Vitamin A

肠道中居住着数万亿的细菌，其中一些会“泄漏”到周围的组织中。如果保护这些组织的肠道免疫系统对这些细菌反应过强，可能会导致肠道疾病。另一方面，如果免疫反应太弱，就有可能发生严重的细菌感染。肠道免疫系统如何知道是应该温和还是强烈地反应呢？ 1.引言 现在我们来到了有趣的部分！第1至10讲的目的是向您介绍基本的免疫学概念。在接下来的七讲中，我们将通过检查免疫系统在健康和疾病中的实际工作案例来复习您所学到的知识。我相信您会惊讶于自己的理解程度。 消化系统及其在人类健康中的作用是当前多个学科中的热门话题。这是因为人们认识到，许多疾病，如糖尿病、过敏、肥胖、某些癌症和炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病），至少部分是由于我们肠道中微生物数量或类型的失衡——或者是由于免疫系统对这些微生物的错误反应。所有居住在我们肠道中的微生物（细菌、病毒、真菌和寄生虫）的集合被称为肠道微生物群。肠道微生物群中数量最多的成分是细菌。大多数试图理解微生物群与免疫系统之间相互作用的研究都涉及细菌，因此我们将在这讲中专注于这些微生物。 我们的肠道中大约有100万亿个至少1000种不同类型的细菌。其中大部分是共生细菌（来自拉丁语，大致意思是“在同一张桌子上吃饭”）。共生菌对我们的消化很重要，因为它们产生能够分解我们食物中复杂碳水化合物的酶——这些碳水化合物不能被人类细胞产生的酶分解。一些共生细菌还产生我们生存所需的维生素。此外，由于这些“友好”细菌非常适应生活在我们肠道中，它们通过与有害细菌竞争可用资源和物理生态位来帮助我们抵御致病细菌。从某种意义上说，共生菌是我们的微生物“伙伴”。尽管共生细菌可以与人类宿主建立有益的共生关系，但它们也可能带来问题。将它们与肠道周围组织分隔开的单层上皮细胞如此之薄，面积如此之大，细菌如此之多，以至于即使在正常情况下，一些肠道细菌也会突破这一屏障进入组织。实际上，上皮“屏障”实际上抑制了，但并没有阻止微生物进入肠道下的组织。 这种情况构成了一个真正的困境。如果肠道免疫系统对共生菌反应过强，您的肠道周围组织将一直处于炎症状态——这将导致腹泻和其他各种问题。然而，如果这些误入歧途的共生菌被简单地忽视，它们可能会进入血流并引起危及生命的全身性感染。因此，肠道免疫系统不能简单地忽视共生细菌。此外，不那么友好的致病细菌也可以突破肠道屏障。在这些情况下，免疫系统必须对这些危险的入侵者做出适当的反应。这意味着肠道免疫系统面临着一个独特的挑战：它必须温和地处理肠道细菌，这些细菌本身并不危险，但对那些可能对我们造成严重伤害的细菌则要严厉。免疫系统如何区分敌友并避免过度反应，目前是激烈研究的主题。 2.肠道结构 为了理解肠道免疫系统面临的挑战，我们需要清楚地了解消化系统及其工作原理。值得注意的是，从拓扑学上讲，我们的胃肠道实际上是“外部环境”的一部分。它本质上是一个穿过我们身体的“管子”，从“上到下”。这里有一个示意图，显示了基本布局。 就免疫系统而言，大部分活动发生在胃部以下的肠道，包括小肠和大肠（结肠）。小肠的主要功能是消化，而吸收营养物质的需求决定了它必须拥有一个较大的表面积。实际上，人类的小肠长约六米，其上皮表面包含数百万根指状突起，称为绒毛，这些绒毛使得小肠的总表面积扩展到近200平方米。相比之下，大肠仅长约1.5米，没有绒毛，并且在消化中几乎不起作用。其主要功能是吸收肠道内容物中的水分和盐分。重要的是，大肠是寄居在消化道中绝大多数共生细菌的栖息地。 一层上皮细胞包围着大肠和小肠的管腔（即内部）。这些细胞紧密排列，通过紧密连接蛋白相互连接，并被由上皮层的一部分——杯状细胞产生的保护性粘液覆盖。上皮细胞层每四五天更新一次，它将肠道内容物与围绕肠道的组织——固有层分隔开来。 在小肠中只有一层保护性粘液，而且它的孔隙较大——这对于营养物质的有效吸收很重要。幸运的是，我们摄入的食物和细菌在小肠中快速移动，因此细菌若想在那里立足就必须迅速行动。此外，粘液富含抗菌蛋白，如溶菌酶，它们由上皮细胞分泌，能够攻击某些细菌周围的膜。这里有一张图表展示了小肠的重要特征。 大肠的上皮层受到两层粘液的保护。内层紧密附着在上皮上，有点像一块钢丝绒垫。这层粘液相对无菌，富含抗菌肽（例如α-防御素）。在这层密集的内垫之上是另一层粘液，类似于小肠中的单层粘液，较为稀薄，更像是一张粘液网。 肠道粘液有几个重要功能。它作为一种扩散屏障，阻止了管腔内的大多数细菌接触到上皮层。粘液还在上皮表面附近集中抗菌蛋白——这些抗菌物质可以消灭试图突破这一屏障的细菌。这些特性很重要，因为肠道感染通常始于入侵者粘附到肠道内壁的上皮细胞。产生粘液的杯状细胞工作勤奋，粘液在几小时内就会被替换。因此，被困在粘液中的细菌会迅速被“后门”送出——如果你明白我的意思。 构成粘液的粘液蛋白高度糖基化。共生细菌以这些附着的碳水化合物为食，并将其转化为短链脂肪酸，如丁酸和醋酸。这些分子很容易通过粘液扩散，并为上皮细胞提供重要的能量来源。 3.肠道免疫系统面临的挑战 现在我们已经了解了肠道的结构，我们可以讨论免疫系统如何应对那些“游荡”出肠道管腔进入组织中的细菌。共生细菌的一个定义特征是，尽管它们可能粘附在上皮上，但它们不会主动穿过这个肠道屏障。然而，由于上皮屏障的微小破损（没有屏障是完美的），共生细菌确实会进入固有层，这种情况几乎在不断地发生。此外，在它们粘附到上皮后，一些致病细菌会产生毒力因子，使它们能够穿过屏障进入固有层。所以你应该有这样的画面：肠道免疫系统不断受到细菌和其他入侵者的攻击。 穿过上皮屏障的共生或致病细菌通常被固有层中最常见的免疫系统细胞——驻留巨噬细胞所截获。入侵细菌也可以通过排液固有层的淋巴管运输到附近的肠系膜淋巴结。在肠道入侵期间，驻扎在肠道周围组织中的树突状细胞可以通过淋巴途径前往肠系膜淋巴结。在那里，它们可以激活针对入侵者的特定T细胞。 如果肠道免疫系统仅此而已，我们将面临巨大的麻烦。共生菌不断突破上皮屏障，因此我们的肠道将处于持续的战争状态。这不仅仅是你大脚趾上的一根小刺，这种情况相当于全身皮肤上不断被细菌覆盖的刺穿透，这将是可怕的——并且致命的！ 4.对有限威胁的温和反应 显然，肠道免疫系统必须具有与保护我们身体其他部分的“系统性”免疫系统不同的特殊特征。让我们看看它们可能是什么。 4.1.抗炎环境 与以炎症为主导的系统性免疫系统不同，肠道免疫系统的“默认选项”是抗炎的。实际上，在正常情况下，围绕肠道的环境严重倾向于产生温和的反应。在第8讲中，我们讨论了诱导性调节性T细胞——特殊的Th细胞，其任务是限制炎症。结果表明，固有层是这些细胞的大本营。这是因为健康的肠道上皮细胞产生TGFβ，这是一种细胞因子，它鼓励在肠道环境中激活的Th细胞成为iTregs。然后这些T细胞释放出如TGFβ和IL-10等细胞因子，这有助于“平息”粘膜免疫系统。此外，iTreg细胞表面表达许多CTLA-4检查点蛋白。这些CTLA-4蛋白可以与固有层中抗原呈递细胞上的B7蛋白结合，从而降低APC激活效应T细胞的能力。 在某些情况下，共生细菌直接有助于维持固有层通常的免疫抑制环境。例如，作为它们正常代谢的一部分，一些共生细菌产生丁酸。这种短链脂肪酸影响固有层中的Th细胞成为调节性T细胞，这些细胞分泌“平静”的细胞因子。同样，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），一种共生细菌，产生一种叫做多糖A的分子。当固有层中的辅助T细胞上的Toll样受体检测到这种多糖时，这些T细胞被指示产生IL-10，这抑制了炎症。双歧杆菌是一种共生菌，是许多人服用的益生菌的常见成分，以“促进肠道健康”。当肠道树突状细胞上的Toll样受体检测到双歧杆菌的存在时，这些DC产生IL-10以平息肠道。 4.2.非炎症性巨噬细胞 在感染的情况下，巨噬细胞的正常工作是引起炎症。例如，当皮肤下的组织被细菌感染时，巨噬细胞不仅吞噬这些入侵者，还分泌细胞因子，警告其他免疫战士，并从血液中召唤中性粒细胞加入战斗。结果是在入侵部位的组织发炎。幸运的是，固有层中的iTregs产生的IL-10鼓励在这个区域巡逻的巨噬细胞是“非炎症性的”。这意味着尽管这些巨噬细胞继续高度吞噬性，但它们不会释放会发出全面攻击信号并引起炎症的细胞因子。此外，共生细菌产生的丁酸影响固有层巨噬细胞增加它们产生抗菌肽，这些肽可以杀死细菌而不引起炎症。结果是，非炎症性巨噬细胞可以温和地处理不断从肠道“泄漏”到固有层的少量共生菌，或者处理病原细菌的小规模攻击。 4.3.IgA抗体 IgA是由固有层B细胞产生的主要抗体类别。实际上，IgA是一种特别为保护粘膜表面而进化的抗体。这种抗体类别有助于我们抵御细菌、病毒和毒素。由固有层B细胞产生的一些IgA抗体通过上皮细胞（被转运）并被释放到肠道腔中。这种“分泌型”IgA与那里的微生物结合，阻止它们粘附到肠道内壁的上皮细胞上。事实上，结肠中的大多数细菌都覆盖着IgA抗体。由于肠道粘液经常更新，IgA结合的微生物团可以迅速随着粪便排出。因此，分泌型IgA的主要任务是排除。 除了帮助防止腔道细菌穿过上皮屏障外，固有层B细胞产生的IgA抗体还可以在入侵者突破肠道屏障并进入固有层后拦截入侵者。固有层中的IgA抗体可以与入侵者结合，与它们的货物一起转运上皮细胞，并将入侵者赶回肠道以供处理。重要的是，分泌型IgA不会引起炎症。这是因为这种抗体的Fc部分不能与免疫系统细胞上的受体结合以触发炎症反应——IgG抗体会这样做。因此，IgA抗体可以温和地处理肠道入侵者而不引起炎症。 目前尚不清楚固有层B细胞是如何被影响以产生IgA类别的抗体，而不是例如IgG抗体。我们饮食中的维生素A被肠道上皮细胞吸收并转化为视黄醇。然后树突状细胞和巨噬细胞将其转化为视黄酸，视黄酸被分泌到固有层中。已知肠道树突状细胞产生的视黄酸可以促进IgA的产生，视黄酸还赋予分泌IgA的浆B细胞以“肠道身份”，使它们返回到围绕肠道的组织中。 通常，类别转换需要Th细胞的帮助。这种帮助涉及辅助T细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40结合。然而，已经发现，对某些病原体的反应中，肠道免疫系统的B细胞实际上可以在没有T细胞帮助的情况下转换为产生IgA抗体。围绕产生IgA的固有层B细胞仍然有许多谜团。 4.4.分布式响应 系统性免疫系统旨在局部响应。例如，如果你的大拇指里有一根刺，被激活在引流脚趾的淋巴结中的B和T细胞将通过淋巴和血液循环，并在战斗正在进行的脚趾处退出血液。毕竟，这些武器是针对今天攻击你的大拇指的特定入侵者的，所以把它们送到你的小腿——或者甚至是你的小脚趾——是没有用的。那里没有发生任何事情。肠道免疫反应则完全不同。尽管B和T细胞可能被激活以响应进入小肠固有层一米处的细菌，但这些淋巴细胞不会只返回到那个地方。实际上，它们分布在整个固有层中。你可能会问，这是为什么？这难道不显得浪费吗？ 答案是，虽然刺穿你的脚趾是一个罕见的事件，但肠道中常驻细菌的入侵是持续的。此外，尽管从十二指肠到肛门的共生菌类型会有所不同，但相同的共生菌在肠道的长段中都存在。因此，一个分布式响应，其中针对肠道入侵者的B和T细胞驻扎在整个固有层中，是有意义的。这种分布式响应还有一个重要特征。在大拇指的例子中，动员针对那个入侵者的部队并将其送到战场需要一些时间。相比之下，肠道免疫系统“预先准备”以应对常见入侵者，因为淋巴细胞和IgA抗体已经“在现场”。结果是可以迅速应对攻击者，防止它们在组织中繁殖，从而限制炎症的量。 5.肠道免疫系统对病原体的反应 好吧，肠道免疫系统被设置为对共生细菌和小数量的病原体提供温和的反应。然而，在大量的情况下，共生菌和病原细菌都可能引起破坏性感染。那么肠道免疫系统如何应对这些危险情况呢？ 在严重攻击的反应中，可以激活Th1细胞。这些辅助细胞鼓励产生IgG抗体，Th1细胞分泌如IFN-γ等细胞因子，增强固有层巨噬细胞的杀伤能力。此外，当辅助T细胞在富含TGFβ和IL-6或TGFβ和IL-23的环境中被激活时，这些细胞被影响成为Th17细胞——在肠道免疫防御中对抗危险攻击中扮演重要角色的辅助T细胞。 Th17细胞具有高度炎症性。它们产生的“标志性细胞因子”IL-17，能从血液中招募大量中性粒细胞——这些战士非常适合应对危险的细菌感染。Th17细胞分泌的细胞因子还能增强肠道屏障的有效性，通过加强上皮细胞之间的紧密连接。此外，Th17细胞因子还能刺激肠道上皮细胞产生抗菌肽和粘液，并促进IgA抗体及其载体穿过上皮细胞进入肠道腔。 肠道免疫系统的另一个重要特点是，它被设计为独立于身体其他部位的免疫系统运作。在固有层被激活的树突状细胞会前往引流肠道组织的肠系膜淋巴结——但它们不会沿着淋巴结链进一步移动。此外，在肠系膜淋巴结被激活的B细胞和T细胞有严格的指示要在固有层定居。它们不进入循环淋巴细胞的正常流动模式，这将把它们带到身体的其他部位。因此，肠道免疫系统是一个“私人”系统。肠道免疫系统中发生的事情通常都停留在肠道免疫系统中。 6.肠道免疫系统如何应对？ 肠道免疫系统可以对不严重的攻击做出温和的反应，它也有工具严厉对付通过消化道入侵的危险病原体。但肠道免疫系统如何知道对小剂量的共生菌或病原体做出温和反应，而在真正危险时做出强烈反应？这是研究肠道免疫系统的免疫学家所提出的核心问题。 TGFβ是一种促使辅助T细胞成为iTregs（抗炎性）的细胞因子。然而，TGFβ也是导致初始Th细胞成为Th17细胞——擅长协调对细菌或真菌入侵的炎症反应的细胞——的细胞因子之一。那么免疫系统如何决定Th细胞应该成为iTregs并抑制免疫反应，还是成为Th17细胞并“放狗出去”？完整的答案尚不清楚。然而，正如你可能会预测的，固有层的树突状细胞被认为在维持温和或炎症反应之间的适当平衡中发挥关键作用。 小肠Peyer斑中的树突状细胞拦截通过这些斑上的M细胞的跨细胞运输被送入固有层的腔室抗原。此外，一些固有层DC可以伸出它们的树突在上皮细胞之间，直接与肠道腔中的抗原接触。通过这种机制，DCs故意并持续地采样肠道中发生的事情，并利用这些信息来决定适当的行动方案。 树突状细胞配备了能识别细菌特征的模式识别受体。例如，一些最致病的肠道细菌（例如，沙门氏菌）装备有鞭毛，这有助于它们“游过”粘液以便接触肠道上皮。由鞭毛构成的鞭毛蛋白可以被肠道树突状细胞表面的模式识别受体称为TLR5识别为危险信号。当它们的模式识别受体检测到鞭毛蛋白时，DCs开始产生IL-6，这指示Th细胞成为Th17细胞。 所以，如果没有真正的危险，事情只需要保持平静，固有层DCs不产生IL-6，初始Th细胞——在组织产生的TGFβ的影响下——成为iTregs。另一方面，如果有带有鞭毛的致病细菌入侵，树突状细胞产生IL-6，这导致辅助T细胞承诺成为Th17细胞。这种iTreg到Th17“开关”的一个重要特点是iTregs非常短命。因此，从抑制到防御的转换可以迅速完成。 然而，需要注意的是，共生菌和致病细菌共享许多相同的分子特征，所以在大多数情况下，不清楚树突状细胞如何区分致病和共生细菌。可能是病原体和共生菌触发不同的模式识别受体组合，导致不同的结果。也可能对病原体和共生菌的反应经常是一样的，而对病原体和共生菌的反应是温和还是剧烈取决于入侵的规模。无论如何，肠道免疫系统如何确定对肠道入侵者的适当反应是免疫学中最重要的未解之谜之一。大约有150万美国人患有克罗恩病或溃疡性结肠炎——这些病症被认为是由于对共生细菌的不适当炎症反应而导致的。希望更好地理解肠道免疫系统的决策过程以及这些决策是如何实施的，可能会导致改善治疗，甚至治愈这些疾病。 肠道免疫系统与肠道周围组织中的数万亿肠道细菌仅由一层覆盖粘液的上皮细胞隔开。这些细菌大多数是与人类宿主形成互利共生关系的共生菌。然而，也有栖息在肠道中的致病细菌，它们可能对我们造成严重伤害。这两种细菌都能穿透上皮屏障，都必须由肠道免疫系统来应对。 在固有层下，肠道上皮下方，有多种免疫系统防御者，包括巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞。在正常情况下，只有少量细菌从肠道漏入固有层，那里的免疫战士在一个鼓励它们温和处理入侵者的环境中运作。固有层中的“非炎症性”巨噬细胞具有高度的吞噬能力，但它们通常不分泌会引发全面炎症反应的战斗细胞因子。固有层中的B细胞专门生产IgA抗体，这些抗体通过“悄悄”将入侵者运回肠道，随粪便排出体外，被动地处理入侵者。此外，健康的肠道上皮细胞产生细胞因子，有助于保持肠道免疫系统相对平静。这些细胞因子可以诱导辅助T细胞成为调节性T细胞——这些细胞产生的细胞因子对驻扎在固有层的免疫战士有镇静作用。 固有层的树突状细胞不断评估当前入侵者构成的危险。如果上皮屏障出现严重破损，肠道免疫系统可以迅速从温和反应转变为积极反应。被激活的树突状细胞可以指示辅助T细胞成为Th1或Th17细胞。然后这些辅助T细胞协调炎症反应，其中原本非炎症性的巨噬细胞变得“愤怒”，并从血液中招募中性粒细胞与入侵者进行近战。尽管一些致病细菌可能有独特的标志，提醒肠道免疫系统注意危险，但共生菌和致病细菌共享许多相同的分子特征。 肠道免疫系统的武器部署在肠道的大片区域。由于这种分布式反应，肠道免疫系统准备迅速处理常见入侵者，防止它们繁殖增加数量。另一方面，肠道免疫系统是“私人的”：肠道攻击通常在当地处理，不会蔓延到身体的其他部位。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

药品简介 氯马昔巴特口服溶液由美国Mirum开发，是一种口服顶端钠依赖性回肠胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂，用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（AlagilleSyndrome,ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒症。 ALGS是一种常染色体显性遗传的胆汁淤积性肝病，可导致终末期肝病和死亡，其发病率为1/30,000至1/50,000之间，已在NRDRS（中国国家罕见病注册系统）中注册，属于罕见疾病。 氯马昔巴特口服溶液是目前全球首个且唯一获批用于阿拉杰里综合征患者胆汁淤积性瘙痒的药物。 美国上市：2021年09月29日，通过FDA的审批，用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome,ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。 欧洲上市：2022年12月09日，通过欧洲EMA审查获批上市。 中国上市：2023年05月29日，在国内获批进口上市。 医保报销：暂未纳入中国医保目录。 基本信息 通用名称：氯马昔巴特口服溶液 英文名称：Maralixibat Chloride Oral Solution 汉语拼音：Lümaxibate Koufurongye 成份：本品主要成份为氯马昔巴特。 化学名称：(4R,5R)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-（二甲氨基）-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化-1-苯并硫杂庚英-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷氯化物 化学结构式： 分子式：C40H56ClN304S 分子量：710.41 适应症 用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome，ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。 用法用量 1、剂量 推荐剂量为380µg/kg每日一次，于每日第一餐前约30分钟服药。起始剂量为190µg/kg口服，每日一次；一周后如果可以耐受，剂量可增加至380µg/kg，每日一次。70kg以上患者的最大日剂量体积为每日3ml或28.5mg。按体重给药的指南参见表1。选择适当的口服给药器，按给药剂量要求给药。 表1：按患者体重计算个体剂量 2、药物漏服 如果漏服一次药物，且处于常规服药时间后的12小时内，则尽快补服，并恢复原来的给药方案。如果漏服时间超过12小时，则可忽略该次给药，并恢复原给药方案。 3、用法 对于服用胆汁酸结合树脂的患者，在给予本品至少4小时之前或4小时之后再给予胆汁酸结合树脂（参见【药物相互作用】）。 4、管理不良事件的剂量调整 在开始使用本品治疗前，应确定肝功能指标变异的基线模式，以便于识别潜在的肝损伤迹象。在本品治疗期间监测肝功能（例如ALT[丙氨酸氨基转移酶]、AST[天门冬氨酸氨基转移酶]、TB[总胆红素]、DB[直接胆红素]和国际标准化比值[INR]）。如果在没有其他原因的情 况下出现新的肝功能检查异常，则应中断本品治疗。一旦肝功能指标异常值恢复到基线值或稳定在新的基线值，可考虑以190µg/kg的剂量重新开始本品治疗，并在可耐受的情况下增加至380µg/kg。如果再次出现肝功能指标异常或观察到与临床肝炎相符的症状，应考虑永久停用本品（参见【注意事项】）。 尚未在肝功能失代偿患者中开展本品临床研究。如果患者发生肝功能失代偿事件（例如静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病），应永久停用本品。 5、特殊人群用药 肝功能损害患者 本品的临床研究纳入了基线时肝功能受损的ALGS患者。尚未确定在ALGS伴有临床意义的门静脉高压患者和失代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性（参见【临床试验】、【用法用量】以及【注意事项】）。 注意事项 1、首次开瓶以后，储存在25℃以下。药瓶开封后，应在60日内使用完毕。首次开封后60日，丢弃所有剩余的药物。 2、请置于儿童触及范围之外。 3、肝功能检查异常 纳入临床试验1的患者在基线时肝功能检查异常。在临床试验1中，相对于基线值，观察到治疗后出现的肝功能指标升高或恶化。大多数异常包括ALT、AST或T/DB升高。在临床试验1中，1名患者（基线时TB升高）在28周后由于TB较基线升高而停用本品。在临床试验1的长期开放扩展期内，4名患者因ALT升高导致对本品剂量调整（n=1）、剂量中断（n=2）或永久停药（n=2）（参见【不良反应】）。 应进行肝功能检查获得基线水平，并在治疗期间进行监测。如果在没有其他原因的情况下发生异常，可以考虑减少剂量或中断治疗。对于持续性或反复肝功能异常，应考虑终止给药。 未在ALGS肝硬化患者中评价本品的使用。在本品治疗期间监测患者的肝功能指标升高以及与肝脏相关的不良反应进程。对于持续性或反复肝功能异常的患者，权衡继续使用本品的潜在风险与治疗获益。如果患者进展为门静脉高压或发生肝功能失代偿事件，应永久停用本品。 4、胃肠道不良反应 据报道，腹泻、腹痛和呕吐为本品治疗的最常见的不良反应（参见【不良反应】）。3名患者（3%）发生呕吐被认为是严重不良事件，并采取了住院或静脉输液治疗措施。 如果发生腹泻、腹痛和/或呕吐，且未发现其他病因，应考虑减少本品剂量或中断给药。对于腹泻或呕吐，应监测脱水情况并及时治疗。如果患者出现持续性腹泻或腹泻伴有便血、呕吐、需要治疗的脱水或发烧等体征和症状，应考虑中断本品给药。 当腹泻、腹痛和/或呕吐消失时，以190µg/kg/天的剂量重新开始本品治疗，并在患者可耐受的情况下增加剂量。如果再次用药后出现这些不良反应，则考虑终止本品治疗。 5、脂溶性维生素（FSV）缺乏 脂溶性维生素（FSV）包括维生素A、D、E和K（使用INR水平测量）。ALGS患者在基线时可能存在FSV缺乏。本品可能会影响脂溶性维生素的吸收。在临床试验1中，有3名（10%）患者在48周的治疗期间报告治疗后出现的FSV缺乏。 在开始本品治疗前获得基线FSV水平，并在治疗期间监测血清FSV以及任何临床表现。如果确诊为FSV缺乏，应及时补充FSV。如果已补充足量的FSV，但FSV缺乏持续存在或加重，应考虑停用本品。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠 因为口服给药后全身吸收较少，孕妇服用本品推荐的临床剂量，预计不会导致可测量的胎儿暴露（参见【临床药理】）。 本品可能会抑制脂溶性维生素的吸收。监测FSV是否缺乏并根据需要进行补充。妊娠期间可能需要额外补充FSV（参见【注意事项】）。 哺乳 本品口服后吸收较少，在推荐剂量下，预计母乳喂养不会导致婴儿暴露于本品（参见【临床药理】）。目前还没有关于人母乳中本品是否可测得、其对母乳喂养婴儿的影响或其对乳汁生成影响的数据。ALGS患者可能患有FSV缺乏，这是其疾病的一部分。本品可能会减少脂溶性维生素的吸收（参见【注意事项】）。哺乳期间应监测FSV水平，如果观察到FSV缺乏，应补充FSV摄入量。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育及健康的获益、母亲对本品的需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 儿童用药 本品治疗儿童ALGS患者胆汁淤积性瘙痒的安全性和有效性已在一项针对1至15岁患者（N=31）的研究中得到证实，该研究包括18周开放性治疗期、4周安慰剂对照随机撤药期和随后的26周开放性治疗期。从4项21岁以下患者（N=55）的研究中获得了其他安全性信息（参见【不良反应】和【临床试验】）。 本品在1岁以下患者中用药的安全性和有效性尚未确定。 老年用药 本品在65岁及以上的成年患者中治疗ALGS相关瘙痒的安全性和有效性尚未确定。 药物相互作用 其他药物对本品的影响 胆汁酸结合树脂 胆汁酸结合树脂可能与肠道中的氯马昔巴特结合。在给予本品至少4小时之前或4小时之后再给予胆汁酸结合树脂（例如考来烯胺、考来维仑或考来替泊）。 本品对其他药物的影响 OATP2B1底物 基于体外研究，氯马昔巴特是一种OATP2B1抑制剂。不能排除胃肠道中OATP2B1抑制剂会引起OATP2B1底物（例如他汀类药物）的口服吸收减少。可考虑根据需要监测OATP2B1底物（例如他汀类药物）的药物作用（参见药代动力学部分）。 药理作用 米氯马昔巴特是回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的可逆抑制剂，可减少回肠末端对胆汁酸（主要是盐形式）的重吸收。 瘙痒是ALGS患者的常见症状，其病理生理机制尚不完全清楚。尽管氯马昔巴特改善ALGS患者瘙痒的完整机制尚不清楚，但正如所观察到的血清胆汁酸减少一样，它可能涉及对IBAT的抑制作用，从而导致胆盐的再摄取减少。 毒理研究 遗传毒性：Ames试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠经口给予氯马昔巴特，剂量高至750（雄性）或2000（雌性）mg/kg/天，未见对生育力的影响。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予氯马昔巴特至1000mg/kg/天[基于AUC（血浆浓度-时间曲线下面积），约为最大推荐剂量的3300至12000倍]或妊娠兔于器官发生期经口给予氯马昔巴特至250mg/kg/天[基于AUC，约为最大推荐剂量的1200至4700倍]，未见对胚胎-胎仔发育的影响。围产期毒性试验中，雌性大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予氯马昔巴特，剂量高至750mg/kg/天，未见对产后发育的影响。基于AUC，最高试验剂量下氯马昔巴特的母体系统暴露量约为最大推荐剂量的2500至9400倍。 致癌性：TgRasH2小鼠连续26周经口给予氯马昔巴特，剂量高至25（雄性）或75（雌性）mg/kg/天，未见药物相关的肿瘤发生。 药代动力学 由于氯马昔巴特的全身吸收较少，因此无法可靠地计算推荐剂量下的药代动力学参数。在大多数血浆样品中，儿童ALGS患者的氯马昔巴特血药浓度低于定量限度（0.25ng/ml）。在临床试验1中，接受本品380µg/kg（每日一次）治疗后儿童ALGS患者中氯马昔巴特最高血药浓度为5.93ng/ml。 在健康成年人中以1mg至500mg的剂量单次口服氯马昔巴特后，剂量小于20mg时，氯马昔巴特的血浆浓度低于定量限度（0.25ng/ml），并且无法可靠地估计PK参数。 空腹状态下单次给药30mg后，中位Tmax为0.75小时，平均（SD）Cmax和AUClast分别为1.65（1.10）ng/ml和3.43（2.13）ng·h/ml。 吸收 在推荐剂量下单次或多次给药后，氯马昔巴特吸收极少，血浆浓度通常低于定量限度（0.25ng/ml）。在空腹状态下，单次口服30、45和100mg氯马昔巴特液体制剂后，当剂量增加3.3倍（从30mg增加到100mg），AUClast和Cmax剂量依赖式地分别增加4.6倍和2.4倍。在健康成年人中以高达100mg的剂量（每日一次）重复口服氯马昔巴特后，未观察到氯马昔巴特的蓄积。 食物效应 在进食高脂餐的同时单次口服氯马昔巴特，会降低吸收的速率和程度。相对于空腹状态下口服30mg，餐后状态下氯马昔巴特的AUC和Cmax数值降低64.8%至85.8%。食物对氯马昔巴特全身暴露变化的影响没有临床意义（参见【用法用量】）。 分布 氯马昔巴特在体外与人血浆蛋白的结合率较高（91%）。 清除 健康成人单次口服30mg氯马昔巴特后，平均半衰期（t1/2）为1.6小时。 代谢 在血浆中未检测到氯马昔巴特代谢物。口服[14C]氯马昔巴特后，发现了3种微量代谢物，占氯马昔巴特相关粪便放射性总量的<3%。 排泄 粪便排泄是主要清除途径。单次口服5mg14C-氯马昔巴特后，粪便中排泄73%，尿中排泄0.066%。94%的粪便排泄为氯马昔巴特原型。 特殊人群 肾功能损害患者：尚未研究肾功能损害患者（包括终末期肾脏疾病[ESRD]或接受血液透析的患者）中氯马昔巴特的药代动力学。 药物相互作用研究 其他药物对氯马昔巴特产生的影响：氯马昔巴特不是药物转运蛋白MDR1（P-gp）、BCRP、OATP1B1、OATP1B3或OATP2B2的底物；因此，预计伴随药物不会影响氯马昔巴特的分布。 氯马昔巴特对其他药物产生的影响：在体外，在临床相关浓度下，氯马昔巴特不会诱导CYP亚型1A2、2B6或3A4，也不会抑制CYP亚型1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6。氯马昔巴特在体外抑制CYP3A4，但是不太可能对CYP3A4底物的药代动力学产生临床相关影响。在体外，氯马昔巴特在临床相关浓度下不抑制转运蛋白MDR1（P-gp）、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、PEPT1、OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1、OCTN2、MRP2、MATE1或MATE2-K。 氯马昔巴特在体外抑制药物转运蛋白OATP2B1，这可能导致依赖OATP2B1介导的胃肠道摄取的药物吸收减少。在临床研究中，将4.75mg氯马昔巴特（早晨每日一次）与日剂量的辛伐他汀或洛伐他汀在晚上共同给药，对这些他汀类药物及其代谢物的药代动力学没有临床相关影响。同时使用4.75mg氯马昔巴特不会影响阿托伐他汀的药代动力学。但是，尚未在临床研究中评估氯马昔巴特在较高剂量下对OATP2B1底物药代动力学的影响。 药品中标价格 （数据来源：山西/河北/辽宁/宁夏等省份招标挂网、戊戌数据整理） END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩