治疗有限的持久性。相比之下，激素受体阳性乳腺癌脑转移可能受内分泌抵抗、ESR1突变、RET/EGFR信号、CDK4/6通路依赖和随后延迟性中枢神经系统复发的影响。这些亚型特异性模式有助于解释为何治疗获益在不同治疗类别中有所不同，抗血管生成药物、EGFR/HER家族抑制剂、PARP抑制剂和免疫调节策略报告了混合或背景依赖的结果。涉及星形胶质细胞衍生生存信号、巨噬细胞或小胶质细胞程序如TBK1/GM-CSF信号以及代谢适应的新兴机制进一步表明，耐药不仅取决于亚型，还取决于病灶状态、局部微环境和模型系统。因此，乳腺癌脑转移的治疗策略应谨慎解读，因为临床前模型的发现可能无法完全再现人类血脑屏障完整性、免疫能力、基质组成或既往治疗暴露。因此，下文讨论的治疗策略围绕四个互补目标进行解读：增强中枢神经系统药物递送、调节屏障通透性和外排、靶向肿瘤内在耐药程序以及重振中枢神经系统免疫。这一框架将机制与临床实践联系起来，并强调为什么有效的乳腺癌脑转移治疗可能需要亚型特异性、生物标志物指导的组合，而非单一的递送或通路导向方法。 在解决乳腺癌脑转移中血脑屏障介导的耐药方面，最显著的进展之一是开发了具有中枢神经系统穿透性的靶向疗法，特别是针对HER2阳性疾病。这些药物旨在在脑实质内达到治疗浓度，绕过限制许多传统药物进入的限制性内皮层和外排转运蛋白。在关键的HER2CLIMB研究中，将tucatinib加入曲妥珠单抗和卡培他滨显著改善了HER2阳性脑转移患者的颅内结局，将颅内进展或死亡风险降低了68%。类似地，奈拉替尼，一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，在与卡培他滨联合使用时显示出中枢神经系统活性，支持其在特定患者中作为脑活性HER2靶向方案的使用。在激素受体阳性乳腺癌脑转移中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制，特别是abemaciclib，因其报道的中枢神经系统穿透性，正在被探索作为通过靶向内分泌耐药疾病中的细胞周期依赖性来控制颅内进展的策略。对于三阴性乳腺癌和BRCA突变型乳腺癌脑转移，铂类化疗、烷化剂和PARP抑制剂在临床上仍然相关或处于研究阶段，特别是当肿瘤存在DNA修复脆弱性时。受体介导的转胞吞作用代表了另一种增强中枢神经系统递送的策略。ANG1005，一种紫杉醇-Angiopep-2偶联物，利用低密度脂蛋白受体相关蛋白1介导的运输来增强紫杉醇进入中枢神经系统，并已在乳腺癌脑转移中显示出临床活性，包括在软脑膜疾病患者中。然而，独立评估的颅内客观缓解率仅为8%，未达到预设的有效性阈值。尽管如此，当传统化疗药物因中枢神经系统生物利用度差而失效时，这种方法仍然具有相关性，因为它能够将细胞毒性有效载荷更有效地递送至颅内疾病部位。尽管如此，仅改善中枢神经系统递送不太可能保证持久的颅内控制。临床获益取决于分子亚型、靶点表达、病灶位置、既往全身和HER2靶向治疗、颅外疾病状态以及耐药主要由药物暴露不足还是由肿瘤内在适应机制驱动。具有中枢神经系统活性的全身性药物也带有临床上显著的毒性，包括腹泻、肝毒性、骨髓抑制、疲劳和间质性肺病/肺炎，当与放疗或化疗联合时可能变得更加复杂。因此，未来的乳腺癌脑转移策略需要将改善的中枢神经系统递送与生物标志物指导的患者选择和解决药理学障碍及肿瘤特异性耐药通路的合理组合配对。 除了开发中枢神经系统活性药物，克服血脑屏障/血肿瘤屏障介导耐药的另一种策略是短暂增加屏障通透性或抑制内皮外排转运蛋白，以改善瘤内药物积累。当治疗失败由药物向脑转移灶递送不足而非肿瘤内在耐药机制驱动时，这些方法最为相关。放射治疗是乳腺癌脑转移的基础治疗，可以改变血脑屏障/血肿瘤屏障完整性，并可能为全身药物实现改善的颅内活性创造一个治疗窗口。与此概念一致，PERMEATE研究在放疗初治患者和放疗后进展患者的独立队列中评估了吡咯替尼联合卡培他滨，并在两种情况下均显示出颅内活性。然而，该研究并未确定放疗诱导的血脑屏障/血肿瘤屏障破坏是否对治疗反应有所贡献。NEO100已被临床前用于短暂通透化血脑屏障并增强HER2靶向抗体(包括曲妥珠单抗)的颅内递送。类似地，MRI引导的聚焦超声提供了一种非侵入性方法来短暂打开血肿瘤屏障并增加临床前三阴性乳腺癌脑转移模型中的药物积累，表明在通透性限制药物暴露的病灶中与化疗具有潜在协同作用。外排转运蛋白代表了另一种与屏障相关的药理学耐药机制。由于紫杉醇是P-糖蛋白的底物，脑内皮细胞处的高P-糖蛋白活性可以限制紫杉醇在中枢神经系统中的积累。虽然并非特异性针对乳腺癌脑转移，但一项原位胶质瘤研究表明，共同给药P-糖蛋白抑制剂HM30181A增加了紫杉醇的脑穿透并改善了颅内肿瘤控制，说明了外排阻断可能增强底物化疗药物向脑肿瘤递送的更广泛原理。尽管前景看好，但屏障开放和外排调节策略不太可能在所有乳腺癌脑转移病灶中均匀恢复药物敏感性。血肿瘤屏障通透性在不同患者之间、不同病灶之间甚至单个转移灶内部存在差异；因此，屏障调节可能在选定病灶中改善药物暴露，同时使通透性差或生物学耐药的病灶治疗不足。临床上，上述发现支持将血肿瘤屏障调节方法与通透性成像、全身治疗的优化时机以及颅内药代动力学或药效学终点配对，而不是假设屏障开放本身是足够的。总的来说，这些策略最好被视为递送增强工具，必须与分子亚型、药物靶点表达、病灶可及性和肿瘤内在耐药机制相结合。 乳腺癌脑转移中的内在耐药通常源于适应性信号、代谢重编程和基因组改变，需要直接抑制这些通路的疗法。抗体药物偶联物，包括德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗，已在已建立的脑转移灶中显示出颅内药物暴露或活性，尽管穿越异质血肿瘤屏障的递送仍然可变，不应被视为简单的血脑屏障绕过。在DESTINY-Breast12中，德曲妥珠单抗在伴有稳定或活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中显示出显著的颅内活性，在可测量中枢神经系统疾病患者中，确认的中枢神经系统客观缓解率为71.7%。在一项0期窗口研究中，戈沙妥珠单抗在切除的乳腺癌脑转移组织中达到了可测量浓度的其SN-38有效载荷，提供了颅内药物递送的药理学证据；然而，该研究并非旨在确定跨分子亚型的疗效。抗体药物偶联物的临床和临床前活性并未消除在足够药物暴露后肿瘤内在耐药的可能性。空间蛋白质基因组学分析最近将S100-RAGE信号，伴随ERK、AKT和STAT3激活及免疫排斥，识别为德曲妥珠单抗内在耐药的机制。RAGE抑制与TTP488增强了德曲妥珠单抗诱导的凋亡并减少了转移负担，包括在脑转移模型中。这些结果与患者组织发现一起，支持S100-RAGE信号的临床相关性，尽管将RAGE抑制与德曲妥珠单抗联合的治疗获益尚未在患者中评估。代谢抑制剂靶向乳腺癌脑转移细胞对脂质和氧化还原通路的依赖。FASN抑制剂如TVB-2640破坏从头脂肪生成，与SN-38协同在三阴性乳腺癌脑转移模型中损害侵袭。在BRCA突变或同源重组缺陷型乳腺癌脑转移中，PARP抑制剂可以利用缺陷的DNA修复机制，并可能在这些基因组脆弱的肿瘤中改善治疗反应。氧化还原靶向策略也在出现，因为xCT/SLC7A11介导的半胱氨酸-谷氨酸交换与潜伏和异时性HER2阳性脑转移细胞的生存及对HER2酪氨酸激酶抑制剂的耐药有关。ACSS2代表了另一个代谢-氧化还原脆弱性。在乳腺癌脑转移模型中，OGT/CDK5依赖的ACSS2磷酸化维持了E2F1-SLC7A11信号并抑制了铁死亡，而脑穿透性ACSS2抑制剂AD-5584诱导了铁死亡细胞死亡并减少了颅内肿瘤生长。这些发现支持ACSS2抑制作为xCT或其他铁死亡导向方法的潜在补充，尽管在乳腺癌脑转移中的临床评估尚未报道。由于乳腺癌脑转移细胞可以在治疗压力下激活代偿信号通路，可能需要组合通路阻断来防止适应性逃逸。临床前研究表明，共同靶向HER2和下游或平行生存通路，包括PI3K、mTOR、MEK和HER3，可以在选定的乳腺癌脑转移模型中恢复药物敏感性。例如，在乳腺癌脑转移模型中，脑源性NRG1激活HER3并在PI3K抑制下恢复PI3K-AKT信号；HER3阻断使肿瘤对PI3K靶向治疗重新敏感。类似地，在临床前三阴性乳腺癌脑转移模型中，MEK和PI3K/PDGFR联合抑制减少了颅内肿瘤负担，支持当代偿信号限制单药疗效时采用双通路阻断。临床上，靶向肿瘤内在耐药程序可能需要确认相关通路在脑病灶本身中是活跃的，而非仅从原发肿瘤推断。这一点很重要，因为乳腺癌脑转移可能与原发肿瘤和颅外转移性疾病不同，包括受体状态、生长因子信号、PI3K通路活性、DNA修复改变和代谢程序的变化。因此，通路导向策略如PARP抑制、PI3K/mTOR或HER3阻断、代谢抑制和氧化还原靶向方法应尽可能以脑转移特异性分子信息为指导。总的来说，这些疗法在与乳腺癌脑转移病灶中的主导生存通路匹配时最为合理，而非仅根据乳腺癌亚型选择。 以免疫抑制为特征的乳腺癌脑转移微环境，以耗竭T细胞和肿瘤支持性TAMs和小胶质细胞为标志，限制了免疫治疗的疗效，但重振中枢神经系统免疫的策略显示出希望。尽管诸如pembrolizumab和atezolizumab等免疫检查点抑制剂已在选定的三阴性乳腺癌患者中显示出全身活性，但它们在乳腺癌脑转移中的颅内疗效仍未完全确定，因为活动性脑转移患者历来在临床研究中代表性不足。在单臂II期ABC研究中，adebrelimab、贝伐珠单抗和铂类化疗在35名活动性三阴性乳腺癌脑转移患者中产生了77.1%的确认中枢神经系统客观缓解率和10.3个月的中位中枢神经系统无进展生存期；然而，该研究规模小、单中心、非随机设计限制了对每种药物贡献的结论。尽管如此，仅检查点抑制对于许多乳腺癌脑转移，特别是具有免疫冷特征或髓系主导抑制的乳腺癌脑转移来说，不太可能是足够的。因此，增加局部免疫激活或缓解抑制信号的联合方法正日益被探索。局部免疫激活也可以通过将免疫治疗与改变肿瘤免疫原性或中枢神经系统抗原呈递的治疗相结合来增强。放疗可以促进炎症信号和抗原释放，而临床前乳腺癌研究表明，CDK4/6抑制可以通过增加肿瘤抗原呈递和调节免疫细胞功能来增强抗肿瘤免疫。此外，细胞基础方法可能绕过全身免疫细胞运输的一些限制。在临床前HER2阳性乳腺癌脑转移模型中，直接比较了静脉内、局部瘤内和区域性脑室内HER2-CAR T细胞递送；局部区域性给药，特别是脑室内递送，对多灶性和软脑膜疾病产生了强大的抗肿瘤活性。补充的临床前研究在三阴性乳腺癌脑转移模型中证明了颅内EGFR806 CAR T细胞给药后的抗肿瘤活性。这些发现共同支持工程化免疫细胞的直接中枢神经系统递送作为一种有前景的策略，尽管在乳腺癌中枢神经系统转移中的临床转化仍然是实验性的。几种策略旨在重编程中枢神经系统免疫微环境，而非仅靶向肿瘤细胞。CSF1R抑制和STAT6阻断已在临床前三阴性乳腺癌脑转移模型中减少了肿瘤支持性巨噬细胞和小胶质细胞活性。然而，肿瘤来源的CSF2-STAT5信号可以对CSF1R抑制产生适应性耐药。类似地，Saracatinib，一种Src抑制剂，已被报道通过EZH2依赖性机制减少免疫抑制性中性粒细胞活性，并在临床前乳腺癌脑转移模型中恢复对检查点阻断的敏感性。这些发现表明，髓系和中性粒细胞导向策略可以通过修改抑制性脑转移微环境来帮助克服免疫耐药。与这些临床前观察一致，人类乳腺癌脑转移的空间分析已识别出含有耗竭T细胞和候选GAS6-TAM、NECTIN2-TIGIT和PGE2-EP4抑制性相互作用的CD163+巨噬细胞富集微环境。这些通路仍处于研究阶段，但拓宽了将检查点阻断与巨噬细胞、髓系或替代检查点导向治疗相结合的理由。临床上，乳腺癌脑转移中的免疫导向治疗可能需要合理组合而非单药检查点阻断。潜在策略包括将免疫治疗与放疗、CSF1R/髓系调节、CDK5/MHC-I恢复、Src/G-CSF轴抑制或血脑屏障/血肿瘤屏障调节方法配对，以增强选定病灶中的免疫进入和活性。这些方法应谨慎评估，因为中枢神经系统免疫激活可能带来神经炎症、水肿、免疫相关不良事件以及与放疗或靶向治疗联合时的重叠毒性风险。总的来说，重振乳腺癌脑转移中的中枢神经系统免疫需要将免疫基础策略与脑转移微环境中的主导抑制机制相匹配。 生物标志物与未来方向 乳腺癌脑转移中耐药的出现突显了对可靠生物标志物的迫切需求，以实现早期预测、实时监测和适应性治疗选择。当前研究确定了该背景下三大类生物标志物：分子预测因子、液体活检以及免疫学或影像学标志物。这些模式共同有望指导个性化治疗策略并改善患者预后。在分子预测标志物方面，几种肿瘤内在的分子改变与脑转移风险增加和治疗耐药相关。RAD51表达升高可能增强DNA双链断裂修复和乳腺癌脑转移中的化疗耐药，而PTEN缺失通过PI3K/AKT/mTOR通路激活促进治疗耐药。类似地，HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险很高，在某些临床系列中累积发病率接近50%。该亚组中的耐药可能通过HER3上调或激活以及PI3K通路改变而出现，这些改变在HER2阻断下仍维持下游信号。配对组织分析进一步表明，临床可操作的表面靶点在脑转移进化过程中可以发生变化。在197对匹配的原发肿瘤和手术切除的脑转移瘤中，81%的脑病灶表达HER2。值得注意的是，在乳腺中分类为HER2-0的肿瘤中，35%在脑中转变为HER2-low，5.4%转变为HER2阳性疾病。在另一个44对匹配队列中，HER3高表达在脑转移瘤中比在原发肿瘤中更常见，而高TROP2表达在86%的脑病灶中被检测到。这些发现支持在脑转移组织已临床可用时重新评估颅内靶点表达，并为HER2、HER3和TROP2导向的抗体药物偶联物开发提供了依据。然而，靶点表达本身尚未被前瞻性验证为颅内ADC反应或其他靶向治疗的预测因子，并且本身并不证明对每个脑病灶进行常规侵入性活检是合理的。除了遗传驱动因素，表观遗传调节因子也与转移潜能和治疗耐受性有关。EZH2和EN1表达升高与侵袭性或脑趋向性乳腺癌表型相关；然而，这两个标志物均未被前瞻性验证用于预测乳腺癌脑转移风险或治疗反应。因此，它们应被视为需要进一步临床验证的候选生物标志物。乳腺癌脑转移的回顾性基因组分析也识别出同源重组修复改变和免疫相关生物标志物，这可能为PARP抑制或免疫检查点阻断提供依据。然而，这些发现仍是假设生成性的，因为该研究并未前瞻性地将患者与这些疗法匹配或确定颅内治疗疗效。总的来说，PTEN缺失、HER3激活、受体转换、同源重组缺陷和免疫相关基因组特征目前应被视为需要前瞻性乳腺癌脑转移特异性验证的候选预测生物标志物。鉴于脑病灶难以进行重复组织采样，脑脊液为监测肿瘤进化提供了一个微创且生物学相关的来源。脑脊液来源的循环肿瘤DNA已显示出比血浆更高的检测中枢神经系统相关基因组改变的灵敏度，包括可能在外周血中不存在或丰度较低的潜在耐药相关突变，因为血浆可能无法完全反映颅内肿瘤生物学。除了ctDNA，血液中的肿瘤来源胞外囊泡和microRNA正在被探索作为乳腺癌进展和治疗耐药的非侵入性生物标志物。这些分析物为了解肿瘤生物学提供了一个窗口，并可能实现治疗反应的动态、纵向监测，特别是在不断演变的耐药背景下。脑病灶活检或分子重新评估的价值仍未解决。对于已知原发乳腺肿瘤且影像学表现典型的脑转移患者，通常不需要组织确认。当原发肿瘤未知、影像学不典型、诊断不确定或必须将进展与治疗相关变化或其他中枢神经系统过程区分时，活检更具相关性。这一困境日益重要，因为匹配的原发-脑转移研究表明频繁的受体或分子不一致，意味着仅基于原发肿瘤的治疗决策可能错过临床相关的颅内生物学。一项系统综述/荟萃分析报告称，原发乳腺肿瘤与脑转移之间的受体不一致率约为40%，包括临床相关的HER2不一致，支持在选定患者中进行脑病灶重新评估的潜在价值。然而，对所有脑病灶进行常规活检仍不切实际，并且尚未被证明能改善预后，这在精准肿瘤学和操作风险之间造成了紧张。虽然脑脊液ctDNA、循环miRNA和胞外囊泡是监测乳腺癌脑转移的有前景工具，但其临床实施仍受到在前瞻性乳腺癌脑转移特异性队列中验证不完整的限制。例如，据报道，与无脑转移的乳腺癌患者相比，血浆circBCBM1在乳腺癌脑转移患者中升高，且原发肿瘤中高circBCBM1表达与较短的无脑转移生存期相关。类似地，与无脑转移的乳腺癌患者和健康对照相比，血清迁移小体相关ATF6在乳腺癌脑转移患者中增加，表明潜在的诊断相关性。然而，这些研究在很大程度上仍是回顾性或探索性的，大多数miRNA/EV基础生物标志物缺乏前瞻性验证的灵敏度、特异性、标准化截断值以及跨样本类型、提取方法和标准化平台的检测一致性。因此，尽管液体活检方法在早期检测和纵向监测方面前景看好，它们在乳腺癌脑转移中的常规临床应用将需要乳腺癌脑转移特异性验证队列和预定义的性能指标。在免疫学和影像学标志物方面，乳腺癌脑转移中免疫微环境的特征已识别出几种亚型特异性预后关联，尽管其预测免疫治疗反应的能力仍未得到证实。较高的瘤内CD8+ T细胞密度与某些乳腺癌脑转移亚型中较长的生存期相关，而M2样巨噬细胞/小胶质细胞的富集和增加的PD-1/PD-L1空间相互作用与较差预后相关。这些发现主要是预后性和相关性，尚未被前瞻性验证为免疫检查点抑制剂反应的预测因子。这些标志物应谨慎解释为免疫治疗的预测生物标志物，因为大多数证据来自手术切除病灶、小型回顾性队列或相关性研究，而非具有明确颅内反应终点的前瞻性研究。此外，在单个病灶中测量的免疫标志物可能无法捕捉多个脑转移灶间的空间异质性，且预测乳腺癌脑转移免疫治疗反应的临床验证灵敏度和特异性阈值尚未建立。功能性影像生物标志物提供了一种非侵入性方法来评估跨中枢神经系统的病灶生物学和治疗反应。基于MRI的通透性成像可以估计血脑屏障/血肿瘤屏障破坏，并可能有助于识别具有更高药物暴露的病灶，而靶向缺氧或增殖的PET示踪剂，如[18F]-FMISO或[18F]-FLT，可能在明显的解剖学进展前提供关于肿瘤侵袭性或治疗耐药的早期信息。然而，这些影像方法在乳腺癌脑转移中仍处于研究阶段，因为标准化的采集协议、验证的阈值以及与治疗决策的直接关联仍然有限。总的来说，分子、液体活检、免疫和影像生物标志物提供了关于乳腺癌脑转移耐药的互补信息，但没有单一标志物可能捕捉到疾病的全部复杂性。原发肿瘤特征如HER2阳性、三阴性乳腺癌状态和脑趋向分子特征可能有助于识别中枢神经系统复发风险增加的患者。然而，这些研究性标志物目前并不证明在无症状患者中进行常规强化中枢神经系统成像是合理的。对于治疗选择，诸如HER2/HER3通路活性、PI3K/PTEN改变、HRD/BRCA相关DNA修复缺陷、PD-L1/TIL状态以及代谢或氧化还原程序等生物标志物可能有助于指导靶向、免疫或代谢导向治疗。 总而言之，乳腺癌脑转移中的耐药是一个多层面的过程，由肿瘤内在适应和保护性脑微环境信号的汇聚所驱动。基因突变、表观遗传重编程、血脑屏障介导的药物排除、微环境支持、免疫逃逸、癌症细胞干性、休眠和代谢适应共同帮助转移细胞在治疗中存活。应对这一挑战需要一个同样多管齐下的方法。最近的研究已经揭示了这些耐药机制中的每一个——例如，识别出像HER3或脂肪酸合成这样的特定通路可以作为靶向转移灶的靶点，或者证明修改微环境可以恢复治疗敏感性。转化研究正在迅速整合这些见解：临床研究现在正在评估联合方案、新型靶向药物、免疫疗法和纳米载体在CNS转移患者中的应用。将脑转移患者纳入研究的趋势正在改善，这将加速有效CNS活性疗法的开发。人们越来越乐观地认为，通过同时靶向癌细胞及其脑部栖息地，我们可以克服治疗耐药并显著提高乳腺癌脑转移患者的生存率。强大生物标志物的整合将进一步使临床医生能够预测耐药并实时调整治疗。本质上，当前的研究轨迹，将机制理解与创新治疗策略相结合，正为更持久地控制乳腺癌脑转移铺平道路，在未来几年将曾经几乎是普遍严峻的局面转变为转移性乳腺癌管理中一个更可管理的方面。 参考文献： Sarker P, Rao SS. Drug resistance in breast cancer brain metastasis: mechanisms and therapeutic strategies. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2026 Aug 13:189684. doi: 10.1016/j.bbcan.2026.189684. Epub ahead of print. PMID: 42594975. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。