Somapacitan

用可靠的修饰技术、最极致的纯度控制、最严苛的疗效验证，去重新定义中国创新药的高度。 中国长效生长激素市场，格局已变。 当前，多款长效生长激素相继迈入上市的最后冲刺阶段，跨国制药巨头和本土企业同台竞技，10年有且仅有一款产品上市的形势被打破。 竞相获批，能提升生长激素多样性的可及。但对于创新生物制品来说，上市只是一个起点，真正的较量，还在后头。 疗效、质量、安全性如何？ 能否惠及更多患者？ 有没有充分的、属于中国患者的临床用药反馈？ 三道命题，贯穿生长激素全生命周期。 对此，“后来者”们的征途才刚刚开始，唯先行者——国产首个、全球首支聚乙二醇（PEG）化长效生长激素，经过10年的市场检验，将安全性做到了领先国际：严重不良反应发生率低于0.01%，在全球所有同类产品中最低。 这充分验证了中国药企在生物制剂领域的研发实力，但回溯其漫长旅程，每一轮考验都如同穿越荆棘丛生的无人区。 01 不做同质化： 从第一次主动选择开始 原则上，主流长效生长激素技术的原理不难理解：用不同的“金钟罩”，将生长激素修饰或保护起来，延长药物在体内的存留时间，去规避短效素制剂（每日一次注射治疗）漏针现象严重、依从性欠佳的问题。 但到底选什么样的“金钟罩”？这是首道难题。 全球长效生长激素的研发早期较为缓慢。罗氏基因泰克凭生长激素打响名声，其于1999年推出的贮库技术产品虽实现商业化，但因技术缺陷于2004年退市。辉瑞、诺和诺德的PEG化产品，梯瓦的融合蛋白药物等，也都因未能克服临床安全性、有效性瓶颈而终止研发。放在10多年前，全球没有任何成功先例可参照，市场大多呈观望态度。 这时候，中国药企金赛药业，在让国人有了自己的生长激素（短效）后，率先投入到了国产长效制剂的研发中。 公司创新人金磊，早年任职于基因泰克，对生长激素长效化研发的复杂性有深度理解、且有较扎实的技术积累。但技术选择，仍必须审慎且创新。 通过对多种技术方案的反复权衡，金磊团队最终锁定PEG化学修饰方向。虽然早期技术受限于PEG纯度与均一性，但该方向已验证了“每周一次给药”的临床可行性，这为金赛提供了科学支撑。 确定技术路线后，分子结构设计又成为核心挑战。金赛药业原核工艺部负责人王俊才向E药经理人表示：“并非所有‘长效’都意味着更优，必须平衡半衰期延长与安全性。” 在系统筛选直链、分支型，20kD、40kD等多种PEG构型，并深度剖析国际成功案例后，罗氏长效干扰素“派罗欣”成为重要参照——其采用 ‌U型40kD PEG修饰‌，在丙肝治疗中展现出卓越的安全性与疗效，给予了金赛关键启示。 在此基础上，金赛又作出了进一步优化：在生长激素氨基上选择修饰‌，形成高度均一的分子结构。临床试验显示，该设计使药物半衰期适度延长至32小时，可支撑每周给药，且药效优于短效制剂，U形PEG形成的空间位阻又使药物免疫原性变得极低。 能够看到，全球第一支PEG化长效生长激素金赛增的诞生，实际上是创始团队基于深刻理解、在数次试验筛选优化后的必然产物。 但创新方案的落地只是起点。‌生长激素与‌PEG的纯度，杂质控制水平，影响了用药安全边界，在其背后，看不见的工艺壁垒直接造就了长效生长激素本质的性能分野。 怎么做？ 02 纯度与安全性革命：没有捷径 领先者的宿命，注定是自我革命。 2014年，历经10年注册临床的金赛增，终于作为国产自研的全球首款生物药、以及长效生长激素市场的率先破局者，上市了。上市后，如何获得充分的患者和市场信任，是继技术抉择后的第二道极致难题。毕竟市场上，依旧没有成功先例可参考。 那就以终为始。 长效生长激素，首要是确保疗效与安全。 CDE发布的《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则》指出，临床试验中需充分关注不良反应，如外周水肿、注射部位反应、脂肪萎缩等，尽量全面收集安全性信息。 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科罗小平亦强调，儿童用药受个体差异影响，容易发生严重过敏不良反应，需进行长期的监测随访，以评估其疗效、成本效益比、疾病负担、生活质量和安全性，来了解长期使用生长激素对患者的影响。 但安全性，没有任何捷径可走。 临床验证上，如果病例数量有限，并不能完全反应真实世界的安全性。“临床样本覆盖超万名新患以上，统计学上才能谈意义。必须摆出充分的科学依据，临床验证时间周期越长，疗效、安全性的反应才越客观。”王俊才强调。 而提升临床用药安全性和积极的反馈效果，背后需持续开展工艺质量风险识别与改进控制，以扎实的工艺技术作隐形支撑。核心原因，一在于儿童群体的显著个体差异性，二在于生长激素本身特性——结构复杂，制备工艺精密，其发酵、纯化和制剂工艺都会影响蛋白结构与活性，且生产过程难以完全重复，导致批次间一致性控制成为难点。 回望金赛在长效生长激素上蹚过的路，王俊才认为没有故事可言，“因为多年来我们纯粹只专心做了一件事，提升纯度，不断改进工艺，保证用药足够安全。” ‌生长激素部分，是金赛的强项。依托自研的分泌型表达技术，金赛的短效生长激素原液纯度已接近100%，活性高于药典标准，为长效化研发奠定了充分基础。 但PEG部分，如果仅依靠寥寥供应商，难以符合高纯度要求。 值得一提的是，金赛增上市后，有过几次严重不良反应事件，通过溯源调查发现，国内唯一的供应商采用PEG杂质含量比过去明显高很多，为降低成本，供应商简化了纯化工艺，将四次纯化工序压缩为一次，导致杂质残留超标，且因成本压力拒绝全面改进工艺，仅承诺阶段性供应高纯度批次。 王俊才对那段经历记忆犹新。为保证质量供应，金赛与供应商展开了多轮技术洽谈。但对于化工中间体供应商而言，纯化工艺必须恢复多道工序，这将导致生产成本呈几何级增长。 更棘手的是，国内具备原材料PEG生产能力的企业本就凤毛麟角。研发金赛增初期，金赛研发团队便深有感触，当时整个中国市场竟找不到一家能生产医用级PEG的企业，唯一的途径是从国外极少的生产商处购买，“价格堪比黄金”。即便后来行业有所发展，具备高纯度药用聚乙二醇工业化量产能力的国内企业，多年也始终仅有一家。这种近乎垄断的供应格局，让企业根本别无选择。 为了突破供应商极限，确保纯度，金赛最终选择投入重金，进行自主突围——自产PEG，打通从PEG原料到PEG衍生物的全流程覆盖，并建成国际上规模最大的中试和生产基地，实现了全球最高纯度的PEG量产。 其间，金赛药业宁愿损失成本，也坚持在长效生长激素上进行全产业链能力的升级，力求快速突破生产质控上的三大难关：工艺复杂性、质量均一性与规模化稳定性。 尤其是对工艺的持续改进，和在设备上的敢于创新。通过首创针对PEG质控的GFC-CAD多维度联用检测体系、离子交换层析、梯度重结晶等纯化手段，金赛实现了PEG纯度100%，而供应商通常仅为≥95%的PEG纯度标准；构建全球最大的分子排阻纯化设备，在第三纯化步骤已达到终产品标准（宿主蛋白低于检测限）基础上，创新性增加分子排阻层析作为吸附层析的补充。而这一步骤，直接使每批生长激素收率损失20%，2015-2025年直接成本投入3亿元人民币。 纯度和工艺精进，终于为金赛增的安全性验证，提供了有力保障：过去十年（全球开展时间最长）15万中国患儿临床应用（同类产品里样本量最大）的真实世界数据显示，金赛长效产品严重不良反应率控制在了0.01%以下，实现了产品质量的稳定。 不妨做个对比。海外市场，目前另有三款长效生长激素获批，其中，据FDA数据，Ascendis Pharma的Skytrofa（2021年获批）出现过敏报道率为2%，辉瑞Ngenla（2023年获批）出现过敏报道率为1%。 可谓做到了极致。 03 步履不停：拓宽创新价值边界 没有稳定的投入和长远的战略坚守，很难诠释这样的“极致”。 截至目前，金赛增的用药患者已经达15万，这一规模足以印证其创新突破价值和市场认可度。 放眼至全球，获批在5年及以上的长效生长激素，只有诺和诺德Sogroya（已申报，但暂未在中国上市）和金赛药业的金赛增，金赛增的上市时间又比Sogroya早了6年。 国内市场，目前仅有金赛增和另一款产品获批，两者上市间隔10年之久，也足见监管部门对儿童生长激素类产品的审慎态度。 值得注意的是，不同于竞品现几乎仅限于生长激素缺乏症（GHD），金赛增还是目前‌全球唯一获批GHD、特发性矮身材（ISS）、‌特纳综合征（TS）的长效生长激素，印证了监管部门和市场对其安全与质量的认可。 今年3月，金赛旗下两款核心产品——赛增（短效水剂）和金赛增均被收录于2025年版《中国药典》，这是对其基因工程药物标准化建设和药品质量与安全性的权威认证。 多维安全性认可背后，离不开金赛药业成立近30年来在生长激素上的深耕、沉淀，和在生产工艺上的不断优化、调整与精进，也离不开金赛增的技术路径——PEG化近30年的安全应用经验，尤其在儿科领域应用经验充分。 如今作为行业的“开拓者”，金赛药业仍在坚持一场长期主义下的长期征程，聚力于三件事来进一步提升安全边界： 一件事是出海。金赛很早就开始布局海外市场，公司长期国际化发展战略主线有利于金赛增率先突破成长天花板，迎国际“质量与安全认证”。 一件事是以金赛增为关键着力点，在儿童健康领域走深、走远，关注儿童全面健康，打通全程化管理路径。 另一件事，则是围绕用药患者感受，持续进行剂型改良，如研发超长效、无痛、微针注射等。 一位医药行业资深从业者曾向E药经理人表示，一个技术赛道取得长足进展与突破，离不开这一正循环的形成：新药的临床突破和安全应用促进患者、医生对诊疗的信心和积极性，反过来推动药企更主动地投入到新药研发上。 生长激素亦是如此。 多年来埋头深耕这一行业的的人希望看到什么？ 绝非“价格战”，也绝非任何无科学依据的概念炒作。突破创新技术壁垒，用时间和耐力去构筑安全和质量壁垒，才是生长激素企业真正的竞逐高地。而这一切的前提，又在于企业能否持有稳定的投入、资源整合能力和长期战略定力。 同时，让一款生长激素实现价值的最大化，还需依托于全程化管理路径的系统构建——通过适应证拓展来扩大受益人群，借助个体化给药工具的精准优化提升治疗效率，最后打通完整诊疗闭环。 好在，业内“先行者”正发挥着关键的示范作用——金赛增的“极致突围”，不仅不断在刷新生长激素产品的标准，更推动着这一技术赛道的价值长久升维和跃迁。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

摘要近年来，我国儿童常见病发病率逐渐上升且低龄化日益显著。作为特殊人群，儿童用药与成人相比，除具有同适应证用药不同、剂量不同、辅料不同等特点以外，用药依从性差是影响其临床疗效的重要因素。与普通注射剂相比，儿童用长效注射剂可降低药物突释带来的副作用，并可大幅度减少注射次数，从而显著提高儿童患者依从性，提高临床疗效。长效注射剂应用于儿科具有显著优势。该文以药物和材料相互作用分类，综述儿童用长效注射剂研究进展，可为儿童用长效注射剂开发提供参考。_正文_我国儿童疾病如发育迟缓、哮喘、艾滋病、糖尿病、癌症等的发病率逐渐上升且低龄化趋势日益显著。2020年我国儿童人口占总人口的17.95%，儿童医药市场在总医药市场中所占份额却不到5%[1]，这远不能满足我国庞大的儿童用药需求。儿童作为特殊人群，其用药与成人相比，除具有同适应证用药不同、剂量不同、辅料不同等特点外，用药依从性差是影响临床疗效的重要因素[2]。长效注射剂是指通过单次注射给药，实现较长时间维持相对稳定血药浓度，从而起到缓释或控释作用的制剂[3]。与普通注射剂相比，应用于儿童的长效注射剂，可降低因药物突释带来的副作用，并可大幅度减少注射次数，显著提高患者依从性和临床疗效[4]。长效注射剂应用于儿童疾病方面具有显著优势。常用的药物长效递送技术有化学偶联、融合蛋白、单克隆抗体、微球、纳米晶、水凝胶等，见图1。本文按药物和材料相互作用进行分类，对儿童用长效注射剂的基础研究进展进行综述。图1 儿童用长效注射剂递送技术Fig.1 Long-acting injectable delivery techniques for children1化学偶联1.1 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修饰PEG修饰可通过降低肾脏过滤速度、减少蛋白酶降解和更好地模拟人体激素分泌特点，延长药物在体内的循环时间。PEG修饰制剂稳定性好，可提高药物生物相容性[5]。生长激素是儿童生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)的主要治疗药物，需要每天注射。JINTROLONG(金赛增@)是一种PEG长效重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)，由40kDa的PEG残基连接到rhGH上，使其具备长效缓释效果[6]。儿童Ⅲ期临床试验显示，与每天给予rhGH相比，每周使用JINTROLONG(金赛增@)身高增长速度更快，疗效和安全性相同[7]。非格司亭被广泛应用于预防实体癌或血液系统癌症化学治疗(化疗)所致中性粒细胞减少。曲培非格司亭和利培非格司亭是分别连接23kDa和20kDa分子量PEG的新型PEG化非格司亭。LEE等[8]和BELOGUROVA等[9]在临床评估试验中得出结论，曲培非格司亭终末半衰期>40h，利培非格司亭单次注射后药物滞留时间最长可达110h。二者对儿童具有较高的安全性，可提高儿童患者用药依从性，缩短住院时间。1.2 暂时连接(transient conjugation，TransCon)技术TransCon技术是指将药物通过连接子可逆地结合到长效载体形成前药，达到长效目的的技术。该前药在体内可以缓慢释放出活性药物，从而实现长效作用。软骨发育不全(achondroplasis，ACH)是一种最常见遗传性侏儒症，在新生儿中发病率为1/15000~1/77000。C型利钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)能从根源上治疗该病。人体天然CNP半衰期短，仅有2~3min，需要连续静脉输注使用，难以临床应用[10]。TransCon CNP和Lonapegsomatropin是2种通过TransCon技术得到的儿童用长效注射剂。TransCon CNP是一种新型CNP前药，通过可裂解接头偶联到PEG载体分子上，用于治疗儿童ACH。Lonapegsomatropin则是将rhGH由特定链接键链接到惰性甲氧基PEG载体上，用于治疗GHD。BREINHOLT等[11]证实，TransCon CNP在小鼠和非人灵长类动物模型中，半衰期长达120h，可每周给药1次缓慢释放药物。目前TransCon CNP在中国与全球其他地区同步开展Ⅱ期临床试验[12-13]。与rhGH半衰期约3h相比，Lonapegsomatropin半衰期约为25h[14]。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2021年秋季批准了Lonapegsomatropin，每周1次用于治疗体质量≥11.5kg、因内源性生长激素分泌不足导致生长缓慢的≥1岁儿童[15]。1.3 非共价结合白蛋白机制是将具有非共价白蛋白结合特性的脂肪酸与药物结合，来结合内源性白蛋白，从而延长药物半衰期[16]。德谷胰岛素由在地特胰岛素B链29号位点的赖氨酸上连接一个16碳脂肪二酸侧链得到，进入血液循环后，可与白蛋白可逆性结合，蛋白结合率>99%，进一步延缓到达靶组织的时间[17]。德谷胰岛素作用持续时间>42h，有望成为第3个被批准在中国上市的儿童长效胰岛素。Somapacitan是一种长效hGH类似物，该药将非共价白蛋白结合特性的脂肪酸通过烷基化与人生长激素结合，可每周给药1次[18]。2023年4月FDA扩大了Somapacitan适应证，批准其用于治疗≥2.5岁儿童GHD。1.4 化学修饰通过对药物进行酯化、制成难溶性盐、改变药物可溶pH值均可延长药物半衰期，形成长效注射药物。化学修饰策略可在最大限度不影响药物生物活性的情况下延长半衰期。有研究将抗精神病药物帕利哌酮酯化形成帕利培酮棕榈酸酯，肌内注射后缓慢地溶解为棕榈酸与帕利哌酮发挥药效，可实现6个月给药1次[19]。PETRIC等[20]的临床试验表明，帕利培酮棕榈酸酯在青少年患者中安全有效，且在临床效果、副作用和住院治疗方面都优于利培酮。苄星青霉素是青霉素的二苄基乙二胺盐，在注射部位缓慢释放并水解为青霉素，有效血药浓度可维持2~4周，用于预防儿童风湿热复发和控制链球菌感染流行[21]。甘精胰岛素是将人胰岛素A链21号位点的门冬氨酸替换成甘氨酸，在B链加上2个精氨酸残基得到的长效胰岛素，可溶性pH值变为4.0，皮下注射到中性pH条件后，形成细小沉淀[22]。这些微沉淀在较长时间里持续释放胰岛素单体，作用可持续30h，从而达到长效降糖效果。2物理亲和2.1 纳米晶纳米晶注射混悬剂利用难溶药物释放速度慢的机制，经皮下或深部肌内注射后可缓慢持续释放药物进入血液或淋巴循环，从而可形成长效注射剂。纳米晶可以解决微球载药量小的问题。2021年，有16万例儿童新发人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，占全部感染者总数的4%，但是却占到因该疾病死亡人数的15%[23]。长效注射剂在儿童各个年龄段预防和治疗HIV感染方面具有很大潜力[24]。卡博特韦/利匹韦林(cabotegravir/rilpivirine，Cabenuva)是针对HIV的首个长效注射疗法，是使用纳米晶技术制备的注射混悬剂。LOWENTHAL等[25]的临床研究发现，青少年注射卡博特韦或者利匹韦林具有高度接受和耐受性，有可能成为青少年HIV感染者的第一选择。2.2 微球微球具有良好的生物相容性，可通过结构修饰来调节药物释放动力学[26]，其通过皮下或肌内注射等方式进入人体后，聚合物材料在生理环境下会逐渐溶蚀降解，从而达到长效缓释效果。曲普瑞林微球和醋酸亮丙瑞林微球长效剂型在儿童中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)治疗中优势显著[27-29]。2024年7月9日，注射用双羟萘酸曲普瑞林微球的每6个月注射1次的剂型经中国国家药品监督管理局正式批准用于CPP的治疗，该药进一步延长了注射间隔，提高了儿童患者依从性。此外，市场上已有多种用于治疗儿童疾病的长效微球制剂。如用于治疗儿童2型糖尿病的艾塞那肽聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-coglycolic acid)，PLGA]微球[30]，以及用于治疗儿童激素分泌过多的生长抑素长效制剂奥曲肽PLGA微球、兰瑞肽微球[31]以及用于GHD的微球制剂LB03002。相关临床试验表明，奥曲肽PLGA微球可实现每个月注射1次[32]，而每周注射1次0.5mg·kg-1LB03002与连续7d每天注射1次0.21mg·kg-1rhGH具有等同疗效[33]。但微球也存在一些问题，如突释现象、容易引发感染、蛋白质降解以及难以大规模生产等。DIANA等[34]将GH制成葡聚糖颗粒，并通过自组装封装到PLGA微球。葡聚糖可调节渗透压减少突释。相关药动学研究表明，该制剂表现出较小的早期突释，且可持续释放30d。该微球给药系统可能成为未来应用于临床的rhGH长效注射剂。2.3 聚合物纳米粒药物被包裹在聚合物基质中形成聚合物纳米粒，聚合物可以延缓药物降解，从而延长药物递送时间。眼外伤和随后的纤维变性视网膜并发症是造成儿童和年轻人失明的主要原因。UEDA等[35]建立了模拟挫伤和穿透伤的猪眼外伤模型，并在玻璃体内注射包载达沙替尼(dasatinib，Das)的PLGA纳米粒(Das-PLGA)注射液。结果表明，Das-PLGA可持续释放达沙替尼12d，显著减少早期纤维化视网膜变化。疫苗是预防传染类疾病和死亡的重要制剂，但许多疫苗必须注射多次才能起效，如疟疾疫苗。KANG等[36]合成了三甲基壳聚糖纳米粒，电荷表面可以负载不同阶段抗原，选用透明质酸盐作为表面保护涂层，防止外层蛋白质立即释放和降解，将抗原的释放时间控制在几天到几个月，达到持久产生保护性免疫反应的目的。与传统疟疾疫苗相比，2次注射间隔可长达4周。开发此类疫苗对于在儿童中减少疟疾这一类致命病毒至关重要。2.4 脂质体多囊脂质体通过外层囊泡的逐渐降解实现药物的持续释放。布比卡因是临床常用局部麻醉镇痛剂，其普通注射剂不能满足儿童术后长时间镇痛需要，因此需要具有长效缓释作用的注射剂。布比卡因多囊脂质体镇痛时间长达72h，可满足手术疼痛控制时间。目前脂质体布比卡因适用于多种儿童术后疼痛控制[37-38]，具有良好安全性和疗效。2.5 包合物奈韦拉平(nevirapine，NVP)作为抗逆转录病毒治疗药物，可阻断HIV母婴传播。YANG等[39]开发了NVP长效注射形式，将NVP与聚己内酯(polycaprolactone，PCL)制备成结晶包合物。与纯NVP晶体相比，NVP-PCL包合物晶体溶解度降低至原来的1/4，溶解速度减慢，并在体温下pH值7.4的PBS溶液中稳定至少6周，表现为较强的缓释特性。2.6 水凝胶水凝胶多孔结构和水溶性有利于药物负载，药物释放取决于水凝胶溶胀和药物从聚合物中的扩散，因局部持续药物释放而被广泛用作长效制剂。2.6.1 整体水凝胶梗阻性肾病是儿童肾脏疾病的主要原因，可通过局部和持续输送白细胞介素-10(interleukin10，IL-10)和抗转化生长因子β(anti transforming growth factor-β，anti-TGF-β)治疗。RODELL等[40]设计可注射透明质酸水凝胶，将IL-10、anti-TGF-β结合在一起，降解试验表明，其体外释放时间长达3周，为梗阻性肾病的治疗提供了新的长效治疗策略。视网膜母细胞瘤是儿童最常见的原发性眼恶性肿瘤，HUO等[41]和TAICH等[42]制备了负载拓扑替康(topotecan，TPT)的聚己内酯-PEG-聚己内酯(PCL PEG-PCL)嵌段共聚物水凝胶以及温度敏感水凝胶。前者体外释放曲线显示TPT从嵌段共聚物水凝胶持续释放长达7d。后者在接近体温时，可在视网膜母细胞瘤肿瘤组织中缓慢释放TPT，持续释放>400h。二者在未来转化为临床将具有延长治疗效果、降低患者玻璃体注射频次的优势，有望成为眼内视网膜母细胞瘤治疗的新策略。同样，温度敏感水凝胶在骨肉瘤(osteosarcoma，OS)中也有所应用。OS是一种严重的原发性骨恶性肿瘤，患者多为儿童和青少年。SI等[43]和SHAN等[44]分别制备了包载多柔比星和顺铂的PLGA-PEG PLGA三嵌段共聚物水凝胶和包载甲氨蝶呤和阿伦磷酸钠的聚(L-缬氨酸)(poly-L-valine，PLV)水凝胶。2种水凝胶可在适当温度下经历溶胶-凝胶转变持续释放药物。体外释放结果显示，PLGA-PEG-PLGA共聚物可实现10d持续释放多柔比星和顺铂。PLV水凝胶在第1周内小部分降解，第2周水凝胶体积减少到50%，4周后水凝胶降解完全，也呈现出缓释特点。二者在OS治疗中具有潜在应用价值。2.6.2 水凝胶-微球较大的水凝胶微球粒径相较于较小的水凝胶微球粒径具有更长药物释放时间，且药物与水凝胶之间分子相互作用可以延缓药物从水凝胶微球中释放。万古霉素是治疗儿童慢性骨髓炎的“最后一线药物”，需要长期、大剂量给药，这可能导致耐药性、肾毒性等多种副作用。ZHANG等[45]以丝素蛋白为药物载体，装载万古霉素形成药物微球，然后使用丝素蛋白纳米纤维溶液制备可注射水凝胶作为药物的载体。万古霉素从水凝胶中持续释放达25d，且对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有较强抗菌活性，抗菌时间长达10d。此外，QIANG等[46]进一步开发了一种载有血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)和贝伐单抗的内外双层PLGA微球水凝胶制剂，用于促进儿童受伤后软骨分化和再生以及抑制骨桥形成。体外释放试验表明，约80%贝伐单抗在第1周被释放，而只有少量IGF-1被释放。在接下来的2周内，IGF-1释放量稳步增加，该制剂表现出良好的缓释特性。同样机制的有长春新碱葡聚糖微球与壳聚糖-β-甘油磷酸凝胶协同疗法制剂[47]。该制剂可克服硫酸长春新碱血清半衰期短(12min)，给药频率高(每平方米体表面积1.4mg，每周注射1次，连续4周)和广泛的蛋白质结合的缺点。制剂包载的药物释放维持长达30d，在治疗儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤等实体瘤方面具有更广阔前景。3生物相互作用3.1 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白(融合伴侣)融合产生的新型蛋白[48]。融合蛋白技术依靠融合伴侣的长效机制和增加分子大小来延长半衰期。根据融合伴侣不同，融合蛋白分为可结晶片段(fragment crystallizable，Fc)融合蛋白、白蛋白融合蛋白、C-末端肽(C-Terminal peptide，CTP)融合蛋白等。融合蛋白类药物的融合伴侣结构简单，具有免疫原性低、变态反应少的特点。Fc结构域可增大药物分子量，减少肾脏排泄，并且因其新生Fc受体具有再循环的能力从而延长药物血液循环时间。SHAPIRO[49]进行的临床研究表明，将重组凝血因子Ⅷ或IX与Fc融合以治疗儿童血友病，可实现每周注射1次。Rilonacept由人IL-1受体胞外区与人免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1，IgG1)的Fc段融合而成，其半衰期可达8d[50]。FDA批准其用于治疗≥12岁儿童复发性心包炎和冷吡啉相关周期性综合征。还有学者使用可延长半衰期的白蛋白连接凝血因子Ⅸ形成重组融合蛋白(rIX-FP)，后者较rFIX药动学特征改善，半衰期延长约5倍[51]。Somatrogon(MOD-4023)是一种利用人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽修饰的长效hGH，该肽可保护蛋白质免受蛋白酶降解，半衰期延长2~4倍[52]。MORI等[53]和HERSHKOVITZ等[54]的临床试验表明，与每日1次给予生长激素相比，每周给予Somatrogon1次治疗儿童GHD具有更好效果。3.2 单克隆抗体应用于儿童注射剂的单克隆抗体主要集中于呼吸系统疾病。西加韦单抗和替沙格韦单抗(cilgavimab/tixagevimab)是2种重组人免疫球蛋白G1k链单克隆抗体，其在抗体的Fc区进行氨基酸置换，通过影响抗体与免疫系统中其他分子的相互作用来延长抗体半衰期[55]。与传统抗体相比，半衰期可延长>3倍，成人和>12岁青少年(体质量≥40kg)单次给药后长达12个月有效。注射用奥马珠单抗也为重组人源化单克隆抗体，为抗免疫球蛋白E靶向生物制剂，适用于≥6岁患有中至重度持续性过敏性哮喘的儿童，每2~4周注射1次可维持疗效[56]。呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是引起婴儿下呼吸道感染的主要原因[57]。单克隆抗体可作为疫苗替代品预防RSV感染。Nirsevimab是一种包含Fc突变片段且具有较长半衰期(平均59.3d)的RSV单克隆抗体[58]，临床数据表明，单剂量肌内注射Nirsevimab可实现婴儿至少5个月预防RSV感染[59]。2023年7月，首个用于预防婴幼儿RSV疾病的长效单克隆抗体Nirsevimab经FDA获批上市。目前Nirsevimab已在国内开展Ⅲ期临床试验。儿童用长效注射剂相关临床研究进展见表1。4展望与成人相比，儿童患者因年龄小、自我管理能力有限，对于一些慢性疾病(如GHD)往往需要长期甚至终身用药。频繁给药会给患儿带来不便与痛苦，且患儿依从性不足导致的治疗中断还会使病情恶化加重。长效注射剂则提供了更便捷的治疗方案，它通过延长药物作用时间，降低了治疗中断风险，提高了依从性[60]。本文全面综述了当前儿童用长效注射剂基础研究方面的进展情况，同时对其临床研究进展进行了系统总结。目前已上市的儿童用长效注射剂有生长激素、Cilgavimab/Tixagevimab、曲普瑞林微球制剂和卡博特韦/利匹韦林注射液Cabenuva等。此外，一部分长效药物已经进入Ⅲ期临床试验。很多学者在儿童疾病(如癌症、梗阻性肾病和炎症性疾病)方面进行了长效制剂的基础研究，以期推动长效注射剂的临床转化。儿童用长效注射剂在提升治疗依从性的同时，也面临一系列挑战和问题。就常见的儿童用长效制剂辅料而言，以PEG为例，其代谢产物会引发诸多不良状况，如导致酸中毒和高钙血症。融合蛋白可能出现新的抑制性抗体，这无疑给治疗带来了潜在风险。而在微球长效制剂中，形成微球的聚合物多孔表面使封装药物容易扩散而导致药物突释问题。另外，水凝胶长效制剂存在生物相容性差的问题，纳米晶长效制剂在给药后的体内过程和生物药剂学方面研究尚不充分。儿童用长效注射剂在提高依从性的同时，因可能导致非生理特性反应在体内产生相关不良反应，因而疗效、安全性方面存在极大挑战。而且其在制造及商业化方面也存在诸多问题。面对这些挑战，未来的发展方向应聚焦于精密设计药物结构及服用剂量，提供个性化基质与药物处方，从而研发出不影响药物疗效及稳定性、满足不同儿童用药需求的长效注射剂。在医学日益发达的背景下，基于儿童这一特殊人群的长效注射剂的发展具有广阔前景。PEG修饰、TransCon技术、非共价结合白蛋白、单克隆抗体、微球机制可应用于长效蛋白类药物。而包合物、纳米晶剂型可应用于长效化学药物。水凝胶、化学修饰机制在长效化药、蛋白类药物方面均有所应用。未来，长效注射剂有望在儿童癌症等重大疾病、哮喘等慢性呼吸系统疾病、生长发育迟缓等内分泌系统疾病以及疫苗研发等方面成为热点。参考文献详见《医药导报》 2025年7月 第44卷第7期识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。