Rifamycin Sodium

利福昔明于 1987 年在意大利以 Normix 的商品名获得监管部门批准，用于治疗胃肠道疾病，随后欧洲药品管理局(EMA) 也对其进行了更广泛的授权，包括2012 年获批的Xifaxan 550 mg，用于预防肝性脑病复发。在美国，食品药品监督管理局 (FDA)于 2004 年首次批准利福昔明 (Xifaxan) 200 毫克用于治疗由非侵袭性大肠杆菌引起的非侵袭性旅行者腹泻，2010 年批准剂量增至 550 毫克用于治疗肝性脑病 (HE)，并于 2015 年进一步批准用于治疗腹泻型肠易激综合征 (IBS-D)。     自 2020 年代初以来，包括欧洲和亚洲部分地区在内的特定市场已开始销售仿制药，但截至2025 年，美国尚无 FDA 批准的仿制药，尽管已授予一些仿制药临时批准，但由于专利保护，这些仿制药仍需等待 2029 年 10 月到期才能全面上市。截至 2025 年 11 月，FDA 已授予多个仿制药临时批准，包括 2025 年 1 月授予 Amneal Pharmaceuticals 和 2025 年 10 月授予 Biocon Pharma 的批准，但由于专利保护，这些仿制药的全面批准仍待审批。 2025-11-25，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）公布了2027年Wegovy、Trelegy及其他13种药物的联邦医疗保险（Medicare）价格，其中包括Xifaxan。 美国《通胀削减法案》医保药品价格谈判 利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，其特征在于在利福霉素核心结构上添加了一个吡啶并咪唑环，这使其在胃肠道中不被吸收。分子量为785.89 g/mol。该化合物为红橙色结晶性粉末。 利福昔明在水中的溶解度很低，约为0.007 mg/mL，几乎不溶于水，因此被归类为生物药剂学分类系统（BCS）IV类药物。它可溶于甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯和二甲基亚砜（DMSO）等有机溶剂，在DMSO中的溶解度约为10 mg/mL，在其他溶剂中的溶解度更高。其pKa值为6.77，表明其具有两性离子特性，这归因于其酸性和碱性官能团，从而影响其pH依赖性溶解度——在pH 4.5至7.4范围内变化不大，但在pH值较高（如10）时溶解度显著增加。 就稳定性而言，利福昔明对光敏感，但在固态下，其在光解条件下表现出稳定性，暴露于紫外光下不会发生显著降解。它在pH 1至7范围内保持稳定，对酸水解和中性条件具有耐受性，但在碱性环境和氧化应激下会发生降解。在标准储存条件下，利福昔明制剂的保质期为3年，除避光防潮外，无其他特殊要求。 作用机制： 利福昔明是一种半合成的利福霉素衍生物，它通过与细菌DNA依赖性RNA聚合酶的β亚基结合发挥抗菌作用，从而抑制细菌RNA转录和随后的蛋白质合成。这种作用使其对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌（包括许多肠道病原菌）具有杀菌活性。 由于全身吸收不好，该抗生素在胃肠道内表现出广谱抗菌活性，其作用主要集中在肠腔内，可有效杀灭大肠杆菌、拟杆菌属和梭菌属等病原体。然而，它对某些微生物的疗效有所降低。 除了直接的抗菌作用外，利福昔明还能减少细菌对肠道上皮的黏附和穿过黏膜屏障的转移，从而发挥其在胃肠道疾病治疗中的疗效。此外，它还能作为孕烷X受体（PXR）的激动剂，调节肠道动力，并通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路和减少促炎细胞因子的产生发挥抗炎作用。 对利福昔明的耐药性仍然相对较低，主要由细菌外排泵介导，这些外排泵将药物排出细胞外，但与其他利福霉素类药物相比，临床上出现的耐药性有限。对敏感肠道病原体的最低抑菌浓度 (MIC) 通常在 4 至 64 μg/mL 之间，支持其以标准口服剂量使用。 在非抗菌情况下，例如肠易激综合征 (IBS)，利福昔明表现出与杀灭微生物无关的抗炎特性，包括降低黏膜中白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-17 (IL-17) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等细胞因子的水平。 药代动力学： 利福昔明口服吸收率低，生物利用度低于0.4%，因此其作用主要局限于胃肠道。口服后，药物在粪便中浓度很高，通常超过5000μg/g，例如，感染性腹泻患者每日服用800 mg，连续服用三天后，粪便中药物浓度可达约8000 μg/g。这种有限的吸收最大限度地减少了全身暴露，同时最大限度地发挥了肠道局部抗菌作用。 由于利福昔明的吸收率极低，其在胃肠道外的分布也十分有限，健康个体的血浆浓度通常低于 10 ng/mL。由于该药物几乎不被吸收，主要作用于局部，因此不会显著渗透到组织或全身循环中。在肝性脑病患者中，血浆浓度可能达到 14–52 ng/mL，但总体分布仍然有限。 利福昔明主要在肝脏通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢，其代谢途径包括脱乙酰化、脱甲基化和羟基化等；然而，由于该药物主要分布于肠道且全身浓度较低，肝脏代谢作用微乎其微。体外研究表明，利福昔明仅占血浆放射性的约18%，其余部分归因于其代谢产物。 利福昔明主要经粪便排泄，约96%～97%的剂量以原形从粪便中排出，不足1%经肾脏排泄。根据健康受试者和腹泻型肠易激综合征患者的血浆浓度，其消除半衰期约为6小时。肝功能损害患者的全身暴露量显著增加，曲线下面积（AUC）值约为健康个体的10～21倍，具体数值取决于肝功能损害的严重程度（Child-Pugh A～C级），但绝对浓度仍相对较低。 临床用途： 旅行者腹泻 旅行者腹泻（TD）是国际旅行者最常见的疾病，影响着前往拉丁美洲、非洲、中东和亚洲等高风险地区的30%至70%的游客。它表现为急性胃肠道感染，通常定义为24小时内排出三次或三次以上不成形粪便，常伴有腹部绞痛、便急或低烧等症状。非侵袭性大肠杆菌，特别是产肠毒素大肠杆菌（ETEC），是主要的致病菌，在这些地区占病例的30%至50%，因此也是利福昔明治疗的主要靶点。 利福昔明于 2004 年获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上成人和儿童患者因非侵袭性大肠杆菌引起的旅行障碍。获批的治疗方案为每次口服 200 毫克，每日三次，连续服用 3天，可随餐服用或空腹服用，这种短期疗程可最大限度地减少对旅行计划的干扰。 在随机对照试验中，利福昔明显示出很高的疗效，在24至48小时内，60%至85%的非痢疾性腹泻患者的临床症状得到缓解，而安慰剂组的症状持续时间则明显更长。这些研究主要在墨西哥和牙买加等高发地区进行，强调了利福昔明能够将病程缩短1至2天，并降低相关发病率，且不会比安慰剂增加不良反应。 美国传染病学会 (IDSA) 指南推荐利福昔明作为成人无发热、非痢疾性腹泻的一线抗生素选择，尤其是在存在氟喹诺酮类耐药性问题时。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 也推荐利福昔明用于治疗中度非侵袭性腹泻，并建议同时进行补液以预防脱水。然而，利福昔明对志贺氏菌或弯曲杆菌等侵袭性病原体无效，此类病例的治疗失败率高达 50%，因此需要使用阿奇霉素等其他抗生素。对于非痢疾性腹泻，可联合使用洛哌丁胺以缓解症状，减少排便次数和腹部绞痛。 腹泻型肠易激综合征 2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准利福昔明（Xifaxan）550毫克片剂用于治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS-D），其依据是3期临床试验中证实该药能缓解症状。推荐疗程为每次口服550毫克，每日三次，疗程14天，症状复发时可重复疗程。 在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的背景下，利福昔明通过调节肠道菌群来应对潜在的细菌过度生长和相关炎症，这些因素会导致腹痛、腹胀和粪便性状改变等症状。这种非全身性抗生素靶向胃肠道中的致病菌，吸收量极低，从而减少毒力因子和上皮细胞移位，进而缓解IBS-D。3期临床试验（TARGET 1和TARGET 2）显示，为期2周的疗程可使约40%的患者整体IBS症状得到充分缓解，而安慰剂组的缓解率为32%，且腹痛和粪便性状均有显著改善（P < 0.001）。 一项为期24周的3期再治疗研究（TARGET 3）表明，对于复发性腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的有效患者，最多可额外接受两个14天疗程的利福昔明治疗，从而持续缓解症状，其综合终点缓解率达到38-51%（与安慰剂组相比），且未发现细菌耐药性增加或肠道菌群组成发生不良变化。这种方法支持对复发症状进行周期性治疗，同时保持疗效。 利福昔明适用于经适当诊断评估排除感染性病因后，对饮食调整或其他非抗生素疗法反应不佳的中重度腹泻型肠易激综合征（IBS-D）成人患者。诊断符合罗马IV标准，要求在过去3个月内每周至少1天出现复发性腹痛，并伴有以下至少两项：排便相关疼痛、排便频率改变或大便性状改变。IBS-D亚型定义为：超过25%的大便为稀便/水样便，少于25%的大便为硬便/块状便，且无器质性或炎症性疾病的证据。 肝性脑病 利福昔明于 2010 年获得 FDA 批准，用于降低成人肝病患者发生显性肝性脑病(OHE) 的风险。推荐剂量为每次口服 550 mg，每日两次，作为乳果糖疗法的辅助药物，长期服用。 一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NRH-302）的临床证据表明，与安慰剂相比，利福昔明可显著延长首次肝性脑病（OHE）突破发作的时间，持续时间超过6个月，风险比为0.42（95% CI，0.28-0.64；P<0.001），风险降低了58%。该研究纳入了299例既往OHE发作后病情缓解的患者，利福昔明使突破事件的发生率从安慰剂组的63.9%降低至43.9%。 利福昔明通过发挥其在肝性脑病中的作用，作为一种不被吸收的抗生素，靶向肠道菌群，抑制产生尿素酶的细菌，从而减少肠道中氨的产生和吸收。氨水平的降低有助于缓解肝硬化患者高氨血症相关的神经精神症状，其全身吸收极少，从而促进了其在肠道的局部作用。 美国肝病研究协会 (AASLD) 指南建议，对于曾发生过两次或两次以上肝性脑病 (OHE) 的肝硬化患者，应将利福昔明作为乳果糖的附加疗法，用于二级预防，以防止复发。 使用西黑文标准监测患者的反应和肝性脑病的严重程度，该标准将肝性脑病分为0 级（轻微，无明显症状但有轻微认知改变）至 IV 级（昏迷，对刺激无反应）。I-II级表示轻度至中度认知障碍，伴有意识混乱和扑翼样震颤，而 III-IV 级则反映出严重的定向障碍和意识模糊。 艰难梭菌感染 利福昔明常被超适应症用于治疗复发性艰难梭菌感染（CDI），尤其适用于标准抗生素治疗后多次复发的病例。常用的治疗方案是：先服用利福昔明400 mg，每日三次，持续14天；之后再服用200 mg，每日三次，持续14天，通常在万古霉素疗程之后进行。这种脉冲式治疗旨在延长残留艰难梭菌孢子的清除时间，并降低初始治疗失败患者的复发风险。小型试验显示出令人鼓舞的疗效；例如，在一项针对8例多次复发性CDI患者的研究中，患者在接受万古霉素治疗后，使用利福昔明400 mg，每日三次，持续两周，其中7例患者治愈且未立即复发。 利福昔明用于治疗复发性艰难梭菌感染的理论依据在于其不被吸收的特性，这使得其在粪便中浓度较高，能够直接靶向肠道内的艰难梭菌，同时最大限度地减少全身暴露和对肠道菌群的干扰。与全身性抗生素相比，这种特性降低了促进耐万古霉素肠球菌或其他耐药菌株产生的风险，因为利福昔明主要在胃肠道内发挥选择压力。此外，利福昔明已被纳入粪便微生物移植（FMT）方案中，用于治疗多次复发性艰难梭菌感染，它可以通过抑制残留病原体来帮助稳定移植后的肠道菌群。 临床研究证据支持利福昔明在降低复发率方面的作用。一项随机安慰剂对照研究——RAPID试验发现，在标准艰难梭菌感染（CDI）治疗后使用利福昔明似乎能使体弱老年患者的复发率降低一半，但由于招募困难，统计效力有限。在部分多次复发的患者中，利福昔明追加治疗方案已显示出预防复发的疗效，一项初步研究报告称，与安慰剂相比，利福昔明可降低复发性腹泻的发生率。然而，利福昔明与非达霉素的直接比较研究有限，在头对头试验中，利福昔明通常被视为一种替代药物，而非优于非达霉素。 根据美国传染病学会 (IDSA) 指南，利福昔明可作为多次艰难梭菌感染 (CDI) 复发患者的挽救治疗选择，通常作为万古霉素减量或脉冲式万古霉素治疗方案的后续用药，但不推荐作为一线或初始治疗方案。由于证据更为充分，非达霉素或万古霉素仍然是首选的一线治疗药物。 艰难梭菌对利福昔明的耐药性令人担忧；虽然此前由于该药全身吸收差且作用于肠道局部，限制了广泛的选择压力，因此其耐药性发展被认为较低，但2024年的一项研究表明，在接受利福昔明预防肝性脑病的患者中，可能存在对万古霉素（一种最后的抗生素）的交叉耐药性，这凸显了在复发病例中持续进行药敏监测的必要性。 其他人类用途 利福昔明已被研究用于治疗小肠细菌过度生长（SIBO），这是一种以小肠内细菌过度繁殖为特征的疾病，会导致腹胀和腹痛等症状。临床研究表明，每日三次，每次 550 mg，持续 14 天的治疗方案，基于乳果糖呼气试验，细菌清除率约为 60-70%，并伴有胃肠道症状的改善。荟萃分析也支持这一治疗方案，这些分析表明利福昔明能够有效降低细菌负荷，且全身吸收不明显。 对于憩室病，利福昔明常被超适应症用于预防单纯性憩室炎的复发，尤其适用于有症状的病例。意大利的多中心试验评估了利福昔明的周期性治疗方案，即每月连续7-10天每日服用400毫克，并配合高纤维饮食，结果显示，与单独补充纤维相比，复发风险降低了约60%。这些研究强调了利福昔明在调节肠道菌群、缓解憩室病患者症状和降低并发症发生率方面的作用。 新兴应用包括溃疡性结肠炎的维持治疗，每日服用 800-1200 毫克缓释肠溶制剂可使轻度至中度患者达到临床缓解，并在开放标签扩展研究中观察到持续疗效。在与炎症性肠病相关的回肠贮袋炎中，低剂量利福昔明（每日 200 毫克）在初步研究中可使依赖抗生素的患者维持缓解长达 3 个月，并降低复发率。2020年代初期的初步数据显示，利福昔明可能有助于解决与 COVID-19 相关的肠道菌群失调，建议每日服用 600-800 毫克以恢复肠道菌群平衡并减轻感染后持续存在的胃肠道症状。 这些用途的大部分证据来自 II-III 级研究，包括随机对照试验和观察性数据，但由于缺乏大规模、长期的结果，利福昔明仍属于超适应症用药，尚未获得 FDA 批准用于治疗小肠细菌过度生长、憩室病或这些研究性适应症。 正在进行的试验正在探索利福昔明在克罗恩病中的作用，以诱导活动期病例缓解，以及作为肝硬化的抗生素预防，以预防自发性细菌性腹膜炎。其中，II 期研究正在评估每日550-1100 毫克的剂量对稳定肠道菌群和减少并发症的作用。 已知对利福昔明、任何利福霉素类抗菌药物或制剂中任何成分过敏的患者禁用利福昔明，因为曾有报道称其会引起剥脱性皮炎、血管神经性水肿和过敏反应等严重反应。 对于严重肝功能损害（ Child-Pugh C级）患者，由于代谢和清除率降低，可能导致全身暴露量增加，因此建议谨慎用药；通常无需调整剂量，但建议密切监测潜在的药物蓄积。动物研究表明，利福昔明可能对胎儿造成伤害；妊娠期间仅当潜在获益大于对胎儿的潜在风险时方可使用，因为动物研究表明，剂量超过人体暴露量时会对胎儿发育产生不良影响。哺乳期妇女尚不清楚利福昔明是否会分泌到人乳中；由于口服吸收不良，预计乳汁中药物浓度不会很高，但应考虑到治疗对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。 对于腹泻的适应症，例如旅行者腹泻或伴有腹泻的肠易激综合征，若出现发热、便血或疑似除非侵袭性大肠杆菌以外的其他病原体感染，则不建议使用利福昔明；在开始治疗前，应进行适当的诊断检查，包括粪便检查，以排除感染性或炎症性疾病。长期用于治疗肝性脑病时，可能需要定期进行肝功能检查以监测任何变化，尤其是在合并基础肝病的患者中。利福昔明在12岁以下儿童旅行者腹泻或18岁以下肝性脑病患者中的安全性和有效性尚未确定，现有数据有限。 利福昔明没有黑框警告，但不应用于治疗全身性细菌感染，因为其吸收率低，可达到的全身浓度有限。 已获批适应症： 国内上市原研药品：200mg -对利福昔明敏感的病原菌引起的肠道感染（包括急性和慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎等）； -预防胃肠道手术期时术前术后的感染性并发症； -用于高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗。 美国上市原研药品：XIFAXAN 200mg,550mg 为减少耐药菌的产生并维持利福昔明及其他抗菌药物的疗效，利福昔明用于治疗感染时，应仅用于治疗或预防已证实或高度怀疑由敏感菌引起的感染。如有细菌培养和药敏试验结果，应将其作为选择或调整抗菌治疗方案的依据。如无此类数据，可参考当地的流行病学和药敏模式进行经验性治疗。 旅行者腹泻 XIFAXAN适用于治疗由非侵袭性大肠杆菌引起的成人和12岁及以上儿童患者的旅行者腹泻（TD）。 使用限制 XIFAXAN 不应用于伴有发热或便血的腹泻患者，或由大肠杆菌以外的病原体引起的腹泻患者[参见警告和注意事项、临床药理学、临床研究]。 肝性脑病 XIFAXAN适用于降低成人显性肝性脑病（HE）复发的风险。 在 XIFAXAN 治疗肝性脑病的安慰剂对照试验中，91% 的患者同时服用乳果糖。无法评估未同时服用乳果糖的患者的治疗效果差异。 XIFAXAN 尚未在 MELD（终末期肝病模型）评分>25 的患者中进行研究，安慰剂对照试验中只有 8.6% 的患者 MELD 评分超过 19。肝功能障碍更严重的患者全身暴露量增加 [参见警告和注意事项、特殊人群用药、临床药理学]。 腹泻型肠易激综合征 XIFAXAN适用于治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。 俄罗斯上市原研药品：200mg,400mg,550mg（各规格辅料成分一致） 200mg,400mg规格适应症：涵盖国内上市原研药品所有已获批适应症 成人及12岁以上儿童： 治疗由对利福昔明敏感的细菌引起的胃肠道感染： 急性胃肠道感染； 旅行者腹泻； 肠道细菌过度生长综合征； 肝性脑病； 症状性单纯性憩室病； 慢性炎症性肠病； 预防结直肠手术期间的感染并发症。 550mg规格适应症：仅用于肝性脑病 18 岁及以上成人： 用于降低临床表现明显的肝性脑病急性发作的发生率。 用法用量： 国内上市原研药品：200mg 肠道感染-推荐剂量： 成人和 12 岁以上儿童：口服每次 1 片，每天 4 次，每 6 小时 1 次； 手术前后预防感染-推荐剂量：  成人和 12 岁以上儿童：口服每次 2 片，每天2次，每 12 小时 1 次； 高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗-推荐剂量： 成人和 12 岁以上儿童：口服每次 2 片，每天3 次，每 8 小时 1 次； 本品可随食物或不随食物服用。可根据医嘱调节剂量和服用次数。除非是遵照医嘱的情况下，每一疗程不应超过 7 天。 肝功能损害 对肝功能不全患者不需要进行剂量调整（见【注意事项】和【药代动力学】）。 肾功能损害 虽然预期不进行剂量变化，但应慎用于肾功能损害患者（见【药代动力学】）。 俄罗斯上市原研药品：200mg,400mg,550mg（各规格辅料成分一致）： 200mg,400mg规格： 2片200mg片等同于1片400mg片 剂量 本品可口服，用水送服，不受进餐影响。 治疗腹泻，成人及12岁以上儿童每6小时服用1片200毫克片剂，或每12小时服用1片400毫克片剂。旅行者腹泻的疗程不应超过3天。 治疗肝性脑病，成人及12岁以上儿童每8小时服用400毫克。 预防结直肠手术后并发症，成人及12岁以上儿童每12小时服用400毫克。预防性用药应在术前3天开始。 治疗细菌过度生长综合征，成人及12岁以上儿童每8-12小时服用400毫克。 对于有症状的单纯性憩室病，成人和12岁以上儿童的处方剂量为每8-12小时服用200-400毫克。 对于慢性炎症性肠病，成人和12岁以上儿童的处方剂量为每8-12小时服用200-400毫克。 所有适应症的疗程均不应超过7天，具体疗程取决于患者的病情。如有必要，重复疗程的间隔时间不应少于20-40天。总疗程取决于患者的临床状况。 剂量和给药频率可根据医生的建议进行调整。 特殊患者群体 老年患者 老年患者无需调整剂量，因为利福昔明的安全性和有效性数据未显示老年患者与年轻患者之间存在任何差异。肾功能受损患者 无需调整剂量；但是，该药物应谨慎用于此类患者（参见“药代动力学”部分）。 肝功能受损患者 肝功能受损患者无需调整剂量；但对于重度肝功能受损患者，应谨慎使用本药（参见“药代动力学”部分）。 12 岁以下儿童 在 12 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。 550mg规格： 给药方案 本品可口服，用水送服，不受进食影响。 推荐剂量为每次 550 mg，每日两次，用于长期治疗以降低临床显著性肺栓塞（PE）急性发作的发生率（参见“药理作用”、“药代动力学”和“特殊说明”部分）。 临床疗效是在一项为期 6 个月的对照研究中确定的。在该研究中，91% 的患者同时接受了乳果糖治疗（参见“药理作用”部分）。 若使用超过 6 个月，应考虑个体获益风险比，包括肝功能障碍进展的可能性（参见“药理作用”、“药代动力学”和“特殊说明”部分）。 特殊患者群体 老年患者 老年患者无需调整剂量，因为安全性和有效性研究表明，老年患者与年轻患者之间无差异。 肝功能不全患者 肝功能不全患者无需调整剂量（参见“特殊说明”）。 肾功能不全患者 肾功能不全患者无需调整剂量。但建议肾功能不全患者谨慎使用（参见“药代动力学”）。 儿童 在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。 美国上市原研药品：XIFAXAN 200mg,550mg 旅行者腹泻的剂量 XIFAXAN 的推荐剂量为每次口服 200 毫克，每日三次，连续服用 3天。 肝性脑病的剂量 XIFAXAN 的推荐剂量为每次口服 550 毫克，每日两次。 治疗腹泻型肠易激综合征的剂量 利福昔明（XIFAXAN）的推荐剂量为每次口服550毫克，每日三次，疗程14天。如果患者症状复发，可使用相同的剂量方案进行最多两次的再治疗。 给药 XIFAXAN 可与食物同服或空腹服用 [参见临床药理学（ 12.3）]。 国内上市申报情况： 利福昔明片，原研+10家国产（无过评厂家）上市 利福昔明胶囊，4家上市 利福昔明干混悬剂，4家上市 无新报产厂家，无提交一致性评价补充申请厂家；浙江远力健登记了BE试验 FDA仿制药开发指南本品个论： 推荐研究：两种方案：（1）四项药代动力学生物等效性研究和体外生物等效性研究（溶出度比较）；或（2）四项药代动力学生物等效性研究、体外生物等效性研究（溶出度比较）和两项临床终点生物等效性研究。 如果试验产品配方在非活性成分方面与参比制剂 (RLD) 在定性 (Q1) 和定量 (Q2) 上相同，则可通过进行体内生物等效性研究（以药代动力学终点为指标）和体外生物等效性研究（比较溶出度）来确定生物等效性。 市场信息： 利福昔明口服剂型全球销量情况（单位：片（其他剂型折算成等剂量片剂），IMS数据库） 利福昔明口服剂型在国内的年销量还远远低于在意大利，印度，西班牙即美国等国家的年销量。2024年在意大利，印度，西班牙及美国等国家的年销量（单位:片，其他剂型折算成等剂量片剂）分别为：1.91亿片，2.11亿片，0.74亿片，0.52亿片。利福昔明片在国内还有很大的市场增长空间。 利福昔明口服剂型国内院内销量情况 利福昔明口服剂型国内院内销售额情况 制剂信息： 原料药：利福昔明，4-脱氧-4’-甲基吡啶[1’2’-1,2]-咪唑并[5,4-环]利福霉素SV，α晶型 国内上市原研药品： 本品为圆形双凸粉色薄膜衣片，直径10毫米。 英国上市原研药品：XIFAXANTA 200 mg 薄膜衣片。 粉红色圆形双凸薄膜包衣片剂，一面印有“AW”字样。 片芯：羧甲淀粉钠（A型）、甘油二硬脂酸酯、胶体无水二氧化硅、滑石、微晶纤维素 包衣：羟丙甲纤维素、二氧化钛（E171）、依地酸二钠、丙二醇、红色氧化铁（E172） 根据原研专利CN201180012550.X得知，本品采用干法制粒 将羟乙酸淀粉钠（羧甲基淀粉钠）、二硬脂酸甘油酯、滑石粉和微晶纤维素分别以表6中报道的量称重，并过0.8mm的筛。然后将它们置于V-型粉末混合机中，并将该混合物搅拌至少30分钟。 将该粉末混合物与相应的量利福昔明加入连续压紧-制粒机器的加料斗中，其产生具有需要的标准的颗粒。 然后将颗粒中加入二硬脂酸甘油酯、滑石粉、微晶纤维素、无水胶体二氧化硅，所有这些原料都预先过0.5mm的筛。将无水胶体二氧化硅和微晶纤维素在过筛前预先混合。然后将该混合物放回混合机中，并混合7分钟。通过装备有直径10mm的凹冲的旋转压片机Kilian或同类机器压制颗粒以得到片剂。在适合的场所在小气候控制下进行包衣操作。 将片剂在41°C-43°C的温度通过温空气加热，并将薄膜衣材料喷于片剂上。在包衣期的末尾，将片剂在41°C-43°C的温度通过温空气干燥30分钟。 通过进行依据欧洲药典6.3版20901号第3943-3945页的测试得知，根据上述制备方法得到的片剂的崩解时限为5分钟。 专利信息：关键专利已失效 技术类型 申请号 申请日期 标题 申请人 法律状态 组合物，制剂 CN201180012550.X 2011.03.04 利福昔明粉末、制备其的方法和用于获得长效作用的含所述利福昔明的控释组合物 意大利阿尔法韦士曼制药公司 终止 组合物（与原研处方不同） CN201280037507.3 2012.07.26 包含利福昔明的药物组合物、其制备方法及其在治疗阴道感染中的应用 意大利阿尔法韦士曼制药公司 有权 速释型组合物（处方与已上市药品不同） CN201780060659.8 2017.09.29 利福昔明的固态分散形式 萨利克斯药品公司 有权 组合物（胃稳定的利福昔明颗粒） CN200680007595.7 2006.03.06 包含利福昔明的胃稳定药物制剂 意大利阿尔法韦士曼制药公司 有权 治疗肝性脑病的方法 CN200980149079.1 2009.10.02 治疗肝性脑病的方法 萨利克斯药品有限公司 驳回失效 晶型μ制备方法 CN201280017937.9 2012.02.10 利福昔明的形式及其用途 萨利克斯药品有限公司 有权 利福昔明的多晶型物ζ、多晶型物η、多晶型物ι、多晶型物ι-dry、多晶型物ι-dry’或多晶型物B。 CN201180019383.1 2011.02.16 利福昔明的晶型及其用途 萨利克斯药品有限公司 驳回 多晶型物ζ CN201510545661.7 2011.02.16 利福昔明的晶型及其用途 萨利克斯药品有限公司 逾期视撤 多晶型物ζ CN200980115558.1 2009.02.25 利福昔明的多种形式及其用途 萨利克斯药品有限公司 终止 纯化方法 CN202210845686.9 2022.07.19 一种利福昔明的纯化方法及其在利福昔明片剂中的应用 重庆圣华曦药业股份有限公司 中通出案待答复 γ晶型制备方法 CN201710010821.7 2017.01.06 γ晶型利福昔明的制备方法和用途 成都樵枫科技发展有限公司 有权 多晶型η CN201410468373.1 2009.02.25 利福昔明的多种形式及其用途 萨利克斯药品有限公司 驳回 β多晶型物制备方法 CN200780033005.2 2007.07.31 使用多元醇来获得利福昔明的稳定的多晶型形式 意大利阿尔法韦士曼制药公司 未缴纳年费终止失效 δ多晶型 CN200510085122.6 2005.07.20 利福昔明的新多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 阿尔法瓦塞尔曼有限公司 到期 γ无定形 CN200810086932.7 2004.11.04 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 意大利阿尔法韦士曼制药公司 到期 多晶型物β CN200810086930.8 2004.11.04 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 意大利阿尔法韦士曼制药公司 到期 α多晶型 CN200480003022.8 2004.11.04 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 阿尔法瓦塞尔曼有限公司 到期 ζ晶型制备方法 CN201310459216.X 2013.09.30 一种新晶型利福昔明ζ及其制备方法 浙江思贤制药有限公司 有权 缓释组合物 CN200810215513.9 2008.09.04 一种利福昔明缓释制剂组合物及其制备方法 山东淄博新达制药有限公司 逾期视撤失效 肠溶缓释制剂组合物 CN200810215515.8 2008.09.04 一种利福昔明肠溶缓释制剂组合物及其制备方法 山东淄博新达制药有限公司 驳回失效