Yuhan Corp.

▎药明康德内容团队编辑 抗体偶联药物（ADC）将单克隆抗体的特异性和高细胞毒性的药物结合，被誉为癌症治疗的“魔法子弹”。近年来，ADC的一系列发展引起了医药界的广泛关注。多个大型药企完成了在ADC领域的收购、交易或投资，持续在此领域进行深度布局。据不完全统计，今年第三季度，至少已有8家ADC开发公司完成了新一轮融资。值得关注的亮点如下： 单笔融资金额普遍较大: 在8起融资事件中，有5起的融资规模超过亿元。 创新荷载药物为热点研发方向：如N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂、放射性同位素等，获得融资的公司包括Myricx Bio和Convergent Therapeutics。 中国公司受到关注：获融资公司中，有3家来自中国，分别为智康弘义、英诺迈博及达石药业。 Myricx Bio完成9000万英镑融资 7月8日，Myricx Bio宣布完成9000万英镑的A轮融资，由Novo Holdings和Abingworth共同领投。 本轮融资将用于构建专有的N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）的抗体偶联药物（ADC）有效载荷平台，推进其NMTi-ADC产品线。NMT是一种酶，可将特定的脂质修饰添加到几个蛋白质靶标上，这些靶标是癌细胞存活的关键。Myricx正在推进ADC管线，以解决基于其NMTi有效载荷化学平台的肿瘤学中严重未满足的需求，并已在多种实体瘤相关抗原和癌细胞类型中显示出临床前疗效和安全性。 Convergent Therapeutics完成4000万美元融资 9月24日，Convergent Therapeutics完成4000万美元A轮融资，由Novo Holdings进行投资。 Myricx Bio专注于开发将放射性同位素与抗体偶联生成基于抗体的靶向核药疗法。该公司的主打候选疗法CONV01-α是一种与锕-225（Ac-225）结合的单克隆抗体，一款靶向PSMA的潜在“best-in-class”α粒子放射性疗法，已经进入2/3期临床开发阶段。在1/2期临床试验中，44%接受一剂CONV01-α治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%。值得一提的是，这些患者中有一半曾经接受过其他类型的核药疗法治疗。 AIMEDBIO完成400亿韩元B轮融资 7月31日，AIMEDBIO完成400亿韩元B轮融资。此轮融资由三星生命科学基金领投，财务投资者Intervest，以及新投资者DS Asset Management和Mint Venture Partners参与，现有投资者Yuhan Corporation和三星生命公益基金会也参与了后续投资。 AIMEDBIO计划将这笔资金用于其主导产品FGFR3靶向抗体偶联药物（ADC）AMB302的临床前开发，及颅脑疾病后续管线的研发。同时，AIMEDBIO亦将致力于强化与全球医药公司的合作，开发下一代可穿透血脑屏障（BBB）的ADC和颅脑疾病治疗药物。 智康弘义完成数亿元A+轮融资 7月31日，智康弘义完成数亿元的A+轮融资。作为一家创新驱动的生物技术企业，智康弘义专注于疾病生物学和转化医学研究，已经在肿瘤、肾病等领域推出了多款创新药物。 该公司在肿瘤领域的核心产品是靶向CDH3的抗体偶联药物BC3195。该产品采用与CDH3蛋白具有较高亲和力并展现出良好内吞活性的抗体，同时采用经临床验证、具有“旁观者效应”的连接子和有效载荷vc-MMAE，以进一步提高临床开发成功率和满足未来不同场景临床需求。据新闻稿介绍，BC3195在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。该产品目前正在中美同步进行开展1期剂量优化和剂量扩展研究。 OS Therapies完成IPO融资 7月31日，美国生物医药公司OS Therapies宣布IPO融资，募集资金总额为640万美元。该公司将利用这笔资金推进其候选产品OST-HER2和OST-tADC的临床开发，并发现和开发新的候选产品。 OS Therapies主要聚焦于抗体偶联药物和免疫疗法的研发，其主要候选产品OST-HER2是一种创新的免疫疗法，使用了生物工程化的细菌李斯特菌（Lm）的HER2型来触发对表达HER2的癌细胞的强烈免疫反应，已在复发性切除骨肉瘤患者中开展了一项可能至关重要的2b期临床试验，OST-HER2已获得美国FDA的罕见儿科疾病认定和快速通道以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。 OS Therapies还在开发OST-tADC，这是一种专有的下一代ADC平台。这项先进的技术包含pH敏感的硅基连接子，可在肿瘤微环境中（其pH值低于体内其它部位）选择性释放多种治疗剂。这种方法旨在最大限度地提高治疗效果，同时减少对健康细胞的损害。OS Therapies已在各种癌症的鼠模型中完成了初步的安全性和有效性概念验证。 英诺迈博完成天使+轮融资 7月23日，英诺迈博完成了天使+轮融资，具体融资金额暂未披露，本轮融资由蒲公英（深圳）医药创投领投。据悉，英诺迈博将使用本轮融资用于整合其蛋白质组学技术平台和药物研发，以打造多个具有“best-in-class”潜力的ADC管线。 英诺迈博是一家以大数据和蛋白质组学技术驱动的靶向药物研发公司，同时也致力于新型精准医疗决策工具的开发。公司基于蛋白质组学技术和多种高临床相关度疾病模型库，建立了独特的药物研发决策工具平台，并通过AI技术推动自主研发新药管线与IVD产品的高成功率开发。英诺迈博致力于为新药研发提供多环节数据支持，并已经研发出多条创新概念的临床前ADC新药管线。此次融资，将有助于英诺迈博实现旗下ADC药物的高效研发，并推动公司基于该产品的联合疗法的开发，必将为精准医疗的进一步开发注入新的动力。 读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。 更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

今年，代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH，曾称为NASH）领域迎来了一系列变化。 3月，美国FDA批准了全球首款MASH疗法Rezdiffra上市，来自Madrigal Pharmaceuticals公司。随后又有多家公司公布了其潜在MASH候选药物的最新数据，希望能够与Madrigal一较高下，例如Viking Therapeutics公司的VK2809，Sagimet Biosciences公司的denifanstat等。但也有公司在考虑了临床前数据后，放弃了部分MASH管线。 01 百亿美元市场 MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，早前曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关。MASH患者肝脏中脂肪积聚过多，并伴随炎症和肝细胞损伤。这种炎症和损伤最终可能导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。 图片来源：参考资料2 MASH的患者基数庞大，而且随着肥胖率的上升，全球患病率或将继续上涨。根据弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。 然而，MASH目前治疗方法非常有限，今年3月才迎来首个治疗新药。 2024年3月，Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom（商品名：Rezdiffra）获得美国FDA批准上市，联合饮食和运动治疗成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纤维化（与F2至F3纤维化阶段一致）。该药成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH的药物。 该药其核心作用机制在于其对肝脏内THR-β的激活。甲状腺激素在调节新陈代谢、改善胰岛素敏感性以及降低血脂水平等方面起着关键作用。通过选择性激活THR-β，resmetirom能够促进肝脏对脂肪酸的代谢，减少脂肪在肝脏中的积累，减少肝脏中的炎症反应和纤维化过程。 其批准是基于MAESTRO-NASH试验结果。该试验达到了两项主要终点及多个次要终点。 数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80 mg、100 mg resmetirom组患者实现NASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例为9.7%（P<0.001）。此外，80 mg与100 mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者在此数值的比率仅有14.2%（P<0.001）。而且resmetirom在两种剂量下均表现出良好的安全性和耐受性。 图片来源：Madrigal官网 据Madrigal Pharmaceuticals公司2024年第二季度财报，resmetirom上市后首个季度实现销售额1460万美元。 02 Resmetirom挑战者众多 Resmetirom的获批为MASH患者的治疗提供了新手段，也证明了THR-β激动剂路线的可行性。 而紧随其后的还有多个THR-β激动剂在最近公布了最新临床数据，希望与其一较高下。 Viking公司的VK2809是另一款备受期待的THR-β激动剂。 VK2809是一款新型肝脏选择性甲状腺受体β亚型（TRβ）激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性。 今年6月，Viking公布了VK2809在2b期VOYAGE研究的52周组织学积极数据。 >>主要终点：接受VK2809治疗的患者在第12周时肝脏脂肪含量显著减少，而且在第52周时继续表现出肝脏脂肪含量显著减少，与基线相比的平均相对变化范围为37%至55%。10mg组应答率（定义为肝脏脂肪减少≥30%的患者比例）高达88%。 >>次要终点：52周时，在NASH缓解且纤维化未恶化方面，接受VK2809治疗患者的NASH缓解率为63%至75%，而此数值在安慰剂组患者仅为29%。在纤维化改善且NASH无恶化方面，接受VK2809治疗患者的纤维化改善率在44%至57%之间，而此数值在安慰剂组患者仅为34%。 >>VK2809在52周的治疗中表现出令人鼓舞的安全性和耐受性。 图片来源：Viking官网 除了Viking，Aligos Therapeutics公司也传来喜报。 其THR-β激动剂ALG-055009在MASH患者中的2a期HERALD研究结果积极。ALG-055009不仅有可能改善MASH的分辨率，还可能改善纤维化。 结果显示：经过12周治疗，安慰剂调整后，患者经MRI-PDFF评估的中位肝脂肪相对减少量达46.2%。与基线相比，多达70%的受试者其肝脏脂肪相对减少量达到≥30%。 从目前数据来看，无论是VK2809，还是ALG-055009与resmetirom相比似乎都更有利，但都还需要更多的临床数据来证明其BIC属性。 此外，国内药企也有众多布局THR-β激动剂，如歌礼制药的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501、诚益生物的ECC4703都已进入临床阶段。 03 发病机制复杂，需要更多“解药” 然而，从上文也可以看到，并非所有患者都对THR-β激动剂有反应。MASH发病机制复杂，还需要开发其他靶点的新药来治疗更多患者。 目前在研的治疗方案除了THR-β激动剂，还有脂肪酸合成酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、FGF类似物几大类。 脂肪酸合成酶抑制剂 Sagimet Biosciences公司的denifanstat(ASC40)是一款脂肪酸合成酶抑制剂。其治疗MASH的2b期临床试验FASCINATE-2的结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。 数据显示，在第52周，36%的denifanstat组患者达成MASH缓解且不伴肝纤维化恶化，并且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，与之相比，安慰剂组这一数值仅为13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat组患者的NAS降低≥2分且无肝纤维化恶化，安慰剂组患者这一数值为20%（p=0.0001）。 图片来源：参考资料2 安全性方面，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAEs），大多数不良事件（AEs）为轻度至中度（1级和2级）。 值得一提的是，歌礼已从Sagimet获得ASC40的大中华区独家授权。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂是基于肠促胰素的降糖药物，具有增加胰岛素敏感性、减少脂质积累、改善肝线粒体功能和抑制受损ER的应激反应等机制从而发挥保肝作用。 目前，诺和诺德的司美格鲁肽进展最快，已处于临床Ⅲ期。其Ⅱ期临床NN9931-4296研究结果显示，经72周治疗，高、中、低剂量组MASH病理消退且肝纤维化未进展的患者比例为59%、36%、40%，而安慰剂发生率为17%，达到主要终点。但该药在纤维化改善方面存疑。司美格鲁肽治疗MASH的效果还需要更大型的临床研究来验证。 礼来的GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽表现似乎更为亮眼。其II期SYNERGY-NASH研究数据显示，与安慰剂相比，73.3%接受最高剂量Tirzepatide治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化此主要终点，且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。 此外，礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂retatrutide，BI的GCGR/GLP-1R双靶点激动剂survodutide也展现出了治疗MASH的潜力，不过都还要等待Ⅲ期临床的验证。 FGF类似物 FGF21是FGF超家族的非典型成员，在调节能量平衡以及葡萄糖和脂质平衡方面发挥着重要作用。 目前，Akero开发的efruxifermin是首个进入Ⅲ期临床试验的FGF21类似物，在MASH领域展现出了积极的疗效。 其治疗MASH（F2-F3）IIb期HARMONY研究显示，第24周时，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点，分别有39%和41%的患者实现了纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，而安慰剂组为20%。96周时，Efruxifermin 50mg组纤维化改善≥1且MASH没有恶化患者比例增至75%，28mg组增至46%，而安慰剂为24%。 其他机制的在研MASH疗法还有线粒体解偶联剂、ASO疗法、Gal-3抑制剂、CCR2/CCR5抑制剂、ASK1抑制剂，以及针对多个靶点的联合疗法等。 04 结语 NASH发病机制复杂，过去由于对该疾病认知不足，曾有多个药物折戟，被称为“研发黑洞”。但2023年该疾病改名为MASH，意味着人们对该疾病有了更深刻的认知。而今年，Rezdiffra成为第一个获得FDA批准用于治疗该病症的药物，MASH领域迎来了重大改变。 但是新药研发总是失败者众，成功者寡。 此前，默沙东、诺华、强生、BMS等制药巨头都曾折戟MASH赛道。近日，吉利德宣布终止与韩国生物技术公司Yuhan的一项价值7.85亿美元的合作。该合作针对两种MASH疗法权益，终止原因是，在最终候选药物选择阶段，临床前数据不足或最终难以说服吉利德留下相应权利。 MASH复杂的发病机制使其治疗药物开发充满挑战。而且MASH或许本质上不是同一种疾病，不同患者虽然病理切片看起来一样，但他们可能由不同的致病机制驱动。未来，针对不同的发病原因，可能将有更多创新疗法被开发用于治疗MASH。 参考资料： 1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-gives-15m-mash-bet-yuhan-after-mulling-preclinical-data 2.https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94 3.MASH突破性疗法ASC40(地尼法司他)最新结果登《柳叶刀》子刊歌礼拥有大中华区权益 4.Life Metabolism综述|代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床治疗策略及新型疗法 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

Plus, news about Gilead Sciences and Yuhan: Vanda gets second unsolicited offer: Cycle Group Holdings again submitted a proposal to buy Vanda for $8 per share in cash. Vanda, which is currently trading at about $4.87 $VNDA per share, rejected Cycle’s offer of the same size in May. It later received an FDA rejection for a gastrointestinal treatment in September. — Kyle LaHucik Ocean Biomedical, Molecure ink deal: The Rhode Island-based company will pay up to $32 million for access to Molecure’s preclinical YKL-40 inhibitor, called OAT-3912, and other inhibitors in that class. Molecure gets $600,000 in cash and stock to start. — Kyle LaHucik Gilead Sciences, Yuhan terminate deal : The companies “mutually agreed” to end an agreement first inked in 2019 to develop a pair of MASH therapies, according to a Gilead spokesperson. At the time, Gilead had paid $15 million upfront and promised up to $770 million in milestones. — Jaimy Lee