Erbumine

近日，在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会（2024 ASCO GI），加科思公布了自主研发KRAS G12C抑制剂戈来雷塞治疗胰腺癌和其他实体瘤患者临床数据。结果显示，在50例患者疗效可评估实体瘤患者中，确认客观缓解率（cORR）为48%（24/50），疾病控制率（DCR）为90%（45/50）。在二线及以上的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，确认客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。在其他实体瘤人群中总体确认客观缓解率为57.9% （11/19），疾病控制率为84.2%（16/19），中位无进展生存期7.0个月，中位总生存期尚未成熟。以上疗效数据好于同类产品已公布的数据。作为一家具有全球竞争力的创新型生物制药公司，公司已围绕RAS、MYC、p53、I/O 等信号通路建立了国际领先的在研管线，以“全球前三”核心项目进度作为海外市场策略。两大核心管线KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞和SHP2 抑制剂JAB-3312 的临床进度及临床效果均列第一梯队。一公司简介Jacob是希伯来语中的“抓住”，bio是“生物医药”的词根，Jacobio意为抓住生命科学与生物医药产业的发展机遇。在公司品牌标识中，字母i是一根盘绕着灵蛇的权杖，寓意世界卫生组织“使全世界的人民获得尽可能高水平的健康”的宗旨。公司于2015 年7 月成立，以自有的诱导变构药物发现平台及转化医学平台为基础，开展原创新药研发，主要针对包括KRAS 信号通路、MYC 信号通路、P53信号通路、RB 信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路在内的六大肿瘤信号通路，同时布局国内及海外市场。二财务情况公司于2020 年12 月成功登录港交所，在北京、上海、波士顿均设有研发中心，全球员工人数已达300 人以上。2023 年，公司获得多轮融资，2 月配售融资1.59 亿港元，7 月获得亦庄国投1.5 亿元资金。2023年上半年，公司收入40.3 百万元，归因于与AbbVie 签订以研发、制造及商业化SHP2 抑制剂的许可及合作协议所产生的研发成本报销；2023H1 归母净亏损为1.66 亿元，主要由于公司持续加大临床管线投入力度。2020-2023H1 公司营业收入（百万元）及同比增速公司自成立以来持续加大研发支出，加速推进在研产品临床开发进度，2023H1研发费用为1.99 亿元；截至2023H1，公司全球专利或专利申请数量达310 项，有效提升公司核心管线竞争力。三管线及重点药物介绍公司专注于开发针对癌症中无成药性靶点的新药，其中SHP2、KRASmulti、P53 等项目的研发进展均处于全球前三，同时基于六大肿瘤信号通路聚焦新一代的抗体偶联药物，包括ATDC、ISAC 和AOC，用靶向药物分子、免疫刺激分子及寡聚核苷酸等新型载荷替代传统的毒素分子，以应对传统药物无法解决的问题。公司研发管线1、戈来雷塞：疗效数据好于同类产品已公布的数据戈来雷塞（JAB-21822）不可逆KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。除胰腺癌外，JAB-21822可作为单药用于治疗带有KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1 单抗联合用药有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。JAB-21822 全球临床管线布局（截止2023 年10 月27 日）在肺癌领域，I/II 期结果显示400mg QD 剂量组中ORR和DCR达36.7%和90%，PFS 为5.6 个月；800mg QD剂量组中ORR 和DCR 高达42.5%和95%，PFS 为9.6 个月，显示出优异的疗效，疗效优于竞品。KRAS G12C 突变治疗非小细胞肺癌的在研管线临床效果对比在结直肠癌领域，JAB-21822 正在中美两国同步开展单药及联合用药临床研究，均处于临床I/II 期，单药疗法结果显示，在33例可评估的患者中，ORR 为33.3%，确认ORR 为30.3%，DCR 为90.9%，mPFS 为6.9 个月；联合疗法结果显示，在43 例可评估的患者中，ORR 为62.8%，确认ORR 为51.2%，DCR为93%，中位无进展生存期数据尚未成熟。KRAS G12C 突变治疗结直肠癌的在研管线临床效果对比在安全性上，根据公司于ASCO 2022 公布的安全性数据，所有剂量分组中最常见的不良反应(频率≥10%)有血胆红素升高、贫血、丙氨酸、转氨酶和天冬氨酸盐转氨酶增加和蛋白尿。不良反应多为1-2 级，QD 队列与BID 或TID 队列相比拥有较低的3-4 级TRAEs。相对于其他组，800mg 组和400mg 组拥有较低≥3TRAE，400mg 组≥3 级TRAE 为15.6%，800mg 组≥3 级TRAE 为23%，未发生5 级药物相关AE，导致药物停用比例为3.3%，消化道毒性低。JAB-21822 单药各剂量安全性据天风证券推测，预计戈来雷塞于中国上市后前三年即2025-2027 收入5.94 亿元/7.02 亿元/11.38亿元，于海外地区上市后前三年即2027-2029 收入1.72亿元/3.43 亿元/5.98 亿元，预计2025-2027全球市场收入5.94 亿元/7.02 亿元/13.11 亿元。2、JAB-3312：潜在同类最优，临床进度跻身全球第一梯队JAB-3312是公司自主设计开发的高活性SHP2 磷酸酶变构抑制剂，通过在RTK/RAS/MAPK 信号通路阻断通路激活，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1 功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖，同时该抑制剂还可以在PD-1 通路发挥抑制作用，增强CD8+T 细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制。JAB-3312是全球第二个获得美国FDA 批准进入临床开发的SHP2 变构位点抑制剂，活性比第一代分子强20 倍；与第一代SHP2 抑制剂相比，第二代SHP2 抑制剂JAB-3312 活性得到极大提高，也实现了更长时间的连续给药。研究显示，与一代抑制剂在相同活性下所需药剂量是一代的1/20，具备提升药效和降低毒性的优势。截止2023 年6 月，公司JAB-3312 正开展4 项药物联用试验。1)单药疗法试验：已确认MTD 和RP2D，于美国及中国开展的I/IIa 期临床试验已停止招募患者。2)联合用药实验：与JAB-21822 联用的I/IIa 期临床试验正在中国入组，目前已入组超过100 例患者，初步临床数据已于2023 年10 月在ESMO 大会上口头报告；与sotorasib联合用药临床IIa 期剂量扩展试验正在欧洲和美国进行；与奥希替尼、帕博利珠单抗联合用药临床II 期正在进行中，已在特定的肿瘤类型中观察到疗效信号。JAB-3312 主要用于晚期实体瘤的KRAS 抑制剂/PD-1 抗体联合疗法，和KRAS 抑制剂联用有望克服KRASG12C 耐药问题。天风证券推测，预计JAB-3312 上市后前三年即2026-2028 中国市场收入11.08 亿元/10.37 亿元/15.92亿元，海外市场上市后前三年即2027-2029 收入2.45 亿元/4.04 亿元/5.59 亿元， 2027-2029年全球市场收入12.82 亿元/19.96 亿元/26.68 亿元。3、JAB-23400：适用多个主要癌症的KRAS 广谱抑制剂JAB-23400作为公司KRAS系列分子的先导化合物，能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS 无抑制作用。该药物在RAS（ON）和RAS（OFF）状态下抑制多种KRAS 突变（G12D、V、A、R、G13D、 Q61H）的活性，对GDP-KRAS 的结合亲和力达pM 级，对GTP-KRAS 的结合亲和力在nM 级。预计将于2024 年 H1 提交IND 申请。JAB-23400 具有良好的药代动力学，临床前试验显示其可以有效抑制KRAS 依赖性细胞系（KRAS 突变/野生型扩增），同时对KRAS 非依赖性细胞株（KRAS 野生型且没有扩增的肿瘤或正常细胞）表现出良好的选择性，具有更好的安全窗口。在KRAS G12D、G12V和G13D 突变的体内药效模型中，JAB-23400 口服给药展示出强效且剂量依赖的抗肿瘤活性，以及良好的动物耐受性，包括：在KRAS G12D 和G13D突变的结直肠癌细胞转移小鼠模型中，每日两次（BID）口服给药30mg或100mg JAB-23400，25 天内肿瘤体积都保持在200mm3左右；在KRAS G12V 突变的平滑肌瘤细胞移植小鼠模型中，给药10mg 和30mg BID JAB-23400，30 天内肿瘤体积无明显增长趋势，并保持在200 mm3以下；在KRAS G12D、G12V突变的胰腺癌小鼠模型和KRAS G12V 突变的肺癌小鼠模型中，JAB-23400 明显减缓肿瘤生长速度，随着时间推移肿瘤体积有所缩小。4、JAB-2485：高选择性极光激酶A抑制剂JAB-2485 是公司自主研发的一款口服小分子极光激酶A（Aurora Kinase A）抑制剂，研究表明，Aurora A 和SHP2 抑制剂有可能是解决KRAS G12C 抑制剂耐药的手段之一，拟开发与公司其他自主研发药物联用，为患者带来更多治疗方案。根据2023 年4 月公布的数据，JAB-2485 对 AURKA 具有强效抑制和高选择性，IC50 为0.33nM，对 AURKB的选择性约为 1700 倍。使用 JAB-2485 治疗后，作为药效学标志物的 AURKA 磷酸化水平呈剂量依赖性显著下降。作为一种单药，JAB-2485 可抑制小细胞肺癌（SCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）和神经母细胞瘤细胞系的体外增殖，并诱导G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡，还能显著抑制SCLC 和神经母细胞瘤异种移植物的体内肿瘤生长。与礼来的LY3295668 在同剂量（20mpk QD）下相比，JAB-2485 表现出更强的抗肿瘤作用。JAB-2485 与多个药物的联合疗法针对不同肿瘤模型都表现出协同抗肿瘤活性，包括:1)与紫杉醇联合应用在SCLC 移植瘤模型，2) 与卢比克替定联合应用在NCI-H69 移植瘤模型，3) 与紫杉醇联合应用在MDA-MB-231 三阴性乳腺癌移植瘤模型，4) 与公司自主研发的BET 抑制剂JAB-8263 联合应用在SK-OV-3 卵巢癌移植瘤模型。5、JAB-30300：具有广谱抗癌潜力的高选择性小分子p53 激动剂JAB-30300 是是针对P53 Y220C 失活突变所设计的高选择性口服激活剂，通过恢复P53 正常功能实现抑癌效果；JAB-30300 对P53 Y220C 突变体蛋白显示出非常高的结合亲和力，并能在很大程度上恢复错误折叠的P53 Y220C 在结合时的正确折叠和功能，在体外引发细胞凋亡。p53 Y220C 突变作为p53 蛋白最常见的致癌突变之一，其220 位酪氨酸（Tyr）变为半胱氨酸（Cys），整体构象发生改变，使得蛋白质热稳定性降低，并且抑制与DNA 有效相互作用，最终导致p53 丧失抑癌功能。此外，p53 Y220C 突变体的整体构象相对不稳定，具有独特的细长表面缝隙，可以与活性化合物分子靶向结合，这为p53 的成药性奠定理论基础。该药物预计将于2024 年Q1 申报IND。临床前试验显示，在不同物种中，JAB-30300展示出良好的药代动力学性质，同时在多个胰腺癌CDX 小鼠模型以及SCLC PDX 模型中具有显著的抗肿瘤活性。临床前试验显示，JAB-30300 的亲和力比同类产品高 2-3 倍；在小鼠、大鼠、狗和猴子中的生物利用度均超过40%，同时在猴子中的暴露量比PC-14586（PMV公司开发）高出3 倍以上；在人体剂量的预测模型中，JAB-30300 的人体有效剂量低于PC-14586。同时，JAB-30300 在hERG 和CYP抑制方面风险较低(IC50 >10 μM)。6、JAB-X1800:克服PD1 耐药的新一代高活性免疫刺激类CD73 抗体偶联药物JAB-X1800 是全球首个以加科思的STING 激动剂为载荷，靶向CD73 的免疫刺激类ADC（CD73-Sting iADC），该iADC 以公司依托变构诱导剂技术平台自主研发的具有良好溶解性的高效STING 激动剂（JAB-27670）作为载荷，以强内吞的人源化抗CD73 单克隆抗体（JAB-BX102）为“弹头”；与传统的ADC 药物用toxin 做载荷相比，JAB-X1800 用Sting 免疫激动剂做载荷，可促进抗肿瘤细胞因子IFNs 和T 细胞趋化因子CXCL10 的表达，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，同时肿瘤靶向递送STING 激动剂能够避免其全身给药的毒性。JAB-X1800 采取差异化的分子设计，不仅在血浆中具有良好的稳定性，在CD73 阳性癌症中也表现出靶标的特异性内化并诱导抗肿瘤细胞因子，从而有效杀死肿瘤细胞。该药物适应症广泛，涵盖胃癌、肾癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞腺癌等实体瘤。预计将于2024-2025 年提交新药临床试验申请。根据在2023年4 月披露的数据，JAB-X1800 在临床前研究中表现出高稳定性、强活性和良好的耐受性。JAB-X1800在CD73 阳性的肿瘤细胞中内吞作用明显，在CD73 阳性异种移植瘤模型（结肠癌模型，乳腺癌模型和NSCLC 模型）中均表现出比JAB-27670 和JAB-BX102 更强大的抗肿瘤活性和良好的耐受性。在MDA-MB-231 异种移植模型和hCD73-MC38 同种移植模型中，单剂量给药JAB-X1800 能够持续抑制肿瘤生长并缩小肿瘤体积。经过JAB-X1800 治疗的存活hCD73-MC38 小鼠再次受到hCD73-MC38 肿瘤细胞侵袭时，JAB -X1800 能够产生免疫记忆，抑制再次侵袭的肿瘤生长。同时，在hCD73-MC38 小鼠模型中，JAB-X1800 与PD-1 抗体联用具有协同的抗肿瘤活性。参考资料1、公司官网2、天风证券、西部证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

开年以来，加科思药业喜讯频频，先是Aurora A抑制剂JAB-2485在美国完成首例患者给药，随后加科思宣布世界卫生组织（WHO）选定“Glecirasib”为其自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822的国际非专利药品名称（INN），这样一个极具创新力的公司自然赢得了大家的关注，今天让我们一起来看看加科思的发展之路。 2015年7月，加科思（Jacobio）药业在北京成立，公司创始人是王印祥博士。王博士之前是贝达药业的总裁兼首席科学家，有三十多年的肿瘤研究经历，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Icotinib）的研发与上市，丰富的研究经历让王博士的“二次创业”一路高歌猛进，此次一同创业的伙伴还有曾今贝达药业的诸多伙伴，比如副总裁王晓洁、高级副总裁胡云雁、化学部主任龙伟博士和研发中心药理部主任王燕萍等人。 纵观加科思药业的药物开发，其主要围绕六大肿瘤信号通路，包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路，这六大信号通路覆盖约70-80%的癌症类型。公司在研药物约40种，其中进入临床阶段的就有7款，包括KRAS G12C抑制剂JAB-21822、SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312、BET（BRPF2）抑制剂JAB-8263、Aurora A抑制剂JAB-2485、CD73抑制剂JAB-BX102（抗体）和FGFR4拮抗剂JAB-6343。除此之外，加科思药业还在诸多前沿靶点上进行布局，如PARP7、P53Y220C、KRASG12D和KRASG12V等。 如今，公司立志做核心项目全球前三的诺言正在逐步实现，全球第二个进入临床的同类产品SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068，这也是加科思管线中进展最快的药物。全球第三个进入临床的同类产品Aurora A抑制剂JAB-2485，于今年年初在美国完成首例患者给药。除此之外，BET抑制剂JAB-8263和KRAS G12C抑制剂JAB-21822有望成为同类产品中的最佳。 SHP2抑制剂 当前还未有获批上市的SHP2抑制剂，据不完全统计，临床在研的SHP2抑制剂共计28款，其中小分子药物23款，而进入临床阶段的有15款均为小分子药物，其中加科思药业的JAB-3312和JAB-3068、赛诺菲的RMC-4630和诺华制药的TNO-155进展最快，均已进入临床2期阶段，不出意外的话，未来全球首个获批上市的SHP2抑制剂应该就在这几家企业中产生，而加科思药业布局两款SHP2抑制剂，从概率上来说赢面更大，期待后续表现。 现有研究表明，JAB-3312和JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、PD-1、MEK等。 Aurora A抑制剂 RB（Retinoblastoma）是重要的抑癌基因，但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点（SAC）蛋白功能持续激活，造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃，促使肿瘤快速生长。最新研究表明，RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感，靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中，通过合成致死（Synthetic Lethality）的原理有效干扰有丝分裂，杀死肿瘤。 当前也还未有获批上市的Aurora A抑制剂，据不完全统计，当前在研的Aurora A抑制剂有31种，其中小分子化药28种，进入临床研究阶段的有14款，这些Aurora A抑制剂大多数为多靶点药物。研究表明，靶向Aurora B会导致许多副作用，因此开发选择性的Aurora A抑制剂有望改善这一现状，当前进入临床阶段的选择性Aurora A药物仅有4款，分别为武田制药的Alisertib、礼来制药的Erbumine（LY-3295668）、加科思的JAB-2485和苏州君境生物的WJ-05129。 加科思药业的JAB-2485是高选择性极光激酶A（Aurora Kinase A，AURKA）抑制剂，它对极光激酶B的选择性为2000多倍。临床前数据表明，JAB-2485具有更好的有效性和安全性，有望使RB缺失的小细胞肺癌患者、AURKA高表达的肿瘤患者获益，故而作为新一代选择性Aurora A抑制剂，具有非凡的潜力。 BET抑制剂 溴结构域和超末端结构域（BET）家族包含4个功能相似蛋白：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET通过控制癌基因如c-MYC的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白，从而调控基因转录，亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。 肿瘤细胞中BET的活性增加可导致促肿瘤蛋白MYC的高表达，进而促进肿瘤的生长。MYC作为转录因子，是一个经典的致癌基因，因其蛋白结构散乱而长期难以被直接靶向，而BET抑制剂的开发正好解决这一难题，同时选择性BET抑制剂的开发有望解决上一代同时靶向BD1和BD2结构域所带来的副作用，包括BD1选择性抑制剂、BD2选择性抑制剂和BRD4选择性抑制剂。 据不完全统计，与JAB-8263同靶点（BRPF2）的在研BET抑制剂共计18款，其中进入临床的有10款，选择性靶向BRPF2的BET抑制剂9款，包括进入临床2期研究的Alobresib、BMS-986158、JAB-8263和ZEN-3694等。 总体来看，BET抑制剂开发这条赛道已经拥挤了起来，好在加科思声称其自主研发的创新药JAB-8263是现有同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，临床前研究显示，JAB-8263可在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，包括血液肿瘤和实体瘤。加科思目前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIa期临床研究，我们期待后续的表现。 KRAS G12C抑制剂 相较于其它靶点，当前KRAS G12C靶点药物的开发可谓是卷到极致，据不完全统计，当前在研的KRAS抑制剂高达158种，其中小分子化药89款，进入临床研究阶段的41款，其中两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进制药的Sotorasib和Mirati Therapeutics的Adagrasib。 其次进展最快的是诺华制药的JDQ-443和罗氏制药的GDC-6036，已达临床3期。然后是进入临床2期研究的KRAS G12C抑制剂，包括加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553、劲方医药的GF-105（GFH925或IBI-351）、勤浩医药的GH-35等。 JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C变构抑制剂，1期临床数据显示该药具有良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳分子。截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。根据已公布的数据可以看出，在同类产品中，KRAS G12C抑制剂JAB-21822的ORR和DCR具有竞争优势，有望在后续的竞争中分得一块蛋糕，但患者人数仍然较少，有待在进一步的实验中验证该结果。 JAB-21822不但能单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，而且与SHP2抑制剂JAB-3312（NCT05288205）、EGFR抑制剂西妥昔单抗（NCT05002270、NCT05194995）、PD-1单抗联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。 总结 加科思药业依托其独有的诱导变构药物发现平台，针对六大肿瘤信号通路开发创新药物，在靶点布局和临床进展上争做全球领先，逐渐建立起自己的肿瘤治疗护城河，是一个创新力十足且前景光明的制药公司，希望加科思药业的在研药物早日获批，造福广大患者！ 参考来源： 1.《致力于“不可成药”靶点的加科思，能否超越埃克替尼的成就？》，丰硕创投，2021 2.加科思官网，2022 3.智慧芽新药情报库 4.《加科思厂子都建起来了，野心很大啊……》，腾讯网，2022 5.Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development，2021-3 6.《BET抑制剂的开发进展》，雪球网，2021-10 7.《全球第二款KRAS 抑制剂获批上市，adagrasib能否成功逆袭？》，医学界，2022-12 8.《D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤》，健康界，2022-12 9.《国产抗癌药JAB-21822向最难攻克的KRAS靶点宣战！》，健康界，2022-6 10.《获批突破性疗法！国产KRAS肺癌新药JAB-21822突围！》，健康界，2022-12 11.《2022 AACR | ORR达57%，KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相！》，医脉通，2022-4 12.《非小细胞肺癌KRAS G12C抑制剂GDC-6036客观缓解率53%》，全球肿瘤医生，2022-8