Rifamycin Sodium

结核病（tuberculosis，TB）是一个全球性的公共卫生问题，严重危害公众健康。全球约有1/4的人口感染结核分枝杆菌，虽然有持续的体内细菌存活，但是被人体的免疫控制，没有活动性结核（active tuberculosis，ATB）的临床症状，称为结核潜伏感染（latent TB infection, LTBI）。研究表明，5%～15%的潜伏感染者在其一生中会发展为ATB，而在免疫抑制的患者中进展的风险将不同程度升高。LTBI是TB巨大的储蓄池，在结核低流行地区，超过80%的TB病例是由潜伏感染重新激活引起的，这些病例是可以通过预防性治疗来防止发病的。因此， WHO和中国结核病预防性指南都推荐对LTBI的高风险人群进行筛查和预防性治疗，作为终结结核流行的关键策略。 中国有大量结核分枝杆菌的潜伏感染者，在免疫抑制剂使用日益广泛的背景下，宿主免疫功能降低让LTBI的再激活风险大大增加。因此，免疫抑制剂与LTBI的激活问题变得尤为重要。目前，WHO的指南中仅对TNF-α拮抗剂使用提出了系统性开展LTBI筛查和预防性治疗的明确要求，随着生物制剂的种类不断增加和广泛应用，是否在使用特定的免疫抑制剂前开展LTBI筛查和预防性治疗让越来越多的临床医师感到困惑，不同指南之间也存在矛盾。 因此，国家传染病医学中心（复旦大学附属华山医院）结核潜伏感染研究小组委托复旦大学图书馆相关人员（文献支持组）检索国内外相关文献，撰写了《免疫抑制剂与结核潜伏感染激活的临床专家共识（2025年版）》（以下简称"共识"）。本共识基于国内外最新的循证医学证据，并经过专家组多次研讨达成如下共识后撰写成文，供同道参考借鉴。 本共识的制订方法和流程主要基于2014年WHO发布的《世界卫生组织指南制订手册》和2016年中华医学会发布的《制订/修订〈临床诊疗指南〉的基本方法及程序》，并依据指南研究与评价工具（AGREE Ⅱ）和卫生保健实践指南的报告条目（RIGHT） 的具体要求进行制订和报告全文。本指南已在国际实践指南注册平台（Guidelines International Network, GIN）进行注册。 证据检索 文献支持组针对每个数据库的特点，采取主题词和自由词相结合的方式分别检索了PubMed、EmBase、Web of Science、CochraneLibrary、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台等数据库。此外，在NICE、GIN、SIGN、AHRQ/NGC、Guideline Central等指南数据库查找相关指南，翻阅其参考文献目录作为补充检索。检索时间为2023年9月至2023年11月（并于2024年12月9日进行新发表文献的补充检索），文献的发表时间和语种未做限制。检索到的文献导出后应用Endnote文献管理软件进行数据去重。 文献筛选 完成证据检索后，国家传染病医学中心（复旦大学附属华山医院）结核潜伏感染研究小组针对每种药物的文献均由2名成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体问题的文献，完成筛选后2人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。 证据分级和推荐强度分级 针对每一个临床问题，基于已有的、或者新制作的系统评价和荟萃分析，综合效应量并进行证据质量评价。本共识采用GRADE方法针对相关证据质量进行评价。将证据质量分为高、中、低、极低4个等级。在证据分级过程中，考虑5个降级因素——局限性、不精确性、不一致性、间接性以及发表偏倚，3个升级因素——效应量大、剂量反应关系以及可能的混杂因素（负偏倚）。对于临床已有广泛应用、效应确切但没有临床研究证据支持的意见，证据级别标注为"良好实践声明（Good Practice Statement，GPS）"。完成证据分级后，将通过证据总结表呈现证据，形成指南证据体（ 表1 ）。 推荐意见的形成 共识专家组基于证据评价组提供的证据，同时考虑推荐意见的利弊、干预措施成本和专家的个人经验充分讨论后形成了每种药物的推荐意见（ 表1 ）。专家组先后经过2轮投票及3次线上讨论，同意推荐达80%及以上的为达成共识的临床问题，最终确定33个临床问题，并形成推荐意见。 共识工作组将持续关注免疫抑制剂临床应用领域的相关研究，根据证据更新情况，适时启动指南的更新工作。 临床问题1-31:以下免疫抑制剂使用前是否需要进行结核筛查及预防性抗结核治疗？ BT细胞消耗剂 CD20拮抗剂 CD20拮抗剂是一类用于治疗B细胞相关疾病的药物，它们通过与B细胞表面的CD20抗原相互作用，发挥其疗效。包括利妥昔单抗（rituximab），奥法图单抗（ofatumumab），奥比妥珠单抗（obinutuzumab）和奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）等。利妥昔单抗是一种靶向表达于B细胞表面的CD20分子的嵌合单克隆抗体。它最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤，后来被批准用于治疗对包括TNF拮抗剂在内的改善疾病的抗风湿药物（disease modifying antirheumatic drug, DMARDs）反应不充分的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)。 没有充分的证据表明利妥昔单抗的使用与TB相关。一项综合多项研究的述评分析综合9项随机对照试验，共3 623例RA患者中无一例在利妥昔单抗治疗期间出现TB。此外，在一系列针对干燥综合症、混合性冷球蛋白血症、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎及系统性红斑狼疮等患者的临床试验中，接受利妥昔单抗治疗的患者均未出现活动性TB。中国进行的一项随机双盲、安慰剂对照的药物3期临床试验中，3例（1.2%）RA患者在利妥昔单抗生物仿制药HLX01延长治疗期间出现TB。南非风湿性疾病数据库报道4例患者在接受利妥昔单抗治疗期间罹患TB，利妥昔治疗组结核发病率为0.498/100人年，远低于TNF拮抗剂治疗组（1.387/100人年） 。指南小组对该临床问题进行了系统评价，纳入以上3项研究，结果提示接受利妥昔单抗治疗的患者中结核发病率<0.0001 (95% CI 0.0000~0.0003/非人年)，异质性7.6%。 在两项相同的复发性多发性硬化症随机对照试验中，奥瑞利珠治疗组无一例TB报道。另一项多发性硬化症队列中，奥瑞利珠治疗组的71例患者在三年随访期内均未出现活动性TB。 推荐意见1：在使用CD20拮抗剂（利妥昔单抗、奥瑞利珠单抗）前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：中；推荐强度：强推荐） CD52拮抗剂 人CD52属于一种糖基磷脂酰肌醇锚定糖蛋白抗原，主要分布于淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞。目前上市的抗CD52单克隆抗体主要包括阿仑单抗，其主要作用为通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和细胞凋亡，消耗机体的B淋巴细胞和T淋巴细胞，来治疗多发性硬化、B细胞慢性淋巴细胞白血病等。 目前临床研究发现一部分患者在接受阿仑单抗治疗后出现活动性结核。在一项为期2年的随机对照III期试验中，376例接受阿仑单抗的多发性硬化患者中出现1例(<1%)来自结核流行区的患者发展为播散性肺结核。在一项针对中国香港华人的队列研究中，27例患者接受阿仑单抗治疗血液系统肿瘤和自身免疫性细胞减少症，其中3例因既往结核感染史接受预防性治疗，最终共发现有7名（25.9%）患者出现ATB，包括6例无既往结核感染史患者和1例接受异烟肼预防性治疗的患者，第1年和第2年的发病率为31%和45%。在日本的一项I期研究中，6名接受阿仑单抗治疗的B细胞慢性淋巴细胞白血病患者中出现了一例肺结核。但目前尚未有指南或共识针对阿仑单抗与ATB之间的关联性给出明确建议。指南小组对该临床问题进行了系统评价，纳入以上3项临床研究，结果提示接受阿伦单抗治疗的患者中结核发病率为3.36% (95% CI 0.0000~0.0955/人年)，异质性76%。 推荐意见2：在使用CD52拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：中；推荐强度：强推荐） CD38拮抗剂 CD38是具有单个跨膜片段的II型跨膜糖蛋白，在B细胞、T细胞、巨噬细胞、DC细胞、NK细胞等多种细胞上均有表达，可以参与多种细胞功能，例如淋巴细胞增殖、胰腺B细胞分泌胰岛素、T细胞活化等。CD38与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、肿瘤、糖尿病、骨质疏松症等。目前已经上市的靶向CD38的生物制剂主要为达雷妥尤单抗。 目前在使用达雷妥尤单抗人群中未发现活动性结核的发病。因此尚无充分临床证据说明达雷妥尤单抗与活动性结核显著相关。对于合并其他高结核感染风险的患者（如来自结核高发省份、有结核接触史或免疫功能低下的患者等），仍需根据个体情况综合评估是否需要进行结核筛查及预防性抗结核治疗。 推荐意见3：在使用CD38拮抗剂前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：专家意见；推荐强度：良好实践声明） 白介素（interleukin，IL）拮抗剂 IL-1拮抗剂 IL-1是一种由多种细胞分泌的促炎性细胞因子，有两个相关的基因IL1A和IL1B分别编码IL-1α和IL-1β，它们与细胞表面1型受体（IL-1RⅠ）结合后，激活一系列的炎性介质、趋化因子和其他细胞因子的释放，从而引发IL-1介导的炎症性疾病。通过阻断IL-1介导的信号转导可用于治疗自身炎症性疾病、关节炎、痛风等。目前IL-1拮抗剂有阻断IL-1α/1β（依那西普rilonacept）、IL-1β（卡那单抗canakinumab）或IL-1R（阿那白滞素anakinra）三种。 在一项121例风湿病患者接受生物制剂治疗的观察性研究中，报道了18例使用卡那单抗治疗的患者，其中6例LTBI予以异烟肼预防，均无活动性结核发病。另外有个别病例报道发现使用阿那白滞素治疗后导致结核发病，但因其同时或先后使用糖皮质激素或TNF-α拮抗剂治疗，结论存在一定偏倚。目前缺乏未预防性抗结核治疗的结核发病数据，因此，未能评估使用IL-1拮抗剂与LTBI再激活方面明确相关性。 推荐意见4：在使用IL-1拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） IL-6拮抗剂 IL-6是一种具有广泛免疫调节功能的细胞因子，对T、B淋巴细胞的增殖分化有重要作用。在结核免疫中，IL-6通过作用于Th17和Th22细胞的分化发挥抗分枝杆菌活性，但在结核性肉芽肿的维持中起次要作用。IL-6拮抗剂有两大类，针对IL-6受体的单克隆抗体有托珠单抗（tocilizumab，TCZ）和沙利尤单抗（sarilumab，SARI），针对IL-6的单克隆抗体是司妥昔单抗（siltuximab）。 2021年的一项纳入19项观察性队列研究的系统评价显示：在接受TCZ治疗的患者中，结核感染再激活的风险较小，经过24周到11年的随访，ATB的平均累积发生率是4.3%，但大多数研究规模较小，参与者中位数为49人，只有6项研究的参与者人数超过1 000人，因此各项研究之间异质性较大。2019年一项综述收集了来自30项随机对照试验（RCT）研究、国家生物制剂登记和国家卫生保健数据库的数据，评估了结核发病和TCZ使用的相关性，数据显示，在来自世界范围内的22661例接受TCZ治疗的RA患者中，有12例出现ATB，且这12例患者均来自于结核中/高发病率国家。而在接受SARI治疗的1933例RA患者中，无一例结核发病。因此，托珠单抗治疗期间，来自结核低发病率国家的LTBI再激活的风险低，来自结核中/高发病率国家分险相对高。 推荐意见5：使用IL-6拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） IL-12/23拮抗剂 IL-12、IL-23主要由树突状细胞、巨噬细胞等活化的固有免疫细胞分泌，进一步激活STAT3或STAT4，从而影响下游相关基因转录。乌司奴单抗（ustekinumab）通过和IL-12和IL-23的共有亚基p40特异性结合发挥作用。另一类特异性靶向结合IL-23的p19亚基的抑制剂还有米吉珠单抗（mirikizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）、古塞奇尤单抗（guselkumab）。 最新一项在中国68家医院进行的多中心回顾性队列研究中，评估了721例成人克罗恩病患者接受乌司奴单抗治疗，共有53例LTBI，其中25例接受了预防性抗结核治疗，经过50±15周治疗随访，数据显示，没有患者发生ATB。在韩国也有类似的研究报道，113例接受乌司奴单抗治疗的炎症性肠病患者，经过中位18.7个月的随访，均未发生ATB。然而，早期也有个别病例报道使用乌司奴单抗治疗后导致LTBI激活。另外，2020年发表了一项RCT研究，在130例合并LTBI的中重度银屑病患者中，69例随机分配到古塞奇尤单抗治疗组，并同时接受预防性抗结核治疗，随访到第100周时没有报告ATB病例。因此，根据目前文献报道，予以预防性抗结核治疗，IL-12/23拮抗剂导致结核发病的风险较低，但是未预防性抗结核治疗的发病风险证据缺乏。尽管证据质量较低，但基于专家的临床经验，考虑到IL-12/23拮抗剂可能增加结核感染的风险，专家一致认为在使用该药物前进行结核筛查及预防性抗结核治疗是必要的。 推荐意见6：在使用IL-12/23拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：强推荐） IL-17拮抗剂 IL-17在结核分枝杆菌感染不同阶段发挥不同作用，在感染早期阶段，介导免疫细胞在炎症部位聚集，启动早期免疫保护机制。随着结核分枝杆菌反复刺激，导致免疫失衡，造成肉芽肿内组织损伤和坏死。因此，IL-17在结核感染全过程均发挥了重要作用。司库奇尤单抗（secukinumab）和依奇珠单抗（ixekizumab）通过选择性中和IL-17A，抑制其下游效应。而布罗利尤单抗（brodalumab）通过阻断IL-17受体，产生类似的效果。 目前有较多关于评估IL-17拮抗剂治疗是否导致结核再激活的临床试验。2020年，一项系统评价发表了关于司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗在治疗银屑病期间导致结核发病的风险评估，最终共纳入23篇文献，其中12篇针对司库奇尤单抗，10篇针对依奇珠单抗，1篇回顾分析了这3种单抗的临床试验安全性。数据表明：2 044例患者接受司库奇尤单抗治疗，其中107例是LTBI且予以异烟肼和或利福平治疗，经过中位数364d的随访，无一例ATB发生；5 730例中重度银屑病患者接受依奇珠单抗治疗，在治疗52周时检测IGRA，若有新发的LTBI则退出研究或予以预防性抗结核治疗，此种情况下无ATB发生；4 464例结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test， TST)或干扰素释放试验(interferon-gamma release assay, IGRA )阴性的患者接受布罗利尤单抗治疗，有7例发生TST或IGRA阳转，但无ATB发生。最近，也有一项大规模、真实世界的队列研究，直接比较IL-17和TNF-α拮抗剂的安全性，发现IL-17拮抗剂包括司库奇尤单抗和依奇珠单抗，并不会增加结核发病风险（OR=0.126，95% CI：0.016-0.961，TNF-α拮抗剂OR=1）。因此，在预防性抗结核治疗的条件下，IL-17拮抗剂的使用在银屑病合并结核潜伏感染者并未增加ATB风险，但是未预防性抗结核治疗的发病风险证据缺乏。 推荐意见7：在使用IL-17拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 其他白介素拮抗剂 目前关于IL-2、IL-4、IL5、IL-13和IL-36拮抗剂导致结核发病的文献报道较少，尚待进一步研究。 T细胞共刺激分子拮抗剂 共刺激分子拮抗剂重组CTLA-4融合蛋白是一类生物制剂DMARDs，通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合，抑制T细胞的激活。目前上市的T细胞共刺激分子拮抗剂包括阿巴西普（abatacept）、贝拉西普（belatacept）。 2019年一项来自意大利的临床实践指南对多项以RA患者为研究对象应用阿巴西普的临床研究进行荟萃分析，包括17项RCT研究、2项队列研究、2项国家注册研究、1项上市后监督报告及2018年药品定期安全性更新报告数据进行了汇总分析，共计观察704 421 335人年，其中17例RA患者发生ATB，发病率0.08（95% CI 0.05–0.13），患者均来自结核中高负担国家；在共计594例银屑病性关节炎患者中开展的2项RCT均为观察到结核发病。Simon TA等对16项阿巴西普RCT中报告的机会性感染事件进行汇总分析，共纳入7 044名使用了至少一剂阿巴西普的RA患者，在对照分组期间阿巴西普治疗组和对照组均报告1例ATB病例，阿巴西普组的结核发病率为0.00004/10万人年（95% CI: 0.00-0.00024/10万人年），对照组发病率为0.00008/10万人年（95% CI: 0.00-0.00044/10万人年）；而在用药及随访期间，阿巴西普组共报告了13例确诊ATB病例，发病率为0.00006/10万人年（95% CI: 0.00003-0.00010/10万人年），TB的发病率在组间无明显差异。2024年一项最新研究对阿巴西普的上市后安全性数据进行了分析，研究纳入瑞典、加拿大、美国、德国共5个国家级健康管理、登记数据库数据，发现TB的发病率在使用阿巴西普的RA患者为0.0-8.4/1000人年，在使用传统合成DMARDs和生物制剂DMARDs的RA患者中分别为0.0-6.0/1000人年和0.0-6.3/1000人年。尽管阿巴西普使用者中ATB的发生率低，综合考虑专家组意见、可能由广泛筛查导致的低发病率统计数据，以及药物说明书中对结核感染筛查的明确建议，2019年意大利的临床实践指南和2022年澳大利亚的全国专家共识均建议在使用阿巴西普前进行LTBI筛查。 贝拉西普在阿巴西普的基础上通过改良2个氨基酸加强了抑制活性，目前用于肾移植患者的治疗。2014年一项系统性综述对2项在肾移植患者中开展的多中心RCT共1 209例受试者进行统计，发现应用贝拉西普的804例肾移植患者中共12例发生ATB，405例应用钙调磷酸酶抑制剂的对照组受试者中报告2例ATB，表明应用贝拉西普的肾移植患者发生结核发病的风险是钙调磷酸酶抑制剂对照组的3.96倍（RR=3.96，95% CI: 0.72-21.67，I 2=0%）。目前，尚无指南或共识对是否应该在使用贝拉西普前进行LTBI筛查给出明确建议。 指南小组针对以上两种T细胞共刺激分子拮抗剂共33项研究进行了系统评价，结果提示使用该类药物患者中结核发病率为0.0028 (95 CI 0.0003~0.0241/人年)，异质性98%。 推荐意见8：在使用共刺激分子拮抗剂重组CTLA-4融合蛋白前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 整合素拮抗剂 维得利珠单抗(vedolizumab, VDZ)是一种人源化肠道特异性单克隆抗体，可选择性结合α 4β 7整合素，抑制其与黏膜地址素细胞黏附分子-1的结合，从而减少淋巴细胞通过肠道内皮的迁移，减少肠道组织的炎症，在炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）患者中使用。 VDZ上市前的III期临床试验，入组时已排除ATB及LTBI，排除既往TB病史，研究显示结核发病率为：0.1/100人年，均来自结核中高流行的国家。VDZ上市后4年的安全性数据分析提示，208 050人年中有5例溃疡性结肠炎患者及4例克罗恩病患者出现了结核感染，其中3例LTBI，1例皮肤结核，1例肠结核，4例感染部位未具体指出。这9例患者中，有2例既往使用过TNF-α拮抗剂。一项中国的回顾性真实世界研究，纳入48例使用52周VDZ治疗的溃疡性结肠炎患者，无一例感染ATB报告。一项纳入274例炎症性肠病患者的前瞻性的真实世界研究，VDZ治疗前均完成LTBI的筛查及预防性治疗，无一例出现潜伏感染的再激活。目前证据表明使用VDZ有激活结核的风险。 推荐意见9：在使用整合素拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：中；推荐强度：强推荐） 趋化因子拮抗剂 马拉韦罗（maraviroc，MVC），是一种CCR5辅助受体，可以选择性结合CCR5，与其他抗病毒药物一起用于HIV的治疗。目前该药物相关文献很少，仅有一项RCT比较了MVC及依非韦伦（EFV）对HIV患者的有效性及安全性，研究纳入使用齐多夫定/拉米夫定的HIV初治患者721例，随机分至MVC组（n=360）及EFV组（n=361），在48周评估时，MVC组有1例患者、EFV组有7例患者因发现罹患ATB而停药。根据目前研究文献，MVC者结核发病的风险小，但尚待进一步扩大样本研究。 推荐意见10：在使用趋化因子拮抗剂（CCR5辅助受体）前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 补体拮抗剂 依库珠单抗(eculizumab)、雷夫利珠单抗(ravulizumab)是补体5(complement 5，C5)拮抗剂，可阻断C5转化酶对C5的转化，从而阻止促炎补体成分C5a和C5b-9的形成。已被证明是阵发性夜间血红蛋白尿、非典型溶血尿毒综合征、视神经脊髓炎等疾病的有效药物。 2022年奥地利医师委员会发布的，关于使用DMARDs患者LBTI的管理共识中明确提出，使用C5拮抗剂时没有结核发病的风险，且无需预防性抗结核治疗。尽管证据质量较低，但基于专家的临床经验，专家一致认为在使用该药物前无需进行结核筛查及预防性抗结核治疗。 推荐意见11：在使用补体拮抗剂前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：强推荐） 干扰素γ拮抗剂 依马利尤单抗(emapalumab)，是靶向干扰素γ的全人源单克隆抗体，是原发性、继发性噬血细胞综合征的二线药物，在移植后引起继发性噬血，需要再次异基因造血干细胞移植的治疗中也起重要作用。由于干扰素γ参与结核免疫反应过程，因此阻断干扰素γ可能会促进结核分枝杆菌的发病。 但目前该药物是否引起结核发病的文献有限，干扰素γ拮抗剂是否引起LTBI的再激活尚无可靠的临床证据。对于合并其他高结核感染风险的患者（如来自结核高发省份、有结核接触史或免疫功能低下的患者等），仍需根据个体情况综合评估是否需要进行结核筛查及预防性抗结核治疗。 推荐意见12：在使用干扰素γ拮抗剂前需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：专家意见；推荐强度：良好实践声明） IgE拮抗剂 IgE是过敏性哮喘及相关疾病发病机制的中心介质，因此是哮喘治疗的重要靶点，抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(omalizumab)被用于治疗过敏性哮喘。 目前关于IgE拮抗剂导致结核发病的相关文献报道较少，缺少相关证据，尚待进一步研究。对于合并其他高结核感染风险的患者（如来自结核高发省份、有结核接触史或免疫功能低下的患者等），仍需根据个体情况综合评估是否需要进行结核筛查及预防性抗结核治疗。 推荐意见13：在使用IgE拮抗剂前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：专家意见；推荐强度：良好实践声明） TNF-α拮抗剂 TNF-α是由活化的巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞分泌的，在包括RA、炎症性肠病等炎症性疾病的发病机制中起重要作用。TNF-α拮抗剂的应用可以改善患者结局，尤其是对常规免疫抑制剂无反应的患者。TNF-α拮抗剂目前有5种已获批：英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗均为单克隆抗体治疗，而依那西普为受体融合蛋白。 多项临床研究结果显示接受TNF-α拮抗剂治疗的患者中出现ATB。一项系统综述纳入2012年以前的40项RCT研究共计14 683例患者，27项研究进行了结核筛查，3项研究未进行筛查，10项研究相关信息缺乏，30项进行结核筛查的研究中，18项研究将LTBI者排除，8项研究进行了预防性抗结核治疗，4项研究排除了有TB病史的患者，TNF-α拮抗剂组10 010例患者中有26例患者发生ATB，感染率0.26%，安慰剂组4 673例患者无结核再激活。另一项针对随机对照研究和队列研究的荟萃分析共纳入50项RCT和13项非RCT研究，发现TNF-α拮抗剂与患者的结核风险相关（RR 4.03，95% CI 2.36-6.88），对LTBI进行预防性治疗可将结核风险降低65%。一项系统综述纳入全球52项观察性研究，其中有14项研究进行了LTBI的筛查和治疗，在接受TNF-α拮抗剂的风湿性疾病患者中ATB累计发病率为0.962%，不同风湿性疾病结核发病率之间无差异，南美洲（1.175%）和亚洲（1.347%）的结核发病率高于北美洲（0.434%）和欧洲（0.628%），发病的平均时间为18.05个月，发病形式以肺部感染为主（62.2%）。 目前已有相关指南或专家共识就TNF-α拮抗剂与LTBI再激活给出建议。2022年发布的一篇专家共识中指出，接受TNF-α拮抗剂的患者ATB风险增加，建议使用LTBI标准筛查方案筛查和预防性治疗。 推荐意见14：在使用TNF-α拮抗剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 免疫检查点抑制剂 抗PD-1/PD-L1抗体 程序性细胞死亡受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）是一个免疫抑制性受体，程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）是PD-1的配体之一。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂包括抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，两者均可阻断受体PD-1与配体PD-L1的结合，从而解除其免疫抑制作用，重新激活效应T细胞的免疫功能。目前已有多种抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体获批上市，如纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等，广泛应用于肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤的治疗。 2022年一项系统性综述对6项回顾性队列研究共计905例非小细胞型肺癌患者和1 144例实体瘤患者进行荟萃分析，发现该人群的结核发病率为2000/10万人（95% CI: 1 000-6 000/10万人， I 2 =84%），是一般人群的35倍。然而，2021年一项来自韩国的回顾性队列研究纳入全国6 335例铂类化疗经治的进展期非小细胞型肺癌患者，随访期间899例应用抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者共报道15例ATB病例，发病率为2 582.5/10万人年，而常规化疗组有63例患者发生ATB，发病率为2 108.5/10万人年，可见抗PD-1/PD-L1抗体治疗组的结核发病风险并未显著增加（HR=1.21，95% CI: 0.46-3.26， p=0.700）。近年，仍不断有肿瘤患者使用抗PD-1/PD-L1抗体治疗后发生ATB的个案报道。 目前的临床研究证据对于抗PD-1/PD-L1抗体治疗会使ATB发病是否相关还有较多争议，尚无定论。指南小组对该临床问题进行系统综述，纳入以上6项研究，结果提示使用抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者中结核发病率为1.07% (95% CI 0.40~1.74%)，异质性为69%。需要注意的是，现有研究以病例报道和回顾性队列研究为主，结论存在一定偏倚，缺少高质量临床研究证据支持。 推荐意见15：在使用抗PD-1/PD-L1抗体前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：中；推荐强度：强推荐） 抗CTLA-4抗体 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）是参与调控免疫反应、维持免疫耐受的一种重要免疫检查点分子。抗CTLA-4抗体通过阻碍Treg功能，打破免疫耐受，从而增强T细胞的抗肿瘤免疫反应。目前，国内仅有一种抗CTLA-4抗体（伊匹木单抗，ipilimumab）获批上市，用于与纳武单抗联合治疗非上皮样恶性胸膜间皮瘤。 2022年一项药物警戒研究对2011年第一季度至2021年第三季度期间美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库报告的肺结核数据进行分析，共报告119376次与免疫检查点抑制剂治疗相关的不良事件，其中单用伊匹木单抗治疗患者报告不良事件26510次，3次为肺结核；抗CTLA-4抗体联合抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者报告不良事件16113次，3次为肺结核。以数据库中其他非免疫检查点抑制剂治疗患者数据作为对照组，对抗CTLA-4抗体单用或与抗PD-1/PD-L1抗体联用者进行分析，报告肺结核的比率与对照组并无明显差异（单用伊匹木单抗：ROR=0.56，95% CI: 0.18-1.75；抗CTLA-4抗体联合抗PD-1/PD-L1抗体：ROR=0.93，95% CI: 0.30-2.88）。2021年美国一项队列研究对30例应用免疫检查点抑制剂治疗前结核筛查试验结果异常的癌症患者，4例单用伊匹木单抗，3例联用伊匹木单抗和纳武单抗，随访过程中均未见LTBI再激活或TB复发。 抗CTLA-4抗体在临床应用时多与抗PD-1/PD-L1抗体联用，引入混杂因素；且现有证据以零星的病例报道及回顾性队列或病例对照研究为主，结论存在一定偏倚，缺少高质量临床研究证据支持。因此目前未能准确评估使用抗CTLA-4抗体的结核发病风险。 推荐意见16：在使用抗CTLA-4抗体前需要进行LTBI筛查与预防性抗结核治疗。（证据等级：低；推荐强度：弱推荐） JAK抑制剂 Janus激酶（Janus Kinase, JAK）家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（Tyrosine Kinase,TYK2）组成，其受干扰素、白介素等多种因子调节。JAK1/3信号转导参与炎症性疾病的发病机制，而JAK1/2信号转导有助于骨髓增生性肿瘤以及包括白血病和淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤的发展。目前有报道的和结核感染相关的JAK抑制剂主要为选择性JAK1/3抑制剂托法替布（tofacitinib）与JAK1/2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）。 2020年的一项纳入数据库可用的I、II、III、IIIb/IV期和长期扩展研究的系统评价中，在7 061名使用托法替布治疗的病人中发现共320名LTBI患者，4例完成预防性治疗并接受托法替布20mg/d治疗在研究期间发生ATB。2023年印度的另一项将托法替布应用于中重症溃疡性结肠炎的回顾性队列研究中，尽管47例患者结核初筛均为阴性，仍然有两例患者发生LTBI的再激活。2023年的中国一项评估托法替布对RA疾病控制效果的RCT中，122例患者的不良反应事件中未报告ATB。托法替布在LTBI再激活方面安全性较好，但是在结核高流行区域需加强疾病监测。 近五年主要报道的是芦可替尼治疗期间发生结核感染的相关病例，但是否为潜伏感染再激活尚无明确证据。2017年的一项调查芦可替尼相关感染的Meta分析中，纳入5项III期RCT（3项IIIa期及其扩展期和2项IIIb期）、6项IV期研究和28份病例报告，发生结核的10例患者主要集中于既往发表的病例报告中。2018年意大利的一项多中心回顾性研究纳入446例接受芦可替尼治疗的骨髓纤维化的病人，3例患者发生ATB（均未行基线LTBI筛查），其中2例患者在治疗6个月时诊断，1例在停药6个月后诊断。 指南小组完善了纳入12篇托法替布相关及15篇芦可替尼相关的临床研究，对该临床问题进行系统评价，发病率均为0.19% (95% CI 0~0.40%)，异质性均<0.0001。 推荐意见17：在使用JAK抑制剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶（Tyrosinekinase）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂在治疗多种血液系统恶性肿瘤及实体瘤方面发挥出重要作用。酪氨酸激酶抑制剂可以阻碍B细胞抗原受体信号途径的正常传导、影响T细胞和NK淋巴细胞的功能和巨噬细胞的吞噬作用，包括伊鲁替尼（ibrutinib）、伊马替尼（Imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、尼罗替尼（nilotinib）和厄罗替尼（erlotinib）等。 在2017年一篇纳入48项前瞻性队列研究的综述中，在伊鲁替尼单药治疗或是联合用药的共计约1 190名患者中，报告了1例中枢神经系统结核感染。2020年日本1例慢性粒细胞白血病患者使用达沙替尼后出现ATB。在运用尼罗替尼、厄罗替尼的慢性粒细胞白血病和肺癌患者中也有LTBI再激活的病例报道。综上，虽然目前证据仅局限于酪氨酸激酶的少部分药物，但在伊鲁替尼等药物中LBTI激活风险较高，建议进行LTBI的筛查及预防性抗结核治疗。 推荐意见18：在使用酪氨酸激酶抑制剂（尤其是伊鲁替尼）前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：中；推荐强度：强推荐） mTOR抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，体外实验观察到结核分枝杆菌感染可以增加mTOR活性有助于对感染的免疫应答的充分建立，mTOR抑制剂通过抑制细胞代谢重编程和细胞因子产生，削弱了宿主对Mtb感染的免疫防御能力。依维莫司（everolimus）是一种mTOR抑制剂，常用于治疗肿瘤及移植后免疫抑制。目前也有观点认为mTOR抑制剂是具有广泛应用前景的结核分枝杆菌的宿主导向药物。 2016年的西班牙的一项评估肺移植受者ATB发病率和危险因素的回顾性队列研究中，依维莫司被认为是ATB发展的独立危险因素（OR 6.7，95% CI 1.1-39.8 ， P=0.036）。此外，2017年韩国报道1例依维莫司作为一线药物治疗转移性肾细胞癌患者导致其LTBI再激活的病例。目前仅有2021年的1项二期临床试验探讨了依维莫司作为肺结核的辅助宿主导向治疗能帮助患者的肺功能指标恢复，40例结核患者对依维莫司治疗表现出良好的耐受性和安全性，且所有患者在随访终点都实现痰培养转阴。综上，依维莫司和结核感染之间的联系是矛盾的，而目前的研究多停留于体外试验及少量的回顾性队列研究和病例报告，尚无可靠的临床证据进行充分的验证。 推荐意见19：在使用mTOR抑制剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体是一种位于真核细胞细胞核和细胞质中的复合酶，大部分蛋白酶体为26s蛋白酶体。硼替佐米（bortezomib）是首个获得FDA批准用于多发性骨髓瘤临床治疗蛋白酶体抑制剂，二代包括卡非佐米（carfilzomib）、伊沙佐米（ixazomib）。蛋白酶体抑制剂对于ClpP1P2活性有极强的抑制作用，具有抗结核分枝杆菌的活性，但是因为其同时会抑制NF-κB导致CD4 +T细胞计数降低，从而导致免疫功能缺陷。分枝杆菌有两种主要的降解蛋白水解机制，酪蛋白水解蛋白酶ClpP1P2和蛋白酶体，体外研究发现硼替佐米通过抑制ClpP1P2并表现出抗结核分枝杆菌活性。也有研究在探索对人蛋白酶体影响更小的蛋白酶体抑制剂作为抗结核药物。 一项韩国的回顾性研究纳入115例多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）接受含硼替佐米治疗方案，其中有8例(7%)在的治疗期间被诊断为ATB，其中5例为病原学确诊。从开始含硼替佐米的治疗到确诊的中位时间为58d(范围，7 ~ 247d)。但是也有韩国学者认为该研究中的ATB患者不一定跟硼替佐米相关，可能同时使用其他免疫抑制剂所致，他们中心回顾性统计285名接受包含硼替佐米方案的MM患者，3名患者在治疗期间出现ATB。另一项韩国的研究回顾性分析139接受包含硼替佐米方案的MM患者，其中7例(5%)出现ATB，但在多因素分析中认为与淋巴细胞减少而不是使用硼替佐米相关。中国一项研究回顾性纳入85例以硼替佐米为主化疗方案治疗的MM患者，诊断1例活动性肺结核。一项加拿大的单中心纳入170例MM患者开展TST和胸部影像学筛查LTBI，其中13人接受预防性抗结核治疗均未发病，1人TST阴性患者进展为活动性肺结核，但是开展LTBI筛查前的170例未行LTBI筛查和预防性治疗的MM患者中无人进展为活动性肺结核。 指南小组对该临床问题进行了系统评价，纳入以上5例研究进行了结核发病率分析，结果提示使用蛋白酶体抑制剂期间结核的发病率为2.06%(95% CI 0.00-4.36%)，异质性75%。 推荐意见20：在使用蛋白酶体抑制剂前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用。一般情况下，组蛋白去乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离、核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协调转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因转录。目前HDAC抑制剂分为2类，非选择性泛HDAC抑制剂（包括罗米地辛romidepsin、伏立诺他vorinostat和贝利司他belinostat），特异HDAC亚型选择性抑制剂（如西达本胺chidamide）。 目前有报道在39例接受泛HDAC抑制剂（CKD-581）治疗的淋巴瘤或者多发性骨髓瘤患者中，出现1例粟粒性肺结核的病例报道。根据目前的文献报道，尚无充分临床证据说明HDAC抑制剂与ATB的发生显著相关。 推荐意见21：在使用HDAC抑制剂前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 钙调磷酸酶抑制剂 环孢素 环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，通过抑制钙调磷酸酶及其下游基因转录，特异性抑制辅助T淋巴细胞活性与增殖，选择性抑制IL-2、IFN-γ等细胞因子的分泌，调节T细胞免疫功能。 指南小组对该问题进行了系统评价，没有发现相关随机或者非随机对照临床试验。一项银屑病回顾性队列研究显示使用环孢素的2298例患者结核发病率为0.278 (95% CI0.072-0.484)/100人年，结核发病风险比无统计学差异。一项回顾性巢式病例对照研究显示，共有47例异基因造血干细胞移植的患者使用环孢素+甲氨蝶呤+吗替麦考酚酯方案预防移植物抗宿主病(Graft Versus Host Disease, GVHD)，5例出现结核发病，未显示显著结核发病风险。一项肾移植回顾性队列研究显示在474例使用含环孢素免疫抑制方案的患者中，有19例结核发病，发病优势比无显著意义。一项44例的实体器官移植的巢式病例对照研究中使用环孢素+硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯+类固醇激素不增加结核发病风险。但一项印度肾移植回顾性队列研究显示在使用环孢素+吗替麦考酚酯+类固醇激素的582例患者中，结核发病率达19.9%。而在另三项器官移植回顾性研究中，使用环孢素+硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯和/或类固醇激素的患者结核发病率均为2.7-2.8%。指南小组针对上述6项研究进行系统综述，结果提示使用含环孢素方案的患者结核发病率为0.0183/人年(95%CI0.0 041~0.0 325/人年)，异质性95%。因此，环孢素可增加结核发病风险。 推荐意见22：在使用环孢素前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：低；推荐强度：强推荐） 他克莫司 他克莫司（tacrolimus, TAC, FK506）是一种钙调磷酸酶抑制剂，可抑制钙调磷酸酶和下游活化T细胞核因子的转录因子，进而抑制淋巴细胞的增殖、活化，抑制IL-2、γ干扰素、IL-3等多种细胞因子的分泌和IL-2受体的表达，同时也影响髓系细胞包括巨噬细胞、树突状细胞等的正常功能。TAC的免疫抑制活性较环孢素强10-100倍。 指南小组对该问题进行了系统评价，没有发现相关随机或者非随机对照临床试验。目前，对于TAC是否会增加结核发病风险仍存在争议。一项银屑病回顾性队列研究显示使用TAC的45例患者结核发病率为1.05 (95% CI-1.01- 3.11)/100人年，结核发病风险比为5.31 (95%CI1.66-17.01)，增加了结核的发病风险。一项回顾性巢式病例对照研究显示，共有23例异基因造血干细胞移植的患者使用包含TAC的药物方案预防GVHD，9例出现结核发病，结核发病风险比为4.79 (95%CI1.18-19.44)，显著增加了结核的发病风险。一项76例的实体器官移植的巢式病例对照研究中使用包含TAC的药物方案的患者有33例结核，发病优势比为4.90 (95%CI1.74–13.80)，显著增加了结核发病风险。但一项肾移植回顾性队列研究显示在350例使用TAC的患者中，有5例结核发病，发病优势比无显著意义。一项印度肾移植回顾性队列研究显示在使用他克莫司+吗替麦考酚酯+类固醇激素的1 082例患者中，结核发病率为6.1%，低于使用环孢素+吗替麦考酚酯+类固醇激素的患者。指南小组进行了系统评价，纳入以上研究，结果提示使用含TAC方案的患者中结核发病率为0.0 447 (95%CI0.0000-0.0927/人年)，异质性95%。综合现有证据考虑，TAC存在增加结核发病的风险。 推荐意见23：在使用TAC前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：低；推荐强度：强推荐） 霉酚酸类药物 霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）类药物可选择性的抑制T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的从头合成从而抑制其增殖，还可以抑制B淋巴细胞生成抗体。目前，主要应用于实体器官移植抗排异反应的预防和自身免疫性疾病的治疗。国内常用的MPA类药物包括吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）和麦考酚钠（mycophenolate sodium，MPS）2类。 MPA大部分情况下作为抑制基础免疫的药物之一，而非唯一用药。在一项纳入11 435例肾移植患者的队列研究中发现，使用多种免疫抑制药物联合治疗，最终导致152例（1.32%）患者发生ATB，是普通人群结核发病率的7倍，发病的中位时间是18.8（四分位数7.2-60.0）月。其中3 915例患者使用TAC联合MPA抗排异，ATB的发生率为1.60%（HR=1.62），而贝拉西普联合MPA组方案中ATB发生率为14.7%（HR=13.1） 。值得注意的是，在更早之前的队列研究中认为，结核发病率在使用常规免疫抑制方案（环孢素A、泼尼松和硫唑嘌呤）抗排异（4.0%），和使用TAC或MPA联合泼尼松抗排异（6.1%）中并无差异。虽然也有病例报道发现，一例26岁肾移植患者，既往无肺结核病史，抗排异方案从硫唑嘌呤更换为MPA 1年后发生肺结核，但因病例数小，及抗排异方案的复杂多样性，尚无法确定MPA对LTBI激活的显著影响。 推荐意见24：在使用MPA类药物前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 叶酸类似物 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种叶酸的结构类似物，通过抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸，阻碍核苷酸和部分氨基酸的合成，发挥其抗细胞增殖的效应。还可抑制单核细胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子。因此，MTX主要通过其抗增殖、抗炎的机制发挥免疫抑制作用。 MTX与LTBI激活之间的是否有相关性目前有很多研究报道。既往RA患者使用MTX治疗的共识提到MTX治疗可能与ATB发病率显著增加无关。有一篇纳入16项RCT研究（其中只有10项是结核相关的）的荟萃分析显示，在接受MTX单独治疗的RA患者中，2 527人年中有3例发展为ATB，而接受MTX和生物制剂联合治疗的患者中，3 490人年中有15例发展为ATB，发病率有增加趋势，但差异无统计学意义（RR=1.77，95% CI：0.65，4.85）。一项RCT纳入了127例RA患者，按照2:1随机分入MTX联合或不联合赛妥珠单抗治疗组，结果发现24周时，两组分别有18（22.2%）和14（35.0%）例患者成为LTBI，而没有ATB的发生。类似的现象在MTX联合或不联合JAK1抑制剂治疗RA患者也有发现，经过短期24周的随访并无结核的发病。然而，也有散发的病例报道MTX与结核发病有关。指南小组将以上12篇研究纳入针对含MTX方案后结核发病率的系统评价，结果提示发病率为0.22%(95% CI 0.04~0.41%)，异质性<0.0001 。综上所述，MTX的单独使用导致结核发病的风险中等。 推荐意见25：在使用叶酸类似物前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 嘌呤类似物 嘌呤类似物是通过干扰嘌呤代谢的所有环节，抑制嘌呤核苷酸的合成，进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成，是临床上目前较为常用的免疫抑制剂。包含硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）和6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）。 目前关于使用硫唑嘌呤导致LTBI激活的研究较少，相关报道只有4项队列研究。其中最新的一项队列研究已经显示，经过长达15年的随访，发现在19例使用AZA的视神经脊髓炎谱系疾病患者中，有1例发展为活动性肺结核。但是，一项纳入398例肺移植患者的回顾性队列研究发现，接受AZA和mTOR抑制剂中位治疗558d后有6例（1.5%）患者发展为肺结核，通过多因素分析发现使用AZA是结核发病的独立危险因素（OR=10.6，95% CI 1.1～99.1, P = 0.038）。而在TAC和泼尼松的基础上，加用AZA比MPA在肾移植患者中抗排异导致肺结核发病率更高（3.5例次/1000人年，1.9例次/1 000人年），但统计学无差异。值得注意的是，AZA常常与激素联合使用，此时无法明确AZA与结核发病的直接相关性。例如，一项纳入17例间质性肺病患者，接受低剂量泼尼松联合AZA治疗，其中1例患者因治疗6个月后发生肺结核而停止使用AZA。指南小组针对该问题进行系统分析，纳入以上4例队列研究，结果提示应用硫唑嘌呤患者中结核发病率为0.004/人年(95% CI 0.0 019~0.0 060/人年)，异质性为8%。综上所述，单独使用AZA导致结核发病的风险中等，联合其他免疫抑制剂时发病率明显增加。 推荐意见26：在使用嘌呤类似物前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 嘧啶类药物 目前关于嘧啶类药物导致结核发病的相关文献报道较少，缺少相关证据，尚待进一步研究。对于合并其他高结核感染风险的患者（如来自结核高发省份、有结核接触史或免疫功能低下的患者等），仍需根据个体情况综合评估是否需要进行结核筛查及预防性抗结核治疗。 推荐意见27：在使用嘧啶类似物前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：专家意见；推荐强度：良好实践声明） 抗肿瘤化疗药物 抗肿瘤化疗药物是指通过多种途径杀灭或抑制癌细胞来达到治疗恶性肿瘤的目的。根据药理作用的可以将临床常用的抗肿瘤化疗药物分为烷化剂、蒽环类以及铂类药物。 对于烷化剂，特别是有关环磷酰胺的应用中多见随访发现ATB。一项既往曾接受免疫抑制治疗的系统性红斑狼疮患者的回顾性研究中，90例患者中38例曾接受环磷酰胺治疗，与其余52例未曾接受环磷酰胺治疗的患者相比，随访有更多ATB（4例vs 1例），同时在一项对于43例静脉使用环磷酰胺治疗累及中枢的系统性红斑狼疮患者队列中随访发现1例播散性结核，也有一项回顾性分析曾接受环磷酰胺治疗的134例患者（92例口服vs 42例静脉）在给予预防性抗结核治疗时并没有ATB病例发生。在一项134例使用类固醇激素合并环磷酰胺治疗韦格纳肉芽肿的队列研究中没有ATB病例发生，以及一项类固醇单用（29例）与联合环磷酰胺（25例）治疗过敏性紫癜的RCT研究中，联合环磷酰胺治疗组没有ATB病例发生，单用类固醇治疗组有1例ATB。 在一些应用烷化剂及蒽环类在内多种抗肿瘤化疗药物的临床试验中，一项使用mini-CHVP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春地辛、泼尼松）治疗晚期低级别非霍奇金淋巴瘤老年患者的队列，在72例患者治疗中发生1例ATB，在一项对鼻咽癌儿童进行基于阿霉素/环磷酰胺的化疗和局部放射治疗的临床研究中9例患者的随访过程中有1例因肺结核死亡，化疗方案包括长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶。 指南小组针对以上研究中环磷酰胺用药后结核发病率进行了系统评价，纳入了6篇相关的临床研究后的荟萃分析提示环磷酰胺用药后的发病率为0.001/人年(95% CI 0.0000~0.0040/人年)，异质性<0.001。 对于铂类药物，在一项使用TAS-118（S-1加亚叶酸）联合铂类治疗晚期胃癌的三期临床试验中，711例患者被随机分配到加用奥沙利铂（356例）或顺铂（355例），研究中有1例患者因肺结核死亡。 因此，根据目前的文献报道，可以认为环磷酰胺与ATB的发生具有相关性，但缺乏更多有关其他抗肿瘤化疗药物对于LTBI激活的临床证据。 推荐意见28：在使用抗肿瘤药物前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 糖皮质激素 糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）在临床上应用广泛，它可以减少渗出和炎性细胞浸润，稳定溶酶体膜，保护线粒体，减轻充血水肿，缓解支气管痉挛，具有强大的非特异性抗炎和抗毒素作用，也具有免疫抑制效应。临床常用的GCs有口服和静脉常用的中效GCs如泼尼松、甲泼尼龙和吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）如氟替卡松、布地奈德，短效制剂（可的松、氢化可的松）及长效制剂（地塞米松）等尚缺乏结核相关研究证据。 全身系统性运用GCs常用于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病、血液病、严重感染等。2000年美国胸科学会（ATS）和美国CDC发布的联合声明认为应用>15mg/d泼尼松（或等效药物）≥1个月是结核感染的危险因素。2005年的一项评估异烟肼在使用大剂量GCs治疗的SLE患者中预防结核复发的作用，纳入652例需要使用泼尼松≥ 15 mg/d或等效药物的既往有TB病史的狼疮患者，其中76例患者发生ATB（发病率: 1.06/100人年）。因此当给予免疫抑制剂量的GCs时，SLE患者TB复发的风险更高。2017年的一项探讨肺结核与口服GCs关系的病例对照研究中，纳入新诊断为肺结核的患者及对照组患者共12 042例，使用过口服GCs的受试者与从不使用者相比，患有肺结核的校正OR为1.91（95%CI1.73-2.11），使用过口服GCs累计持续时间<3个月的受试者患有肺结核的校正OR为1.83（95%CI1.65-2.02），≥3个月的受试者患有肺结核的校正OR为2.12（95%CI1.87-2.40）。2002年一项日本单中心回顾性研究统计了1991至2001年使用GCs发生肺结核的患者。在609位使用激素治疗的住院患者中共计出现14例肺结核（发病率：2.2/100人年），其中6名患者既往有肺结核病史，激素的使用总剂量范围在1.24g-3.30g,使用时长范围在2-9.5个月，此外，该研究发现初始剂量和给药间隔时间与结核发病似乎没有确切联系。此外也有相关病例报告提示应用激素会导致结核感染进展。如2014年报道一例首发表现为眼眶结核而被误诊为特发性眼部炎性肌炎而经验性使用高剂量泼尼松（80mg/d）治疗的病例，该患者在5d后进展为肺结核。在2018年的一项研究口服GCs（泼尼松/甲泼尼龙）使用频率对RA患者不良事件发生的影响的回顾性队列研究中，发现无论是每日使用（平均每日剂量6.1 ± 4.4 mg/d）或是间隔一天使用（平均每日剂量3.9 ± 1.7mg/d），在为期一年的治疗中，138例患者中都没有发现ATB。2003年在尼泊尔和孟加拉进行的一项评估GCs治疗麻风反应引起的神经功能损害的RCT中，预防方案总剂量1.96g，治疗方案总剂量2.52g，疗程16周，300位病人在长达两年的随访中未发现有结核感染。2006年英国进行的一项大型病例对照研究也说明了GCs和LTBI再激活的剂量依赖相关性。该研究纳入497例结核患者病例和1966例对照，使用GCs和未使用相比，结核发病的OR为4.9（95%CI2.9-8.3）。对于<15 mg/天泼尼松当量，OR为2.8（95%CI1.0至7.9）。而对于≥15 mg/天泼尼松当量，OR为7.7（95%CI2.8 - 21.4）。因此，全身性应用GCs治疗与结核感染和发病之间存在关联，临床需要加强对激素应用剂量及时程的管理。 ICS常用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性气道疾病患者的长期症状控制。在2022年的一项荟萃分析中，评估了ICS与慢性气道疾病患者分枝杆菌感染之间的联系，该分析纳入4项病例对照研究以及2项回顾性队列研究，研究地区主要分布于中国、韩国和加拿大。汇总分析发现ICS的使用和慢性呼吸道疾病患者的结核风险之间存在显著的相关性（OR = 2.01，95% CI 1.23-3.29）。亚组分析显示，在慢性呼吸系统疾病中，ICS使用增加了COPD患者（OR = 1.45，95% CI 1.29-1.63）的结核风险。低剂量及中剂量使用不会增加结核风险，而使用高剂量ICS（氟替卡松>500μg/d）患者感染风险增加（OR = 1.70，95% CI 1.56-1.86）。但是以上的分析不能完全解释患者的异质性，不排除存在高度偏倚的可能性。综上，高剂量的ICS会增加结核感染的风险，尤其是在存在慢性气道疾病的患者群体之中。 整体而言，全身性糖皮质激素还是ICS都可能影响患者本身的免疫功能，临床上应用方法不当均可增加结核感染的风险。尽管证据质量较低，但基于专家的临床经验，考虑到GCs可能增加结核风险，专家一致认为在使用该类药物前进行结核筛查及预防性抗结核治疗是必要的。 推荐意见29：在激素全身系统用药【（>15mg/d泼尼松（或等效药物）≥1个月）】及高剂量吸入性用药（氟替卡松>500μg/d）前需要进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：低；推荐强度：强推荐） B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂 B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）是细胞凋亡途径的关键蛋白，其抑制剂维奈托克（venetoclax），获批用于血液系统肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病等。 一项在英国伦敦进行的回顾性研究分析使用免疫抑制药患者LTBI再激活风险，将维奈托克列为活动性结核激活的低风险的生物制剂，使用前不需要进行LTBI的检测。另有1个病例报道提示1位多发性骨髓瘤的患者在使用维奈托克、伊沙佐米（ixazomib，蛋白酶抑制剂）、奈非那韦（nelfinavir，蛋白酶抑制剂）后，出现结核性腹膜炎。目前缺乏更多有关维奈托克对于LTBI再激活的临床证据。 推荐意见30：在使用BCL-2抑制剂前无需进行LTBI筛查及预防性抗结核治疗。（证据等级：极低；推荐强度：弱推荐） 临床问题31：哪些检测方法推荐用于免疫抑制剂使用者的LTBI筛查？ 目前LTBI的诊断尚没有金标准， TST和IGRA可通过检测宿主免疫反应间接检测结核感染。 WHO于2024年发布的指南中推荐对接受抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗的患者进行系统的LTBI筛查， TST或IGRA均可用于风险人群LTBI的检测。基于综合5项前瞻性纵向队列的共7769例结核高风险受试者数据显示， IGRA和TST在预测LTBI人群进展为ATB的风险的效能相近，在包括HIV感染者、家庭密切接触者、青少年、孕妇和医疗工作者的高风险人群中，TST阳性人群的相对危险度RR为1.49（95% CI 0.79-2.80），IGRA阳性人群的相对危险度RR为2.03（95% CI 1.18-3.50），在HIV感染者和其他免疫抑制人群中，TST阳性人群的相对危险度RR为1.64（95% CI 0.24-11.18），IGRA阳性人群的相对危险度RR为4.07（95% CI 0.18-92.72），IGRA略高于TST但95% CI存在重叠。研究数据中的IGRA仅包括QuantiFERON®-TB Gold In-Tube和T-SPOT®.TB两种。 IGRA目前尚缺乏数据显示其在同一人群中预测结核风险效能明显优于TST，而IGRA较TST更昂贵，需行静脉采血操作，对实验室设备和操作技术要求更高，但TST需要受检者两次到访获得检测结果。卡介苗接种会使TST特异性减低，但其对TST特异性的影响取决于所使用的疫苗品系、接种疫苗的年龄和接种剂量，出生时接种卡介苗对TST特异性的影响有限，因此卡介苗接种不应作为检测类型选择的决定因素。指南小组强烈建议将这两种测试作为同等选择。可根据检测的可及性、可负担性以及其他因素如实施的可行性和基础设备要求等决定使用的检测类型。另外，在免疫抑制人群中TST和IGRA检测可能存在假阴性的情况，因此LTBI的筛查仍需结合临床判断。当前LTBI筛查的检测方法缺乏诊断金标准，证据质量较低。基于专家的临床经验和集体意见，专家一致认为进行LTBI筛查优先推荐IGRA或TST。 推荐意见31： TST或IGRA均可用于LTBI的检测。（证据等级：极低；推荐强度：强推荐） 临床问题32：免疫抑制剂使用者的LTBI筛查和预防性治疗的实施流程？ 推荐意见32：在免疫抑制剂使用者中进行结核感染筛查，筛查阳性者在排除ATB和预防性治疗禁忌后实施预防性治疗，如 图1 所示。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 临床问题33：免疫抑制剂使用者推荐的LTBI的预防性抗结核方案有哪些？ 对药物敏感的菌株感染的LTBI预防治疗可以大致分为两类：至少6个月的异烟肼单药治疗（或异烟肼预防治疗，IPT）和含有利福霉素（利福平或利福喷丁）的方案治疗。IPT一直是最广泛使用的预防抗结核治疗方案，但利福霉素方案的较短疗程具有明显的优势。在开始治疗之前可靠地排除ATB后，只要医疗条件允许，所有推荐的预防性抗结核方案都可以考虑应用于接受免疫抑制剂治疗的LTBI人群，尽管接受治疗的个人、提供治疗的临床医生和项目管理者都更倾向于选择较短的疗程而不是较长的疗程。所有被推荐的治疗方案的益处均超过潜在的危害，临床工作中的治疗方案的选择不应局限于参考原研究针对的人群，临床医生还应考虑相关个体的特征，以最大化治疗按预期完成的可能性。疗程选择由年龄、药物毒性或相互作用风险、合并症、最可能源头病例菌株的药物敏感性、可用性以及个体的偏好等因素决定。 3a在不同人群和环境中，每日异烟肼单药治疗6个月（6H）或更长时间的疗效已在多项系统评价中得到了证明。6个月疗程的疗效与12个月每日异烟肼单药治疗的疗效无显著差异（RR 0.58；95% CI 0.3；1.12）。从可行性、资源需求和患者接受度的角度来看，6H较更长的方案更优。 3b两项随机对照试验在HIV人群中比较了异烟肼联合利福喷丁每周一次治疗3个月（3HP）与异烟肼单药治疗的有效性。接受3HP和6H或9H治疗的参与者之间ATB发病率没有显著差异（RR 0.73，95%CI 0.23；2.30）。 3c2017年更新的一项系统评价显示， 3至4个月每日服用利福平加异烟肼（3HR/4HR）的疗效和安全性与6个月异烟肼单药的疗效和安全性相似。一项随机对照试验对3HR与6/9H在儿童中的有效性进行了比较，接受每日利福平加异烟肼治疗的儿童出现肺部影像学变化的例数少于服用异烟肼组（RR 0.49，95% CI 0.32；0.76），且不良事件风险较低（RR 0.33，95% CI 0.20；0.56），依从性较高（RR 1.07，95% CI 1.01；1.14）。 3d一项在HIV感染人群中开展的随机、公开标签、III期非劣效性试验，将异烟肼联合利福喷丁每日一次治疗1个月（1HP）的疗效和安全性与9个月单独使用异烟肼（9H）进行了比较，两组间发病率的差异（即1HP组减去9H组）为每100人年−0.02（95% CI，−0.35；+0.30），证明了1HP方案的总体非劣效性。尽管1HP在不同风险人群中的有效性还有待考证，在考虑到1HP良好的安全性以及与其他已批准的LTBI疗程相比其时间显著缩短的情况下，WHO建议在高结核负担地区和未感染HIV的人群中也可以使用这种疗程。 3e一项系统评价发现3至4个月每日利福平治疗（3R/4R）与6H的疗效相似（优势比0.78；95% CI 0.41；1.46），且利福平组肝毒性风险低于异烟肼组（OR 0.03；95% CI 0.00；0.48）。 推荐意见33a：异烟肼单药每日一次治疗6或9个月。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 推荐意见33b：异烟肼联合利福喷丁每周一次治疗3个月。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 推荐意见33c：异烟肼联合利福平每日一次治疗3个月。（证据等级：高；推荐强度：强推荐） 推荐意见33d：异烟肼联合利福喷丁每日一次治疗1个月。（证据等级：中；推荐强度：弱推荐） 推荐意见33e：利福平单药每日一次治疗4个月。（证据等级：中；推荐强度：弱推荐）

这本书是《AAPS制药科学进展系列》的第52卷。你可以把它理解为一本关于“生物导弹”的权威教科书和百科全书。它由两位在工业界和学术界都有深厚经验的专家主编，系统性地讲解了这种革命性药物的方方面面。 什么是抗体药物偶联物？ 它的英文简称是ADC。你可以把它想象成一个“制导导弹系统”：导弹头（导航系统）：是一个单克隆抗体。它的任务是精准识别并牢牢抓住癌细胞表面的特定“标志物”（我们称之为抗原，比如HER2、CD20等）。正常细胞要么没有这个标志物，要么很少，所以导弹能区分敌我。弹头（杀伤部分）：是一个毒性极强的化疗小分子药物。这种药物的毒性比普通化疗药强几百甚至上千倍，本来因为毒性太大无法直接用在人身上。连接环：是一个化学连接子，它把抗体和毒药稳定地连接在一起。 ADC是如何工作的？它的作战流程非常精巧：导航与锁定：ADC在血液中巡游，其抗体部分像雷达一样，找到并锁定癌细胞表面的特异标志物，并紧紧结合上去。被“吞”进去：癌细胞误以为这是营养物质，会把整个ADC连带其表面的标志物一起“吞”进细胞内（这个过程叫内吞）。释放弹头：进入细胞后，在溶酶体（细胞的“垃圾处理厂”）的酸性环境或特定酶的作用下，那个“连接环”被切断，高毒性的药物被释放出来。内部爆破：释放的药物破坏癌细胞生存的关键环节（比如破坏DNA或阻止细胞分裂），最终杀死癌细胞。 核心优势是什么？传统化疗像“地毯式轰炸”，好坏细胞一起杀，副作用大。而ADC像“精确制导导弹”，能把原本因为毒性太猛而无法使用的“超级炸弹”，精准投送到肿瘤老巢，从而极大地提高疗效，同时显著减少对正常细胞的伤害。这就是所谓的“扩大治疗窗口”。 这本书就是围绕如何设计、制造、测试和应用这种“智能导弹”展开的，涵盖了从市场现状、化学设计、临床测试到生产储存的所有关键环节。 接下来，我们进入第一个具体章节。 第二部分：第1章——已商业化的ADC：市场概览示例 第一章就像一场“成果展览会”，通过已经获得FDA批准、成功上市的几个ADC明星药物，让我们直观地理解ADC的组成、原理和发展现状。 ADC的三大核心部件（再细化）：抗体：不只是导航，还决定了导弹的“型号”。比如：曲妥珠单抗（赫赛汀）靶向HER2，用于乳腺癌。利妥昔单抗类似物靶向CD20，用于淋巴瘤。连接子：这是技术关键，需要“双重人格”。在血液中要超级稳定：不能提前断裂，否则毒药在全身乱跑，后果严重。在肿瘤细胞内要能准确断裂：常见断裂方式有：遇到酸性环境水解（酸不稳定连接子）、被特定蛋白酶切割（如缬氨酸-瓜氨酸序列）、或被高浓度还原物质切断（二硫键连接子）。细胞毒性载荷（弹头）：主要分两大类：微管蛋白抑制剂：如MMAE、DM1。它们破坏细胞的“骨架”，让细胞无法分裂，最终死亡。DNA损伤剂：如卡奇霉素、DXd。它们直接破坏细胞的遗传物质DNA，导致细胞崩溃。 经典ADC药物剖析（根据文档片段）：Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐米星）：靶点：CD33（急性髓系白血病细胞高表达）。弹头：卡奇霉素，一种能切割DNA的强力毒素，本身毒性极大。连接子：酸不稳定型。在血液中性环境中稳定，一旦被癌细胞吞入溶酶体（酸性环境），连接子就水解，释放卡奇霉素。特点：是第一代ADC，采用相对随机的偶联方式，药物抗体比率不均一。Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）：靶点：HER2（乳腺癌等）。弹头：DM1（美登素衍生物），一种微管蛋白抑制剂。连接子：不可切割型（SMCC）。这个连接子非常稳定，药物释放不靠连接子断裂，而是靠整个ADC分子在溶酶体内被彻底“消化”降解后，才释放出带着一小段氨基酸残基的DM1。这种带电荷的DM1不易跑出细胞，减少了误伤邻居细胞的风险。特点：是实体瘤治疗的重大突破。Enhertu（德曲妥珠单抗）：靶点：同样是HER2。弹头：DXd，一种拓扑异构酶I抑制剂（破坏DNA复制），与DM1机制不同。连接子：采用一种可自我切割的新型连接子。设计目标是降低毒性。革命性特点：它的药物抗体比率高达8，意味着一个抗体能携带更多弹头，火力更猛。而且，它的载荷DXd有一定膜穿透性，能产生“旁观者效应”，杀死附近不表达HER2的肿瘤细胞，这对肿瘤异质性有帮助。 市场现状与未来：截至文档撰写时，已有7款ADC获批，超过60款在临床研发中。未来的方向非常清晰：拓展新适应症：从血液肿瘤到实体瘤，再到更多癌种。探索联合疗法：比如将ADC与PD-1抑制剂等免疫疗法联用，协同作战。开发下一代ADC：克服早期产品的不均一、毒性大、易耐药等问题，像Enhertu就是典范。 这一章让我们看到，ADC不是一个抽象概念，而是一个已经开花结果、不断进化的强大技术平台。 第三部分：第2章——ADC在肿瘤学以外的治疗领域应用 这一章非常开脑洞，它告诉我们，ADC这个“靶向投递平台”的想象力，远不止于癌症。它的核心思想是：用抗体做导航，把任何需要精准送达的治疗分子，送到它该去的地方。这为治疗许多其他疾病打开了全新的大门。 1. 在自身免疫病领域的应用（例如：类风湿关节炎）传统难题：治疗类风湿关节炎的强效抗炎药（如激素或某些免疫抑制剂），如果全身给药，副作用很大，比如骨质疏松、感染风险增加。ADC解决方案：设计一个双特异性ADC：一头是抗IL-6受体抗体（托珠单抗，能阻断炎症信号），另一头连接阿仑膦酸钠（一种治疗骨质疏松的药，能靶向骨骼并抑制破骨细胞）。工作原理：抗体部分将药物精准带到炎症关节部位（因为那里炎症信号浓，抗体聚集）。药物在局部释放，强力抑制关节内的炎症和骨破坏，同时避免了药物全身分布对骨骼和其他器官的副作用。另一种思路：靶向关节炎病变组织中特有的抗原（比如在新生血管和重塑组织中高表达的纤维连接蛋白EDB域），实现更极致的局部给药。 2. 在感染性疾病领域的应用（重大突破）挑战1：胞内细菌：像金黄色葡萄球菌这样的细菌，能躲进人体的巨噬细胞里“潜伏”，传统抗生素很难进入细胞内部，导致感染反复。ADC解决方案：抗体-抗生素偶联物：抗体：靶向细菌表面特有的、人体没有的抗原（如金黄色葡萄球菌细胞壁上的特定糖基）。抗生素：选择能杀灭细菌的利福霉素类抗生素。工作原理：ADC像“特洛伊木马”。抗体结合到从感染细胞逃逸或释放的细菌上，然后整个复合物被巨噬细胞吞入。在细胞内，连接子断裂，释放高浓度抗生素，直接杀灭藏在细胞内的细菌。临床前数据显示，其效果比万古霉素（标准疗法）更好。挑战2：艾滋病病毒：高效抗逆转录病毒疗法能抑制病毒复制，但无法清除潜伏感染的细胞库，一停药就反弹。ADC解决方案：将广谱中和抗体与抗病毒小分子（如阻断病毒进入细胞的CCR5抑制剂）偶联。双重机制：抗体负责结合并中和游离病毒，同时将小分子抑制剂精准带到病毒感染的细胞附近。小分子阻止病毒进入新细胞或从感染细胞中释放。两者协同，产生了“1+1>2”的效果，在实验中能更有效地清除病毒。 3. 在其他领域的探索眼科疾病：尝试靶向眼底新生血管（如老年黄斑变性），递送抗血管生成药物或光敏剂。平台通用价值：给失败药物“第二次生命”：很多药效很强的分子，因为毒性大、半衰期太短（在血液里待不住）、或无法到达靶部位而研发失败。通过把它们“挂”在抗体上，可以借助抗体的长半衰期和靶向性，完美解决这些问题。实现协同治疗：如上文艾滋病的例子，可以同时递送两种不同机制的药物，协同作战。 本章小结：第2章极大地拓展了ADC的边界。它证明，ADC不仅仅是一个“抗癌导弹”，更是一个强大的“精准物流系统”，能够革新多种疾病的治疗模式，其核心在于“定向投递”这一根本优势。 第3章：ADC的制造与营销监管框架 这一章的核心观点是：ADC作为一种“杂交”疗法，其监管环境也面临着独特的“身份”挑战。它既不是纯粹的大分子生物药（如抗体），也不是传统的小分子化疗药，而是两者的结合体。现有的监管体系往往试图将ADC强行归入其中一类，这给其开发和审批带来了复杂性和不确定性。 本章核心议题：为什么ADC的监管如此特殊？双重身份，双重标准：ADC的抗体部分属于生物药，遵循ICH S6等生物制品指南。ADC的细胞毒性载荷（小分子药）则遵循小分子药的规则。当两者结合成一个产品时，监管机构需要同时考虑两套标准，有时会产生冲突或空白。患者群体的特殊性：ADC主要用于治疗晚期癌症患者，这些患者病情危重、进展迅速，且治疗选择有限。因此，监管的天平需要倾斜：在确保基本安全的前提下，可以接受更高的风险，以加速有效药物的可及性。这体现在非临床（临床前）研究的设计可以更灵活、更精简。科学发展的挑战：ADC技术日新月异（新型连接子、载荷、偶联技术），监管指南往往跟不上创新的步伐。例如，美国FDA在2025年（文档中的未来时间点）提出可能不再强制要求生物药进行动物试验，这将如何影响需要评估载荷毒性的ADC？监管机构和企业都在探索中。 监管的核心：非临床研究（临床前研究） 本章花了大量篇幅，以实际案例（主要是Kadcyla）的研究列表为例，详细说明了为了支持ADC进入临床试验和最终上市，需要完成哪些非临床研究。这些研究旨在回答三个根本问题：药效如何？（药理学）身体如何处理它？（药代动力学）安全性如何？（毒理学） 关键研究领域包括：药效学（PD）研究：证明ADC能结合目标靶点（如HER2），被细胞内吞，并有效杀死肿瘤细胞（体外细胞实验和动物模型）。药代动力学（PK）与吸收、分布、代谢、排泄（ADME）研究：这是ADC最复杂的部分之一。需要研究：总抗体的清除情况。结合型药物的稳定性（连接子会不会在血液中提前断裂？）。游离载荷及其代谢物的生成、分布和排泄途径（主要通过胆汁还是肾脏？）。药物-抗体比率（DAR）在体内的变化。安全药理学：专门评估ADC对关键生命系统（如心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统）的潜在影响。例如，研究载荷DM1是否会影响心脏的离子通道（hERG钾通道），从而可能引发致命的心律失常。一般毒理学：在动物（通常是大鼠和猴子）中进行重复给药实验，观察所有器官的毒性反应，确定“无明显毒性剂量”和“严重毒性剂量”，为首次人体试验的起始剂量提供依据。遗传毒性：评估载荷小分子是否会损伤DNA，有潜在致癌风险。通常需要进行体外细菌突变实验（Ames试验）等。生殖与发育毒性：评估对生育和胎儿的影响。但对于晚期癌症适应症，如果载荷已被证明有遗传毒性，这类研究通常可以豁免或简化。 监管指南的基石：ICH S9 对于抗癌药（包括ADC），国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的《S9：抗癌药物非临床评价指南》是黄金准则。其核心精神是“3R”原则（减少、优化、替代动物使用），并在不损害患者安全的前提下，允许灵活、精简的非临床研究策略，以加速药物开发。 例如，S9指出：用于支持临床试验的最高剂量，不一定受动物实验中最高剂量的严格限制。如果毒性可预测且可管理，剂量递增可以更快。对于杂质限度的要求，可以基于风险收益比进行合理放宽。 全球协调的挑战与未来 本章强调，不同国家和地区的监管机构（如美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA）对ADC的监管要求仍在不断协调和统一中。理想的状态是建立全球统一的ADC专门监管框架，但目前仍处于“案例讨论”和“逐步趋同”的阶段。 未来趋势与结论：需要专属框架：作者强烈呼吁，鉴于ADC的杂交特性，监管机构应建立专门针对ADC的监管框架，而不是将其生硬地归类。这将为开发者提供更清晰的指引，提高研发效率。新方法学（NAMs）的兴起：随着减少动物试验和提升预测准确性的趋势，器官芯片、类器官、计算机建模、人工智能等“新方法学”将在ADC的非临床安全评价中扮演越来越重要的角色。但如何验证这些方法适用于特定的ADC，将是新的挑战。以案例为基础：在当前阶段，ADC的监管审批很大程度上依赖于**“个案分析”**。开发者需要与监管机构早期、频繁地沟通，基于具体产品的特性（抗体、连接子、载荷的组合）来商定最合理的开发路径。 总结来说，这一章揭示了ADC从实验室走向患者的必经之路——监管审查。它不是一个简单的盖章过程，而是一个需要开发者用严谨、复杂的非临床数据，与监管科学进行深度对话，共同为危重患者权衡风险与收益的精细过程。监管框架的不断演进，本身也是ADC这一创新疗法成熟度的重要标志。 第四部分：第4章——ADC的偶联化学与化学设计 如果说前两章讲的是ADC的“战略思想”和“应用蓝图”，那么第3章就深入到了“制造车间”，详细讲解如何把抗体和毒药这两个部件，稳定、高效、可控地连接在一起。这是ADC技术的核心工艺。 为什么连接方式如此重要？早期的ADC失败，很大程度上是因为连接方法太粗糙。比如，直接把传统化疗药阿霉素连到抗体上，结果载药量低，而且产物是一锅“大杂烩”，有的抗体带1个药，有的带5个，有的没带上。这种不均一性导致药效不稳定，毒性难控制。 第一代：传统（随机）偶联方法赖氨酸偶联：原理：抗体表面有很多赖氨酸，它的氨基可以发生化学反应。把带有活性基团的药物-连接子分子丢进去，它们就会随机地连接到这些赖氨酸上。缺点：产物是不同载药数分子的混合物，药物抗体比率分布很宽（比如0到8）。这就像一支导弹部队，有的没弹头，有的超载，性能参差不齐。Mylotarg和Besponsa就用这种方法。半胱氨酸偶联：原理：抗体有链间二硫键维持结构。可以部分还原这些二硫键，暴露出游离的巯基，然后让这些巯基与药物-连接子上的马来酰亚胺基团反应。改进：比赖氨酸法稍好，因为巯基位点少一些，产物相对均一。Kadcyla（DAR≈3.5）和Adcetris就用此法，但仍有改进空间。 第二代：定点偶联技术（为了获得“标准化导弹”）为了得到均一、稳定、质量可控的ADC，科学家开发了多种“定点焊接”技术：工程化半胱氨酸：做法：通过基因突变，在抗体Fc段的特定位点，引入新的半胱氨酸。这些位点是精心挑选的，不影响抗体功能，且只用于连接药物。结果：可以实现高度均一的DAR=2或4的ADC，就像每枚导弹都精确装载2或4枚弹头。插入非天然氨基酸：做法：这是更高级的“基因编码”。在抗体基因的特定位置插入一个特殊“密码子”，让细胞在合成抗体时，在那个位置放上一个自然界不存在的氨基酸（比如对乙酰苯丙氨酸）。优势：这个“外星”氨基酸带有独特的化学基团（酮基），只能与带有对应基团（氨基氧基）的药物连接子发生专一、高效的反应。实现了绝对精准的定点、定量偶联。酶催化偶联（利用“生物焊工”）：转谷氨酰胺酶：这种酶能识别抗体上的特定谷氨酰胺，并把药物连接子“安装”上去。通过改造抗体，可以控制安装位点和数量。分选酶A：它能识别特定的短肽标签，并在标签处进行切割和连接，可以把药物模块像乐高一样接到抗体上。优点：反应条件温和，特异性高，产物均一。点击化学：原理：利用一类快速、高效、选择性极高且生物相容的化学反应（如叠氮-炔环加成）进行连接。优点：就像“分子魔术贴”，一碰即合，副反应少。 连接子的类型与选择（“连接环”的智能设计）连接子不仅要连得上，还要懂得在正确的时间、地点“断开”。可切割连接子：在肿瘤细胞内特定环境下断裂。酸不稳定型（如Mylotarg）：依赖溶酶体的酸性环境（pH 4.5-5.0）水解。缺点是在血液中如果局部pH变化，可能提前断裂。蛋白酶可切割型（如Adcetris）：最常用。包含一段能被溶酶体内组织蛋白酶B等特异性识别的短肽序列（如缬氨酸-瓜氨酸）。这是目前的主流设计，稳定性好，触发释放精准。二硫键型：依赖细胞内高浓度的还原性物质谷胱甘肽来断裂。但血液中也有一定谷胱甘肽，稳定性挑战较大。不可切割连接子（如Kadcyla）：特点：非常稳定，在血液和细胞内都不断裂。药物如何释放？：整个ADC被内吞后，抗体部分在溶酶体中被蛋白酶彻底降解成氨基酸。此时，药物是连着一段氨基酸残基被释放出来的。优势：这种药物代谢物通常带电荷，亲水，不容易穿透细胞膜跑出去，因此**“旁观者效应”弱**，对肿瘤微环境中正常细胞的误伤较小。但前提是肿瘤细胞必须内吞整个ADC。 本章小结：第4章揭示了ADC从“粗糙工艺”到“精密工程”的进化之路。定点偶联技术和智能连接子是第二代及第三代ADC成功的基石，它们共同解决了均一性、稳定性和可控释放的核心难题，使得ADC真正成为了可靠、高效的“智能武器”。 第五部分：第5章——ADC开发的临床药理学考虑 当一款ADC在实验室里设计制造出来后，下一步就是要进入人体临床试验，看看它是否安全有效。第4章就是从药物研发和监管的角度，讲解如何科学地研究ADC在人体内的“行为规律”——也就是临床药理学。因为ADC既不是单纯的抗体药，也不是单纯的小分子化疗药，它的研究策略非常独特和复杂。 ADC在人体内的复杂性 你可以想象，ADC进入血液后，是一个动态变化的“混合舰队”：有些ADC完好无损（抗体+连接子+药物）。有些在运输途中“掉弹”了（药物提前脱落，变成游离抗体和游离毒药）。抗体部分会被慢慢代谢掉。脱落的小分子毒药会按自己的方式被肝脏代谢、肾脏排出。所以，不能只测一个总浓度，必须多角度监控。 临床药理学的核心研究任务首次人体试验剂量选择：挑战：ADC的弹头毒性极强，剂量选高了会出人命，选低了可能无效。这个起始剂量不能靠猜。方法：需要基于详尽的临床前数据（在动物身上的药效和毒性数据），采用非常保守的模型进行推算，确保万无一失。药代动力学分析（回答“身体如何处理它？”）：这是ADC临床药理的重中之重，需要同时监测多个分析物，就像用多个摄像头监控舰队：总抗体：测量血液中所有抗体（无论是否还连着药）的总浓度。这反映了ADC“载体”的总体水平。结合型药物：测量还连在抗体上的药物浓度。这代表了“有效作战部队”的规模。未结合型药物（游离载荷）：测量已经从ADC上脱落、在血液里乱跑的小分子毒药浓度。这是安全性的关键警报器！游离毒药太多，意味着脱靶毒性风险激增。药物抗体比率：测量血液中ADC平均携带几个药物分子。这个值会随着时间下降（因为药物会逐渐脱落），了解它的变化规律很重要。药物相互作用评估：问题：如果ADC的小分子弹头主要是通过肝脏的某个酶（比如CYP3A4）代谢，或者它是某个转运蛋白（比如P-糖蛋白）的“货物”，那么当患者同时服用其他通过相同途径代谢或影响该转运蛋白的药物时，就可能发生“堵车”或“抢道”。做法：需要像研究小分子药一样，评估ADC载荷的代谢途径，并在临床试验中设计专门的DDI研究，指导临床合并用药。免疫原性评估：问题：人体可能把ADC当成“外来异物”，产生针对它的抗体（抗药抗体）。这些抗体可能：像“警察”一样快速清除ADC，导致疗效下降。引起严重的过敏反应。甚至中和人体自身的类似蛋白。做法：必须在所有临床试验中定期采集患者血样，检测是否产生了抗药抗体。建模与模拟：做法：利用先进的计算机模型，把药代、药效、毒性数据全部整合起来。目的：预测不同剂量、不同给药间隔、在不同人群（如肝肾功能不全者）中会有什么效果，从而优化给药方案，实现个体化治疗。 监管框架本章反复强调，ADC的开发必须遵循监管机构（如美国FDA）发布的专门指南。这些指南明确了上述各项研究该怎么做、做到什么程度。2014年FDA发布的《抗体药物偶联物临床药理学考虑》指南，就是行业的“金科玉律”。 本章小结：第5章告诉我们，ADC的临床开发是一门需要综合思维的精细科学。研究者必须同时具备大分子抗体药和小分子化疗药的开发经验，设计一套复杂的“组合监控系统”，才能全面理解ADC在人体内的安全性和有效性，最终成功地将它推向市场，造福患者。 第六部分：第6章——ADC的生物分析方法学 第5章讲了为什么要研究ADC的临床药理学，第6章则深入技术细节，讲解如何具体地去测量那些复杂的参数。你可以把这一章看作“临床药理学的工具箱说明书”，它详细介绍了检测ADC这支“混合舰队”的各种高精尖仪器和方法。 为什么ADC的生物分析特别难？ 因为分析对象太复杂了！你要从一份血液样本里，同时区分和定量：完整的ADC分子（还带着弹头的导弹）。掉了弹头的裸抗体（空载导弹）。在血液里乱窜的游离小分子毒药（脱落的弹头）。小分子毒药被肝脏加工后的代谢产物。人体自己产生的、针对ADC的抗体（抗药抗体）。而且，这些物质的比例还在不断变化。 核心分析物与对应的“侦查工具”侦查“总抗体”（监控所有导弹载体）——配体结合分析法原理：像用“磁铁”抓取特定目标。在检测板上固定一种“捕获试剂”（可以是靶抗原，也可以是针对抗体Fc段的抗体），让它把血清中所有的ADC和裸抗体都“吸”住。然后加入另一种带有检测信号的“检测试剂”（通常是针对抗体另一部分的抗体），通过信号强度来定量。关键：这种方法测的是所有抗体的总量，不管它带不带药。侦查“结合型药物”（监控有效作战部队）——也是LBA，但更精巧原理：同样先用“捕获试剂”抓住ADC。但检测试剂换成了针对小分子弹头的抗体。这样，只有那些还带着弹头的ADC才会被检测到信号，裸抗体则不会被计数。挑战：针对小分子弹头的抗体很难制备，而且它对携带不同数量弹头的ADC（DAR1, DAR2, DAR4…）结合能力可能不同，需要仔细校准。侦查“未结合型药物”（监控安全警报）——液相色谱-串联质谱法为什么不用LBA？因为游离小分子浓度通常极低，且血液中干扰物质多，LBA不够灵敏和特异。LC-MS/MS原理：这是小分子分析的“金标准”。液相色谱：像一道精细的“过滤网”，把血液样本中的游离药物与其他成分分离开。串联质谱：像一个“分子秤”和“结构分析仪”，能极其精确地称量出目标药物的质量，并通过其碎片特征进行确认，几乎不受干扰。最大难点：在样本处理过程中，必须确保ADC不会意外断裂产生新的游离药物，否则就是“假警报”。这需要非常苛刻的实验条件。侦查“药物抗体比率分布”（监控舰队编制）——疏水相互作用色谱等技术原理：携带弹头越多，ADC分子就越疏水（讨厌水）。利用这个特性，可以通过色谱柱将它们分开：载药少的先被洗脱，载药多的后被洗脱。这样就得到了一个DAR分布图谱，可以看到DAR0, DAR2, DAR4等各占多少比例。侦查“抗药抗体”（监控免疫排斥反应）——免疫桥接法原理：在检测板上固定ADC本身作为“诱饵”。如果患者血清中有抗药抗体，它就会同时抓住两个ADC分子，像一座桥一样把它们连接起来。通过加入带信号的ADC，就能检测到这种“桥接”信号，从而判断抗药抗体的存在和多少。 方法学的灵魂：验证与合规所有这些方法，在用于支持临床试验、提交给监管机构之前，都必须经过严格的“方法学验证”。这就像对侦查工具进行“上岗考核”，必须证明它：准确（测的值是对的）。精密（多次测量结果一致）。灵敏（能检测到很低浓度）。特异（只对目标物有反应，不受其他物质干扰）。稳定（样本存放一段时间后还能测准）。整个过程必须符合FDA、ICH等国际指南，确保数据的可靠性和可接受性。 本章小结：第6章揭示了ADC研发中看不见的“基石”——强大的生物分析能力。没有这些精密、可靠的分析方法，我们就像蒙着眼睛驾驶ADC这艘巨轮，根本无法了解它在人体内的真实行为，更谈不上优化和安全用药。这些分析方法，是连接实验室设计与临床疗效之间的关键数据桥梁。 第七部分：第7章——ADC的设计考虑：稳定性与制剂 前面几章主要关注ADC的“功能性”设计（打不打得准）和临床测试（安不安全）。第7章则把视角转向了“产品化”和“储存运输”环节：如何保证我们制造出来的这支“精密导弹”，在出厂后、在药房里、直到注入患者血管前，都能保持稳定、不变质、不失效？这就是稳定性与制剂研究的核心。 ADC为什么比普通抗体更“娇贵”？普通抗体本身就是一个复杂的蛋白质，而ADC在它身上又挂上了疏水的小分子毒药和连接子，这带来了新的挑战：聚集：疏水的弹头就像“油滴”，倾向于让ADC分子彼此粘在一起，形成聚集体。聚集体不仅可能失效，还可能引发更强的免疫反应。沉淀：聚集严重了就会析出，变成肉眼可见的颗粒或沉淀，完全不能使用。药物脱落：即使在储存条件下，连接子也可能发生缓慢的水解或其它反应，导致弹头提前脱落，影响疗效并增加制剂中的毒性杂质。抗体变性：生产、纯化、储存过程中的物理应力（摇晃、冷冻、加热）或化学环境（pH、氧化），可能破坏抗体的精细结构，使其失去结合靶点的能力。 设计阶段的稳定性考量（防患于未然）抗体工程优化：选择稳定亚型：IgG1是最常用、最稳定的抗体骨架。降低免疫原性：使用人源化或全人源抗体，减少被人体免疫系统攻击的风险。优化糖型：抗体上的糖链结构会影响其稳定性和效应功能。通过控制细胞培养条件，可以获得更理想的糖型。连接子与载荷的优化：控制疏水性：连接子和载荷太“油”（疏水），是导致聚集的主因。通过化学修饰增加其亲水性，是提高稳定性的关键。增强连接子稳定性：在保证细胞内可切割的前提下，尽可能提高连接子在血液循环和储存条件下的化学稳定性。控制药物抗体比率：DAR不是越高越好！文档明确指出，DAR过高（例如>4）通常会导致ADC清除加快、稳定性显著下降、更容易聚集。理想的DAR范围通常在2到4之间。这需要在药效和稳定性之间取得最佳平衡。 制剂开发（为导弹打造“稳定舱”）即使设计出一个好分子，也需要为它配一个合适的“保存液”和“包装”。处方开发：缓冲体系：选择恰当的缓冲盐和pH值，为ADC提供最稳定的化学环境。稳定剂：糖类和多元醇（如蔗糖、海藻糖）：像“分子枕头”一样包围住蛋白质，防止其在冻干或储存时变性。表面活性剂（如聚山梨酯80）：像“清洁剂”一样隔在ADC分子之间，防止它们因疏水相互作用而聚集。抗氧化剂：防止蛋白质被氧化破坏。剂型选择：液体制剂：方便使用，但通常需要冷藏（2-8°C），且长期稳定性挑战大。冻干粉针剂：通过冷冻干燥去除水分，ADC在固态下极其稳定，可在室温或冷藏下长期储存。使用时再用注射用水溶解。这是很多ADC选择的剂型。储存与运输条件：必须通过长期的“稳定性研究”来确定：在什么温度下（冷藏还是室温？）、什么包装材料（玻璃瓶、胶塞）中，可以保存多久而不失效。还要研究它在运输途中能否耐受短暂的颠簸、温度波动等。 本章小结：第7章将我们的注意力从ADC的“作战性能”拉回到了“后勤保障”。它深刻说明，一个成功的ADC药物，不仅要在实验室和临床上表现优异，还必须是一个能够大规模生产、质量稳定可控、便于储存运输的“工业化产品”。稳定性与制剂研究，是确保这支“生物导弹”从生产线安全可靠地抵达患者手中的最后一道，也是至关重要的一道关卡。 第八部分：第8章——ADC发现与开发的毒理学考虑 这是全书的最后一章，它关注的是ADC研发中最根本的问题——安全性。在把一种新药用于人体之前，我们必须尽可能在动物实验中预测和管理它可能带来的风险。对于ADC这种“强强联合”的复杂分子，毒理学研究尤为特殊和关键。 ADC的毒性可能来自哪里？（三大风险源）靶点介导的毒性（“导航错误”）：情景：ADC的抗体导航系统所瞄准的靶点（抗原），在肿瘤细胞上高表达，但在某些正常组织上也有少量表达。后果：ADC也会结合这些正常组织，内吞后释放毒药，造成损伤。例如，靶向HER2的ADC可能影响表达低水平HER2的心脏细胞。载荷的脱靶毒性（“弹头误爆”）：情景一：提前释放：连接子在血液中不够稳定，弹头在到达肿瘤前就脱落，随血液循环损伤肝、骨髓等快速分裂的正常组织。情景二：旁观者效应：某些载荷（如DXd）从肿瘤细胞释放后，能穿透细胞膜，杀死邻近的、不表达靶抗原的正常细胞或肿瘤细胞。免疫原性：人体产生抗药抗体，可能引发过敏反应或影响疗效。 临床前毒理学策略（如何在动物身上模拟风险）物种选择——最大的挑战之一：要求：选择的实验动物（通常是猴子或大鼠），其体内必须有和人类相似的靶点，并且ADC的抗体部分能够交叉结合到这个动物靶点上。困境：如果没有这样的动物，毒性测试就无法反映靶点介导的毒性。这时可能需要使用替代抗体（能结合动物靶点的类似ADC）或转基因动物。核心研究内容：重复给药毒性研究：给动物定期注射ADC，持续数周（通常4周），观察体重、血液指标、器官功能的变化，最后解剖检查所有器官有无损伤。这是评估毒性的核心实验。安全药理学：单独评估ADC对心、肺、中枢神经等关键生命系统的潜在影响（如是否引起心率失常）。遗传毒性：评估载荷小分子是否会破坏DNA，有致癌风险。生殖毒性：评估对生育和后代的影响（通常仅在药物有较大可能用于育龄人群时才需进行）。毒代动力学——毒性研究的“眼睛”：原则：不能只看动物死了或病了，必须知道它是在多大药物暴露水平下出现毒性的。做法：在毒性实验中，必须同步采集血样，分析总抗体、结合型药物、游离药物的浓度。这样就能建立“暴露量-毒性”关系，为预测人体安全剂量提供关键数据。免疫原性评估：做法：在动物实验中也会检测抗药抗体。局限性：动物产生的抗体对人类参考价值有限，因为物种不同。主要目的是看抗药抗体的产生是否会改变ADC在动物体内的清除和毒性。 监管指南与加速开发对于抗癌药，监管机构（如ICH）有专门的指南（如ICH S9），其精神是：对于治疗严重疾病、缺乏有效疗法的药物，可以在不影响患者安全的前提下，适当精简或推迟某些非临床研究（如完整的生殖毒性研究），以加速药物上市。但核心的安全性评估绝不能少。 未来与挑战ADC作为一种生物药（抗体）和小分子药（载荷）的“杂交体”，其监管分类有时存在模糊地带。它的毒理学研究需要同时借鉴两套标准，并与监管机构保持密切沟通，以应对不断涌现的新技术（如新型连接子、载荷）带来的新安全考量。 全书总结与升华 《Antibody Drug Conjugates》全书，为我们完整勾勒了“智能生物导弹”——ADC从概念到药物的全景图：从概念到蓝图（第1、2章）：阐明了ADC精准治疗的核心价值，并展示了其作为平台技术超越肿瘤的无限潜力。从设计到制造（第3、6章）：揭示了通过定点偶联、智能连接子、可控DAR和稳定制剂等精密工程，如何将理想蓝图变为稳定、均一的实体产品。从测试到理解（第4、5、7、8章）：构建了一套融合大分子与小分子思维的独特研发体系，通过复杂的临床药理学、生物分析和毒理学研究，像解谜一样深入理解ADC在人体内的复杂行为，确保其安全有效。 这本书不仅是一部技术手册，更是一部展示现代药物研发如何通过多学科深度融合（生物学、化学、工程学、药理学、毒理学）来解决极端复杂问题的典范。ADC的故事，是科学创新驱动医学进步的生动写照。 附录：基于文档内容的关键概念与药物举例汇总 为了帮助您更好地理解全书脉络，以下是根据文档内容提炼的关键概念和药物举例，以非表格的叙述形式呈现： 核心概念回顾：ADC的三大件：抗体（导航）、连接子（智能连接环）、细胞毒性载荷（弹头）。工作原理：结合      -> 内吞 -> 细胞内释放 -> 杀伤。核心优势：扩大治疗窗，实现精准靶向治疗。 代表性药物剖析（按章节内容整合）：第一代代表：Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐米星）靶点：CD33（急性髓系白血病）。载荷：卡奇霉素（DNA损伤剂）。连接子：酸不稳定型。特点：开创先河，但采用随机偶联（赖氨酸），DAR不均一，曾撤市后又优化再上市。第二代代表：Adcetris（维布妥昔单抗） & Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）Adcetris：靶向CD30（淋巴瘤），载荷为MMAE（微管蛋白抑制剂），连接子为蛋白酶可切割型（缬氨酸-瓜氨酸），采用半胱氨酸偶联，DAR更均一。Kadcyla：靶向HER2（乳腺癌），载荷为DM1（微管蛋白抑制剂），连接子为不可切割型（SMCC），采用半胱氨酸偶联，DAR约3.5。是实体瘤治疗的里程碑。第三代代表：Enhertu（德曲妥珠单抗）靶点：HER2。载荷：DXd（拓扑异构酶I抑制剂，机制不同）。连接子：新型可切割连接子。革命性特点：采用定点偶联技术，实现高且均一的DAR（约8）；载荷有“旁观者效应”；疗效显著，代表了下一代ADC的方向。其他重要药物：Polivy（泊洛妥珠单抗）：靶向CD79b（淋巴瘤），载荷为MMAE，连接子为蛋白酶可切割型。Besponsa（奥英妥珠单抗）：靶向CD22（白血病），载荷也是卡奇霉素。Padcev（恩诺单抗）：靶向Nectin-4（尿路上皮癌），载荷为MMAE。Blenrep（贝兰他单抗）：靶向BCMA（多发性骨髓瘤），是唯一提及的岩藻糖基化修饰的IgG1抗体ADC，旨在增强免疫效应功能。 技术演进主线：偶联技术：从随机偶联（赖氨酸、半胱氨酸） -> 定点偶联（工程化半胱氨酸、非天然氨基酸、酶催化）。连接子：从酸不稳定型      -> 蛋白酶可切割型（主流）和不可切割型 -> 新型智能连接子。载荷：从微管蛋白抑制剂（MMAE， DM1） -> DNA损伤剂（卡奇霉素， DXd）及其他新机制药物。DAR理念：从接受不均一 -> 追求均一可控 -> 探索最佳范围（2-4），甚至高DAR策略（如Enhertu）。应用领域：从血液肿瘤      -> 实体瘤 -> 非肿瘤领域（自身免疫病、感染性疾病等）。 贯穿全书的挑战与应对：脱靶毒性：通过优化连接子稳定性、选择合适DAR、开发新载荷（如降低旁观者效应）来应对。肿瘤异质性与耐药：通过开发高活性载荷、联合疗法（如与免疫疗法联用）、双载荷ADC来应对。生产复杂性与质量控制：通过定点偶联技术、先进的生物分析方法和严格的制剂研究来保证。监管复杂性：作为生物药与小分子药的结合体，需要与监管机构密切沟通，遵循特定指南。