An Interventional Phase 3, Open-label, Two-cohort Study to Investigate the Efficacy and Safety of Fosmanogepix in Adult Patients With Invasive Mold Infections Caused by Aspergillus Spp., Fusarium Spp., Lomentospora Prolificans, Mucorales Fungi, or Other Multidrug Resistant Molds

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of fosmanogepix (administered IV or oral) for the treatment of adult patients with invasive mold infections. The study is looking for patients who have been diagnosed with invasive mold infections. The maximum study duration will be approximately 8 months, including a target study treatment duration of 84 days which can be extended up to 180 days and follow-up period.
The patient will be assigned to one of two treatment cohorts:
Cohort A (primary therapy): Patients will receive either the study drug or institutional standard of care antifungal treatment.
Cohort B (salvage treatment; i.e. treatment given after patients did not respond to previous treatments or did not tolerate them): Patients will receive the study drug
The primary aim is to compare the all cause mortality with a fixed threshold at Day 42.

开始日期2025-08-26

申办/合作机构

Basilea Pharmaceutica AG

[+1]

NCT06961708

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Single-center, Double-blind, Placebo-controlled Study of Fosmanogepix Administered as Single and Multiple Doses in Healthy Adult Chinese Subjects

The purpose of this study was to investigate the pharmacokinetics and safety of the investigational drug fosmanogepix including its active moiety manogepix following a single dose and multiple doses (by intravenous infusion (IV) or orally) in healthy Chinese adults.
The study consisted of 2 consecutive Parts (Part-1, single-dose part followed by Part-2, multiple-dose part) including a total of 54 subjects (32 subjects in Part-1 and 22 subjects in PART-2) randomized.

开始日期2025-04-14

申办/合作机构

Basilea Pharmaceutica AG

[+1]

NCT05421858

/ Recruiting临床3期

An Interventional Efficacy and Safety Phase 3 Double-blind 2-arm Study to Investigate IV Followed by Oral Fosmanogepix Compared With IV Caspofungin Followed by Oral Fluconazole in Adult Participants With Candidemia and/or Invasive Candidiasis

The purpose of this clinical trial is to learn about the safety and effects of the study medicine (called Fosmanogepix) for the potential treatment of candidemia and/or invasive candidiasis, a life-threatening fungal infection caused by several species of yeast called Candida.
The study is seeking patients who have a diagnosis of candidemia and/or invasive candidiasis.
Two-thirds of all patients will receive the study medication fosmanogepix Intravenous (IV) infusion followed by optional fosmanogepix tablets. One-third of all patients will receive a standard of care regimen of caspofungin Intravenous (IV) infusion followed by optional fluconazole capsules.
Fosmanogepix or caspofungin will first be given as an Intravenous (IV) infusion directly into a vein in the arm each day at the study clinic. Fosmanogepix tablets or fluconazole capsules will be taken orally by mouth daily either at the study clinic, or at home if patients are well enough to be discharged from the hospital.
The treatment effect in patients receiving fosmanogepix to those receiving caspofungin/ fluconazole will be compared. The primary aim is to show that fosmanogepix is not inferior (not worse) to caspofungin/ fluconazole with a noninferiority margin of 15%.
The duration of study treatment and number of study visits will vary depending on how long the patient will be treated for the infection. Treatment will continue for a maximum of 6 weeks depending on when the infection is cleared and whether other symptoms related to the infection have improved. There will also be a follow-up visit 6 weeks after the study treatment was stopped.

开始日期2024-12-11

申办/合作机构

Basilea Pharmaceutica AG

[+1]

100 项与 Fosmanogepix 相关的临床结果

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100 项与 Fosmanogepix 相关的转化医学

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100 项与 Fosmanogepix 相关的专利（医药）

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项与 Fosmanogepix 相关的文献（医药）

2026-06-01·Cell surface (Amsterdam, Netherlands)

Rho2-dependent cell wall remodeling boosts the fungistatic activity of manogepix against Aspergillus fumigatus

Article

作者: Wagener, Johannes ; Kopp-Fouquet, Isabel ; Carty, Michael ; Brazil, Sean ; Yap, Samuel Zen Kai

Fosmanogepix is a new antifungal agent currently undergoing phase 3 clinical trials. Its active moiety, manogepix, inhibits Gwt1 which is an enzyme essential for the assembly and attachment of glycosylphosphatidylinositol anchors to cell wall proteins. Manogepix has a strong fungistatic activity against most human pathogenic fungal species. Here we characterized the activity of manogepix against the major human pathogenic mold Aspergillus fumigatus. We show that manogepix susceptibility is linked to the expression of gwt1, the gene encoding Gwt1, thereby demonstrating that overexpression of gwt1 can confer resistance. In agreement with a previous study conducted with a different fungal pathogen, we observed an increase of cell well chitin after manogepix treatment. Using a luciferase-based reporter assay, we show that manogepix activates the cell wall integrity stress response pathway. However, manogepix only occasionally causes cell lysis. Mutants that lack the cell wall stress sensor Wsc1 or the Rho GTPase Rho4, which is important for septum formation, are slightly more susceptible to manogepix. In contrast, mutants lacking the Rho GTPase Rho2 or, to a lesser extent, the cell wall stress sensor MidA, both of which are essential for A. fumigatus to survive attacks from granulocytes and other forms of cell wall stress, grow better than wild-type when exposed to manogepix. We show that both mutants, especially Δrho2 but also ΔmidA, fail to upregulate cell wall chitin to wild-type-like levels in response to manogepix. These results implicate a role for the Rho2-dependent stress response in the fungistatic activity of manogepix against A. fumigatus.

2026-03-01·CLINICAL MICROBIOLOGY AND INFECTION

Optimizing antifungal therapies for Candida infections: evidence, resistance, and emerging approaches

Review

作者: Alguacil-Cuéllar, Laura ; Alastruey-Izquierdo, Ana ; Chen, Sharon C-A ; Halliday, Catriona

BACKGROUND:

Invasive Candida infections are among the most common fungal diseases worldwide, with significant morbidity and mortality in immunocompromised individuals. The increasing prevalence of antifungal resistance in Candida species, particularly non-albicans Candida, complicates clinical management and necessitates novel treatment approaches. The emergence of resistance mechanisms has reduced the efficacy of available antifungal therapies, prompting the need for alternative strategies.

OBJECTIVES:

This manuscript aims to review the primary mechanisms underlying antifungal resistance in Candida species and explore emerging therapeutic strategies, including combination therapies and novel antifungal agents.

SOURCES:

Peer-reviewed literature, clinical guidelines, and recent studies were reviewed to provide a comprehensive overview of antifungal resistance mechanisms, as well as current evidence on novel antifungal agents and combination therapy strategies for the treatment of Candida infections.

CONTENT:

Antifungal resistance in Candida species arises through multiple mechanisms including the overexpression of efflux pumps, reducing intracellular drug concentrations; target site mutations, altering drug binding and efficacy; biofilm formation, providing a physical barrier against antifungals; phenotypic switching and adaptive stress responses; and genomic plasticity, promoting heteroresistance. Emerging therapies include novel antifungals such as rezafungin, ibrexafungerp, and fosmanogepix, as well as combination therapies targeting resistance pathways.

IMPLICATIONS:

The increasing burden of antifungal resistance highlights the need for optimized therapeutic strategies and improved diagnostic tools. Combination therapies and novel antifungals offer promising alternatives, but further research is essential to evaluate their clinical efficacy. Strengthening antifungal stewardship programmes and enhancing surveillance for resistance patterns are critical to managing Candida infections effectively and mitigating the public health threat posed by resistant strains.

2026-02-13·ACS Infectious Diseases

Identification of Antifungal Agents AR-12 and Fosmanogepix as Anti- Trypanosoma cruzi Drugs through an Enhanced Fluorogenic β-Galactosidase Phenotypic Screening Assay

Article

作者: Didier Garnham, Mercedes ; Ramírez, Juan Carlos ; Agüero, Fernán ; Agüero, Franco Agustín ; Salas-Sarduy, Emir

Phenotypic screening remains essential for identifying and characterizing bioactive compounds or their combinations against human parasitic pathogens. In the case of Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas disease, transgenic parasites expressing the reporter enzyme β-galactosidase have been extensively used to this end. Here, we replaced the traditional chromogenic substrate chlorophenol red-β-d-galactopyranoside (CPRG) with the fluorogenic 4-methylumbelliferyl-β-d-galactopyranoside (MUG) to derive a highly sensitive, continuous enzymatic assay to obtain a quantitative surrogate of parasite growth in T. cruzi cultures. The assay detects as few as 3 × 10³ trypomastigotes/well, tracks linearly with the parasite load in a two-order range (3 × 10³-2 × 10⁵ trypomastigotes/well), takes 1 h, and has a similar cost per assay as its colorimetric counterpart. To demonstrate its convenience and versatility, we used this assay to estimate the half-maximal inhibitory concentration (IC₅₀) of six emerging antifungal compounds, not targeting CYP-51 and novel for T. cruzi. Finally, the assay was adapted to a semiautomatic methodology and used to explore dual combinations of the active antifungals in the primary screening and with benznidazole. The multitarget compound AR-12 (IC₅₀ = 1.9 μM) and the Gwt1 inhibitor Fosmanogepix (IC₅₀ = 7.2 μM) resulted in bona fide hits, inhibiting parasite replication with only low-to-moderate toxicity on Vero host cells, thus suggesting potential for repurposing to Chagas disease.

项与 Fosmanogepix 相关的新闻（医药）

2026-03-29

·FBI医刊

【文献速递】2025美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）指南：造血细胞移植受者非曲霉侵袭性霉菌感染的管理与预防（2）

续上一篇：【文献速递】2025美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）指南：造血细胞移植受者非曲霉侵袭性霉菌感染的管理与预防（1）常见问题10：其他罕见霉菌的临床表现、诊断方法、治疗方案及预后如何？ 1.临床表现：较罕见的非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）的临床表现，可能与常见问题3-9中讨论的较常见NAIMI难以区分。血清半乳甘露聚糖（GM）和(1→3)-β-D-葡聚糖（BDG）的检测结果可能令人困惑，因此建议咨询感染病专家（见常见问题目1及补充材料）。 2.诊断方法：标准诊断方法主要依赖培养。同时推荐非培养方法，只要条件允许，应使用泛真菌PCR和MALDI-TOF（质谱）技术，以提高诊断的敏感性和准确性。针对保守核糖体区域（如内部转录间隔区ITS、26-28S、18S）的真菌PCR检测目前尚未广泛普及、商业化或标准化，建议联系真菌参考实验室进行检测。宏基因组二代测序(mNGS)是另一种具有前景的新型诊断手段。一旦分离出微生物，MALDI-TOF可在生长早期阶段快速鉴定菌种。由于这些罕见霉菌具有非常特异的耐药谱，应进行侵入性操作以获取深部组织分离株，用于菌种鉴定和药敏试验（但药敏试验结果应仅作为治疗的粗略指导）。对于引起真菌血症的某些菌种，血培养可能有用，但由于其生长缓慢，结果往往需要数天甚至数周才能回报。 3.治疗方案：治疗核心内容包括：（1）精准鉴定与药敏指导：鉴于缺乏既定的治疗推荐方案（见表3），需进行真菌种属鉴定并依据AST结果指导抗真菌治疗（建议由真菌参考实验室参与）；（2）综合临床评估：鉴于此类疾病易播散（包括形成脑脓肿），需仔细进行临床分期，并综合考虑抗真菌药物的剂量、终末器官毒性、药物相互作用、治疗药物监测（TDM）以及药物在组织中的分布和穿透力；（3）手术清创：只要可行，应考虑手术清创，特别是对于肺外病灶；（4）免疫抑制管理：尽可能减少免疫抑制治疗。尽管数据有限，但治疗时长通常参照其他侵袭性霉菌感染（IMI），根据感染部位决定。 4.预后情况：虽然这些罕见NAIMI的毒力较低，但它们往往发生在免疫抑制程度最深的患者身上，且对多种抗真菌药物具有广泛耐药性，因此常表现为难治性感染。总体死亡率为40%至70%。紫孢漆斑菌（Purpureocillium）和拟青霉（Paecilomyces）感染的死亡率相对较低，约为20%至30%。常见问题11：非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）的一级和二级预防存在哪些问题？霉菌对药物的天然耐药性使得预防策略变得极为复杂。由于目前尚无针对NAIMI的完美预防药物，因此一级预防（初始预防）主要针对最可能的病原体（即念珠菌属和曲霉属）进行定制。泊沙康唑（Posaconazole）对曲霉属以及最常见的NAIMI（尤其是毛霉目）具有良好的疗效；药物相互作用大多可控。因此，在大多数情况下，它仍是首选药物。二级预防策略，指对既往有过真菌感染史的患者再次进行的预防。建议选择对患者既往感染的特定非曲霉霉菌（NAM）具有最佳体外活性的药物。这意味着不能“一刀切”，必须根据之前的病原体和药敏结果个体化选择。最佳预防疗程目前尚未明确定义，基本原则是至少应持续至移植，植入后是否继续预防，需根据个体的额外风险因素进行决策，包括是否存在移植物抗宿主病（GVHD），恶性肿瘤是否处于活动期，巨细胞病毒（CMV）是否再激活，移植物功能是否不良。除了一级或二级药物预防外，最小化环境暴露同样重要。无论是在住院期间还是门诊环境中，都应尽量减少患者接触霉菌的机会。这方面的措施可参考以往针对更常见的曲霉病的建议。对临床医生和患者进行教育，提供关于医院外潜在真菌感染源的实用建议，是非常有益的。常见问题12：如何评估非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）的治疗反应并确定疗程？由于NAIMI的自然病程尚不明确，目前对其治疗反应的评估和疗程决策主要借鉴自侵袭性曲霉病（最常见的侵袭性霉菌感染）。治疗方案高度个体化，通常包括一个初始诱导治疗阶段，随后是巩固治疗或二级预防，总疗程可能持续数月甚至数年。决定疗程的关键考量因素包括感染的部位和范围，是否进行了手术清创，中性粒细胞是否恢复，基础疾病的状态，移植类型，是否存在移植物抗宿主病（GVHD），糖皮质激素使用的剂量方案。播散性NAIMI建议全身抗真菌治疗至少3个月。对于骨髓、关节和中枢神经系统（CNS）等特殊部位的感染，疗程应更长。疗效评估应基于临床和影像学因素的综合判断，真菌学数据（如培养转阴）较少作为主要依据。理想目标为感染临床表现完全消失；影像学征象减轻或完全消失；免疫抑制状态得到逆转（即免疫功能恢复）。在临床实践中，实现影像学的“完全吸收”往往很困难。感染后瘢痕形成、机化性肺炎、术后改变以及观察者对肺部病变评估的差异等混杂因素，都可能导致影像学异常持续存在。 “假性进展”是一个重要概念，它是指中性粒细胞的恢复可能会导致炎症反应加剧，从而在疾病早期出现病灶暂时增大或密度增加的影像学表现，这实际上是免疫重建的好迹象，而非治疗失败。当患者症状消失但肺部影像学异常持续存在时，PET/CT可提供有价值的参考，如果显示氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取减少或恢复正常，则提示治疗有效，鉴于复发风险，对于仍存在危险因素的患者，应考虑进行二级预防（详见常见问题11）。常见问题13：处理突破性非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）有哪些特殊考量？突破性侵袭性霉菌感染（bIMI）通常定义为在服用具有抗霉菌活性的三唑类或多烯类药物超过7天后新发生的侵袭性霉菌感染。随着抗真菌药物的使用日益广泛且疗程延长，bIMI的发生率正逐渐上升。一旦怀疑bIMI，应立即开展以下诊断工作：（1）进行CT扫描；（2）尽早进行支气管镜检查并获取支气管肺泡灌洗液（BAL），若条件允许，对受累部位进行活检；（3）若培养获得分离株，必须进行药敏试验以指导后续治疗；（4）对于正在使用泊沙康唑或伏立康唑的患者，必须检测血药浓度，以确认在疑似突破性感染发生时，药物暴露量是否达标。专家一般建议更换为另一种广谱三唑类药物或改用脂质体两性霉素B(L-AMB)。但若患者在L-AMB治疗期间发生bIMI，应高度怀疑是由耐药菌株引起的感染，主要病原体包括赛多孢子菌属/多育赛多孢子菌属(Scedosporium/Lomentospora)、帚枝霉属(Scopulariopsis)和拟青霉属(Paecilomyces)。此时应将L-AMB更换为伏立康唑或艾沙康唑，并可考虑联合棘白菌素类药物治疗。常见问题14：有非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）病史的患者可以进行移植吗？关于移植候选资格的临床决策必须高度个体化，并需要多学科团队的共同参与决策，特别是感染病科和外科专家的会诊。关键考量因素包括以下几方面：患者的合并症；恶性肿瘤的状态；干细胞来源；抗真菌治疗情况；真菌特异性问题，即影响HCT术后侵袭性霉菌感染（IMI）复发风险的因素。针对NAIMI的特异性文献非常稀缺，且多为早期研究，普遍强调其预后较差。因为NAIMI具有强烈的组织侵袭倾向、早期播散能力以及对多种抗真菌药物的广泛耐药性。然而，随着早期诊断技术的进步和强效广谱三唑类药物的应用，成功进行异基因HCT已成为可能。在决定患者是否具备移植资格时，应满足以下条件：（1）达到血液学缓解；（2）有证据表明对抗真菌治疗至少有部分反应；（3）若条件允许，对残留感染灶进行手术减瘤。是否可以进行移植的考虑需要在IMI复发导致的死亡风险与血液系统恶性肿瘤复发导致的死亡风险之间取得平衡。另外由于外周血干细胞能实现更快的中性粒细胞植入，因此优于骨髓或脐带血移植物。相比之下，对于术后IMI复发风险最高的患者，如果必须进行移植，则需要极其严密的监测。高危患者特征包括：（1）难治性血液系统恶性肿瘤；（2）使用脐带血；（3）使用配型不合的移植物；（4）持续性血细胞减少；（5）严重或难治性移植物抗宿主病（GVHD）；（6）感染了罕见或/和耐药的霉菌；（7）播散性或广泛的鼻窦-肺部IMI；（8）存在严重合并症；（9）抗真菌治疗时间不足4周。如果进行移植，这部分高危患者需要进行严密的监测。此外二级预防方案应高度个体化，并且建议真菌学专家参与管理。常见问题15：临床医生应警惕造血细胞移植（HCT）期间哪些抗真菌药物的相互作用？在治疗非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）时，抗真菌药物的相互作用至关重要（见表4至表6）。强烈建议与HCT临床药师紧密合作，以确定适当的监测方案和/或预防性剂量调整，从而最大限度地减少不良事件。主要实践要点如下：泊沙康唑(Posaconazole)和伏立康唑(Voriconazole)对CYP3A4酶有显著的抑制作用；艾沙康唑(Isavuconazole)也有抑制作用，但程度较轻。这种抑制作用会加剧预处理方案的毒性，特别是当预处理方案中包含白消安(Busulfan)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，依托泊苷(Etoposide)。由于上述抑制作用，当联合使用抗真菌药时，强烈建议降低预防性免疫抑制剂的剂量。例如若同时使用伏立康唑，联合使用西罗莫司(Sirolimus)时，建议减量90%；联合使用他克莫司(Tacrolimus)时建议减量67%。（详见表5和表6的具体数据）。鉴于可能存在严重的药物相互作用，在HCT预处理期间，不应同时使用对CYP3A4酶有显著抑制作用的抗真菌药物。表5 造血干细胞移植中抗真菌治疗与常用药物的药物相互作用常见问题16：抗菌药物敏感性试验在非感染性急性微生物感染（NAIMIs）管理中的作用是什么？除个别特定情况外，药敏试验的作用有限。这是因为临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）及欧洲抗微生物药敏试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST）均未针对非曲霉菌建立临床折点。虽然已评估了毛霉目（Mucorales）和镰刀菌属（Fusarium spp.）的流行病学截断值，但由于缺乏已知的耐药机制且针对这些罕见病原体的临床数据不足，应谨慎解读流行病学截断值。在鼠类模型中，针对毛霉目、镰刀菌属和赛多孢子菌属（Scedosporium spp.）的最低抑菌浓度（MIC）结果相关性研究存在争议的结论；解决同一问题的临床研究十分匮乏，且仅在存在复杂混杂因素的情况下显示出相关性。目前的临床指南支持将药敏试验主要用于流行病学目的，仅对其指导抗真菌治疗给予低级/边缘性推荐。然而，在难治性感染的特定病例中（极罕见霉菌感染）或患者出现药物不耐受时，药敏试验结果可能会有所帮助。常见问题17：儿童造血干细胞移植（HCT）受者发生非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）是否有特殊考量？ 1.流行病学儿童在危险因素、临床表现或最常报道的病原体（毛霉目、镰刀菌属、赛多孢子菌属和洛门托孢子菌属）方面与成人没有根本区别，其与突破性感染的成人关联也相似。然而，因原发性免疫缺陷病接受HCT的患者在移植前护理中面临独特的侵袭性真菌病（IFD）风险。在儿童癌症和HCT患者的综合系列研究中，NAIMI占所有确诊或拟诊IFD的比例波动较大，为0%至35%。对2000年至2024年间发表的18项回顾性单中心及多中心队列研究的分析显示，异基因HCT后儿童NAIMI占比为0%至29.7%，而自体HCT后未发生任何确诊或拟诊的侵袭性真菌感染（IFIs）。由于这些数据大多缺乏系统性，无法从中推断发病率、地理分布模式或死亡率随时间的变化趋势。 2.诊断方法影像学检查和标准微生物学诊断方法与成人相似，可对液体和组织标本进行培养和显微镜检查。但目前尚无针对儿童的非培养性NAIMI检测方法的验证数据。 3.抗真菌药物评估基于反映在儿科指南中的儿童药物开发当前理念，预防和治疗的建议依据包括：(1)来自成人研究的疗效证据；(2)高质量的儿科药代动力学数据；(3)关于药物安全性和有效性的儿科数据；(4)监管机构批准的儿童用药许可。虽然儿童的建议可能与成人相似，但在有数据可用时，抗真菌预防或治疗的选择应以上述第2至4点为指导。表7提供了当前推荐的儿童抗真菌药物剂量。 4.治疗关于毛霉目（MCM）感染的建议基于小型II期研究，而对于其他NAIMI，仅基于病例系列和个别病例报告。毛霉目（MCM）：与成人相似，一线治疗采用脂质体两性霉素B（L-AMB）。对于中枢神经系统（CNS）感染，出于药代动力学和药效学原因，首选L-AMB。基于美国和欧盟的药物批准，艾沙康唑（Isavuconazole）可作为1岁及以上患者L-AMB的替代方案。二线治疗方案与成人无异。其他罕见NAIMI：治疗方法与成人相同。最近由欧洲医学真菌学联合会牵头更新的国际指南包含了针对儿童的特殊考量。 5.辅助管理与成人一样，包括及时启动抗真菌治疗、减少糖皮质激素用量、使用非格司亭（filgrastim）和粒细胞输注（在可行情况下），以及对选定患者进行手术清创。 6.预防：与成人无异，应考虑当地流行病学情况，并覆盖曲霉菌属和念珠菌属，因为主要危险因素是重叠的。常见问题18：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法受者发生非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）是否有特殊考量？确诊或拟诊的侵袭性霉菌感染（IMIs，包括曲霉病）的总体发生率约为2%至3%；根据已报道的毛霉目（MCM）病例判断，NAIMI被认为仅零星发生。 CAR-T治疗后NAIMI的危险因素包括：既往治疗次数（包括异基因造血干细胞移植）、基础恶性肿瘤的缓解状态、细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及其随后导致的糖皮质激素和托珠单抗的使用、中性粒细胞减少症以及侵袭性霉菌感染（IMI）病史。 CAR-T细胞疗法给药后，包括粒细胞减少症在内的免疫介导性血细胞减少症可能持续数周；细胞免疫功能受损至少持续一年，半数患者在输注后18个月时CD4 细胞计数仍低于200个/mL。最后，严重的B细胞再生障碍可能在导致IMI方面起着更为隐匿的作用。综上所述，不建议常规进行抗霉菌预防，但通常采用抗酵母菌的真菌预防。然而，当上述危险因素累积时，尤其是出现持续性中性粒细胞减少症时，应根据具体情况考虑对个体进行抗霉菌预防。常见问题19：分子诊断在非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）中的作用是什么？分子诊断技术（见表2）正在不断完善，并与传统培养方法进行比较，凭借其更高的敏感性、适用性以及在血液样本中可接受的表现，分子诊断能够提供更早的检测，并可能在监测治疗反应方面发挥作用。其主要局限性在于缺乏标准化，且在没有商业化试剂盒的情况下可用性较低。鉴于培养方法的诊断检出率较低，PCR诊断的重点一直是毛霉目真菌（MCM）。针对最常见致病性毛霉目真菌（根霉属Rhizopus spp.、毛霉属Mucor spp.、根毛霉属Rhizomucor spp.和小孢根霉属Lichtheimia spp.）的实时多重PCR检测，在血液或血清中诊断MCM的敏感性超过80%。近期商业化的一种具有类似检测范围的PCR检测方法，在确诊MCM患者的系列血液样本中显示出75%的敏感性。这两种方法大多能比培养或组织病理学更早做出诊，并显示出在评估治疗反应方面具有一定作用。这些PCR检测在支气管肺泡灌洗液（BALF）中的敏感性超过90%，优于培养法。针对其他罕见霉菌的PCR检测仍然有限（例如，一种敏感性超过90%的实验室泛镰刀菌pan-Fusarium PCR检测）。更新颖的技术是通过下一代测序（NGS）检测血浆中的真菌游离DNA（cfDNA），该方法理论上可检测几乎所有致病性真菌，包括非曲霉菌霉菌（如毛霉目）。基于Karius平台（美国加州雷德伍德城）的商业化版本表明，其在免疫受损患者（包括造血干细胞移植受者）的肺炎（包括真菌性肺炎）的早期检测和管理中具有某种效用。一项单中心回顾性研究显示，对于由非曲霉菌物种引起的肺部侵袭性霉菌感染（IMI），宏细胞游离DNA测序（mcfDNA-Seq）具有中等并优于曲霉菌感染的敏感性；当与血清半乳甘露聚糖（GM）指数检测联合使用时，该测试具有互补作用。尽管该方法目前仍受限于成本以及如何解读潜在的假阳性结果，但在具备条件的情况下，对于诊断特别困难的精选病例，可考虑使用此方法。常见问题20：针对非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）有哪些未来的研究性疗法？这些潜在疗法包括几种处于后期开发阶段的抗真菌药物（奥洛罗芬[olorofim]、福斯马诺吉匹[fosmanogepix]、包合两性霉素B[encochleated amphotericin B]）。此外，临床前数据和有限的临床个案报道支持各种免疫调节疗法的潜力，如过继性T细胞疗法、免疫检查点抑制剂以及重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhuGM-CSF；沙格莫司亭）。 1.奥洛罗芬(Olorofim) 奥洛罗芬是一种首创的新型抗真菌药，靶向作用于二氢乳清酸脱氢酶，从而影响真菌的嘧啶合成。该药已获得美国罕见病药物和突破性疗法药物认定。其静脉注射和口服制剂可在所有靶器官（包括中枢神经系统和眼部）达到治疗浓度。它是目前研发进展最快且最有希望用于治疗赛多孢子菌属/李斯特霉属（Scedosporium/Lomentospora spp.）的药物，并对曲霉属（Aspergillus spp.）和部分镰刀菌属（Fusarium spp.）具有良好的活性。重要的是，它对酵母菌和毛霉目真菌没有活性。在成功治疗赛多孢子菌感染和其他霉菌病的过程中，曾观察到一种矛盾现象，即肌肉骨骼和肺部病变出现炎症加重。 2.福斯马诺吉匹(Fosmanogepix) 福斯马诺吉匹也是一种首创抗真菌药，通过抑制糖基磷脂酰肌醇生物合成途径中的Gwt1酶发挥作用。它在体外对大多数真菌具有广谱活性，包括李斯特霉属/赛多孢子菌属、曲霉属和大多数镰刀菌属，但对毛霉目真菌的活性仅处于边缘水平。静脉或口服给药后，其生物利用度超过90%，且在动物模型中能渗透进入中枢神经系统和眼部。虽然一项II期临床试验（NCT04240886）因战略原因终止，但人们正等待一项针对包括李斯特霉属/赛多孢子菌属和镰刀菌属在内的耐药真菌感染的扩大使用计划研究的结果。在Matamoros F.solani脑膜炎爆发期间，四名幸存患者中有三人成功将福斯马诺吉匹作为挽救性疗法使用。最近的病例报告显示，该药在治疗难治性镰刀菌病方面取得了令人鼓舞的治疗反应。 3.螺旋脂质体包合两性霉素B (Encochleated amphotericin B，又称MAT2203) 这是一种多烯类两性霉素B的新型制剂，药物被包裹在脂质纳米晶体螺旋结构（cochleate）中。原则上，这种制剂允许口服给药，药物在血液中吸收不变，并被网状内皮细胞摄取，随后展开释放活性药物。由此产生的极低血清两性霉素B水平降低了肾毒性。由于其抗真菌谱与脂质体两性霉素B（L-AMB）相当，预计其对毛霉目和镰刀菌属具有广谱活性，但对赛多孢子菌属/李斯特霉属无效；兔模型已证明其对肺部毛霉病（MCM）具有活性。在与氟胞嘧啶联合使用时，其在治疗HIV相关隐球菌病方面比L-AMB更有效且耐受性相对较好。目前关于NAIMI的数据仅限于成功治疗两例侵袭性镰刀菌属感染患者。 4.过继性T细胞疗法 (Adoptive T cell therapy) 该疗法利用体外扩增的针对特定真菌抗原的T细胞（自体或供体来源），然后将其输注给患者以增强病原体特异性免疫力。目前，该方法主要集中在烟曲霉（A. fumigatus），一项小型I期试验表明该产品具有安全性且能在体内持续扩增。临床前研究也证明了分离针对米根霉（Rhizopus oryzae）的特异性T细胞的能力，但尚未进入临床应用阶段。 5.免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors) 在侵袭性真菌感染（IFI）的背景下，体外数据表明免疫检查点通路的激活会导致T细胞耗竭，这引发了人们对使用免疫检查点抑制剂疗法进行缓解的兴趣。迄今为止，仅有病例报告（在非造血干细胞移植受者中）显示，在挽救性治疗中，将纳武利尤单抗（nivolumab）±干扰素-γ作为抗真菌药物和手术的辅助疗法，成功治疗了侵袭性霉菌感染；需要进一步的研究来探索这种方法的潜在益处和风险。 6.重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (rhuGM-CSF) rhuGM-CSF 单独使用或与抗真菌药物联合使用时，可提高体外杀菌活性，并能逆转糖皮质激素诱导的吞噬细胞对重要医学霉菌的抑制作用。已发表的病例系列报道了其在IFI治疗中多变但成功的用法。中国的一项多中心研究将206名异基因造血干细胞移植后第5天开始的患者随机分配至GM-CSF组、G-CSF组或联合组。虽然三组的确诊或拟诊的IFI发生率相似，但与G-CSF相比，GM-CSF组表现出更高的抗真菌治疗反应率，且在中位随访600天内，其100天全因死亡率和IFI相关死亡率更低。GM-CSF的使用尚未成为常规，这可能是由于担心其对基础血液恶性肿瘤产生负面影响。结论非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）在造血干细胞移植（HCT）领域呈现出高度异质性且不断演变的特征，但也涌现出一些共同的探索主题： A) NAIMI的管理必须采取多层次、多学科且高度个体化的方法，需综合考虑多种参数作为临床结局决定因素。 B) 频繁的临床评估、对任何提示性临床表现保持高度警惕，以及掌握当地NAIMI的流行病学特征，实施有效的预防性治疗至关重要，而这些也都是获得良好预后的关键。 C) 除了合理使用有限几种对NAIMI有效的抗真菌药物外，宿主潜在免疫缺陷的恢复以及HCT适应症所对应的基础疾病的缓解，是决定预后的关键积极因素。 D) 通过影像学检查对真菌病进行分期，并在可行时利用微生物学、分子生物学、蛋白质组学（MALDI-TOF）及组织病理学手段将病原体鉴定至属水平（理想情况下至种水平），对于选择最佳治疗方案至关重要。 E) 非培养诊断技术（尤其是针对毛霉目真菌MCM的PCR检测）前景广阔但尚未成为常规；血清或支气管肺泡灌洗液（BAL）中的真菌生物标志物（半乳甘露聚糖GM和1,3-β-D-葡聚糖BDG）缺乏足够的敏感性和特异性。 F) 由于缺乏判读标准且宿主因素严重干扰对抗真菌治疗的反应，目前不常规推荐进行药敏试验；但在某些罕见的NAIMI病例中，AST结果可能为治疗管理提供重要参考。 G) 与抗真菌药物生物利用度、组织分布、宿主代谢及感染部位相关的药代动力学（PK）和药效学（PD）参数至关重要；我们亟需研发首创（first-in-class）的新型抗真菌药物，以扩充目前有限的治疗武器库。 H) 鉴于宿主持续性免疫抑制是疾病转归的关键驱动因素，应考虑对包裹性坏死病灶进行源头控制并实施二级抗真菌预防；在特定病例中，或许还应考虑免疫治疗策略。未来的流行病学可以深入剖析NAIMI复杂的流行病学特征及其疾病负担。此外，开展针对这些感染病理生物学的临床前研究、加速强效抗真菌药物的发现，以及设计有效且安全的免疫增强策略，对于改善患者预后至关重要。（编译：浙大一院院感部龚逸颖）

微生物疗法临床研究细胞疗法

2026-03-24

·感染学苑

感染病学领域重要进展汇总 | 2025年度盘点

点击上方“感染学苑” 掌握感染疾病前沿动态全文共2369字，全文阅读时间约12分钟转眼，我们已站在2026年的春光里。过去的一年也是感染病学领域创意“井喷”的一年——艾滋病长效针剂及长效给药策略持续完善，让防控与治疗更具便捷性；慢乙肝“功能性治愈”策略斩获多项关键临床证据，逐步缩小“治愈鸿沟”；面对全球性抗微生物耐药挑战，各类创新药物不断涌现、新路径持续探索，为应对耐药危机注入新活力…… 在此，感染学苑特分享此文来简要介绍系列重要进展，总结已有成果，展望未来发展。一、艾滋病领域：长效针剂与长效治疗策略新证据长效方案的蓬勃发展是2025年艾滋病领域的核心亮点，提升了用药依从性与患者生活质量。暴露前预防（PrEP）取得里程碑进展：2025年6月，FDA批准了全球首个每6个月仅需注射一次的HIV暴露前预防药物Lenacapavir。该药用于成人和≥35 kg青少年高危人群的HIV感染预防，是目前唯一可提供“半年保护”的PrEP方案。批准依据PURPOSE-1和PURPOSE-2两项Ⅲ期研究结果，PURPOSE-1研究显示使用Lenacapavir的受试者在随访期内HIV新发感染率为每百人年0，PURPOSE-2研究结果显示使用Lenacapavir的受试者在随访期内HIV新发感染率为每百人年0.1。2025年7月，WHO在第13届国际艾滋病协会HIV科学会议（IAS 2025）期间推出首部长效Lenacapavir PrEP指南，正式推荐将半年一次的注射Lenacapavir作为现有口服及长效Cabotegravir PrEP之外的新增选择。长效抗病毒治疗证据更加坚实：双月注射方案Cabotegravir/Rilpivirine在真实世界研究中展现出持续优异的病毒学抑制率和患者高满意度，证实了其在改善长期治疗依从性方面的巨大优势。同时，研究也提示需关注治疗失败后可能出现的复杂耐药问题，强调治疗前的充分评估与过程中的严密监测。周服口服方案崭露头角：EACS2025年公布的Ⅱ期研究结果显示，每周一次的口服联合方案（Lenacapavir+Islatravir）在已病毒抑制的患者中随访96周仍能维持稳定病毒学抑制，安全性良好，已启动全球Ⅲ期ISLEND-1和ISLEND-2研究。二、乙肝功能性治愈策略取得关键临床研究结果 2025年多项针对慢性乙肝“功能性治愈”的关键研究结果发表，联合治疗策略显现治疗潜力。 ENSUREⅡ期研究：结果显示，与聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）单药相比，基于小干扰RNA（siRNA）的药物Elebsiran联合PEG-IFNα显著提高了24周停药后乙肝病毒表面抗原（HBsAg）转阴率，表明siRNA对HBsAg清除有附加疗效。同时，基于先前BRII-179疫苗诱导的免疫反应者表现出更高的治疗响应，提示通过免疫表型策略可筛选更易获益的患者，推动乙肝功能性治愈策略的发展。总体方案耐受性良好，为联合治疗及免疫调节导向的干预策略提供了关键依据。 HT-101/HT-102联合疗法Ⅱ期研究：南方医院侯金林教授团队在2025年美国肝病研究学会（AASLD）年会“Late-breaking”环节报告了在慢性乙肝患者中评估HT-101注射液联合HT-102注射液有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，评估靶向乙型肝炎病毒S区的GalNAc-siRNA药物HT-101联合HBsAg中和单克隆抗体HT-102（针对HBsAg抗原环），在核苷（酸）类似物治疗基础上的乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝患者中的安全性与疗效。12周中期结果显示，联合治疗显著提高HBsAg转阴率（联合治疗组12周HBsAg转阴率为64.3%，HT-101组为15%，HT-102组为0%），且整体耐受性良好，提示其作为乙肝功能性治愈策略的潜力。三、细菌/真菌抗感染领域：直面耐药挑战，创新药物涌现全球抗微生物耐药形势严峻，直面耐药挑战：WHO 2025年发布全球抗微生物耐药监测报告。基于104个国家、超过2300万例经实验室确认感染的数据，报告指出，全球抗生素耐药水平已处于高位且持续上升，尤其以革兰阴性耐药菌威胁最为突出。约每6例细菌感染中就有1例由耐药菌引起，其中尿路感染和血流感染的耐药比例最高。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氟喹诺酮类和第三代头孢菌素的耐药率在多个地区超过40%，而鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率在全球范围内已超过50%，严重威胁重症感染治疗。报告强烈呼吁各国加强监测体系、加速新药研发并严格抗菌药物管理，以实现2030年将抗微生物耐药相关死亡减少10%的全球目标。抗真菌领域迎来重要诊疗框架与新药希望： ◆ 2025年全球念珠菌病诊断与管理指南“Global guideline for the diagnosis and management of candidiasis: an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and ASM”推出，为全球念珠菌的临床诊治提供了统一、循证的诊疗框架。指南指出，近年来，免疫抑制人群扩大、新型医疗干预手段增加及耐药菌株的出现，使念珠菌感染的诊治面临更大挑战。在治疗策略上，指南一致推荐棘白菌素类抗真菌药作为念珠菌血症和多数侵袭性念珠菌病的一线用药，并纳入新一代长效棘白菌素等新药证据。针对中枢神经系统、眼部及心内膜等特殊部位感染，指南给出了分病灶的明确治疗路径，强调了在耐药念珠菌（如耳念珠菌）流行背景下的精准诊断与防控。 ◆ 新型抗真菌药物前景可期。Fosmanogepix是一种处于Ⅲ期临床阶段的广谱抗真菌药物，具有新颖作用机制，对包括耳念珠菌、光滑念珠菌、镰刀菌及毛霉菌显示活性，早期临床数据显示其在治疗难治性侵袭性真菌感染中显示潜力，为临床医生应对难治性真菌感染带来希望。四、总结与展望 2025年感染病学领域在追求治疗简化、疗效优化以及攻克耐药菌难题的道路上稳步前进。从艾滋病半年一次的长效预防，到乙肝功能性治愈的进展，再到应对全球耐药危机的协同行动与新药探索，这些进展体现了以患者为中心、以公共卫生为导向的学科发展理念。未来，前沿技术应用、与全球公共卫生策略的紧密结合及跨学科合作，将继续推动感染病学迈向新的发展高度。执笔人丨中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内科罗玲曹玮李太生来源丨中华医学信息导报 . 【免责声明】信息性质：本文内容为健康知识科普，仅基于公开信息进行整理与分享。文章内容不属于医疗诊断、治疗建议或专业医学意见，不可替代专业医疗建议。信息准确性：我们力求内容准确，但医学知识更新迅速，不保证信息的绝对准确性与完整性，若有疏漏欢迎指正。版权声明：尊重原创与版权。如内容涉嫌侵权，请提供证明与我们联系，我们将及时处理。点分享点收藏点在看点点赞

siRNA疫苗临床3期临床2期

2026-03-10

·腾讯网

苏欣教授等：如何合理选择侵袭性肺曲霉病的治疗药物及治疗方式？最新指南的提示？

摘要本文介绍了侵袭性肺曲霉病（IPA）治疗的最新进展，包括新型抗真菌药物、给药途径优化及未来治疗策略。新型抗真菌药物如艾沙康唑、泊沙康唑新剂型、两性霉素B脂质体、瑞扎芬净和艾瑞芬净等，在药代动力学、药效学和安全性方面各有特点。纳米递送系统和吸入制剂提高了药物在气道部位的浓度，同时减少了全身不良反应。未来将针对真菌蛋白新靶点、多靶点开展新药研发以及免疫调节治疗等。侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一种严重威胁生命的真菌感染，全球发病率和临床疾病负担被严重低估［1］。早期诊断、及时启动恰当的抗曲霉治疗对提高患者生存率至关重要。临床常用抗曲霉感染药物包括三唑类、多烯类和棘白菌素类等，现有药物尚不能满足临床需求。合理选择治疗药物及治疗方式需要依据抗曲霉药物的药代动力学和药效学特点、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、药物间相互作用（drug-drug interaction，DDI）和药物不良反应等。近年来不断有新型抗曲霉药物获批上市，一些具有新作用机制的抗真菌药物也在研发中。一、IPA的治疗新进展《侵袭性肺真菌病诊治指南（2025年版）》针对IPA的治疗药物提出了明确的建议。近20年来，伏立康唑一直是治疗IPA的一线方案，但其血药浓度受多种因素影响，在中国人群中存在较大差异。此外，伏立康唑是CYP3A4等肝酶的强抑制剂，与多种药物存在显著的DDI。因此，指南强调使用伏立康唑时应特别注意进行TDM管理，以优化给药剂量，在保证疗效的同时减少不良反应［2］。除伏立康唑外，新指南也纳入了近年来新进入临床的抗真菌药物，这些新型药物在安全性和使用便捷性等方面获得了改进（表1）。1. 艾沙康唑：肺组织浓度高，个体间血药浓度变异性低，药代动力学稳定，可静脉序贯口服给药。与其他三唑类药物相比，艾沙康唑对CYP3A4抑制作用较低，DDI较少［2］。基于良好的疗效和安全性等临床特性，艾沙康唑已被多项指南推荐作为治疗IPA的一线选择。2. 泊沙康唑：长侧链结构增强对CYP51亲和力，降低耐药风险。药物在肺组织浓度远高于血浆，有利于肺部感染的治疗。治疗IPA疗效不逊于伏立康唑，且42 d全因病死率更低。难治或耐药感染可加量并监测血药浓度。治疗药物浓度监测建议为谷浓度≥1 mg/L，预防时建议为≥0.5 mg/L。3. 两性霉素B脂质体（Liposomal Amphotericin B，L-AmB）：在IPA的目标治疗中，若伏立康唑等唑类药物疗效不佳或发生耐药，可选用L-AmB单药治疗或含L-AmB的双药联合治疗。在三唑类耐药率超过10%的医疗单位，或者不能排除合并毛霉感染的IPA中，可将L-AmB作为一线治疗方案的选择。4. Fosmanogepix：是一种水溶性磷酸盐前体药物，通过碱性磷酸酶代谢为活性形式 Manogepix。该药通过靶向抑制真菌糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白转移1（Gwt1）基因，破坏真菌细胞壁的完整性，进而导致细胞死亡。该药可覆盖多种酵母菌和霉菌，且在体内组织分布广泛，口服生物利用度超过90%，能够方便地实现静脉给药与口服给药的序贯治疗。此外，Fosmanogepix的DDI较少，这使其在临床使用过程中更加便捷。目前，Fosmanogepix已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的“快速通道”资格和“孤儿药”认定，用于治疗包括IPA在内的多种侵袭性真菌病。欧洲药品管理局（EMA）也将该药确定为治疗IPA的“孤儿药”［3］。5. Olorofim（F901318）：一种新型抗真菌药物，通过抑制真菌的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）活性发挥作用，但对人DHODH无活性，因此安全性良好。体外数据提示，Olorofim对唑类耐药曲霉表现出较高活性。Olorofim已被FDA和EMA授予孤儿药资格、合格传染病产品资格认定或突破性疗法认定，用于治疗IPA等侵袭性真菌感染［4］。6. 瑞扎芬净：是一种新型棘白菌素类药物，通过抑制 β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶有效地抑制曲霉活性，半衰期长达133 h，一周仅需给药一次，极大地提升了患者用药便捷性和依从性［5］。体外数据显示，瑞扎芬净对曲霉具有抗菌活性，但尚需要进一步临床研究以支持其在治疗IPA患者中的应用［6］。7. 艾瑞芬净：Scynexis公司开发的三萜类抗真菌药物，是一种结构独特的新型β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶抑制剂。其作用机制与棘白菌素类药物类似，通过抑制1.3-β-D-葡聚糖的合成靶向作用于真菌细胞壁，从而达到破坏真菌的目的。与棘白菌素类药物相比，该药具有较高的口服生物利用度。体外数据显示，艾瑞芬净与唑类或两性霉素B联合对曲霉表现出显著协同作用，其在IPA的联合治疗方面具有一定的应用前景［5］。二、IPA治疗药物给药新途径除已经上市或即将进入临床的新型药物外，改变原有给药途径也是提高疗效与安全性的重要措施。1. 纳米递送系统：在提高抗真菌药物的疗效和安全性方面发挥了重要作用。纳米技术能够改善药物的溶解性、稳定性和靶向性，从而提高药物在感染部位的浓度，减少全身毒性反应。（1）脂质体纳米粒：是目前应用最广泛的纳米递送系统之一。其通过将药物包裹在脂质双层中，能够显著提高药物的稳定性和生物利用度。例如，L-AmB在 IPA 治疗中表现出良好的疗效和安全性。（2）聚合物纳米粒：具有良好的生物相容性和可降解性。通过设计特定的聚合物材料，可以实现药物的缓释和靶向递送。2. 吸入制剂：吸入制剂通过将药物直接输送到肺部感染部位，能够显著提高药物的局部浓度，减少全身毒性反应。两性霉素 B 雾化吸入是目前研究较多的吸入制剂之一。研究表明，雾化吸入两性霉素 B 能够在肺部形成高浓度的药物环境，有效抑制曲霉的生长，同时减少全身毒性反应［5］。然而，目前临床数据仍较为有限，需要进一步研究其在不同临床场景中的应用效果。三、IPA治疗新方法展望1. 针对真菌蛋白的潜在治疗靶点：（1）CotA激酶：该酶通过保守的下游效应物和翻译抑制因子SsdA部分发挥调控作用，从而驱动烟曲霉的侵袭性生长和毒力表达。CotA激酶的研究为开发新的抗真菌策略提供了潜在靶点［7］。未来的研究方向包括进一步研究CotA激酶的结构和功能，开发特异性抑制剂。（2）特异性蛋白Ntp1：Ntp1的417-588氨基酸区域是抗真菌蛋白（AFPs）结合的关键位点，且在调节真菌生长、发育、孢子形成、菌核形成、毒素合成和致病性方面发挥重要作用，为开发新型抗真菌药物和策略提供了重要的分子靶点［8］。然而，Ntp1在不同真菌中的保守性和功能多样性尚需进一步研究，这可能影响药物的广谱活性。2. 研发针对多靶点药物，应对多重耐药真菌感染：多靶点药物的研发是应对多重耐药真菌感染的重要策略。（1）聚噁唑啉活性分子：我国研究者通过以聚噁唑啉的非天然骨架多肽结构模拟宿主防御肽、同时引入DNA结合功能基团，成功设计了细胞膜和DNA双靶点抗耐药真菌聚噁唑啉活性分子。双靶点活性分子对多种临床常见耐药真菌（包括烟曲霉）具有高杀菌活性和选择性，展现出良好的临床应用前景［9］。（2）Mandimycin：Mandimycin是一种含有Mycosamine和罕见二脱氧糖基团的多烯大环内酯类抗生素。该药通过特异性的靶向结合真菌细胞膜中多种磷脂（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺等），破坏细胞膜完整性，导致细胞内离子泄漏和细胞死亡。其独特的化学结构同时保证了更好的药代动力学特性和更低的肾毒性，为开发新的抗真菌疗法提供了新方向［10］。3. 免疫调节协助抗真菌治疗：治疗IPA、改善患者预后除了早期有效抗真菌药物的应用，同时还需关注改善患者免疫状态。其中“宿主导向治疗（host-directed therapy，HDT）”是未来的重要治疗突破方向。HDT通过调节宿主的免疫反应，增强机体对真菌的防御能力，从而与抗真菌药物协同作用，提高治疗效果。目前已探索到多种与IPA相关的潜在免疫治疗靶点，包括自噬关键蛋白ATG16L1［11］，B细胞受体信号通路的关键分子BTK，C型凝集素受体Dectin-1［12］以及长链正五聚素蛋白3（PTX3）［13］。这些靶点的作用机制见表2。非中性粒细胞减少型IPA患者，虽无明显中性粒细胞减少，但可能因慢性肺部疾病、免疫抑制剂使用、糖尿病等存在其他免疫功能缺陷，导致抗曲霉免疫防御能力下降。HDT可针对这些患者的特定免疫缺陷进行调节，增强抗真菌免疫反应，提高治疗效果。部分针对上述免疫调节分子的抗体或小分子处于临床试验阶段。例如，针对BTK的抑制剂，虽主要用于血液系统恶性肿瘤，但其调节免疫反应的潜力也受关注，未来可以探索其在抗真菌免疫调节中的应用。四、总结近年来新型抗真菌药物研发取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。未来，抗真菌药物的研发和抗真菌治疗有可能在多个方面取得突破。深入研究真菌病原体的致病机制和宿主免疫反应，为新药研发和新方案提供更多靶点与思路。积极推进新型药物递送技术的研究，也是提高疗效与安全性的新方法。最后，我们可以通过精准诊疗研究（如诊疗模型指导下早期精准诊断和用药剂量精准预测等）［14］，进一步优化抗真菌药物的应用，实现疗效与安全性的提升。参考文献（略）作者：苏欣孙超；第一作者单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科；通信作者：苏欣，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科引用本文: 苏欣, 孙超. 侵袭性肺曲霉病的药物治疗新进展与展望[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(2): 109-112. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250804-00466.本文转载自订阅号“中华结核和呼吸杂志”原链接戳：【专题笔谈】侵袭性肺曲霉病的药物治疗新进展与展望* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考本文完责编：Jerry

上市批准临床结果

100 项与 Fosmanogepix 相关的药物交易

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D11694	-	-	DB15183

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
侵袭性真菌感染	临床3期	加拿大	Basilea Pharmaceutica AG	2025-08-26
侵袭性真菌感染	临床3期	荷兰	Basilea Pharmaceutica AG	2025-08-26
侵袭性曲霉菌病	临床3期	美国	Basilea Pharmaceutica AG	2025-07-01
毛霉菌病	临床3期	美国	Basilea Pharmaceutica AG	2025-07-01
侵袭性念珠菌病	临床3期	-	Basilea Pharmaceutica AG	2024-08-23
念珠菌血症	临床3期	-	Pfizer Inc.	2022-12-05
耳念珠菌感染	临床2期	南非	Basilea Pharmaceutica AG	2019-12-13
肝损伤	临床1期	美国	Basilea Pharmaceutica AG	2022-10-31
肝损伤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-31
真菌病	临床1期	英国	Basilea Pharmaceutica AG	2018-08-17

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04240886 (AEGIS, Pubmed \| Clin Infect Dis)	临床2期	侵袭性真菌感染	21	Fosmanogepix 1000 mg IV	鑰網鑰鬱鏇選廠選構選(鑰窪積獵醖簾構膚鹹廠) = 258 adverse events (AEs) were reported (n=21) 願構膚膚憲鏇鏇網觸衊 (齋夢窪淵壓選衊網製顧 ) 更多	积极	2025-12-24
NCT04804059 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	10	Fosmanogepix 500 mg oral	製襯膚鹹範製艱積艱觸(膚簾鹹鏇膚選網獵觸艱) = 鹹繭艱齋糧簾窪夢艱醖衊廠鹹簾齋艱淵醖齋夢 (鑰艱夢網廠鑰鏇壓襯窪 )	积极	2024-07-16
NCT04804059 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	10	Fosmanogepix 600 mg IV	製襯膚鹹範製艱積艱觸(膚簾鹹鏇膚選網獵觸艱) = 築構壓膚夢簾鬱觸淵廠衊廠鹹簾齋艱淵醖齋夢 (鑰艱夢網廠鑰鏇壓襯窪 )	积极	2024-07-16
NCT04240886 (AEGIS, CTgov)	临床2期	侵袭性真菌感染	21	APX001 (Fosmanogepix)	鏇夢築觸淵窪獵憲網鏇 = 窪膚鑰鹹鑰顧觸夢艱選艱築願廠廠顧範鏇積糧 (鹹鹽願壓網衊襯壓糧餘, 鏇艱範壓範齋範襯顧鑰 ~ 蓋築蓋鹹鏇醖廠廠製鬱) 更多	-	2023-05-19
NCT04148287 (Pubmed) 人工标引	临床2期	念珠菌血症	9	Fosmanogepix	構繭憲餘選窪製艱築遞(襯醖窪獵齋壓選齋觸製) = 夢鏇築獵壓餘襯艱遞網獵醖窪淵繭壓鹹遞淵醖 (蓋糧繭鏇觸醖糧餘廠齋 ) 更多	积极	2023-04-06
NCT02957929 \| NCT02956499 (Pubmed) 人工标引	临床1期	侵袭性真菌感染	154	Fosmanogepix	齋艱鹽醖積餘膚壓廠醖(鏇觸築艱餘製鏇願廠鬱) = 築餘鹹蓋膚獵獵糧築簾網鏇醖觸網艱觸顧憲憲 (齋廠網蓋顧顧憲憲鹹窪 ) 更多	积极	2023-03-29
NCT02957929 \| NCT02956499 (Pubmed) 人工标引	临床1期	侵袭性真菌感染	154	placebo	-	积极	2023-03-29
NCT04148287 (APEX, CTgov)	临床2期	耳念珠菌感染 \| 念珠菌血症	9	APX001 (Fosmanogepix)	鑰鹽窪夢鹹簾願選築膚 = 衊築簾顧願鑰夢鹹蓋鏇構積鑰淵願範鬱顧鏇繭 (選範膚壓餘構糧窪淵遞, 膚糧淵齋餘醖積築網膚 ~ 構願鏇膚構壓齋夢簾積) 更多	-	2023-01-09
NCT03604705 (PipelineReview) 人工标引	临床2期	念珠菌血症一线	21	Fosmanogepix	廠鏇艱廠膚糧鹹糧齋齋(餘網蓋築網蓋顧製獵鹹) = 築鑰鏇壓積衊夢鹽膚積醖壓觸窪窪窪範獵衊壓 (廠製壓衊鏇淵憲蓋淵鬱 ) 更多	积极	2020-07-20