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转自：香港大学北京中心 编辑：水晶 近日，香港大学医学院传来令人振奋的消息：其研究团队成功研发出三氧化二砷（俗称“砒霜”）口服药剂，用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），患者存活率高达97%！这一成果无疑是全球白血病治疗领域的重大突破。   近日，香港大学医学院传来令人振奋的消息：其研究团队成功研发出三氧化二砷（俗称“砒霜”）口服药剂，用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），患者存活率高达97%！这一成果无疑是全球白血病治疗领域的重大突破。   砒霜重大突破  APL是一种死亡率较高的血癌，以往患者多依赖静脉注射化疗药物、等待骨髓捐赠或接受造血干细胞移植治疗，但复发率相对较高。而港大研发的药用口服砒霜，成为首款由香港研发的抗癌处方药物，为APL患者带来了新希望。 临床研究显示，在一项为期15年的研究中，超400名复发性APL患者接受以药用口服砒霜为基础的治疗方案后，分子生物学缓解率和五年整体存活率分别高达100%和80%。将其作为首次缓解后的维持治疗时，5年无白血病存活率和整体存活率分别达至90%和97%。   砒霜治疗血癌主要基于以下原理 诱导癌细胞凋亡与分化：砒霜能作用于APL细胞，降解APL患者体内因基因突变产生的异常PML-RARα融合蛋白，促使癌细胞恢复正常凋亡程序。   激活抑癌蛋白P53：砒霜能插入突变型p53蛋白的DNA结合域，帮助其正确折叠，恢复抑癌功能，为多种癌症治疗提供了新方向。   抑制肿瘤代谢通路：砒霜可通过抑制糖酵解限速酶己糖激酶2（HK2）的活性，阻断肿瘤细胞的能量代谢，导致癌细胞因能量耗竭而死亡。   国际认可与广泛应用   这款药用口服砒霜已获得美国FDA及欧洲药品管理局（EMA）的罕见病药物资格认定，同时取得FDA新药临床研究资格认定。它还获得广东省药品监督管理局批准，经由香港大学深圳医院在粤港澳大湾区作临床使用。目前，研究团队正与大湾区内地城市及亚洲地区研究人员合作，积极推广这一成果。   目前，研究团队正在香港测试一种全口服治疗方案。该方案由药用口服砒霜、全反式维甲酸和抗坏血酸组成，并根据不同APL患者的风险进行调整。 研究首席研究员、港大医学院临床医学学院内科学系临床副教授乔夏利表示，全口服的治疗方案非常有效和安全，能在专科门诊环境下为不同风险水平的APL患者提供药物治疗，包括儿童和成人，还能降低并发症引致的早期死亡率。

西达本胺是由我国自主研发的首个口服选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），自2014年12月在中国获批首个适应症以来，十年间在肿瘤治疗领域持续展现疗效，为我国肿瘤患者，尤其是血液肿瘤患者的治愈倾注中国原创力量。2024年4月，西达本胺获批用于初治MYC及BCL2表达阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），并于同年11月纳入国家基本医疗保险目录，这一“中国速度”是多方紧密协作、共同努力的成果，充分展示了我国在医药研发、审批及医保政策落实方面的显著进步。正值2025年CSCO血液肿瘤学术大会召开之际，在1月17日举办的血液肿瘤表观遗传专场中，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授、微芯生物科技股份有限公司鲁先平博士及宁志强博士共同研讨表观遗传药物西达本胺的研发历程、新药获批动态等方面的相关进展。 01 医脉通： 一个新药，从想法的萌芽—实验室的初步研究—多期临床研究—最终上市，需要国家药品监督管理局、临床试验机构、科研机构、医患企等多方的协同努力。以西达本胺为代表的创新原研药的加速获批，是各方共同努力的成果。首先，我想邀请两位教授谈谈，国家与临床科研机构应如何打通链条，构建创新药物的研发获批“高速道”？ 马军教授 当前，新药申报数量较多，目前共千余种新药处于待批状态，其中血液肿瘤领域占比高达46.2%。由于新药审批日益严格，各项附加条件审批尤为困难。自2022年以来，单臂附条件上市的药物批准越来越难，鼓励创新药已成为目标。 回溯十余年前，针对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的有效治疗手段相对匮乏。自2014年西达本胺获批上市至2024年，其在PTCL治疗中的缓解率始终作为该领域的基准标杆。近年来细胞治疗技术及其他新型药物的相继涌现，尽管当前新药数量有所增多，但PTCL治疗选择仍有限。鉴于新药研发与时代需求之间存在紧密关联，当前在选择疗效更优药物进行进一步开发时，应着重考虑其临床治疗效果是否显著，对于临床亟需的新药可优先获取特殊审批通道。未来，多中心、随机、对照临床研究将成为新药研发的关键路径。西达本胺在DLBCL治疗中新适应症的获批，也是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期试验的积极结果1-2。 由于药物靶点重复申报现象严重，新药审批流程的优化显得尤为迫切。在审批过程中，会优先关注那些针对临床急需的创新药物，特别是诸如结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）等目前尚无有效治疗手段的疾病。相反，对于如B细胞淋巴瘤等已存在多种治疗方案的疾病，新药的批准应在确保其相较于现有疗法在疗效及安全性方面有所提升的基础上进行考量。 新药注册研究的关键在于发掘First-in-Class的创新药物，非First-in-Class的新药获得附条件批准的难度较高。在新药研发过程中，应充分借鉴国际最新靶点研究成果，精准对接我国临床的迫切需求，以期加速创新药物的研发与应用。以西达本胺为例，其不仅在DLBCL及乳腺癌治疗中取得了显著疗效，且目前正拓展至其他临床试验阶段，展现出广阔的应用前景。 此外，多位诺贝尔生理与医学奖得主在基础医学研究成果转化为临床应用方面的显著成就，为新药研发提供了宝贵经验。这些成就凸显了临床医生在转化医学研究中的重要角色，企业应与临床科研机构中优秀的临床医生合作，以期在新药研发过程中实现基础研究与临床应用的深度融合。鉴于此，期望微芯生物能持续探索创新路径，积极发掘新靶点，以期再创辉煌。 朱军教授 微芯生物成功研发出中国首个拥有自主知识产权的T细胞淋巴瘤治疗药物——西达本胺，并于2014年获批上市，填补了国内T细胞淋巴瘤领域长期的新药空白，为患者带来新希望。西达本胺上市后，经过10余年的不断开拓创新，其治疗领域实现了从血液肿瘤向实体瘤的跨越，并于2024年获批用于双表达DLBCL的治疗，为B细胞淋巴瘤的治疗提供了新的治疗方案选择。西达本胺的成功，标志着血液肿瘤领域本土药物研发的加速推进，为后续更多国内外先进药物的研发与引进奠定了基础。 西达本胺作为HDACi，通过扩展试验揭示了其在表观遗传学的独特作用机制，这一发现为拓宽适应症范围奠定了理论基础。基于此，团队探索了西达本胺多种新的联合用药策略，以期更广泛、更有效地应用西达本胺。相信随着研究的深入，表观遗传学药物将继续拓展其应用范围。 此外，考虑到当前临床试验监管环境的不断趋严，遵循国际通用标准并结合中国国情，是保障临床试验保持严谨性和科学性的重要途径。在试验过程中加强沟通，积极尝试解决问题，以推动试验的顺利进行。经过不懈努力，西达本胺得以成功研发，展望未来，期待血液肿瘤治疗领域能推出更多创新药物，为患者提供更有效的治疗选择。 02 医脉通： 国家与临床科研机构协同驱动确实对医药企业创新及新药研发具有重要意义。我想，在这一点上鲁博士与宁博士一定深有感触。作为中国First-in-Class的先行者，微芯生物自创立之初，便潜心新分子实体原创药。回顾西达本胺的研发历程，请您两位分享一下，研发过程中都遇到了哪些困难？又是如何解决的？ 鲁先平博士 既往我国制药行业多以仿制药为主，二十四年前，在企业创立之初就决心投身原创新药研发，原创性新药不仅是新的化学结构或专利保护，其核心在于探索在既往或正在研发的药物类别中均未曾出现的全新药理机制。 本团队成功发现了一类能够选择性抑制HDAC的化学结构，并通过化学基因组学验证发现，此类选择性抑制不仅能激活免疫系统，同时未展现出细胞毒性。研究结果提示，该选择性抑制剂调控肿瘤基因表达的机制独特，但因其不直接杀灭肿瘤细胞，在动物试验中肿瘤抑制率不显著，似乎不宜作为抗肿瘤药物开发。面对这一困境，通过本团队与国内临床专家不懈的沟通，多次阐述基础理论及已有数据，最终赢得了临床专家的认可，使西达本胺得以进入I期、II期临床试验，最终获批了多个不同的适应症。 西达本胺的成功上市，标志着中国血液肿瘤新药研发的重大突破，期待团队未来能推出更多原创新药。当前中国新药审批日益严格，这也是我们团队未来必须面对的挑战和持续努力的方向。 宁志强博士 自团队创立之初，便专注于新药研发。早期，CDE主要评审仿制药与中药，对于原创新药的临床开发路径与方案的评价尚不成熟。彼时，作为一家原创型企业，本团队亦处于起步阶段，在面临中国首例单臂试验附条件批准时，与CDE进行了多轮深入沟通，最终达成共识。这一过程不仅推动了企业的发展，也为后续新药的评审提供了经验参考。 其次，中国临床专家在原创新药研发中的贡献不容忽视。新药研发分为多个阶段，其中II期临床试验风险较大，失败率较高。II期试验的目的在于概念的验证，即与III期临床试验的对照组、给药剂量及方式、选择样本量与主要终点息息相关。以DLBCL为例，西达本胺开展II期临床试验耗时约3年。众多研究者对西达本胺的作用机制进行了深入探索，其中上海交通大学医学院附属瑞金医院及四川大学华西医院研究中心的II期试验结果尤为显著，其完全缓解（CR）率较高。基于此，综合评估后决定西达本胺治疗DLBCL的研究直接进入III期试验。经过与CDE的多次沟通，并依据专家意见与理论实践，最终，使CR率作为附条件批准的提议得以采纳。这一系列的决策与成果，不仅彰显了中国临床专家在新药研发中的关键作用，也为后续创新药物的研发提供了宝贵的经验与启示。 结语 西达本胺作为我国自主研发的首个口服选择性HDACi，其研发历程标志着我国在新药研发领域的重大突破。面对新药研发中的诸多困难，如药理机制的创新性、临床试验路径的探索等，研发团队与CDE及临床专家进行深入沟通，多方不懈努力是最终推动西达本胺成功研发的核心要素。通过企业与临床科研机构的紧密协作，西达本胺实现了从血液肿瘤到实体瘤的跨越。这一过程不仅为西达本胺的广泛应用奠定了坚实基础，也为我国新药研发体系的完善与创新提供了宝贵经验。未来，期待西达本胺在更多适应症上取得拓展，为患者提供更个性化的治疗方案，同时，也期待更多原创新药的问世，为我国肿瘤患者带来更多希望与福音。 马军 教授 主任医师，教授，博士生导师 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长 亚洲临床肿瘤学会副主席 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长 白血病·淋巴瘤杂志 总编辑 1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享营业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二神序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85％，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项 朱军 教授 北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任 兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长 中国临床肿瘤学会监事会副监事长 北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员 北京抗癌协会副理事长 北京癌症康复会会长 中华医学会肿瘤分会副主任委员 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长 鲁先平 博士 深圳微芯生物科技股份有限公司创始人、董事长、总经理。2001年领导资深留美团队创建微芯生物公司并自主构建了国际先进的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”核心技术体系。2014年带领团队成功研发出中国首个原创抗肿瘤化学新药西达本胺，2021年成功研发出原创抗2型糖尿病新药西格列他钠。 鲁博士具有30多年全球药物研发及丰富的管理经验，在分子医学、肿瘤、神经内分泌、免疫、代谢及皮肤病等方面具有较深造诣。作为主要负责人承担多项国家级及省市级科研项目,在国际顶级期刊发表论文百余篇。在新分子创新药治疗领域，作为第一发明人已获100余项发明专利。2009年获国家药监局颁发“突出贡献奖”，2013年带领团队参与的项目获“国家科学技术进步奖一等奖”，2017年作为第一发明人获国家知识产权局和世界知识产权组织联合颁发的“中国专利金奖”，2020年获深圳经济特区建立40周年创新创业人物和先进模范人物表彰，2023年荣获2022年度深圳市技术发明奖一等奖。 宁志强 博士 深圳微芯生物科技股份有限公司 联合创始人/执行副总裁（曾任）/科学顾问（现任） 1996年获英国伦敦大学免疫学博士学位，1996~2001年在美国辛辛那提大学医学院任博士后研究员、助理教授。2001年作为微芯生物公司联合创始人，参与公司的发起和创建，是公司肿瘤原创新药西达本胺与糖尿病原创新药西格列他全程研发与注册工作的组织者。作为课题负责人和主要参加者，承担多项国家和地方重大科技项目，获2013年国家科学技术进步一等奖、2017年中国专利金奖。浙江大学兼职博士生导师，国务院特殊津贴人员。国际期刊上发表论文过百篇。 参考文献 1 Weili Zhao, et al. LBA 7003. ASCO 2024. 2 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240430111907197.html 本文转载自【医脉通血液科】，旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。