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在尚无法实现药物绝对精准递送和完美分子靶向的现实条件下，一款抗肿瘤药物的成功，本质上是安全性与疗效之间极其微妙的平衡。 自DS-8201开启ADC开发的新纪元以来，“新一代”ADC呈现出百花齐放之势。在对比分析了大量临床前与临床数据后，我们虽然对ADC的共性与差异有了更全面的理解，但其复杂的体内药代动力学（PK）及减毒增效机制，仍有诸多谜团尚未解开。 从 DS-8201 到国产类似品种，再到相继出现的双靶点、双表位、双毒素 ADC，以及 RDC、PDC 等多种概念，技术路线层出不穷，也在一定程度上让人审美疲劳，尤其是双毒素 ADC，大部分分子更像是“技术堆砌”。 相比之下，真正引入新作用机制载荷的 ADC 仍然较为少见。新毒素的开发需要更扎实的基础研究，以及对 ADC 在体内行为的更深刻理解。这类工作往往周期更长、转化难度更高，也更容易暴露出 ADC 长期开发中被忽视的系统性问题。新毒素的开发不仅仅是毒素本身的发现，其适配的递送体系（靶点、抗体结构、释放方式）需要同步调整和探索。 近年来，已有企业开始探索艾立布林、TLR7/8 激动剂、STING 激动剂、曲贝替定衍生物、转录因子抑制剂等等不同机制的载荷。小编对目前的一些非喜树碱类和海兔毒素衍生物类的毒素现有数据进行了简单分析，以期找到一些规律和启示。 1. 艾立布林 艾立布林本身已获批用于乳腺癌和软组织肉瘤的晚期治疗，具备明确的安全性和疗效基础，然而将其开发成ADC却并不顺利。 Morphotek的 MORAb-202（FRα-MC-VC-Eribulin） 即是一个具有代表性的案例。在 MORAb-202 的临床研究中，观察到了较高比例的肺部毒性。在 0.9 mpk 和 1.2 mpk、Q3W 给药组中，间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率分别达到 37.5%（1–2 级）和 66.7%（1–2 级，含 1 例 3 级）。 尽管 FRα 在肺泡上皮细胞中确实存在一定程度的表达，但这一现象并不能简单归因于 On-target 毒性，更深层的原因可能来自递送载体特性与载荷理化性质、药理属性的共同作用： 非特异性摄取：2024 年发表于 Molecular Cancer Therapeutics 的研究显示，肺泡巨噬细胞可通过 Fcγ 受体介导的非特异性摄取 ADC，并在肺组织中释放有效载荷。 分子理化性质：艾立布林本身疏水性极强、膜通透性高，自溶酶体释放后易迅速进入周围肺组织细胞的脂质膜。同时，其分布容积较大，使得载荷更倾向于滞留于组织中，而非进入水相循环系统被稀释。 靶点相互作用特征：艾立布林对微管蛋白末端的结合亲和力极高且解离速率极慢，进一步加剧了其在肺组织中的蓄积风险。 与 MORAb-202 不同，百力斯康从Morphotek引进的 BB-1705（EGFR-VC-Eribulin） 在 I 期临床中观察到的主要TRAE则为口腔炎（79%,17.7%≥G3）和皮疹（48.4%），这与 EGFR 在皮肤及黏膜组织中的广泛表达高度一致，尽管抗体的亲和力已经做了弱化处理，且使用剂量（0.8-4mpk Q2W/Q3W）远低于西妥昔单抗（500mg/m2 Q2W)。 更有意思的是，横向比较石药集团开发的GGFG-喜树碱类 EGFR ADC SYS6010，会发现即便面对同样“脏”的靶点，其 EGFR 相关 On-target 毒性（如严重皮疹）发生率则相对较低，皮疹(26.3%/0.4%)的发生率并不高 ，不良反应更多体现为血液学毒性。这可能与喜树碱类载荷毒性相对更弱有关，且相较于微管抑制剂，其与 Top1-DNA 复合物的相互作用呈现更为动态、可逆的动力学特征，在一定程度上减少了在正常组织中的持续蓄积，从而可能有助于降低相关毒性风险。 回到 BB-1705 的案例，同样为艾立布林毒素，BB1705的肺炎发生率相对低一些（9.7%，6.4%≥G3），取而代之的是高频发生的口腔炎和皮疹。这种毒性重心的转移可能与EGFR 在口腔黏膜和皮肤基底层高度表达且周转极快有关，使大量药物被截留再在这些组织中，从而减少了经循环到达肺部并被巨噬细胞吞噬的总量。 再换一个靶点，西岭源的SMP-656是一款靶向HER2的艾立布林类ADC，基于GGFG的linker做了一点改造，在I期试验仅披露了发生率≥20%的TEAE，肺炎的整体发生率未知，但是30例患者有1例因药物相关的5级肺炎而导致的死亡。此外，SMP-656常见的不良反应则是肝脏指标的异常，推测不同于EGFR，HER2 在正常组织中的低丰度表达，加上GGFG相对VC更加稳定，赋予了 ADC 更长的循环时间，可能导致肝脏、肺部这类血流量大的组织受到的隐藏风险更高。加上艾日布林在机体内几乎不被代谢，且主要通过胆汁排泄，进一步加剧了肝脏功能的异常。 上述案例共同表明：成功的 ADC 必须实现靶点、linker、毒素理化性质、DMPK性质、作用机制特异性、肿瘤的敏感性多位一体地适配。喜树碱类毒性中等，渗透性较强，“容错率”最高，MMAE高渗透性高毒性，在干净的靶点和稳定的linker等特定的条件下仍有应用空间，而对于艾立布林这样的高毒性，高渗透，高蓄积且具有特殊代谢路径的毒素，开发成ADC的容错率更低，对于靶点选择、抗体结构以及连接子的释放机制更加严苛。更干净的靶点未必为其带来更宽的安全窗，更稳的连接子则可能变成特定器官的毒性负担。 2. STING激动剂类、TLR7/8激动剂类 第一代 ISAC 的挫折，则从另一个方面阐述了毒素的“容错空间”问题。以 Mersana 的 XMT-2056 为例，尽管其采用了高度稳定的偶联技术，但在 I 期临床起始剂量组即出现 5 级 SAE（死亡）。 对于 STING激动剂这类可触发强烈免疫级联反应的载荷而言，局部释放与不可耐受的系统毒性之间仅有一线之隔。仅仅依赖 Linker 的稳定性，可能无法从根本上对冲此类载荷天然狭窄的安全窗。此外，XMT-2056 保留功能性 Fc 的初衷虽为增强免疫协同，却也通过 FcγR 打开了进入正常组织巨噬细胞的“后门”，诱发了失控的系统性毒性。 这不禁让人思考深思：PBD、STING 激动剂等极高活性的分子，在现有的递送框架下是否真的具备开发成ADC 的可行性。同样是高活性分子，IL2开发的坎坷之路堪称经典，信达通过减弱分子对IL2Rα受体亲和力结合靶向耗竭的PD1+的T细胞来换取治疗窗。因此，对于极高活性的分子，在作为ADC的荷载或利用其它方式靶向递送至肿瘤时，需要适当降低分子活性并增加靶细胞的选择性来换取安全窗。 早期以TLR7/8激动剂作为荷载的ISAC同样因安全性狭窄而开发失败，辉瑞的ISAC PF-08046037 尝试通过多维度降低风险：通过降低降低载荷膜通透性以减少外溢，通过 Fc 突变降低非特异性吞噬，并搭配在血浆中高度稳定、经甘露糖苷酶切割的连接子，同时选择 PD-L1 作为靶点以期实现协同效应。这种对多个因素进行精密调控的策略能为以TLR7/8激动剂为荷载的ISAC创造多少安全窗，最终效果有待临床验证。 诸如此类的还有以GSPT1降解剂为荷载的DAC，因1例患者肝衰竭死亡而终止开发，在此不再赘述了。 综合来看，ADC 的未来开发不是元素的拼凑，而是一场靶点、适应症、载体、linker、载荷理化性质、药理特性、作用机制及特异性的全方位精密适配。热闹之后，ADC 领域逐渐恢复理性与平静。目前大量基于成功经验的ADC的分子结果已近乎确定，行业亟需在毒素多样性和差异化设计上寻找真正的突破。 药物开发面临着效率与科学的博弈。对于药企而言，基于成功品种进行迭代的效率远高于从底层理论开始设计分子，科学原理虽然迷人，但基础研究转化漫长且充满了不确定性。 真正的药物研发不仅是资源与效率的竞赛，也是科学深度的比拼。现阶段，人人都在说内卷，同质化，但任何行业的发展都需要分步走，内卷，本质上是中国药物开发制造能力整体迈上台阶后的第一种表现形式，是必经的阶段。当国内支付水平逐步提升、本土企业的资金实力和影响力达到一定体量，药物开发必将告别同质化竞争，走向真正的原始创新，届时行业也将迈上新的台阶。 个人思考，不对之处还请谅解。

Keytruda（K药）为代表的PD-1药物，改写了癌症治疗格局，开创了免疫治疗（IO）的黄金时代。 可PD-1药物辉煌背后，却因应答率和耐药性问题而充满遗憾。PD-1药物400亿美元的规模之下，谁能填补PD-1挖下的坑，谁就有望成为IO疗法2.0时代的答案，这亦是全球各大药企争夺的焦点。 如何全面填补PD-1留下的空白呢？行业之中并未达成共识。有的企业布局药物联用，有的企业重注PD-1双抗。对于这个问题，拥有PD-1药物的复宏汉霖，自2022年5月就开始尝试解题，并最终在今年ASCO上给出了一个出人意料的答案——HLX43（PDL-1 ADC）。 8月14日，世界肺癌大会（WCLC）更新了最新（摘要）数据，显示出该分子在晚期实体瘤、特别是多数接受过检查点抑制剂治疗并失败的后线耐药NSCLC患者中的高效低毒潜力，尤其在EGFR野生型非鳞状NSCLC等亚组中展现了更瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）达到47.4%，且安全性良好。  当然，HLX43距离最终成药还有一定的距离，尚存不确定因素。但现有的数据已经足以说明PD-1药物留下的坑是可以完美填上的，矗立于潮头的复宏汉霖HLX43无疑是最有希望的玩家。 01 横空出世的“补全计划” 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，大部分肺癌患者确诊时已处于疾病晚期阶段，如肺癌Ⅳ期五年生存率就小于5%。 据GLOBOCAN最新数据显示，2022年全球约有超过248万新发肺癌病例，占癌症新发病例的12.4%，这其中约85%的肺癌类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。进一步划分，NSCLC又可分为鳞状细胞癌（约30%）、肺腺癌（约50%）以及其他癌种。 图：NSCLC分类一览 现阶段，表皮生长因子受体（EGFR）是公认的肺癌第一大驱动基因，围绕这一靶点已经诞生了三代EGFR-TKI，整体治疗方案已经趋向于成熟。可即使如此，依然没有彻底改变肺癌预后较差的局面，原因在于“野生型”的患者才是大多数。 所谓“野生型”，其实是一个相对概念。肺癌细胞中常存在驱动肿瘤生长的基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等，这些含有基因突变的肺癌即被称为“突变型”。通过基因检测，若未发现某基因突变，即为相应基因的“野生型”。在全部NSCLC患者中，EGFR野生型的占比高达70%-85%，涵盖几乎所有的鳞状细胞癌和大部分的肺腺癌患者。 由于缺乏驱动基因，无法使用针对性的靶向药物，因此“野生型”肺癌十分难治，好在PD-1单抗的出现，解决了“野生型”肺癌难以对症下药的难题。然而，PD-1药物虽好，但却并不是万能的。 即使在PD-L1高表达的NSCLC癌患者中，单药有效率也不足40%，多数初始响应的患者最终会在12-18个月内重新出现疾病进展。而一旦PD-1药物耐药后，化疗则成为唯一治疗手段，无进展生存期（PFS）仅有2-3个月，有效率仅有10%左右。 HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC候选药物，由公司自研的全人源IgG1抗PD-L1抗体，与宜联引进的创新连接子-拓扑异构酶抑制剂荷载偶联而成，药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。 它巧妙兼顾了PD-1的肿瘤免疫作用和ADC毒素的精准杀伤，其毒素不仅能够基于靶点内吞进入肿瘤细胞后释放，还可以在肿瘤微环境中释放后借助旁观者效应进入肿瘤细胞，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。 HLX43的I期临床研究结果首次在2025 ASCO上公布，WCLC将更新更大样本量数据：提示HLX43良好的耐受性，不同剂量下均未产生新的安全信号，对标准疗法治疗失败的晚期实体瘤患者、尤其NSCLC、TSCC患者显示出令人鼓舞的初步疗效。 具体而言，HLX43的I期临床研究主要分为两大部分：Ia（剂量递增阶段）及Ib期（剂量扩增阶段）患者的既往中位治疗线数分别为2和3。其中，Ib期患者之前均接受过铂类药物治疗。也就是说，HLX43入组的患者，尤其是Ib期的NSCLC患者，基本都是经过IO以及其他方案治疗后的末线耐药人群，能在这样的基线患者中取得38.1%（2mg，21例）和33.3%（2.5mg，21例）的ORR是非常不易的。更为惊喜的是，几近终末期的脑转移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）达到100%。对于几乎100% EGFR野生型的肺鳞癌患者，亚组ORR为40%，数据可以说相当亮眼。此外，在EGFR野生型的非鳞状NSCLC患者中，HLX43展现了更为优异的疗效，客观缓解率（ORR）达47.4%。 同时，HLX43在PD-L1阳性/阴性/未知患者人群中皆显示良好的疗效，在PD-L1阳性NSCLC患者（n=50）ORR为32.0%（16/50），而PD-L1阴性/未知的患者（n=19）ORR为31.6%（6/19），无明显差异，提示不依赖肿瘤标志物筛选。 以最终的结果看，无论肺癌分型，PD-L1表达水平，亦或是否发生脑转移和肝转移，HLX43均展现出良好的疗效，有望完美填补PD-1单抗耐药后所留下的临床空白。 疗效出众的同时，HLX43还展现出极好的安全性，尽管所有患者均报告有治疗期间出现的不良事件（TEAEs），但大多为较轻的1-2级。发生3级及以上TRAE的患者为5例（23.8%），均来自3 mg/kg和4 mg/kg组，最常见的为中性粒细胞计数降低（19%）、白细胞计数降低（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，本研究中报告了免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制强化抗肿瘤疗效；而报告irAE患者人群ORR得到提升。 一直以来，ADC药物都极容易出现毒性副作用，而血小板是否减少就是关键性指标。在2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低，且没有出现血小板下降和中性粒细胞下降，展现出良好的安全性，这才是ADC药物能否站上一线的前提。 综合来看，低毒、广谱、疗效好，是对于HLX43 I期临床数据的高度概括，而这正是一款大药所需要的特质。 02 一次全方面超越 纵观PD-L1 ADC赛道，目前入局的玩家并不多，公开可查的信息仅有3款靶向PD-L1的ADC产品（含双抗ADC）进入临床，而HLX43是唯一进展至国际多中心Ⅱ期临床的。 在HLX43公布临床数据之前，辉瑞收购Sengen所得的PF-08046054为这个赛道的领头羊，目前正处于临床I期，并计划在下半年开启Ⅲ期临床，而HLX43的横空出世无疑让业界开始重新审视这一赛道的竞争格局。 所有ADC产品都拥有三大核心要素：抗体、连接子、毒素。复宏汉霖的HLX43几乎在这三方面全部进行了差异化创新设计，相较之下曾经的“领头羊”辉瑞PF-08046054的设计已经略显陈旧。 图：HLX43结构图 抗体在ADC药物中，充当着“司机”的作用，它负责将细胞毒性有效载荷定向输送到肿瘤部位，经内吞后在细胞内释放毒素，所以抗体的亲和力与内吞效率对于ADC药物而言至关重要。 HLX43的抗体骨架采用复宏汉霖自主研发的HLX20，具有抗原的高结合能力及肿瘤细胞的内吞效率，同时HLX20是Fc端静默的抗体，无ADCC效应。相关研究显示，HLX20在靶点亲和力、肿瘤抑制功能、内吞能力等方面皆与阿替利珠单抗类似。辉瑞PF-08046054的PD-L1抗体同样消除了ADCC效应，亲和力与内容效率较为相似。 不过，HLX43在NHP Tox试验中表现出脱靶毒性较低的高稳定性，因此支持三周一次的给药间隔，而PF-08046054的给药频率则为三周两次。患者依从性方面，HLX43有着明显的比较优势。 连接子方面，HLX43采用的是可裂解的三肽连接子，引进自具有技术优势的宜联TMALIN®平台，不仅通过内吞途径胞内释放毒素，还能够在肿瘤微环境中激活释放毒素，实现毒素于“胞内”和“胞外”的双重释放。而辉瑞PF-08046054采用的则是传统VC-MMAE连接子，血液中稳定性较差，容易引发毒副作用。 毒素方面，HLX43更是优势明显。HLX43采用的是新型强效载荷毒素C24，DAR为8。辉瑞PF-08046054采用的则是二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，DAR为4，毒性不及C24而且半衰期更短，这成为其较为明显的技术短板。 今年的ASCO大会上，首次披露人体临床数据的HLX43即显示出超强竞争力，在PD-L1低表达的患者仍然显示出40%的ORR，且临床进度也几乎追上PF-08046054，展现出成为Best in class（BIC）和First in class（FIC）的双重潜力。 图：两款PD-L1 ADC药物Ⅰ期临床结果对比 辉瑞其实也看到了PF-08046054身上的不足，因此它已经悄然布局新一代药物PF-08046037，属于PD-L1 ISAC药物（抗体免疫刺激偶联物），采用甘露糖苷酶可切割的马来酰亚胺丙酰甘露糖接头，与基于咪唑喹啉的 TLR7 激动剂相连。不过这款药物目前仅处于临床前阶段，想要商业化仍有很长的路要走。 综合来看，HLX43在设计理念上全方面领先于PF-08046054，虽然二者临床进度相近，但HLX43却更像是下一代的迭代产品。 03 下一代“药王” 从现有临床数据看，PD-L1 ADC已然具备填补PD-1单抗身后空白的潜力，由于其靶点为PD-L1，具备抗癌广谱性，进而有望成为一款真正的“药王”级产品。 如果PD-L1 ADC产品后续发展顺利，那么它很可能复制第三代EGFR-TKI奥希替尼的成长逻辑。在奥希替尼之前，EGFR曾出现过两代产品，分别是吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI，阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI。之所以存在代际之分，其核心诱因正是患者不断出现的耐药性。 第一代EGFR-TKI其实已经十分优秀，它成功的将患者的平均存活周期由18个月提升至28.7个月，但最终还是败给了耐药性问题。真正让患者生存周期显著拉长的，正是神奇的奥希替尼，它攻克了T790M耐药性突变的问题，如今已经成为一款年销售额突破65亿美元的大药，这已经是吉非替尼销售峰值的10倍（吉非替尼销售峰值为6.47亿美元）。 与EGFR-TKI类似，目前PD-1单抗最核心的问题其实也是耐药性和应答不足，而ADC机制的加入有望攻克这个难题。当PD-L1 ADC疗效得到验证，它完全有希望像奥希替尼一样从后线提升至一线，甚至成为接替PD-1单抗的IO疗法主流（或与PD-1单抗联用）。 一语以弊之，PD-L1 ADC最大的特点正是有能力填补PD-1单抗留下的空白，但其核心价值却并不仅限于此，它是完全有潜力成为一线主流疗法的。如今，HLX43展现出的BIC和FIC双重潜力，极有可能助推其成为“药王”级别的大药。 令人更为惊喜的是，复宏汉霖的进击之路远不止于此，最新出炉的WCLC摘要中，复宏汉霖公布了HLX07联合斯鲁利单抗和化疗一线治疗晚期sqNSCLC 的ORR可达70%左右，获益显著。尤为有趣的是，此次亮相的II期临床的入排标准是EGFR表达H-score≥150，意味着精准针对EGFR中高表达人群。 上帝关上一扇门，必将打开一扇窗。EGFR野生型肺癌固然凶猛，但野生型≠无特征。另一组数据悄然揭示了新的突破口—肺癌患者中高达62%的患者却是EGFR高表达，鳞状NSCLC患者EGFR高表达率更是占到了总体的89%。这意味着，大量“野生型”患者其实具备潜在生物标志物，只是这个特征从未真正转化为循证治疗路径。 当前，PD-1抑制剂已成为晚期sqNSCLC一线治疗的主轴，但对于EGFR高表达亚群，并无专门设计的免疫联合策略。临床上的空白，让这一亚群长期处于“被平均”状态，是盲点，也是机会，这是一条看似冷门、实则潜藏巨大人群基数的精准赛道。 复宏汉霖正试图打破这一现状，结合既往研究，开展了HLX07（EGFR单抗）联用斯鲁利单抗（PD-1单抗）和化疗的多种联合方案，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，直指晚期sqNSCLC患者一线治疗的空白。 根据此次更新数据的摘要，HLX07联合斯鲁利单抗及化疗在EGFR高表达sqNSCLC患者中在两个剂量组中都展现出显著的抗肿瘤活性和持久疗效。中位随访18.6个月时，两个剂量组均实现了约七成的ORR；高剂量组DCR高达100%，PFS达到17.4个月，低剂量组的中位PFS在随访时尚未达到，两组的中位OS和持续缓解时间（DOR）均未达到，显示出疗效持久且有进一步改善的潜力。多数治疗期间不良事件（TEAEs）如皮疹、血小板减少等均在可控范围内，安全性良好。 如果这一路径在之后更大规模临床试验中被验证，不仅将填补临床盲区，也意味着行业有机会在标准分型之外，基于表达水平主动划定一个全新亚型——是一种“临床意义上的再分型”，路径精准，实则潜藏巨大人群基数。如果成功，这不仅是一个新方案的建立，更可能是肺癌免疫治疗分型逻辑的一次局部改写。 此外，“后IO时代”用药荒并非肺癌的特例，其他很多癌症也出现类似问题，如预后较差的胸腺癌就亟待安全且有效的新型治疗方案。由于胸腺癌普遍存在驱动基因缺乏、耐药机制复杂、不良反应严重等治疗局限，因此治疗手段严重受限。一线治疗主要为联合化疗方案，虽然K药已经获批二线疗法，却仍留下了巨大的需求空白。 结合HLX43的I期临床数据，晚期实体瘤患者整体ORR为36.8%，其中胸腺鳞状细胞癌（TSCC）疗效尤为值得关注，患者ORR达到75%（3/4），尽管患者基数过少，但从复宏汉霖近期的动作来看，计划在美国等地同步开展HLX43治疗胸腺癌中的国际多中心研究，足见还是非常看好产品在胸腺癌中的潜力。 胸腺癌之外，公司也在更广谱的实体瘤中进行POC试验，目前已累计启动7项针对非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、鼻咽癌等实体瘤的II期临床，探索联用自有的PD-1单抗的治疗方案，种种趋势显示其或将对标DS-8201 的开发路径，通过普适性验证，快速覆盖广泛瘤种，加速奔向下一款肿瘤治疗领域的重磅药物。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 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