2.3亿美元，License in持续高调！ 1月11日，和黄医药宣布与创响生物达成战略合作，以进一步开发由和黄医药发现的4款用于免疫性治疗疾病的候选药物，金额最高可达2.3亿美元。这是创响生物2021年的第一笔License in交易，去年该公司就在十大授权交易之列（按已披露的总金额计算）。值得关注的是，上述交易似乎延续了2020年的风格。对于医药人来说，2020年集聚了所有的理智与不理智，License in交易是极具代表意义的例子。 E药经理人统计了2020年以来的License in交易案例并对其分析，发现了这几大趋势：第一，且不论模式好坏，License in正在成为主流。受疫情影响，外围的不确定性显著增加，使得医药行业成为焦点行业。当资金涌向医药行业，即使在全行业投资下滑的情况下，生物医药投融资仍然坚挺。IT桔子数据显示，2020年全行业投资事件数量为7798件，较上一年下降17.57%，生物制药投资事件数量微跌8%，但金额较上一年增长34.9%。创新药企有了充裕的现金流，但又无法快速通过自建管道的方式投入时，通过外部引进成为首选方式。而主流创新药企的参与，使得整个生物医药创新发展进入快车道，进一步推动大家参与License in交易。第二，许可引进项目正逐步向临床前研究阶段倾斜。这也是2019年来持续的趋势，有数据库显示，2019年创新药交易81笔，其中早期项目（临床前+Ⅰ期临床）为43笔，占比达到53%，而2020年很多都是平台战略合作，在发现靶点阶段便开始，这些项目相对进入临床Ⅱ/Ⅲ的标的来说金额不高。目前国内创新药企大部分产品管线均是Fast follow的项目，First in class占极小的比例且多数处于临床前研究阶段。“很多企业做早期项目的License-in，更接近原研，尤其是临床前品种的引入，可以倾向认为是原研的一种方式。我们投资人更看重偏向原研的License-in。” 元禾原点创业投资合伙人赵群认为。投资人的认可对于企业来说也是一种推动力。第三，进入商业化阶段的Biotech倾向于引进成熟的临床后期项目，譬如主流的大型Biotech、License in模式公司，这背后的驱动原因在于公司战略的适配。百济神州的战略就希望引进更多成熟产品来助力商业化，License in模式的云顶新耀需要引进成熟产品快速进入临床Ⅱ/Ⅲ在资本市场上市。 License in模式持续高调，也让业界开始反思，且仍在寻找答案：第一，高额License in的项目，大多获得的是大中华区的商业化权益，待到产品上市后，是否可以拿回支付出去的许可费，这是需要所有持有License in项目的公司，共同去回答的问题。第二，License in模式持续增加，我们承认这是因为中国与国际上科研技术差带来的结果，但是业界担心的是，License in项目持续进入中国，对中国创新药生态的构建，尤其是中国极度需要补课的基础研究上，会不会带来负面影响？会是什么样的负面影响，这也是需要回答的问题。第三，License in模式能够迅速获得处于临床阶段的产品，这种速度远高于国内依靠快速跟进国际研发新动向，构建自身在研产品线的传统创新药企，这些公司接下来该如何应对由依靠License in模式迅速构建团队，融资扩大的创新药企的竞争与挑战，也是我们需要关注，且回答的问题。以下就十大License in交易（总金额）案例来分享： 01 百济神州&Assembly 一笔交易超过一个歌礼制药市值。 2020年百济神州完成两笔巨额融资拿到近300亿元，手握大量现金流自然在授权交易方面也毫不吝啬。2020年7月20日，百济神州从Assembly公司引进ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733在大中华区的独家开发和商业化权利。该交易的首付款4000万美元，潜在里程碑付款5亿美元，由此站上2020年License in交易金额巅峰。据悉，ABI-H0731以及ABI-H2158目前正处于II期临床试验阶段，ABI-H3733正在进行I期床开发。百济神州将负责在中国的开发、药政注册以及商业化活动，由此百济的研发管线也由癌症拓展至肝脏疾病。 5.4亿美元（约合人民币35亿）究竟是个什么样的水平？很难有直接数据可以对比，但可以参照国内歌礼制药的估值。该公司主要专注于丙肝、乙肝以及HIV药物的研发，目前拥有一款上市乙肝药聚乙二醇干扰素和两个上市丙肝药。13款在研产品中，ASC22(恩沃利单抗)近日启动在乙肝患者中的IIb期临床试验，治疗艾滋病的ASC09F已经处于临床Ⅱ期，其他均处于更早期的阶段。这样的一家公司港股投资人给出的估值是30.49亿港元（发稿日市值，约合人民币25.25亿）。 02 联拓生物&BridgeBio 新靶点会倾向的授权交易模式？成立时便抛出一个重磅授权交易，筹谋之下这家“新生代”公司完成闪亮登场。 8月11日联拓生物宣布正式成立，同日BridgeBio Pharma宣布与联拓生物达成合作，将其管线拓展至中国。该合作初期将专注于BridgeBio公司研发的两款肿瘤产品infigratinib和 BBP-398。同时，联拓生物获得BridgeBio公司超过20种管线产品在中国及其他亚洲主要市场的优先使用权。抗肿瘤候选药infigratinib，是一款首创的选择性FGFR抑制剂，目前正处于III期开发阶段，用于治疗由FGFR基因异常导致的胆管癌和尿路上皮癌等疾病。另一款抗肿瘤产品BBP-398，是一种新型SHP2抑制剂，主要用于治疗耐药性肿瘤和其他难治性肿瘤。此前6月艾伯维宣布与加科思达成全球战略合作，共同开发和商业化SHP2抑制剂，两笔同靶点授权交易均属于同一类型的授权交易合作。该模式是近年来生物医药新贵主流的合作方式之一，通过股权合作方式围绕潜力新靶点展开。 03 基石药业&LegoChem Biosciences 3.36亿美元买全球珍稀靶点贵吗？基石药业是年轻的License in代表之一。 10月29日，基石药业以1000万美元的首付款及最高可达3.535亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，从LegoChem Biosciences获得LCB71在韩国以外的全球其他地区的开发和商业化独家授权。 LCB71是一款以ROR1为靶点的临床前抗体偶联药物（ADC），目前正在开展新药临床申报（IND）研究。国内并无此项研究在临床，在全球来看该靶点药物也是稀缺，11月5日默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBio公司，目的正是其手握的一款靶向ROR1的ADC产品。据悉该产品正分别在一项Ⅰ期临床试验和一项Ⅱ期临床试验中用于治疗血液癌症和实体瘤。那这究竟是不是一笔好的交易？关键在于基石药业的研发能力，如果能快速将LCB71推进临床，这将是引领基石药业与跨国药企同台PK的资本。药明康德数据显示，目前以ROR1为靶点的ADC药物除VelosBio公司外，仅有NBE Therapeutics的NBE-002正处于临床Ⅰ期，适应证为三阴性乳腺癌、肺癌、卵巢癌。基石药业是唯一一家已披露的中国药企。 04 华东医药& ImmunoGen, Inc. 2.65亿美元彰显华东医药创新转型之心。 10月20日，华东医药宣布其全资子公司中美华东与美国ImmunoGen, Inc.达成独家临床开发及商业化协议。华东医药获得ImmunoGen在研产品Mirvetuximab Soravtansine（新型抗体偶联药物 ADC，用于治疗卵巢癌）在大中华区的独家临床开发及商业化权益。中美华东将向ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成费。公开资料显示，9月17日，ImmunoGen公布了mirvetuximab soravtansine治疗铂敏感卵巢癌的1b期试验FORWARD II（NCT02606305）最终数据。在既往接受过至多二线疗法的FRα中度/高度表达卵巢癌患者中，mirvetuximab soravtansine +贝伐珠单抗+卡铂的ORR达到83%，mDOR为10.9个月，mPFS为12.8个月。此三联疗法在复发铂敏感卵巢癌治疗中，表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。华东医药董事长吕梁表示，ImmunoGen是抗体偶联药物开发领域的领导者，此次合作为华东增添了一个临床后期的重磅产品，进一步丰富了华东肿瘤创新产品管线。Mirvetuximab一系列令人瞩目的临床数据显示，其有望成为难治性卵巢癌的全新治疗方法，该产品将极大的满足大中华区卵巢癌患者日益增长的治疗需求。 05 再鼎医药@Cullinan Oncology 2.11亿美元再鼎医药再下一城！再鼎医药作为国内License in的代表性企业，凭借与国际大厂的产品引进而被业界所认知。2020年末，再鼎医药再度搭上“末班车”，并顺利成为当年License in交易TOP 5。 12月28日，再鼎宣布和Cullinan Oncology达成独家授权合作，以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作。根据协议条款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl将获得2000万美元的预付款，并有资格获得最高至2.11亿美元的开发、注册和基于销售的里程碑付款。此外，再鼎医药将根据CLN-081在大中华地区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的年度净销售额，向Cullinan支付特许权使用费。再鼎医药将获得在大中华区独家开发、制造和商业化CLN-081的权利。CLN-081是一种口服小分子、下一代不可逆的EGFR抑制剂，可以选择性地靶向作用于表达EGFR突变型的细胞，目前正在进行的一项1 / 2a期剂量递增和扩展研究。再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士表示，与Cullinan合作的这款EGFR外显子20插入突变（Ex20ins）靶向药具有成为同类最佳的潜力，可与再鼎医药现有的肺癌产品管线形成协同效应，进一步加强我们在这一疾病领域的布局。中国是肺癌EGFR突变率最高的区域之一，而Ex20ins突变的非小细胞肺癌仍存在巨大的未满足需求。再鼎医药期待与Cullinan紧密合作，早日为这些患者带来新的希望。 06 远大医药&Telix Pharmaceuticals 2.25亿美元远大医药深度布局放射性药物领域。 11月1日，远大医药宣布累计支付预付款及里程碑款项最多2.25亿美元，获得澳大利亚上市公司Telix Pharmaceuticals用于治疗前列腺癌，已完成II期临床试验的TLX591；用于治疗透明细胞肾细胞癌，即将开展两个联用免疫药物的II期临床试验的TLX250；用于治疗胶质母细胞瘤，已获得FDA孤儿药认定，处于I/II期临床阶段的TLX101(131I-IPA)在内的多款全球创新的放射性核素偶联药物在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区的独家开发、生产及商业化权益。当前，我国放射性药物市场规模偏小且国内放射性药物细分行业监管严格。远大医药则持续在肿瘤诊断及治疗领域，围绕高创新性和高壁垒性产品进行收购和布局。远大医药与Telix的合作，是继收购Sirtex Medical Pty Ltd后，又一次在放射性药物行业领域的全面布局，有望加速将国际一流的放射性核药引入国内，为肿瘤患者提供更多的治疗方案和产品组合。根据Frost & Sullivan预测，中国放射性药物产业年复合增速在18.6%左右，预计到2021年国内市场总额将达到人民币90亿元。 07 创响生物&瑞典Affibody 2.15亿美元创响生物打“响”第一枪！ 5月15日，创响生物宣布和瑞典Affibody公司就近临床III期、有望同类最佳的自身免疫创新药物ABY-035达成全球战略合作。创响将获得在中国大陆、香港、台湾、澳门和韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。 Affibody获得1000万美元的首付款，并可获得最高2.15亿美元的注册及销售里程碑付款，以及在创响商业化区域的销售提成。创响将分担部分ABY-035的全球开发费用，并因此获得 Affibody支付的全球里程碑付款和销售提成。Affibody将负责为ABY-035在全球的临床开发和商业化进行药品的生产和供应。 ABY-035利用Affibody独创的、具有全球专利的两大技术平台“Affibody 技术平台”和“Albumod 技术平台”开发而成。Affibody是一种新型的蛋白药物平台，与传统抗体药物相比，其产品亲和度更高、分子量更低，有极其广泛的商业应用前景。创响董事长和首席执行官王健博士表示，ABY-035 有望为中国患者在多个自身免疫疾病领域中提供一个支付得起、性价比高的解决方案，并成为创响在中国免疫药物领域树立领先地位的一款基石产品。 08 思路迪医药&Aravive、SELLAS 两笔合计超4亿美元，思路迪加码肿瘤免疫。以诊断起家的思路迪，2020年继续加码肿瘤免疫疗法。2020年共完成两笔超2亿美元的License in交易，跻身2020年TOP10，分别来到第8与第10名。 11月，思路迪宣布将获得Aravive旗下新药AVB-500在大中华区肿瘤领域临床开发及商业化的独家授权。AVB-500作为一款特异性、高亲和力Fc融合蛋白，是一种新型GAS6-AXL信号通路抑制剂，这一通路被认为是癌症治疗研究的新靶点之一， AVB-500已完成在铂耐药性卵巢癌适应症的美国1b期临床试验，并即将进入III期注册临床研究。根据协议，Aravive公司将获得1200万美元的签约款，并有资格获得最高2.07亿美元的开发和商业里程碑付款，以及潜在的销售分成。这是继2020年10月27日从海和药物引进RMX1001和RMX1002两款镇痛新药后，思路迪医药在应对肿瘤慢病化趋势、进一步构建贯穿肿瘤免疫治疗全周期管线布局上的又一重要举措。与上一笔交易相隔仅一个月，12月8日，思路迪医药再度宣布将获得SELLAS旗下肿瘤免疫治疗创新药Galinpepimut-S（GPS）及七价的新一代产品Galinpepimut-S plus (GPS+) 在大中华区所有适应症的独家开发及商业化权利。根据合作协议，SELLAS 将获得750万美元的签约付款，并有资格获得最高2.02亿美元的包含首付和里程碑的总付款。其中，GPS是一种靶向WT1（Wilms肿瘤蛋白）的创新性肿瘤免疫治疗新药，用于治疗WT1抗原过表达的恶性血液瘤和实体瘤。单药或联合疗法可有效杀伤体内的肿瘤细胞和加强免疫系统对肿瘤细胞的免疫监察作用，有望成为该靶点的首创新药（first-in-class）。目前，GPS单药针对急性髓细胞白血病（AML）的III期临床试验正在进行中，与PD-1/PD-L1抗体联合用药的1/2期临床试验正在开展。同时，它还获得美国FDA和欧洲EMA分别授予在多发性骨髓瘤（MM）、AML、恶性胸膜间皮瘤（MPM）等适应症方面的快速通道资格或孤儿药资格。 GPS及GPS+的引进，和此前获取的两款针对肿瘤疼痛的非阿片类镇痛新药RMX1001和RMX1002，及高效阻断GAS6-AXL信号通路的创新药AVB-500，标志着思路迪医药在肿瘤免疫治疗全周期管线布局的道路上又迈出了一步。 09 烨辉医药& Carna 2.05亿美元烨辉下重注！ 3月16日，Carna Biosciences宣布与烨辉医药签署在大中华区开发和商业化二代BTK抑制剂AS-1763的授权许可协议，交易总金额2.05亿美元，Carna还将获得净销售收入的两位数的分层特许权使用费。Carna与烨辉医药的合作，将最大限度地发挥AS-1763在癌症治疗中的潜力，为癌症患者提供创新型药物。烨辉医药科技有限公司创始人&CEO华烨表示，当前烨辉医药引进海外在研新药坚持四项基本原则：能填补未满足临床需求，存在早期临床数据即可判断项目前进或终止的可能，赛道不拥堵，性价比高。针对第一代BTK治疗后诱发的耐药血液肿瘤患者，该产品的临床前开发已基本完成，进入了IND倒计时阶段。