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编者按：年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人群失明的首要原因。全球目前有近2亿人受到AMD的困扰。长期以来，AMD患者没有有效的根治性疗法，患者最终只能不可避免地被疾病逐渐吞噬视力。进入21世纪，一系列创新疗法的出现为这类患者带来新的曙光。作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中助力合作伙伴，加速包括AMD疗法在内的诸多眼部疾病创新疗法问世，造福病患。本文中，我们将回顾AMD疾病创新疗法20余年创新历程，向那些为广大患者“点亮”视力的新药研发工作者们致敬。 AMD主要分为萎缩性（干性）和渗出性（湿性）两种类型。其中，干性AMD约占全部病例的85%，其典型病理变化为视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞逐渐发生萎缩，同时伴随视网膜组织中炎症反应加剧与活性氧水平上升。 湿性AMD虽然所占比例仅为15%，却是导致严重视力丧失最主要的原因之一。该类型除炎症水平升高外，最显著的特征是视网膜等区域出现侵袭性新生血管。这些血管脆弱、极易破裂，导致脂质和血液成分渗漏并并积聚于视网膜层间，压迫感光细胞与色素上皮细胞，进而引起其退化与死亡。 作为光感受器分布最密集的区域，位于视网膜中央的黄斑在此过程中往往承受最严重的不可逆损伤。患者视野中央区域如同被一个逐渐扩大的“黑洞”所遮蔽，最终只能依赖余光辨认周围的一切。 图片来源：123RF 针对AMD的治疗，早期的激光光凝疗法和光动力疗法等主要通过破坏异常新生血管来延缓疾病进展。但由于无法从根源阻断血管生成，这些方法作用有限，患者也需要反复接受治疗。 进入21世纪后，科学界对血管内皮生长因子（VEGF）的深入理解，终于为湿性AMD治疗带来了转机。 从源头阻止破坏信号，湿性AMD治疗迎转机 在健康生理状态下，VEGF能维持眼部脉络膜毛细血管的正常发育，并保障视网膜神经元的血液供应，从而避免其因缺血而凋亡。然而，当VEGF在眼内过度表达时，便会异常激活黄斑区的新生血管生成，最终导致不可逆的中心视力损伤。 基于该机制，2004年，Macugen（pegaptanib）于2004年获美国FDA批准，成为首个获FDA批准治疗湿性AMD的抗VEGF疗法。其作用机制犹如一把精准的“钥匙”，能够特异性地锁定并阻断主要致病亚型VEGF-A165，从而帮助患者改善视力。然而，除VEGF-A165外，其他VEGF亚型在疾病进程中同样发挥着重要作用，而Macugen的高特异性也意味着其抑制范围相对有限。 尽管如此，Macugen的成功上市无疑是一次重要的“破冰之旅”，它首次从临床层面验证了通过玻璃体内注射抗VEGF药物这一治疗途径的安全性与可行性。 不久之后，一款真正意义上改变湿性AMD治疗格局的新药也随之登上了历史舞台。 由基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）开发的Lucentis（ranibizumab，雷珠单抗）是一款人源化抗VEGF单克隆抗体片段。如果说Macugen是“专属钥匙”，Lucentis则堪称“万能钥匙”——它能以高亲和力结合并抑制所有VEGF-A亚型，实现更广泛的靶向阻断。 在关键性3期临床试验中，Lucentis展现出卓越的疗效：每月接受Lucentis玻璃体注射的患者中，超过94%成功阻止了视力进一步丧失，而对照组这一比例仅约62%。该产品的的疗效也明显优于传统光动力疗法。基于这些数据，Lucentis于2006年获批上市，并迅速成为全球湿性AMD的治疗标准方案。 2011年，拜耳（Bayer）和再生元（Regeneron）公司共同推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普）进一步优化了抗VEGF治疗策略。这是一种设计靖巧的重组融合蛋白，它融合了VEGF受体1和2的结合域，能够高亲和力地结合VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子，作用持续时间更长。患者在初始三个月内每月注射，之后仅需每两个月注射一次，疗效与每月注射Lucentis相当。这意味着患者的年度注射次数由12次降至8次，既减轻了治疗负担，也降低了频繁注射的潜在风险，为长期疾病管理提供了更具可持续性的新选择。 双信号通路带来“一石二鸟”新策略 随着更多临床数据的积累，科学家发现部分湿性AMD患者对抗VEGF药物的应答不佳或易产生耐药。为改善此类患者的治疗效果，研究开始转向探索第二条与血管生成相关的信号通路。 血管生成素-2（Ang-2）作为一种同时参与血管生成和炎症过程的细胞因子，被证实与VEGF-A具有协同作用。两者共同破坏血管稳定性，促进形成渗漏的新生血管并加剧炎症反应，从而推动包括湿性AMD在内的视网膜疾病进展。因此，同时靶向Ang-2与VEGF-A成为湿性AMD治疗开发的新方向。 2022年1月，基因泰克研发的双特异性抗体Vabysmo（faricimab，法瑞西单抗）获FDA批准上市，成为首款用于眼科疾病治疗的双特异性抗体。该药可同时靶向Ang-2和VEGF-A，实现“一石二鸟”的阻断效果。 值得一提的是，Vabysmo首次获配的适应症不仅包括湿性AMD，还涵盖糖尿病性黄斑水肿（DME）。DME影响全球超2000万人，是导致工作年龄成年人视力丧失的主要原因。这种疾病是由于高血糖水平导致视网膜血管受损、液体渗漏，引起黄斑肿胀与视力下降。 在针对湿性AMD和DME的临床试验中，Vabysmo展现出显著优势：患者每4个月接受一次给药，其视力改善效果与每2个月一次的标准抗VEGF治疗相当甚至更优，且安全性与耐受性良好。2024年公布的数据进一步显示，经四年Vabysmo治疗后，超过90%的DME患者达到解剖学上“病灶消失”的标准。 此外，FDA还于2023年再次批准Vabysmo用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO），这进一步拓展了该药在视网膜血管疾病中的应用范围，为更多患者提供了新的治疗希望。 更多创新策略为患者“点亮”失去的世界 除现有疗法外，还有多种在研创新治疗策略正在为AMD患者带来新的希望。 在湿性AMD领域，基因疗法展现出显著潜力。例如，REGENXBIO与艾伯维共同开发的在研疗法ABBV-RGX-314，采用AAV8病毒载体递送编码抗VEGF抗体片段的基因，使眼内持续表达具有VEGF抑制功能的蛋白，从而长期抑制新生血管生成和视网膜液体积聚。2期临床试验数据显示，湿性AMD患者在接受该疗法9个月后，抗VEGF注射治疗负担降低了97%。 另一款基因疗法4D-150同样表现突出，它能同时抑制VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及PlGF四种促血管生成因子。在湿性AMD的2期试验中，高剂量组患者年化抗VEGF注射需求下降89%，且63%的患者在治疗后24周内无需任何补充注射。 在干性AMD方面，近年也迎来关键突破。当地图样萎缩（GA）——干性AMD的终末期表现——发生时，过量补体活化导致黄斑区视网膜细胞不可逆死亡。针对这一机制，2023年FDA先后批准了两款靶向补体系统的疗法：Syfovre（pegcetacoplan）通过抑制C3补体蛋白发挥作用，而Izervay（avacincaptad pegol）作为RNA适配体药物靶向C5补体蛋白。它们成为全球首批获批用于治疗干性AMD相关地图样萎缩的药物，标志着该领域治疗进入新阶段。 图片来源：123RF 一体化平台赋能眼科新药研发 随着各类创新疗法的不断涌现，过去被视为不可逆转的AMD，如今已能够实现有效控制，越来越多患者重获清晰视力的希望被点燃。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中助力合作伙伴，加速治疗AMD的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。 例如，药明康德生物学业务平台体内药理学部眼科药效平台专注于眼部疾病的研究与治疗，验证了多种眼部疾病模型，同时可以提供系统的眼科药效评价、non-GLP安全性评价、PK分析等服务。此外，药明康德DMPK已建立临床前动物眼科药代评价平台，能够熟练操作临床前大小动物的各种眼局部给药、各种眼部细分组织的样品采集和药物浓度分析。药明康德DMPK的定量全身放射自显影技术（QWBA）平台可用于评价眼科药物在临床前动物眼部各精细组织的分布情况，为客户的新药研发提供助力。 展望下一个25年，我们相信还将有更多高效治疗药物走向临床，为患者“点亮”那曾经逐渐黯淡的视觉世界。正如药明康德所秉持的愿景：“让天下没有难做的药，难治的病。”在这条追光的道路上，我们期待更多有效疗法能加速到来，助力每一位AMD患者拥抱更加明亮、充满希望的未来。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

©氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 眼科CGT，成了药企追逐的又一个风口。 礼来在近一个月的时间里，接连完成两笔交易：10月中旬，以最高2.62亿美元收购Adverum拿下湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）基因疗法Ixo-vec；11月10日，又与MeiraGTx达成合作，以7500万美元首付款、最高4.75亿美元里程碑款获得一款针对Leber先天性黑蒙4型（LCA4）的基因疗法全球权利。 在CGT行业整体经历“退潮期”的当下，罗氏、辉瑞等巨头纷纷收缩AAV基因治疗布局，福泰制药甚至彻底放弃AAV载体研究，眼科领域却迎来交易热潮。礼来之前，大冢制药以8500万美元首付款获得4D Molecular的4D-150亚太地区权利；艾伯维持续推进其收购而来的ABBV-RGX-314进入III期临床。 这种分化背后，是眼睛作为“免疫特权器官”的独特优势，更是基因疗法在解决致盲性眼科疾病上展现的颠覆潜力，正获得跨国药企真金白银的认可。 从罕见病到常见病，从基因替代到基因调控，眼科正在成为CGT技术落地的最佳试验场。风口已至，当礼来们用资本加速技术落地，多款疗法步入Ⅲ期临床，眼科CGT的黄金时代是否已经到来？ / 01 / 礼来接连下注 礼来的接连下注，也并非盲目跟风，而是瞄准了眼科CGT的两条核心赛道：罕见遗传性眼病与常见致盲眼病，同时还暗藏着资产+技术的双重布局逻辑。 与MeiraGTx的合作中，礼来瞄准的是治疗Leber先天性黑蒙4型（LCA4）的基因疗法AAV-AIPL1。 LCA是遗传性视网膜疾病的一种严重类型，患者在出生或出生后不久即展现出的严重视力丧失。LCA4则是其中极其罕见的亚型，由AIPL1基因突变引起的严重视网膜疾病。大多数LCA4患儿在四岁左右几乎丧失所有感光细胞。 “恢复那些出生时即注定成为盲童的视力”，这是礼来分子发现部副总裁Andrew Adams对AAV-AIPL1的描述。 AAV-AIPL1将药物注入视网膜下方，利用人工合成的腺相关病毒（AAV）将治疗基因（AIPL1）的拷贝递送到残存的光感受器中。其已在临床中证明实力：迄今接受治疗的11名LCA4儿童，在接受单次治疗后全部获得了显著的视力改善，同时安全性良好。 这款革命性药物之外，这笔交易的价值还在于，礼来获得了MeiraGTx的基因治疗工具以及其先进的“核糖开关”基因调控技术的使用权。该技术能对基因表达进行精细调控，解决AAV载体递送中目标基因表达控制的关键挑战，这为其未来开发针对其他复杂眼科疾病的治疗方案奠定了技术基础。 收购Adverum获得lxo-vec则展现礼来对眼科常见病市场的野心。黄斑变性（AMD）是一种年龄高度相关性疾病，是老年人主要致盲原因，2020年全球患者高达1.9亿例，现有阿柏西普等抗VEGF药物需频繁注射，患者依从性较差。 Lxo-vec通过AAV7载体携带阿柏西普编码序列，单次玻璃体内注射即可实现持续表达，从“终身注射治疗”转向“一次治愈”。今年3月启动的III期试验，正验证其在大规模患者中的疗效。 可以看到，礼来用两笔交易迅速切入眼科CGT，完成了从罕见病到常见病、从临床后期资产到平台技术的布局。 / 02 / 眼科创新主战场 当基因疗法在其他领域遭遇AAV载体安全性争议和商业化挫折时，眼科CGT却逆势崛起。 这是由于，血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立，眼睛在一定程度上是免疫特权区域，被认为是最适合接受基因治疗的对象。同时许多致盲性眼病由单基因突变引起，靶点明确，为基因替代治疗提供了清晰的方向。 2017年，Spark Therapeutics开发的Luxturna成为首个FDA批准的眼科基因疗法。这款靶向RPE65基因突变的AAV疗法，成功验证了AAV载体作为眼科基因治疗平台的有效性，随后吸引了国内外多家药企的布局。 如今，超10款眼科AAV基因疗法已进入Ⅲ期临床，适应症布局呈现罕见病与常见病并重的特点。其中，Nanosconpe Therapeutics的核心在研疗法MCO-010已启动向FDA滚动递交BLA，剑指视网膜色素变性（RP）这一难治性眼科疾病。 RP涉及逾百种致病基因和上千种突变，传统疗法束手无策。MCO-010的创新之处在于采用光遗传学技术，不针对特定突变类型，有望覆盖更广泛患者群体。临床数据显示，接受治疗的18名患者100%获得临床意义视力改善，且单次注射后五年内安全耐受性良好。 这种跨基因突变的通用型基因疗法，国内药企同样已有布局。10月9日，星明优健与AviadoBio就光遗传学管线UGX-202达成总额4.14亿美元的BD合作。 按照星明优健的说法，UGX202治疗效果不依赖于患者具体的致病基因突变类型，适用于多个疾病人群，包括视网膜色素变性、Stargardt病、无脉络膜症、及晚期干性年龄相关黄斑病变等。 这意味着，技术的发展正在打破罕见病的局限。基因治疗已从单基因罕见病向多因素常见病延伸，wAMD、糖尿病黄斑水肿（DME）等适应症的突破，让市场空间从数千人扩展至数千万人。这种从“小众治愈”到“大众获益”的跨越，正是眼科CGT逆势升温的核心逻辑之一。 除了AAV基因疗法，随着小核酸药物技术的进步，其也正加速进入眼科领域。2023年，安斯泰来收购而来的RNA适配体疗法Izervay获批上市，用于治疗AMD继发的地图样萎缩（GA），2024年销售额约3.4亿美元。 2024年，再生元启动了靶向C5的RNAi疗法cemdisiran±C5单抗pozelimab治疗GA的III期临床。国内药企同样进行了布局，比如瑞博生物的RBD1007是一种靶向Caspases2的视神经保护siRNA药物，通过RNAi抑制靶基因的表达，阻止视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和继发的神经轴突退化，首个开发的适应症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变，目前已进入III期临床。 眼科已成为CGT技术的创新试验场。无论是通过AAV递送健康基因还是RNA修饰基因表达，这些创新疗法都在尝试从根源上干预眼科疾病，尽量达到治愈目的。 当然，随着整个赛道来到临床后期，基因疗法本身需要面对的商业化挑战，也不容忽视。 / 03 / 竞赛窗口期到了 毫无疑问，支付能力将成为后续竞争的关键变量。 在这方面，美国完善的罕见病支付体系，使高价CGT疗法商业化成为可能。礼来等大药企敢于重金押注，正是看中了这一市场特性。相比针对血友病A等疾病的基因疗法，一款能够“一针复明”的基因疗法，即使定价百万美元，在成熟的支付体系下也具备商业化可行性。 即使是在AMD等视网膜疾病领域，阿柏西普、法瑞西单抗等药物的问世已极大改善患者的治疗，但由于依从性的挑战，仍有极大未满足临床治疗需求。在市场预期中，基因疗法有望通过依从性革命，谋求自身的商业化成功。 以大冢制药以8500万美元首付款、3.36亿美元里程碑款获得4D Molecular的4D-150为例，其针对湿性AMD和DME治疗，I/II期PRISM试验显示，治疗负担降低78%-94%，97%患者无炎症反应，无严重不良事件，目前正推进III期临床，预计2027年上半年公布数据。 由于4D-150可以长期表达阿柏西普，患者一次治疗后可能终生受益，4D Molecular认为这种依从性革命，潜力巨大，同时也能解决视网膜诊所容量限制的问题。 关于商业化问题，4D Molecular充满信心。在2025财年业绩电话会上，公司高管表示，美国视网膜专家学会调查显示，50%医生将基因治疗列为新生血管性视网膜疾病首选疗法；同时，基于医生对基因治疗的高需求，公司计划未来将4D-150推广至所有湿性AMD和DME患者。 需要说明的是，由于市场需求明确，该领域竞争也相对激烈。除了4D-4150、礼来收购的lxo-vec，还有多款基因疗法处于临床后期。比如2021年，艾伯维以17.52亿美元的总额获得ABBV-RGX-314的全球开发和商业化权益。 这是一款以AAV8为载体的基因疗法，其包含一段编码抗VEGF单抗片段的基因序列，已在多项临床研究中获得积极结果。在针对wAMD的II期研究中，14例患者接受高剂量视网膜下注射ABBV-RGX-314治疗6个月后，最佳矫正视力评分增加了8.6个字母。 2025年6月，艾伯维启动了ABBV-RGX-314的首个III期临床试验。旨在评估ABBV-RGX-314（视网膜下注射）对比雷珠单抗（玻璃体内注射）治疗既往接受过治疗的50岁及以上wAMD患者的有效性和安全性。 国内药企也正加速追赶。朗信生物的LX102在nAMD II期试验中，36周时超75%患者实现视网膜水肿完全消退，显著高于阿柏西普对照组的20%，即将进入III期临床。 这意味着，未来几年将是行业关键窗口期，随着多款疗法的上市闯关，眼科市场格局或将重塑。 当然，赛道火热背后，技术挑战依然如影随形。AAV载体的递送效率、长期安全性、制造成本等，都是行业必须跨越的门槛。而强生4.15亿美元收购而来的基因疗法bota-vec，III期折戟也警示着我们，眼科CGT并非坦途。 技术进步的步伐，不会因为挫折而停止。未来，伴随产业升级、药企持续创新，那些曾无药可医的眼科疾病患者，或许会迎来“一次治疗、重见光明”的时代。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。