ABL-105

4-1BB（CD137）作为 T 细胞的关键共刺激受体，其在克服 PD-1 耐药、预防 T 细胞耗竭以及建立长效免疫记忆方面的潜力已得到公认。然而，第一代 4-1BB 单抗因严重的肝毒性和有限的治疗窗，使该靶点的研发陷入长期瓶颈。 近期，抗体领域核心期刊 mAbs 发表了一篇系统性综述，对全球 60 款处于临床开发阶段的 4-1BB 激动剂进行了全面分析。文章详细拆解了研发策略的演进路径：即如何通过肿瘤微环境（TME）限制性激活、Fc 工程化改造以及双特异性构型设计，在保障安全性的前提下提升疗效。 本文核心看点： 分子设计逻辑： 深入探讨了“条件性受体聚簇”如何取代简单的亲和力驱动模式。 临床数据复盘： 重点分析了 GEN1046、ABL503 等领跑药物在 PD-1 耐药患者中的表现及肝酶升高规律。 联合用药趋势： 阐述了 4-1BB 激动剂与 ICIs、TCEs 以及 ADCs 联用的作用机制互补性。 文末总结了《4-1BB 药物研发需规避的 5 个关键陷阱》，深入理解这些“雷区”将有助于更客观地评估 4-1BB 相关管线的真实价值。 【摘要】 由于第一代 4-1BB 激动剂 urelumab 和 utomilumab 存在显著局限性，该领域已转向开发具有更优治疗窗的二代分子。本综述对这一演进过程进行了全面分析，详细阐述了如何利用关键分子设计策略将 4-1BB 的激活限制在肿瘤微环境中。我们总结了现有的临床数据，强调了与单特异性前体药物相比，4-1BB 双特异性抗体展现出更优越的抗肿瘤疗效和更良好的安全性特征。此外，我们讨论了联合治疗策略的充分依据，强调了 4-1BB 信号传导如何提供维持持久抗肿瘤反应所需的关键共刺激信号。本综述阐明了旨在提高 4-1BB 激动剂安全性和肿瘤选择性激活的抗体工程化科学基础，并概述了优化其在癌症免疫治疗中临床应用的未来方向。引言 4-1BB (CD137) 是属于肿瘤坏死因子受体超家族的一种关键共刺激受体。它主要表达在经抗原启动且激活的 T 细胞上，如细胞毒性 CD8+ 和辅助性 CD4+ T 细胞，但也存在于多种非 T 细胞上，包括 B 细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和激活的树突状细胞（图 1）。其表达在免疫细胞激活后迅速上调，使其成为有效抗肿瘤反应的关键介质。当与天然配体 4-1BB 配体 (4-1BBL) 或激动型抗体结合时，4-1BB 会提供至关重要的“第二信号”，与初始的 T 细胞受体信号产生协同作用。与其它共刺激分子（最显著的是在初始启动和快速扩增中发挥重要作用的 CD28）相比，4-1BB 的独特之处在于其在维持 T 细胞效应功能和跨越瞬时激活期后的存活方面发挥专门作用。这种共刺激信号可防止 T 细胞无变应性，并增强 T 细胞的存活、增殖、克隆扩增和记忆分化，驱动强大的效应功能，如产生细胞因子（如干扰素-γ）和细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶）。 在癌症免疫治疗背景下，4-1BB 信号传导对于防止在免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中因长期抗原暴露而产生的 T 细胞耗竭（一种功能障碍状态）尤为重要。通过抵消这些抑制信号，4-1BB 有助于维持 T 细胞功能，并促进长效记忆 T 细胞的产生，这对于持久的抗肿瘤免疫至关重要。第一代 4-1BB 激动剂 urelumab (BMS-663513) 和 utomilumab (PF-05082566) 虽然最初显示出前景，但在临床研究中由于 urelumab 引起的广泛免疫激活和 utomilumab 治疗获益不足，表现出不利的安全性特征（如致命的肝毒性）或疗效不足。这些局限性推动了二代 4-1BB 激动剂的开发，这些激动剂经过工程化改造以增强安全性和疗效。这些创新分子旨在通过调节 4-1BB 和/或 Fc γ 受体 (FcγR) 的结合，或通过同时结合肿瘤相关抗原 (TAA) 和 4-1BB，选择性地在 TME 内激活 4-1BB，从而在最大限度提高抗肿瘤活性的同时，减少全身免疫相关不良事件。这一策略突显了 4-1BB 作为现代癌症免疫治疗（尤其是联合治疗策略）核心组成部分的潜力，目前正处于研究阶段的广泛候选药物也证实了这一点。 本综述讨论了单特异性和双特异性 4-1BB 激动型抗体的分子特性和现有临床数据，以及它们的联合治疗策略，重点关注正处于活跃研发阶段的临床候选药物。本综述的信息收集自 Clarivate Cortellis 药物开发情报平台、公开的摘要/壁报、学术文献以及临床试验数据库 (ClinicalTrials.gov)。在此，我们重点讨论 4-1BB 激动型抗体的分子特性、临床应用以及癌症免疫治疗的未来方向。4-1BB 激动剂的分子特性 在目前确定的 60 种处于临床开发阶段的 4-1BB 激动剂中，15 种是基于 IgG 的单特异性抗体，44 种是双特异性或多特异性抗体或融合蛋白，而 BT7480 是唯一的 Bicycle 环肽分子。单特异性 4-1BB 激动剂具有多种特征，包括抗体骨架、FcγR 交联特性、表位特异性、结合亲和力以及对 4-1BB/4-1BBL 的阻断活性。此外，双特异性 4-1BB 激动型抗体或融合蛋白（以下简称 4-1BB BsAb）表现出比单特异性激动剂更丰富的多样性，包括多种结构特征（如 Fc 结构域的有无、价态、结合位点数量、分子量）以及对每个靶点的不同亲和力。基于公开数据，本节提供了 4-1BB 激动剂分子特性的全面综述（见图 2），并总结在表 1、表 2 及其补充表格中。 单特异性 4-1BB 激动剂 在第一代 4-1BB 激动型抗体失败后——包括针对 4-1BB 半胱氨酸富集结构域 1 (CRD1)、不阻断 4-1BBL 结合的 IgG4 格式抗体 urelumab (BMS-663513)，以及针对 4-1BB CRD3-4、阻断 4-1BBL 结合的 IgG2 格式抗体 utomilumab (PF-05082566)——二代单特异性 4-1BB 激动型抗体针对 IgG1 或 IgG4 骨架中的不同表位。这些分子大多具有交联依赖性的 4-1BB 激动活性，且对 4-1BB 具有亚纳摩尔至两位数纳摩尔级（double-digit nanomolar）的亲和力（表 1）。 4-1BB 激动型抗体如 LVGN6051、AGEN2373、ADG206、STA551 和 YH004 采用 IgG1 格式，其对 FcγR 的亲和力通常高于 IgG4。LVGN6051、ADG206 和 STA551 在 Fc 区含有突变，以增强对 Fc γ 受体 IIB (FcγRIIB) 的选择性结合，从而诱导 FcγRIIB 依赖性的 4-1BB 聚簇，并相较于野生型 IgG1 减少了由 FcγRI 或 FcγRIII 介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP)。除了 FcγRIIB 选择性结合外，这些条件性 4-1BB 激动分子还旨在通过以下方式改善安全性并保持抗肿瘤活性：选择激动功能较弱的克隆 (LVGN6051)、确保仅在三磷酸腺苷 (ATP) 浓度较高的组织中结合 (STA551)，或利用蛋白酶激活接头屏蔽旁位 (paratope) 以在富含蛋白酶的肿瘤微环境 (TME) 中实现局部激活 (ADG206)。有趣的是，采用野生型 IgG1 骨架的 AGEN2373 和 YH004 将 ADCC/ADCP 介导的调节性 T 细胞 (Treg) 抑制作为其作用机制之一。 相比之下，ADG106、PE0116、CTX-471 和 ATOR-1017 是采用 IgG4 格式的 FcγR 条件性 4-1BB 激动剂。虽然它们也表现出交联依赖性的 4-1BB 激动功能，但它们的 4-1BB 结合表位和 4-1BBL 阻断能力与 urelumab 不同。根据已公开的 4-1BBL 阻断特征信息，ADG106、ADG206、PE0116 和 ATOR-1017 会阻断 4-1BBL 与 4-1BB 的结合，而 AGEN2373 和 CTX-471 是 4-1BBL 非阻断型抗体。这种差异可能会在可溶性或膜结合型 4-1BBL 表达时影响其活性，尽管目前尚不清楚在生理条件下 4-1BBL 是能增强非阻断型结合剂的活性，还是会降低阻断型结合剂的活性。双特异性或多特异性 4-1BB 激动剂 4-1BB BsAb 代表了一种极具前景的方法，它能通过 TME 实现条件性 4-1BB 激活。目前已开发出广泛的 4-1BB BsAbs，通过结合多个肿瘤相关抗原 (TAA)，如 claudin 18.2 (CLDN18.2)、表皮生长因子受体 (EGFR)、人表皮生长因子受体 2 (HER2)、B7 同源物 4 (B7-H4)、上皮细胞粘附分子 (EpCAM)、癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)、黑色素转铁蛋白 (CD228)、滋养层糖蛋白 (5T4)、前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 以及 CD19；此外还包括肿瘤间质相关抗原（如成纤维细胞激活蛋白 alpha (FAPα)）、同时在肿瘤和免疫细胞上表达的抗原（如程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和 CD47），以及免疫细胞特异性靶点（如 CD40、OX40 和程序性死亡蛋白 1 (PD-1)）。通过利用靶点结合臂，4-1BB BsAbs 在 TME 内强力诱导靶点依赖性的 4-1BB 交联。此外，靶点结合部分还赋予了 4-1BB BsAbs 额外的特征，如免疫抑制通路阻断（针对 PD-(L)1、B7-H4 或 CD47）、生长信号阻断（针对 EGFR 或 HER2）或激活额外的共刺激通路（针对 CD40 或 OX40）。 基于 IgG 的 4-1BB BsAbs 通常采用 Fc 沉默处理的 IgG1 或 IgG4，以消除 FcγR 结合并随后阻断由 FcγR 介导的 4-1BB 交联，从而防止体内出现非预期的 4-1BB 激活（表 2），同时保留新生儿 Fc 受体结合以维持其在循环系统中的半衰期。除两个分子（YH32367/ABL105 和 AP402）外，它们采用野生型 IgG1 骨架且将 ADCC 作为其作用机制之一。某些分子如 NM21-1480、CB307 和 MP0310 具有人血清白蛋白 (HSA) 结合域而非 Fc 区，以实现类似抗体的半衰期。DSP107 是一种三聚体融合蛋白，由信号调节蛋白 alpha (SIRPα) 的胞外域和 4-1BBL 组成，不具备改善药代动力学的特性。 虽然大多数 4-1BB BsAbs 的 4-1BB 结合表位和 4-1BBL 阻断能力尚未完全公开，但已知某些分子会阻断 4-1BBL 结合（见图 1）。例如，4-1BBL 融合蛋白（如 englumafusp alfa、RG7827 和 DSP107）结合 4-1BB 的 CRD2-3，并与内源性 4-1BBL 产生竞争，因为它们本身含有 4-1BBL。此外，一些 4-1BB BsAbs 如 GEN1046、MCLA-145、FTL008.16 和 MP0310 也被认为是 4-1BBL 阻断型抗体，尽管其具体的结合表位尚不明确。相反，目前已开发出几种具有独特结合表位的 4-1BBL 非阻断型 4-1BB BsAbs。ABL 的 Grabody-T 项目（ABL503、ABL111、ABL103、YH32364/ABL104 和 YH32367/ABL105）以及 PM1003 结合 4-1BB 的近膜端 CRD4，而 NM21-1480 和 ALG.APV-527 结合远膜端的 CRD1-2。已知所有这些 4-1BB BsAbs 均不阻断 4-1BBL 与 4-1BB 的结合。在存在内源性 4-1BBL 的环境中，与 4-1BBL 竞争结合 4-1BB 的潜能可能会影响激动活性。 4-1BB BsAbs 对 4-1BB 的最优激活似乎受 4-1BB 和 TAA 的结合表位以及两者间距离的调节，这取决于具体的格式设计。在 ABL 的 Grabody-T 平台和 PRS-343 案例中，测试了四种抗 4-1BB scFv 或 anticalin 的融合位点，并观察到根据 BsAb 格式的不同，4-1BB 或 T cell 的激活谱存在差异。两项研究均证明，将抗 4-1BB scFv 或 anticalin 偶联至重链 C 端会产生最高的激动活性。治疗性 4-1BB BsAbs 的不同表位、结合亲和力和结合价态也决定了 4-1BB 的激活水平。鉴于 4-1BB 激活是由其在免疫细胞上的超聚簇引发的，TAA 的表达水平以及 4-1BB 与 TAA 的化学计量比决定了 4-1BB BsAbs 在 TME 内的活性。目前处于临床开发阶段的 4-1BB BsAbs 展现出多种靶点和 4-1BB 结合亲和力（亚纳摩尔至三位数纳摩尔级）以及不同的 KD 比率（表 2）。对于 LBL-024 (PD-L1 × 4-1BB)，据报道 PD-L1 结合亲和力 (0.289 nM) 与 4-1BB 结合亲和力 (146 nM) 之间约 500 倍的差异可能具有优势，因为它能将 T 细胞上的 4-1BB 活性限制在 TME 内表达 PD-L1 的肿瘤细胞上。相比之下，进展最快的 4-1BB BsAb——GEN1046 (PD-L1 × 4-1BB) 对其靶点表现出平衡的亲和力，均在亚纳摩尔范围内（PD-L1: 0.16 nM，4-1BB: 0.15 nM），KD 比率 (4-1BB/PD-L1) 约为 0.94。然而，不同的 KD 比率是否会影响人体临床试验中的药理活性仍是一个悬而未决的问题。总体而言，旨在产生具有增强疗效和安全性的二代 4-1BB BsAb 的工程化努力将持续进行。 为了满足持续提高 T 细胞衔接器 (TCEs) 疗效的需求，多种针对 CD3、4-1BB 和 TAA 的三特异性抗体正在研发中。中外制药 (Chugai) 开发了一种 Dual-Ig®，它可以结合 CD3 和 4-1BB，但不能同时结合，并利用该技术开发了 SAIL66 (CLDN6×CD3/4-1BB) 和 RO7616789 (DLL3×CD3/4-1BB)。百利天恒 (SystImmune) 开发了八价、四特异性的引导与导航控制 (GNC) 抗体，通过结合 T 细胞刺激（CD3 和 4-1BB）并抑制 T 细胞抑制 (PD-L1)，用于治疗 ROR1、EGFRvIII 和 CD19 阳性的癌症。尽管这些分子显示出临床前抗肿瘤疗效，但由于它们仍处于针对实体瘤、白血病和淋巴瘤的早期临床试验阶段，目前尚无公开的临床数据。总体而言，多特异性抗体代表了目前临床开发中极具前景的治疗选择。4-1BB 激动剂的临床开发 虽然人源化抗人 4-1BB 抗体 urelumab 在早期临床试验中表现出强效的免疫激活作用，但其临床开发因严重的治疗相关不良事件（尤其是肝毒性）而受到限制。曾有两例在 1 mg/kg 和 5 mg/kg 剂量下的死亡病例报告。总体而言，分别在 52.6%（182/346 例）和 54.3%（188/346 例）的患者中观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。与 urelumab 不同，另一种单克隆 4-1BB 激动剂抗体 utomilumab 虽然没有引起明显的肝毒性，但在临床试验中作为单药治疗表现出的疗效非常有限（客观缓解率 [ORR]：3.8%，疾病控制率 [DCR]：28.3%）；在与帕博利珠单抗联合用药时，ORR 为 26.1%，DCR 为 69.6%。单特异性 4-1BB 激动剂的临床评价 几种单特异性 4-1BB 激动剂抗体正处于临床评价阶段，这些抗体采用了不同的分子策略来减轻系统毒性，同时增强免疫共刺激作用。与结合 CRD1 的 urelumab 不同，大多数二代单特异性 4-1BB 激动剂 IgG4 抗体（ADG-106、ATOR-1017 和 CTX-471）针对 4-1BB 的替代表位（CRD2 至 CRD4），这可能有助于降低肝毒性。ADG-106 针对 CRD2-3，在实体瘤患者中实现了 47.1% 的 DCR，但 ORR 为 0%，且 ALT 和 AST 升高的发生率分别为 21.6% 和 17.6%。ATOR-1017 同样针对 CRD2-3，显示 DCR 为 52%，无客观缓解病例，肝酶升高比例较低（ALT 和 AST 各为 8%）。CTX-471 结合 4-1BB 的近膜端 CRD3-4（类似于 utomilumab），显示 DCR 为 47.7%，ORR 为 7.7%，AST 升高比例相对较低（6.3%），且无 ALT 升高报告。这些来自早期临床试验的初步中期数据表明，即使具有与 urelumab 相同的同种型（IgG4），二代 4-1BB 激动剂也会因结合表位的不同而表现出不同的临床毒性特征。 多种基于 IgG1 的 4-1BB 激动剂抗体（如 AGEN2373 和 LVGN6051）正处于不同的开发阶段，并已报告其中期临床数据。AGEN2373 是一种具有条件活性的 4-1BBL 非阻断型 4-1BB 激动剂抗体，具有保留 Fc 效应功能的 Fc 活性野生型骨架，其 ORR 为 10.5%，DCR 为 47.4%，且未报告治疗相关的肝炎。LVGN6051 旨在通过 FcγRIIB 介导在 TME 中实现条件性激活，报告的 ORR 为 7.0%，DCR 为 41.7%，但 ALT 和 AST 升高的发生率分别为 22.0% 和 20.0%。总的来看，这些发现表明，单特异性 4-1BB 激动剂的临床活性和肝脏安全性差异很大程度上取决于抗体的同种型、结合表位和作用机制。 双特异性 4-1BB 激动剂的临床评价 为了增强肿瘤选择性并减轻脱靶免疫相关毒性，4-1BB 双特异性抗体（BsAbs）工程化改造为不具备 Fc 受体结合能力，在临床开发中表现出更好的安全性以及强效的 4-1BB 激活。在众多 4-1BB BsAbs 中，临床开发进展最快的是针对 PD-L1 × 4-1BB 的 BsAbs，如 GEN1046 和 ABL503。多项临床阶段的 PD-L1 × 4-1BB BsAbs 已报告了令人鼓舞的初步疗效和可控的肝脏安全性。在多项试验中，这些 BsAbs 展示出的 ORR 范围为 4.4% 至 33.3%，DCR 范围为 33.3% 至 65.6%。在约 15.6% 至 34.2% 的患者中观察到 ALT 或 AST 升高，这显著低于 urelumab 的报告数据（ALT 52.6%，AST 54.3%），表明其具有更良好的肝脏安全性。早期临床数据提示，这些 4-1BB BsAbs 能够诱导具有前景且持久的缓解，即使是在对 PD-(L)1 抑制剂耐药的患者中，尤其是在优化给药方案和联合策略的情况下。 与上述观察一致，ABL503 在具有潜在疗效的剂量水平（3 和 5 mg/kg）下显示出抗肿瘤活性，ORR 为 26.9%，DCR 为 69.2%，且缓解者中包括既往接受过 PD-(L)1 抑制剂治疗且耐药的患者。虽然在 ABL503 治疗后的患者中观察到 ALT（32.1%）和 AST（30.2%）升高，但这些升高通常是可逆的，且通过使用皮质类固醇或暂停给药即可进行管理。值得注意的是，ABL503 治疗与效应记忆 T 细胞数量的增加相关，并且在停止给药后仍能维持超过六个月的持续肿瘤缩小。尽管所有 PD-L1 × 4-1BB BsAbs 的安全性均优于第一代激动剂 urelumab，但在该类别中仍观察到了可管理的肝酶升高这一类效应，这可能归因于肝组织中 PD-L1 的基线表达。 重要的是，近期临床数据表明，通过在不损害疗效的前提下优化给药方案，可以进一步减轻肝酶升高。例如，对于 GEN1046，将给药频率从每 3 周一次（Q3W）修改为每 6 周一次（Q6W），可降低肝脏相关不良事件和治疗中断的发生率，同时保留了令人鼓舞的抗肿瘤活性和总生存期（OS）结果。有趣的是，当 GEN1046 与帕博利珠单抗联合使用以阻断 PD-1 时，显示出值得关注的临床数据。在既往接受过治疗的 PD-L1 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，GEN1046 联合帕博利珠单抗（Q6W 给药）实现了 17.5 个月的中位 OS 和 69% 的 12 个月 OS 率，大幅超过了帕博利珠单抗在二线治疗设置中的历史临床数据（中位 OS 约为 8-9 个月，12 个月 OS 率约为 35%-40%）。这些发现表明，合理的剂量方案调整可以作为一种策略，通过增强临床疗效同时缓解安全性考量，从而拓宽 PD-L1 × 4-1BB BsAbs 的治疗窗。 与此同时，靶向其他肿瘤相关抗原（TAA）的 BsAbs 也显示出初步成效。针对 CLDN18.2 × 4-1BB 的 BsAb ABL111 在 I 期剂量递增研究中报告 ORR 为 11%，DCR 为 37%，肝脏安全性良好（ALT 升高 11%，AST 升高 6%）。此外，评估 ABL111 联合纳武利尤单抗和 mFOLFOX6 化疗一线治疗胃癌的 Ib 期研究报告，在所有剂量水平下的 ORR 为 71%（12/17 例），DCR 为 100%。在为后续剂量扩展研究选择的剂量水平（8 和 12 mg/kg）下，观察到的 ORR 为 83%（10/12 例）。PM1032 是另一种 CLDN18.2 × 4-1BB BsAb，在 I 期研究中报告 ORR 为 12.5%，DCR 为 43.8%，且肝脏安全性良好（ALT、AST 升高 13.3%）。 YH32367/ABL105 是一种具有 Fc 活性骨架的 HER2 × 4-1BB BsAb，在早期临床评估中表现出 23% 的 ORR 和 55% 的 DCR，且肝酶升高率仅为 3%。值得注意的是，尽管该分子保留了通常被认为会导致 FcγR 介导的全身 4-1BB 激活和肝毒性的未经修饰的 Fc 区，但其在早期临床评估中展现出良好的肝脏安全性和有效性。另一种 HER2 × 4-1BB BsAb——PRS-343 显示 ORR 为 12.5%，DCR 为 52.5%，且无肝酶升高。虽然还需要更多关于此类分子的研究，但这提示 4-1BB 表位的选择和结构配置可能有效地将 4-1BB 的激活限制在 HER2+ 肿瘤部位，从而减少脱靶免疫刺激。 总的来看，这些发现阐明了受限于肿瘤微环境（TME）的 4-1BB BsAbs 的治疗潜力，为增强抗肿瘤免疫（例如通过促进 CD8+ T 细胞活性）提供了一种极具前景的方法，同时保持了肝脏耐受性，并可能克服既往免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性。4-1BB BsAb 的另一个靶点是 EGFR，它是细胞增殖、分化和存活的关键调节因子。虽然针对 EGFR 的疗法在 EGFR 过表达的癌症中显示出疗效，但耐药性的频繁出现凸显了对新策略的需求。YH32364/ABL104 是一种 EGFR × 4-1BB BsAb，旨在通过双重机制应对这一挑战：抑制 EGFR 信号传导的同时诱导肿瘤特异性 4-1BB 刺激。这种方法能在肿瘤内实现局部激活，同时最大限度地降低全身过度刺激的风险。YH32364/ABL104 已于 2025 年获得韩国食品药品安全部的临床试验授权并进入临床研究。4-1BB 激动剂的联合伙伴 基于 4-1BB 激动剂作为单药治疗时改善的安全性特征，其正积极开展与多种治疗药物的联合评估，详情见表 4 及其补充表格。早期临床试验结果提示，当与合适的联合方案配对时，4-1BB 激动剂有潜力在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面优于目前的标准治疗方案。 免疫检查点抑制剂 针对免疫细胞上的抑制性受体（如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 [CTLA-4] 和 PD-(L)1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）问世，彻底改变了癌症治疗。通过“释放”针对肿瘤的 T 细胞的“刹车”，ICIs 在多种肿瘤类型的患者亚群中实现了持久缓解。然而，尽管取得了开创性的成功，仍有相当比例的患者对 ICIs 无反应，或随着时间推移产生耐药性。这凸显了联合策略的需求，以放大并维持稳健的抗肿瘤免疫反应。一个引人注目的方向是将 ICIs 与共刺激激动剂（特别是针对 4-1BB 的激动剂）配对，多项临床前研究已证实了这一点。该策略基于强力的作用机制互补：ICIs 使耗竭性 T 细胞恢复活力，而 4-1BB 激动剂提供促进 T 细胞增殖和效应功能的强大第二信号。此外，4-1BB 激动本身会上调 T 细胞上的 PD-1 表达，使其对 PD-1 阻断更为敏感。这种旨在克服 ICI 耐药并建立持久抗肿瘤免疫的协同联合策略，目前已成为临床研究的主要焦点。 实现这种建设性协作的一种高阶策略是开发将 PD-(L)1 阻断整合至单个分子的双特异性或多特异性 4-1BB 激动剂。截至 2025 年，已有多种 PD-(L)1 × 4-1BB 双特异性抗体（BsAbs）进入临床试验。然而，由于这两个靶点对抑制或激活的药理学要求截然不同，这些分子可能面临挑战。有效的 PD-(L)1 阻断需要高水平且饱和的受体占有率（接近 100%）以充分阻断负向信号；相比之下，4-1BB 激动则依赖于受体交联或多聚化以触发有效的下游信号。由 4-1BB 双特异性抗体导致的过高受体占有率可能产生单价结合（即单结合位点被饱和），从而无法诱导聚簇，导致激活效应降低甚至消失。这产生了一个治疗悖论：实现最大化 4-1BB 激活的最佳浓度可能过低，无法达到有效 PD-(L)1 阻断所需的饱和占有率（图 3）。因此，必须仔细考量肿瘤微环境（TME）内 PD-(L)1 和 4-1BB 的表达水平，以及它们的结合动力学和化学计量比。为了补偿 PD-(L)1 × 4-1BB 双抗可能导致的 PD-(L)1 抑制不完全，将其与独立的传统抗 PD-(L)1 抑制剂联用可能是一种合理的策略。 T 细胞衔接器 基于 T 细胞的免疫疗法已成为癌症治疗的主要临床实践。其中，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）和 T 细胞衔接器（TCEs）是关键手段。TCEs 是一种创新的双特异性抗体，旨在将肿瘤细胞与 T 细胞（通常为 TAA × CD3）桥接，从而以主要组织相容性复合体（MHC）非依赖性的方式重定向 T 细胞毒性，使其能够激活初始或弱激活的 T 细胞，并有效靶向低免疫原性或 MHC 下调的肿瘤。TCEs 在结合后能有效建立免疫突触并启动近端 T 细胞激活，导致 T 细胞迅速极化并释放细胞毒性颗粒和促炎细胞因子。临床上，TCEs 已在血液恶性肿瘤治疗中显示出显著获益并获批。然而，在实体瘤中疗效较低、存在系统性细胞因子释放综合征（CRS）风险以及靶向非肿瘤毒性（on-target off-tumor toxicity）仍是主要挑战。此外，TCEs 的半衰期短和组织分布差往往需要持续输注。在缺乏充足共刺激信号的情况下，由 TCEs 介导的持续激活会导致 T 细胞耗竭。 将 TCEs 与 4-1BB 激动剂联合，或使用 TAA × CD3 × 4-1BB 三特异性抗体，提供了一种极具吸引力的协同策略，利用了两者在 T 细胞激活与调节中的互补作用。虽然 TCE 单药治疗在诱导初始 T 细胞激活方面表现卓越，但在缺乏强大共刺激信号时往往难以产生持久的抗肿瘤反应，进而导致 T 细胞耗竭。此时 4-1BB 激动剂变得至关重要：CD3 刺激会上调 T 细胞上的 4-1BB 表达，使其对 4-1BB 激动剂更敏感。通过提供促进抗凋亡通路和代谢适应的关键信号，4-1BB 激动剂能将转瞬即逝的 T 细胞激活转化为强效且持久的抗肿瘤反应，从而诱导 T 细胞重燃活性（reinvigoration）。此外，对 4-1BB 和 CD3 的双重靶向通过将 4-1BB 介导的共刺激限制在被 TCEs 富集了 T 细胞的肿瘤部位，增强了局部抗肿瘤免疫，从而在最大化抗肿瘤效应的同时最小化系统毒性。 虽然 TCEs 与 4-1BB 激动剂联合的临床评价仍处于早期阶段，但该策略展现出的独特共刺激属性（区别于 CD28 等信号）极具前景。近期两项 I 期研究探讨了针对 CD19 的 4-1BB 双抗（englumafusp alfa）或针对 CD28 的双抗（RO7443904）联合针对 CD20 的 TCE（格菲妥单抗）治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的情况。在这些试验中，4-1BB 双抗联合 TCE 促进了完全代谢缓解，这种缓解从首次疗效评估开始并持续至后续评估。这表明抗肿瘤反应是逐渐产生且持久的，并伴随着活化的效应/中央记忆 CD8+ T 细胞的上调。相比之下，CD28 双抗联合 TCE 在首次评估时即迅速且强力地实现了完全代谢缓解，但表现出不同的特征。这些结果共同强调，CD3/4-1BB 共刺激策略能够独特地将即时 T 细胞激活与长期持久性桥接起来。 来自 CAR-T 细胞疗法的临床数据为同时激活 4-1BB 和 CD3 的独特属性提供了关键见解。CAR-T 疗法中 4-1BB 共刺激的成功源于其产生渐进且持续的 T 细胞反应的能力，其特征是诱导产生持久的记忆表型。这体现为中位 OS 和 PFS 的延长，以及更高比例的微小残留病灶（MRD）阴性完全缓解。这种持续表现与 4-1BB CAR-T 细胞独特的代谢特征相关：4-1BB 共刺激可维持线粒体氧化磷酸化，并促进以 CD62L 表达为标志的类记忆分化。在接受 4-1BB CAR-T 细胞治疗的患者中，观察到严重 CRS 的发生率较低，通常起病较慢（回输后 3-5 天），且缺乏迅速的全身免疫激活。这些属性与 CD28 共刺激的功能特征显著不同，后者更倾向于强力且即时的免疫激活。CD28 CAR-T 细胞优先利用糖酵解代谢来支持快速增殖，通常更早发生 CRS（回输后 2 天），表明全身免疫激活更迅速且剧烈。抗体药物偶联物 抗体药物偶联物（ADCs）通过增强细胞毒性药物向肿瘤细胞的特异性递送，同时减少对健康细胞的损伤，已成为癌症治疗中的变革性手段。这一过程不仅能减轻肿瘤负荷，还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），导致肿瘤抗原和可溶性介导因子的释放，从而重塑 TME 内的免疫景观。ICD 及其相关的免疫调节效应会上调抗原提呈细胞上的 MHC I/II 类表达，从而促进针对暴露出的 TAA 的 T 细胞启动。鉴于这些免疫原性属性，将 ADCs 与免疫疗法结合已在临床前和临床研究中显示出令人鼓舞的协同效应。 虽然 ADC 与 ICI 的联合已得到广泛探索，但 ADC 与 4-1BB 激动剂之间的协同作用仍是一个新兴且极具前景的研究领域。4-1BB 激活可增强 T 细胞的持久性和效应功能，从而潜在地补充 ADCs 的免疫刺激作用。利用 ADC 诱导的 TME 免疫原性改变，4-1BB 激动剂可进一步增强适应性免疫反应，产生更持久、更强力的抗肿瘤效应。在这一背景下，早期临床数据已开始支持将这些分子与化疗药物联用的概念。例如，在初治的晚期肺外神经内科癌（EP-NEC）中，LBL-024（PD-L1 × 4-1BB）联合依托泊苷/铂类化疗实现了 12.2 个月的中位 OS 和 6.4 个月的中位 PFS，超过了单纯化疗的历史基准（中位 OS 约 8-9 个月）。LBL-024 的临床活性不仅限于 EP-NEC，在小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌、胆道癌等恶性肿瘤中也观察到了令人鼓舞的疗效。结语 4-1BB 激动剂的临床版图已从第一代分子发生了显著演变，第一代分子曾因剂量限制性毒性或疗效不足而受到制约。正如本综述所述，二代 4-1BB 激动剂的开发得益于对其分子特性的深入理解，旨在通过在肿瘤微环境（TME）内选择性激活 4-1BB 来提高治疗指数。这些努力涵盖了 Fc 工程化、特异性表位靶向以及双特异性或多特异性格式的构建。 本综述强调了对二代 4-1BB 激动剂进行临床评价的关键见解。单特异性激动剂虽然面临挑战，但其同种型、结合表位和作用机制等分子设计因素对临床活性和安全性（尤其是肝脏耐受性）具有关键影响。然而，目前最受关注的方法是共靶向 4-1BB 和肿瘤相关抗原（TAA）的双特异性抗体，这类分子能够特异性地在 TME 内激活 T 细胞。这些分子展示出在最小化全身毒性的同时增强肿瘤选择性 T 细胞激活的潜力。关于此类 4-1BB 双特异性抗体（如 PD-L1 × 4-1BB、CLDN18.2 × 4-1BB 和 HER2 × 4-1BB 双抗）的早期临床数据提示，即使对于既往对 PD-(L)1 抑制剂耐药的患者，它们也能诱导具有前景且持久的缓解。 此外，将 4-1BB 激动剂与其他治疗手段（包括免疫检查点抑制剂和 T 细胞衔接器）进行战略性联合代表了一项关键进展。这种协同方法利用了 4-1BB 提供关键共刺激信号的能力，而这对于维持 T 细胞活化及防止耗竭至关重要。这一原则已得到临床前和早期临床数据的验证，并进一步受到 4-1BB 共刺激在 CAR-T 细胞疗法中取得巨大成功的支持；CAR-T 的成功证明了 4-1BB 能增强临床表现并提供更优的安全性和持久性特征，从而为 4-1BB 激动剂的研发提供了强有力的依据。此外，ADC 诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并激活免疫系统的能力，也为将其与 4-1BB 激动剂联合提供了坚实的机制基础，因为这些药物可以增强整体的抗肿瘤免疫反应。 尽管该领域仍处于活跃的研究阶段，但随着免疫肿瘤学版图的不断推进，4-1BB 激动剂有望成为未来联合治疗方案中不可或缺的组成部分，旨在克服耐药性并通过增强免疫记忆和维持 T 细胞活化来延长疗效。未来关于给药方案（包括通过合理的给药时间安排进一步拓宽治疗窗）以及识别预测患者反应的生物标志物的研究至关重要，这将最终为这一极具前景的治疗构建体成功实现临床转化铺平道路。研发手记 这篇关于 4-1BB（CD137）激动剂的深度综述，实际上揭示了免疫治疗研发领域最难攻克的“圣杯”之一：如何在强力激活免疫系统的同时，不引爆全身性的毒性炸弹。 4-1BB 研发史是一部典型的“在刀尖上行走”的历史。通过对文章的解读，我们可以梳理出研发和临床应用中必须规避的五个“深坑”：🔍规避“亲和力越高越好”的单纯逻辑坑 这是第一代药物 Urelumab 和 Utomilumab 留下的惨痛教训。 坑点： Urelumab 亲和力极高，激活信号极强，但导致了严重的致死性肝毒性；Utomilumab 虽然安全，但亲和力较弱，导致其单药几乎无效。 解读： 4-1BB 的激活不单靠“结合”，更靠“聚簇（Clustering）”。二代药物规避此坑的策略是“条件性激活”——通过双抗设计，只有在结合了肿瘤表面抗原（如 PD-L1 或 CLDN18.2）后，4-1BB 才会发生交联聚簇。 启发： 研发者不应追求绝对的亲和力，而应追求“空间和时间上的特异性活性”。🔍规避“钟形曲线效应（Hook Effect）”的剂量坑 文章在图 3 中专门讨论了“治疗悖论”，这是药理学中非常隐蔽的一个坑。 坑点： 4-1BB 的信号传导依赖于三聚化或多聚化。如果药物浓度过高，抗体分子会把所有的受体位点占满（单价结合），反而无法形成聚簇，导致信号消失。 解读： 这意味着 4-1BB 激动剂可能存在一个“最佳有效剂量区间”，超过这个剂量，疗效反而下降。 启发： 在临床 I 期剂量递增时，不能简单地以“最大耐受剂量（MTD）”作为目标，而必须寻找“最佳生物效应剂量（OBD）”。🔍规避“Fc 受体选择错误”的功能坑 抗体的 Fc 段处理是决定 4-1BB 药物生死的关键。 坑点： 如果 Fc 段结合了 FcγRI 或 FcγRIII，可能会诱发 ADCC 效应，导致免疫细胞“自相残杀”（杀伤本该去杀肿瘤的 T 细胞）。 解读： 如果是单抗，通常需要突变 Fc 以选择性结合 FcγRIIB，利用这种抑制性受体作为“支点”来实现 4-1BB 的交联，且不杀伤 T 细胞。 如果是双抗，通常需要完全“Fc 沉默”（Fc-silenced），完全依赖肿瘤抗原作为支点。 启发： 结构生物学的微小突变，决定了药物是“激动剂”还是“细胞毒性杀手”。🔍规避“忽视肝脏基底表达”的安全坑 文章提到，即使是针对 PD-L1 × 4-1BB 的双抗，依然观察到了肝酶升高的“类效应（Class effect）”。 坑点： 研发者往往认为双抗通过靶向肿瘤抗原（TAA）就能完全避免肝毒性。但如果 TAA（如 PD-L1）在肝脏组织有基底水平的表达，4-1BB 的激活依然可能在肝脏发生。 解读： GEN1046 的案例非常有价值——它通过调整给药频率（从 Q3W 改为 Q6W）显著降低了肝毒性。 启发： “合理的给药节奏（Dosing schedule）”可能比“完美的分子设计”更能拓宽治疗窗。🔍规避“联合用药配比失调”的协同坑 4-1BB 几乎注定是要走联合用药道路的，但联合不是简单的 1+1。 坑点： 以 PD-L1 × 4-1BB 双抗为例，PD-L1 需要 100% 的高受体占有率来阻断信号，而 4-1BB 则需要特定浓度避免钩子效应。 解读： 一个分子可能无法同时满足两种靶点的最佳药理需求。 启发： 文章提出了一个前瞻性建议：“双抗 + 单抗”。利用 PD-L1/4-1BB 双抗实现肿瘤定向激活，再辅助传统 PD-L1 单抗补齐阻断信号。

ABL Bio与礼来制药达成合作协议，获得4000万美元预付款及1500万美元股权投资，总额达5500万美元。 双方将基于ABL Bio的Grabody双特异性抗体平台，共同开发多个治疗候选药物。ABL Bio计划利用资金扩展Grabody平台至肥胖、肌肉疾病等高未满足领域，并推进其免疫肿瘤联合疗法及下一代ADC项目。此前双方已签署总值26.02亿美元的长期合作协议。 ABL Bio当前拥有8个临床项目，并与赛诺菲、NovaBridge等合作开展国际多中心研究，多个管线已获得积极临床数据及监管认可。 有问题，问星光智能体！ 人类基地：黑市GLP-3正悄悄失控：比GLP-1更狠的减肥针，诱惑数万人偷偷参与“赌命实验” 投资亮点 一、资金支持充足，降低融资风险 总额5500万美元的资金注入（4000万美元预付款+ 1500万美元股权投资）是对ABL Bio研发能力的高度认可。 这笔资金将显著提升公司短期研发推进的资金保障，在当前生物医药领域融资趋紧的背景下尤显珍贵。 相比于传统融资方式，这种“预付款+股权”组合代表了合作方在技术和企业价值上的双重信任。 二、Grabody平台获巨头验证，潜力巨大 礼来不仅支付了高达4000万美元的首付款，还签署了潜在总额26.02亿美元的合作协议，这是一个非常高的交易估值，表明其高度看好Grabody平台的未来。 Grabody为ABL Bio的双特异性抗体核心平台，具有可扩展性，能够用于多种靶点和治疗模式，特别适合用于抗体-药物偶联物（ADC）与免疫联合疗法。 三、靶向高未满足市场，商业前景广阔 资金将用于拓展Grabody平台至肥胖与肌肉疾病等高未满足医疗需求领域，这些领域拥有庞大市场空间和增长潜力。 抢占这些新兴治疗领域，不仅可以构建差异化竞争优势，也可能带来爆款产品的机会。 四、临床管线进展稳健，多重催化剂可期 ABL Bio已有8条管线进入临床阶段，分布于美、中、澳、韩等关键市场。 例如，ABL001已获得FDA快速通道资格，大大加快商业化路径。 ABL111三联疗法也在ESMO GI 2025会议上公布了正面临床数据，为未来可能的BD交易或合作奠定基础。 与赛诺菲、NovaBridge、礼来等国际药企合作，也提升了其全球化能力和可信度。 五、ADC及双特异性抗体方向切合行业趋势 公司聚焦于下一代ADC（包括双重负载ADC）与双特异性免疫治疗药物，切中行业最热方向之一。 与礼来的合作，可能带来资源共享、临床协同、监管路径优化等多重红利。 ABL Bio的价值分析 一、产品优势（Product Strength） 1、多元产品管线覆盖三大关键领域： ABL Bio 的核心产品线涵盖中枢神经系统疾病（CNS）、肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology）及抗体偶联药物（ADC）。 2、临床在研品种丰富： 公司拥有多达8条以上临床管线，包括ABL301、ABL111、ABL503等，在多个国家（如美国、中国、澳大利亚、韩国）同步推进，体现出强大的临床执行能力与国际化视野。 二、技术优势（Technological Edge） 1、领先的双特异性抗体（BsAb）平台： ABL Bio是韩国首家开发并推进双特异性抗体进入临床阶段的公司，显示出在抗体工程领域的先发优势。 2、血脑屏障穿透技术： Grabody B平台能有效穿透血脑屏障（BBB），通过靶向IGF1R，将药物递送至脑部，特别适用于帕金森、阿尔茨海默等神经退行性疾病。 三、平台优势（Platform Superiority） 1、Grabody平台体系： Grabody-T：面向免疫肿瘤，增强T细胞介导杀伤； Grabody-B：专注CNS疾病，具突破BBB能力； 双特异性ADC平台：可开发双重药物负载，实现精准靶向与毒性控制。 2、可拓展性强、适应性广，支持多个靶点、治疗路径和组合治疗方式。 四、服务优势（Strategic Collaborations & Partnering） 1、国际化合作生态：与礼来（Lilly）、赛诺菲（Sanofi）、诺华桥（NovaBridge）、GSK等全球药企达成多项合作，体现其平台技术的国际认可度。 2、重视知识共享与联合开发，使合作方能迅速切入前沿领域，提高研发效率。 五、商业模式（Business Model） 1、平台许可+股权投资+里程碑付款+联合研发：以平台技术为基础，与全球药企达成多种形式合作，既保持研发主导地位，又获得充足现金流与外部资源。 2、双轮驱动：自主研发与对外授权并重，形成“轻资产、强平台、广联盟”的资本效率模型。 六、医疗价值（Medical Value） 1、解决“高未满足”临床需求：聚焦难治性肿瘤、神经退行性疾病、肥胖与肌肉疾病，目标明确且市场需求迫切。 2、促进治疗模式创新：通过双特异性抗体与ADC等模式，开发多功能、高精准、高疗效的下一代生物药。 七、未来前景（Future Outlook） 1、明确“成为全球领先生物技术公司”的愿景，强调创新、合作与改善生命质量； 2、临床阶段+技术平台+国际合作+资金保障的组合拳，为未来3-5年估值提升和IPO路径打下坚实基础； 3、在全球ADC、免疫联合疗法、CNS药物等高增长领域的战略布局，有望在生物医药技术变革中抢占领先地位。 Grabody平台 一、平台技术结构分析 ABL Bio构建了多个双特异性抗体技术平台，旨在解决传统单抗药物难以突破的治疗瓶颈，尤其聚焦在肿瘤免疫治疗与中枢神经系统（CNS）疾病领域。 核心平台包括： 1、Grabody-T平台（T细胞激活平台） 作用机制：通过一种抗体同时结合肿瘤靶点与T细胞活化标志物（如CD3），实现精准免疫细胞重定向，诱导免疫细胞杀伤肿瘤。 应用方向：免疫肿瘤治疗（Immuno-Oncology），特别适用于冷肿瘤或免疫抑制微环境中的癌症。 2、Grabody-B平台（血脑屏障穿透平台） 作用机制：以IGF1R为血脑屏障“穿梭”靶点，实现抗体药物的有效脑部递送。 应用方向：主要针对帕金森病、阿尔茨海默症等神经退行性疾病。 3、双特异性ADC平台 创新点：整合双特异性抗体与抗体-药物偶联物（ADC）技术，支持双靶点识别+双重药物负载。 应用方向：提高靶向精准度，增强抗癌药物的疗效并降低副作用，尤其适用于抗药性强、异质性高的实体瘤。 二、平台优势分析 优势维度 描述 结构设计创新 所有平台均采用模块化抗体设计，便于工程优化与快速迭代 功能多样化 从肿瘤免疫、CNS递送到ADC整合，形成全面布局 临床验证推进快 多平台已有产品进入临床阶段，验证转化效率高 技术差异化明显 相比传统BsAb平台，Grabody更聚焦“穿透性”和“靶向激活” 合作吸引力强 已获礼来、GSK等国际药企合作验证，商业价值高 三、应用战略与市场潜力 1、满足未满足的临床需求 肿瘤治疗中，许多患者对传统ICIs或单抗无应答，双特异性抗体可激活免疫系统形成补充。 CNS疾病目前缺乏有效药物，Grabody-B通过突破BBB为递送新疗法提供可行通道。 2、快速增长的市场 全球双特异性抗体市场2023年已超百亿美元，预计2030年前年复合增长率可达30%以上。 ADC市场也正在高速扩张，形成“平台化+药物”的组合收益模型。 四、战略意义 ABL Bio正通过技术平台建设，实现从单一管线开发者向平台型创新药企转型； 平台具备标准化、可授权、组合式构建特性，便于后续对外授权、合作开发； 技术壁垒高、落地性强，为其资本市场估值、IPO潜力及国际收购提供重要支撑。 ABL Bio的Pipeline 一、产品管线概况（Pipeline Overview） ABL Bio拥有一个以双特异性抗体为核心、覆盖多种疾病领域的产品管线。重点集中在以下三大技术与疾病交叉领域： 中枢神经系统（CNS）疾病 肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology） 抗体-药物偶联物（ADC） 二、主要产品与适应症分析 以下是其主要在研产品及重点方向（结合公开信息和命名规则推测）： 编号 产品名称 疾病领域 技术平台 开发阶段 合作方 ABL301 CNS（如帕金森病） 双特异性抗体 Grabody-B 完成I期，后续由赛诺菲推进 Sanofi ABL111（Givastomig） 肿瘤免疫 PD-L1 x 4-1BB Grabody-T 临床1b期 NovaBridge ABL503（Ragistomig） 肿瘤免疫 PD-L1 x 4-1BB Grabody-T 临床推进中 - ABL001（Tovecimig） 肿瘤免疫 VEGF x DLL4 BsAb 临床阶段，已获FDA快速通道 - ABL202（CS5001 / LCB71） ADC药物 肿瘤 BsAb-ADC 临床I期 合作方：CStone / LegoChem ABL105、104、103 早期免疫/ADC项目 肿瘤或CNS 多靶点设计 临床前或IND准备 - 三、研发进展与阶段分布 多个项目已进入临床阶段，其中不乏： 获得FDA快速通道资格（ABL001） 与国际药企进行合作开发和后续推进（如ABL301由Sanofi继续推进） 拥有靶向创新机制的免疫联合疗法（如PD-L1 + 4-1BB） 其他多个管线正处于IND准备或早期临床阶段，说明公司在源头创新和项目储备方面具备厚实基础。 四、合作网络与外部资源整合 ABL Bio在管线开发中高度重视合作资源的整合，战略合作伙伴包括： Sanofi：共同推进CNS领域BsAb ABL301； NovaBridge：联合开发免疫联合疗法ABL111； 礼来（Lilly）：围绕Grabody平台展开长期合作； CStone + LegoChem：合作开发ADC药物ABL202。 这些合作为其产品推进、国际多中心临床与商业化提供了强大背书与资源支持。 五、研发重点与战略布局 以双特异性为技术核心：几乎所有管线基于BsAb或其组合变体（如BsAb-ADC）； 疾病聚焦明确：CNS与肿瘤免疫是两大主线，符合市场未满足需求； 临床组合多元：包括单药治疗、双抗联合、三联疗法（如与nivolumab联合）等； 全球视野布局：在美、中、韩、澳等地开展临床研究，助力未来全球商业化。 欲深入了解更多行业洞察，请扫以下二维码加入社群： 公司已完成项目 星际微光已完成的项目（截至2023.9，仍在继续......）  圆满中秋 | 星际微光七年完成100个咨询项目 咨询、调研、PR、投资、融资、营销、技术转化项目需求请扫码联系我们： 点击“阅读原文”，看看：可能影响世界权力结构的最大技术实验