Fosmanogepix

源自IDWeek 2025大会的启示 前言 本届IDWeek以“推动科学进步，提升诊疗水平”为主题，于10月19日至22日在美国乔治亚州亚特兰大市召开。PSI公司项目管理总监Anna Strokova、项目总监Sergii Karas以及业务拓展高级总监Scott Clark出席了会议，并就未来感染性疾病临床研究的关键趋势分享了他们的见解。 抗菌药物研发创新 抗生素耐药性问题日益严峻，越来越多的患者对现有抗生素治疗反应不佳。这个问题[4] [5] 因临床常见的预防性用药实践而加剧——医生往往选择对潜在易感人群提前用药，而非待症状出现后再用药治疗。 关于抗生素治疗疗程有效性的讨论，从风险与获益的角度进行权衡，有助于遏制抗生素滥用从而降低耐药性增强。此外，越来越多的研究者建议医疗保健医师对感染进行药敏试验，以评估潜在治疗方案的有效性，从而针对特定感染筛选出最优治疗方案。 最新研究数据显示，多种创新疗法有望对抗不同感染的抗生素耐药性问题： 联合疗法： 纳库巴坦 (Nacubactam) 是一种具有三重作用机制的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，专门针对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae，即CRE)，目前正评估其与头孢吡肟 (cefepime) 或氨曲南 (aztreonam) 联用时对一些最难治疗的多重耐药革兰氏阴性菌感染的治疗效果，从而提升抗菌治疗的整体有效性。 首创DNA聚合酶IIIC抑制剂： 伊贝泊司他（Ibezapolstat）是靶向艰难梭菌(C. difficile) 的抑制剂。该药物通过选择性作用机制保护肠道有益菌群，与万古霉素等标准疗法相比，可降低感染复发风险。 新型口服抗生素： MRX-5是一种创新口服制剂，有望成为治疗脓肿分枝杆菌复合群（Mycobacterium Abscessus Complex，即MABC）感染所致的肺病的首个可行的口服药物。目前MABC肺病需采用长期、高毒性且疗效欠佳的多药联用方案治疗。 替代疗法： 双特异性单克隆抗体，如AZD0292、格瑞巴单抗 (Gremubamab) 现正作为耐药性铜绿假单胞菌感染的非抗生素免疫疗法被进行评估。这类疗法可减少对传统抗生素的依赖以及其常见的副作用。 此次大会上众多关于抗生素耐药性的报告均强调，当前感染性疾病研究领域正转向联合疗法和多特异性抗体药物发展，以最大限度地减少副作用并适应性地发挥作用，同时优化现有的治疗方案。 Anna Strokova 医学博士，感染性疾病治疗领域负责人 “ 看到我们的领域正突破抗生素和抗真菌药物的局限，真是令人兴奋。多年来，我们针对感染性疾病的临床研究设计一直趋于同质化，但双特异性抗体的出现正在改变这种情况——引入了新的设计、免疫监测（如细胞因子谱和CRS分级）以及更复杂的检测体系。这对研究机构的综合能力提出了更高要求，而我们已在全团队范围内推进相关能力的建设。 ” 脓毒症：新指南和快速诊断 美国疾病控制与预防中心 (Centers for Disease Control，即CDC) 的SEP-2[1]指南的更新标志着脓毒症治疗和监测的重大转变，包括使用多重聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，即PCR）快速识别病原体，并更早地开始使用对特定病原体敏感的抗生素进行治疗。最新研究显示，每延迟一小时使用抗生素，死亡率就会增加近8%[2]，这凸显了快速诊断的紧迫性。 目前研究正朝着新的评估方法发展，以对疗程进行风险-获益分析，从而最大限度地减少患者群体中的抗生素耐药性。这些标准对未来感染性疾病临床研究的设计和评估将产生深远影响： 患者诊断库和研究资格：新的指南将改变医院在电子病历（Electronic Health Records，即EHRs）和登记系统中识别脓毒症的方式，并重新定义"脓毒症"患者的判定标准，这意味着符合临床研究资格的患者人数将发生变化。 基线标准治疗将会改变：CDC强调及时识别和治疗（以及更新SEP措施），这将促使各研究中心规范其“零时”记录以及何时给予抗生素。涉及测量干预时间、早期终点或依赖常规治疗对照的临床研究必须明确定义零时点，并高度精确地记录时间点。 快速诊断改变入组时间和异质性：更快的诊断手段能够及时识别感染性疾病病原体，从而加快针对病原体的临床研究的适当入组或受试者资格确认，同时也会缩短入组窗口期，并且由于诊断手段的可及性不同，还会增加各研究中心间的异质性。 终点选择和疗效指标需要重新调整：由于现代监测体系对轻症脓毒症病例的覆盖范围扩大，死亡率和住院时长的基线数据可能出现变化。因此，临床研究需重新评估当前的脓毒症病例定义，并重新确定终点选择，包括：是否继续采用硬临床终点或转向过程性/生物学终点。 研究中心筛选和培训变得更为重要：拥有成熟的脓毒症诊疗体系和标准化工作流程的研究中心更有可能达到入组和里程碑目标。临床研究应优先考虑已落实CDC核心要素和快速诊断，或加大对培训和工作流程调整的支持力度的研究中心。 以精准医疗拓宽感染性疾病治疗疆界 随着各类感染性疾病的日益盛行，申办方应开始着眼于将已有的治疗方法和精准医疗应用于新的感染性疾病领域。目前正处于研究阶段的一些治疗方法包括： mRNA和注射疗法： IDWeek 2025揭示了mRNA技术应用范围的扩大，包括抗生素和艾滋病治疗的新方法。注射剂型可以提高用药依从性，减少副作用，减轻社会歧视。[1] [2] 细胞和基因疗法： 在细胞疗法与感染性疾病的交叉领域进行探索具有吸引力和潜力，尤其是嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，即CAR-T）治疗后的感染管理方面。潜在的影响包括制定个体化的疫苗接种计划和预防策略，以降低长期风险。 母婴健康： 针对母婴新出现的威胁的SET-NET监测项目仍然至关重要[3] [4] ，但面临资金不确定性问题。若该项目无法继续，临床医生可能会失去有关不断变化的围产期感染的重要数据来源。 真菌感染： 对毛霉菌病及抗真菌新疗法的关注度激增。瑞扎芬净 (Rezafungin)、Fosmanogepix及艾瑞芬净（Ibrexafungerp) 的临床研究正在为下一代抗真菌治疗的界定提供关键依据。 新发感染与全球健康趋势 本届IDWeek大会重点强调了气候变化、人口迁移和脆弱的卫生系统如何继续影响感染性疾病的流行趋势。 登革热、埃博拉、拉沙热、猴痘、裂谷热和奥罗普切病毒病的爆发（尤其是在非洲和美洲部分地区）成为了大会上的讨论焦点。会上发言专家强调，必须加强疾病监测、确保资金可持续性并发展专业人才队伍，以实现公平应对疫情。 预测模型被证实是主动沟通和公共卫生行动的有力工具，可帮助卫生部门负责人实时作出数据驱动型决策。 研究人员和申办方当前及未来的优先事项 在各场会议及非正式交流中，浮现出几大核心议题： 抗菌药物耐药性仍是全球研究的重中之重。 提升早期诊断质量和临床研究可及性对于触达潜在患者和提高医疗资源不足患者群体对临床研究的认知至关重要。 探究气候变化及其对全球感染性疾病流行模式的影响至关重要。 推进精准医疗发展，并探索各种治疗方法在感染性疾病治疗中的应用。 IDWeek 2025大会重申，研究人员和申办方需共同推动科研进步、优化患者诊疗并完善临床研究设计。从新型抗菌药物到预测模型，感染性疾病临床研究正步入一个新时代——这一时代需要敏捷灵活的行动、多方协作以及卓越的运营能力。 我们始终致力于与申办方紧密合作，按时且精准交付复杂的感染性疾病临床研究——因为速度与质量，对患者疗效而言同等重要。   携手PSI感染性疾病专家团队   以专为攻坚而生的CRO服务，助您高效推进感染性疾病临床研究。立即点击“阅读原文”，联系我们的专家，开启合作。 参考文献（上下滑动） [1] Centers for Disease Control and Prevention. (2025, January). Hospital sepsis program core elements. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/sepsis/hcp/core-elements/index.html [2] Kumar, A., Roberts, D., Wood, K. E., Light, B., Parrillo, J. E., Sharma, S., Suppes, R., Feinstein, D., Zanotti, S., Taiberg, L., Gurka, D., Kumar, A., & Cheang, M. (2006). Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Critical care medicine, 34(6), 1589–1596. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000217961.75225.E9 其他资源 案例研究：全球性挑战下的突破——III期复杂性尿路感染 (cUTI) 抗生素研究如何如期完成入组目标 https://psi-cro.com/overcoming-global-challenges-and-meeting-enrollment-on-a-phase-iii-cuti-antibiotic-study/?

重症侵袭性肺部真菌感染诊疗前沿与临床策略 重症医学 第一章 绪论：重症真菌感染的当代挑战与流行病学变迁 侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infection, IPFI）作为重症医学与感染病学领域的难点，其临床图景在2024至2025年间呈现出显著的复杂性演变。随着现代医学技术的进步，特别是免疫抑制疗法、实体器官移植（SOT）、造血干细胞移植（HSCT）以及新型抗肿瘤药物的广泛应用，宿主免疫受损的模式发生了深刻变化。与此同时，抗真菌药物耐药性的全球性蔓延，尤其是耐唑类烟曲霉（Azole-Resistant Aspergillus fumigatus）和多重耐药念珠菌（如Candida auris）的出现，迫使临床医生必须重新审视现有的治疗策略。本报告旨在基于最新的循证医学证据，包括2025年发布的中国及国际指南、突破性抗真菌新药的临床试验数据以及免疫治疗的前沿探索，为重症IPFI的诊疗提供详尽的决策支持。 1.1 宿主风险谱系的重构：从传统粒缺到免疫麻痹 传统的IPFI高危人群主要集中在长期中性粒细胞减少（粒缺）的血液恶性肿瘤患者。然而，近年来的流行病学数据显示，非粒缺患者的感染比例正在急剧上升，尤其是在重症监护病房（ICU）环境中。 1.1.1 病毒后继发性真菌感染的常态化 呼吸道病毒感染后的继发性真菌病已成为ICU内不可忽视的致死因素。继流感相关肺曲霉病（IAPA）之后，COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）及肺毛霉病（CAM）的临床特征已被广泛认知。病毒诱导的呼吸道上皮损伤、粘膜纤毛清除功能障碍以及为控制炎症风暴而使用的大剂量皮质类固醇和免疫调节剂（如托珠单抗），共同构成了真菌入侵的“完美风暴”。研究表明，此类患者往往不具备传统的宿主因素（如粒缺），导致诊断延迟，病死率居高不下。 1.1.2 CAR-T细胞免疫治疗：新兴的高危群体 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中的突破性进展，同时也带来了独特的感染风险。针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T治疗多发性骨髓瘤患者的研究显示，侵袭性真菌病（IFD）的累积发病率值得高度警惕。CAR-T治疗不仅导致长期的B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症，其伴随的细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的处理常需使用强效免疫抑制剂。荟萃分析显示，在BCMA-CAR-T治疗后，侵袭性曲霉病的发生率约为1.22%，侵袭性念珠菌病为0.51% 。值得注意的是，感染不仅发生在治疗早期（<30天），在晚期（>60天甚至1年）由于持续的免疫重建延迟，患者仍面临耶氏肺孢子菌（PJP）等机会性感染的风险 。 1.1.3 慢性结构性肺病的易感性 慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张及既往肺结核等结构性肺病患者，在长期使用吸入性糖皮质激素（ICS）或因急性加重接受全身激素治疗时，发生IPFI的风险显著增加。2025年中国指南特别强调了这一人群，指出其临床表现常不典型，影像学缺乏典型的“晕征”或“空气新月征”，更多表现为非特异性的实变，增加了早期诊断的难度 。 1.2 环境与临床的双重压力：耐药性危机 全球范围内，真菌耐药性已成为威胁患者预后的核心因素。世界卫生组织（WHO）发布的真菌优先病原体清单（FPPL）将烟曲霉和耳念珠菌列为最高优先级，凸显了对其耐药机制及传播途径关注的紧迫性 。 环境源性耐药：农业中广泛使用的三唑类杀菌剂与医用抗真菌药在分子结构上的相似性，导致环境中烟曲霉产生了交叉耐药。研究指出，高达40%的唑类耐药烟曲霉感染与环境暴露直接相关，而非患者既往接受过唑类治疗 。这种“田间到床头”的耐药传播模式，使得从未接触过抗真菌药的初治患者也可能面临治疗失败。 多重耐药念珠菌：耳念珠菌（Candida auris）的出现改变了院感防控的格局。该菌株不仅对氟康唑等一线药物普遍耐药，且部分菌株对棘白菌素类和两性霉素B也表现出耐药性（泛耐药），加之其极强的环境定植能力，使其成为ICU内的“超级真菌”。 第二章 诊断技术的演进：从形态学到分子精准分层 2024-2025年的诊疗指南在诊断路径上进行了重要更新，强调了分层诊断策略和新型生物标志物的临床应用价值，旨在缩短诊断时间窗（Time-to-Diagnosis）。 2.1 诊断标准的分级与临床意义 中国及欧洲的最新指南继续沿用确诊（Proven）、临床诊断（Probable）和拟诊（Possible）的分级体系，但在具体操作层面进行了细化 。 支气管镜检查的早期介入：对于临床怀疑IPFI的患者，尤其是气道侵袭性曲霉病（Invasive Tracheobronchial Aspergillosis, ITBA），指南强烈推荐尽早行支气管镜检查。支气管肺泡灌洗液（BALF）的半乳甘露聚糖（GM）检测、PCR检测及宏基因组二代测序（mNGS）被视为提高诊断敏感性的关键手段 。 隐球菌抗原（CrAg）的神经系统评估：鉴于肺隐球菌病常伴随隐匿的中枢神经系统（CNS）播散，2025年指南特别建议，对于有神经症状、血清CrAg高滴度或免疫抑制状态的肺隐球菌病患者，应常规进行腰椎穿刺以评估脑脊液CrAg及压力，即使无明显脑膜刺激征 。 2.2 分子诊断与生物标志物的新视野 传统的培养和镜检虽然是金标准，但敏感性低且耗时长。新型诊断技术正在填补这一空白。 数据分析：PCR技术已被正式纳入EORTC/MSGERC的真菌病诊断定义中，这标志着分子诊断从辅助地位向核心诊断依据的转变 。对于毛霉病，基于血清的Mucorales qPCR检测显示出令人鼓舞的敏感性，有望解决毛霉病难以早期诊断的痛点 。 第三章 抗真菌药物药理学突破与临床评价 在经历了长达二十年的“药物荒”后，抗真菌药物研发迎来了井喷期。Rezafungin、Ibrexafungerp、Olorofim和Fosmanogepix四款具有全新机制或显著改良特性的药物，正在重塑IPFI的治疗版图。这些药物不仅在药代动力学上有所突破，更主要的是针对耐药菌株展现了卓越的活性。 3.1 Rezafungin（瑞扎芬净）：新一代长效棘白菌素 Rezafungin是棘白菌素类药物的最新成员，通过对安尼芬净（Anidulafungin）化学结构的修饰，显著提高了其化学稳定性和体内半衰期。 药理机制与PK/PD特征：Rezafungin靶向1,3-β-D-葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁。其胆碱部分的结构修饰防止了化学降解和酶代谢，使其半衰期延长至约133小时（>5天）。这一特性使得“每周一次”静脉给药成为可能，且能够通过首剂高剂量负荷（第一周400mg，随后每周200mg）在治疗早期迅速达到高血药浓度，实现浓度依赖性的杀菌效果 。 临床试验数据（ReSTORE & ReSPECT）： ReSTORE (III期)：在治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的研究中，Rezafungin显示出非劣于标准治疗（卡泊芬净）的疗效。其第30天的全因死亡率为23.7%，与卡泊芬净组（21.3%）相当，且在早期真菌清除率上表现出优势 。 ReSPECT (III期)：该研究评估Rezafungin在预防allo-HSCT受者发生侵袭性真菌病（包括曲霉和念珠菌）中的效力，旨在提供一种无需每日给药的预防方案 。 耐药性覆盖：尽管主要针对念珠菌，Rezafungin对部分棘白菌素耐药的fks突变株仍保持活性，并对包括耳念珠菌在内的多重耐药菌具有强效 。此外，它对耶氏肺孢子菌（Pneumocystis spp.）也显示出活性，这为其在预防方案中的应用增添了砝码 。 监管状态：Rezafungin已于2023年获得美国FDA和欧盟EMA批准上市，商品名为Rezzayo 。 3.2 Ibrexafungerp（艾瑞芬净）：首个口服三萜类葡聚糖合成酶抑制剂 Ibrexafungerp代表了抗真菌药物的一个全新类别——三萜类（Triterpenoids）。虽然其靶点与棘白菌素相同（1,3-β-D-葡聚糖合成酶），但结合位点完全不同，这意味着两者之间无交叉耐药。 药理优势：作为一种口服生物利用度极高的药物，Ibrexafungerp填补了长期以来缺乏口服棘白菌素类药物的空白。它不仅具有良好的组织穿透性，还能在低pH环境下保持活性，这使其在阴道念珠菌病等酸性环境感染中极具优势 。 广谱活性与耐药突破：Ibrexafungerp不仅对几乎所有念珠菌属（包括棘白菌素耐药株和耳念珠菌）有效，还对曲霉菌属（Aspergillus spp.）具有广谱活性。这使其成为对抗唑类耐药烟曲霉的重要口服选择 。 中国临床进展：豪森药业（Hansoh Pharma）已获得Ibrexafungerp在大中华区的开发权益。目前，针对外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的III期临床试验已在中国完成，NMPA的注册申请正在推进中。针对侵袭性真菌感染的临床应用也在积极探索中 。 临床定位：其口服剂型使其非常适合作为静脉棘白菌素治疗后的序贯降阶梯治疗，允许患者更早出院，同时不牺牲对耐药菌的覆盖 。 3.3 Olorofim：全新机制的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 Olorofim属于全新的Orotomides类药物，其机制是通过选择性抑制真菌的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），阻断嘧啶生物合成，导致真菌无法合成DNA/RNA而死亡。 极致的霉菌活性：Olorofim对丝状真菌表现出极强的活性，特别是针对那些传统药物束手无策的“超级霉菌”，如唑类耐药烟曲霉、赛多孢子菌（Scedosporium）、镰刀菌（Fusarium）以及致死率极高的Lomentospora prolificans。研究显示，其对这些难治霉菌的MIC值极低（0.008-0.062 mg/L）。 临床试验（OASIS）：目前的IIb期及正在进行的III期OASIS试验评估其在治疗侵袭性曲霉病及其他难治性霉菌感染中的疗效。早期数据显示，在缺乏治疗选择的挽救性治疗中，Olorofim取得了约30-40%的总体反应率，且耐受性良好 。 局限性与定位：Olorofim对酵母菌（如念珠菌）和毛霉目（Mucorales）完全无效。这一窄谱特性虽然限制了其在未明确病原体时的经验性使用，但也使其成为精准治疗的利器，且不会破坏肠道菌群中的酵母成分 。由于其良好的CNS穿透性，它也被视为治疗中枢神经系统霉菌感染的希望之星 。 3.4 Fosmanogepix：广谱Gwt1抑制剂 Fosmanogepix是一种前体药物，在体内迅速转化为活性成分Manogepix。 机制（Gwt1抑制）：通过抑制真菌Gwt1酶，阻断甘露糖蛋白与细胞壁的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定。这一机制破坏了真菌细胞壁的完整性并抑制其生长和致病性 。 广谱覆盖：Fosmanogepix拥有令人印象深刻的广谱活性，覆盖念珠菌（含耳念珠菌）、曲霉菌、镰刀菌、赛多孢子菌以及部分毛霉（如根霉属）。 临床数据（Phase 2）：在一项针对侵袭性霉菌病（IMD）的II期单臂研究中，Fosmanogepix在21名治疗选择有限的高危患者中取得了40%的治疗成功率，第42天全因死亡率为25%，显示出良好的安全性及潜在疗效 。 研发状态：Basilea Pharmaceutica已启动名为FORWARD-IM的III期注册研究，进一步评估其在侵袭性霉菌感染中的疗效。该药同时具备静脉和口服剂型，且组织分布广泛（包括脑、眼），极具临床应用潜力 。 第四章 临床管理策略：难治性感染的精准打击 面对耐药菌株和复杂宿主，单一药物治疗往往独木难支。2024-2025年的临床策略更加强调联合治疗、手术干预及免疫调节的综合应用。 4.1 侵袭性肺曲霉病（IPA）：联合治疗的争议与共识 对于重症、难治性或初始治疗失败的IPA患者，是否应联合使用抗真菌药物一直是争议焦点。 联合方案推荐：中国及国际指南推荐对于重症患者使用“三唑类（伏立康唑/艾萨康唑）+ 棘白菌素类（卡泊芬净/米卡芬净）”或“棘白菌素类 + 多烯类（脂质体两性霉素B）”的联合方案 。 证据等级分析： 支持证据：ATS 2024指南基于低质量证据，对确诊或临床诊断IPA患者给予了“有条件推荐”联合治疗，特别是对于病情危重（如ICU患者）或怀疑唑类耐药的病例。其理论基础在于唑类（破坏细胞膜）与棘白菌素（破坏细胞壁）的协同作用 。 反对/中立证据：一项针对ICU重症IPA患者的回顾性研究显示，伏立康唑联合卡泊芬净并未显著降低全因死亡率，且可能增加全血细胞减少的风险（P=0.013）。 结论：联合治疗不应作为常规首选，但对于单一治疗无效、病情迅速恶化或存在多重耐药风险的患者，是合理的挽救性策略。 4.2 肺毛霉病：多学科协作（MDT）的急救模式 肺毛霉病是真菌感染中的“急症”，其血管侵袭性导致的广泛组织坏死使得药物难以渗透，致死率极高。 药物基石：脂质体两性霉素B（L-AmB）仍是无可争议的首选诱导治疗药物（推荐剂量5-10 mg/kg/d）。泊沙康唑（Posaconazole）和艾萨康唑（Isavuconazole）通常作为降阶梯治疗或挽救治疗药物 。 手术的关键角色：由于毛霉病灶内血管栓塞，药物浓度极低，手术清创几乎是生存的必要条件。回顾性分析显示，相较于单纯药物治疗，联合手术切除（肺叶切除或肺段切除）能显著改善预后，特别是对于局限性病灶 。 混合感染挑战：临床上已报道糖尿病患者合并唑类耐药烟曲霉与毛霉感染的极端病例。治疗需覆盖双重病原体，高剂量泊沙康唑联合脂质体两性霉素B的方案在部分个案中显示成功 。 4.3 肺孢子菌肺炎（PCP）：非HIV人群的治疗困境 对于非HIV患者（如SOT、自身免疫病），PCP往往起病急、进展快，呼吸衰竭发生率高。 一线治疗：磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（SMX-TMP）仍是一线首选。 棘白菌素的地位：指南明确指出，棘白菌素类药物（如卡泊芬净）单药对PCP无效（仅作用于包囊，对滋养体无效）。但在重症呼吸衰竭或对磺胺不耐受/无效的病例中，推荐棘白菌素与SMX-TMP联合使用，或作为二线联合方案的一部分。这种联合旨在同时打击真菌生命周期的不同阶段 。 4.4 中枢神经系统（CNS）穿透性与药物选择 当肺部真菌播散至CNS时，药物的血脑屏障穿透率成为选药的第一要素。 首选药物：伏立康唑因其小分子脂溶性特征，脑脊液浓度可达血浆浓度的50%以上，是治疗CNS曲霉病的首选。 卡泊芬净的高剂量应用：传统观点认为棘白菌素CNS穿透性差。然而，最新研究及病例报告显示，在高剂量（如每日100-150mg）下，卡泊芬净可在炎症状态下的脑脊液中达到有效浓度。动物模型证实，高剂量卡泊芬净能显著延长脑曲霉病大鼠的存活期 。 新药潜力：Olorofim和Fosmanogepix在临床前研究中均显示出良好的脑组织分布，为CNS真菌感染提供了新的希望 。 第五章 免疫治疗与精准医学的介入 5.1 免疫增强疗法：干扰素-γ（IFN-γ） 重症真菌感染患者常处于“免疫麻痹”（Immunoparalysis）状态，表现为单核细胞人类白细胞抗原-DR（mHLA-DR）表达显著降低，丧失了抗原呈递和激活T细胞的能力。 临床证据：多项病例系列报道，对于标准抗真菌治疗无效的难治性侵袭性真菌感染（包括曲霉、毛霉及念珠菌），联合使用重组IFN-γ免疫治疗（如100 μg，每周三次皮下注射）取得了显著疗效。治疗后观察到mHLA-DR表达恢复，TNF-α分泌增加，影像学病灶吸收 。 机制：IFN-γ通过激活巨噬细胞，增强其吞噬杀伤功能及氧化爆发，同时促进Th1型免疫反应，逆转脓毒症诱导的免疫抑制 。 5.2 治疗药物监测（TDM）与药物基因组学 抗真菌药物（尤其是三唑类）的药代动力学个体差异极大，受基因多态性、药物相互作用及脏器功能影响显著。 TDM目标值指南（2024-2025） 药物基因组学：CYP2C19 伏立康唑主要经肝脏CYP2C19代谢。亚洲人群中CYP2C19慢代谢型（PM）比例较高（约15-20%），这类患者使用常规剂量极易导致药物蓄积中毒（肝毒性、神经毒性、视觉障碍）。相反，快代谢型（UM）患者则可能因血药浓度不足导致治疗失败。指南建议有条件的中心在启动伏立康唑治疗前进行CYP2C19基因型检测，以指导初始剂量的选择 。 第六章 外科与介入治疗的角色 在药物难以到达的“避难所”，外科手术和介入治疗是清除感染源的关键。 6.1 手术切除的适应症与时机 大咯血风险：对于邻近大血管的空洞型病变或侵袭性病灶，一旦出现先兆咯血，应果断考虑手术切除，以防致死性大咯血 。 耐药与残留病灶：对于药物治疗无效的局限性病灶（如耐药毛霉或曲霉球），手术切除是唯一的根治手段。术后建议继续抗真菌治疗以防复发，特别是对于术中发生破裂或有残留者 。 6.2 支气管镜介入技术 局部药物递送：对于气道内可见的真菌斑块或坏死物，支气管镜下局部注射或喷洒两性霉素B（或脂质体两性霉素B）可显著提高局部药物浓度，减少全身毒性 。 清理与止血：经支气管镜清理坏死组织可解除气道阻塞，改善通气；对于出血病灶，可采用球囊封堵或冷冻治疗进行紧急止血 。 结论与展望 2024-2025年，重症肺部真菌感染的诊疗进入了一个“药物革新”与“精准分层”并进的新时代。 药物版图的扩张：Rezafungin、Ibrexafungerp、Olorofim和Fosmanogepix的问世，彻底打破了长期的药物匮乏局面。它们独特的机制为解决多重耐药（尤其是耳念珠菌和耐唑烟曲霉）提供了强有力的武器。 治疗策略的精细化：从经验性的一刀切，转向基于分子诊断（mNGS, PCR）、药物浓度监测（TDM）和基因背景（CYP2C19）的个体化精准治疗。 综合干预的必要性：面对免疫麻痹和复杂感染，单纯依赖抗真菌药已不足够。免疫增强治疗（IFN-γ）和积极的外科/介入干预正成为提高生存率不可或缺的拼图。 未来，随着这些新药在中国的逐步上市及临床经验的积累，结合快速发展的诊断技术，我们有理由期待重症肺部真菌感染的病死率将得到进一步控制。临床医生应保持对耐药趋势的敏锐警觉，灵活运用多学科诊疗（MDT）模式，为每一位患者制定最优的生命挽救方案。