Noonan Syndrome

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注长效生长激素制剂研究现状及进展来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期作者刘清扬，张娟，后子靖，康琛，刘鑫，张波，唐彦中国医学科学院北京协和医院；烟台毓璜顶医院；北京中医药大学东直门医院；河北医科大学第二医院摘要生长激素缺乏症是一种生长激素分泌障碍所导致的内分泌疾病，主要特征是生长激素水平不足，无法维持正常的生长和代谢。其病因可能为先天性或后天性的，儿童生长激素缺乏症主要特征为身材矮小、生长障碍；成人生长激素缺乏症临床表现往往呈非特异性。目前标准治疗方案是使用外源性生长激素替代治疗，以短效重组人生长激素的使用最为常见，但需要每日皮下注射，会导致依从性差和疗效下降。长效生长激素制剂可减少给药注射频率，提高依从性和疗效，多种长效生长激素制剂目前处于不同的开发阶段。本文就长效生长激素制剂的研究现状和最新进展进行综述，以期为长效生长激素的使用提供参考。关键词生长激素缺乏症；生长激素；长效生长激素；激素替代治疗_正文_重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）每日皮下注射治疗生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）的长期安全性和有效性已得到充分研究[1-2]。然而，由于需要每天注射，维持最大限度的治疗依从性具有挑战性，依从性不佳会导致临床疗效下降，与每日注射的生长激素（growth hormone，GH）治疗相比，每周注射一次长效生长激素（long⁃acting growth hormone，LAGH）的治疗方案可提供更大便利性、耐受性和依从性[3]。本文介绍了不同LAGH类型、研究进展及潜在存在的安全问题，以期为更全面、更清楚地了解该领域的研究状况提供参考。1GHGH是由人脑垂体前叶中的GH细胞合成、存储和分泌的一种由191个氨基酸组成的非糖化多肽，分子量约为22kDa，全天以脉冲形式分泌，白天有几个高峰，睡眠时脉冲次数增加[4]。GH的合成和释放主要受下丘脑所分泌的生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）和生长激素释放抑制激素正⁃负向调控[5]。大多数生理作用是通过GH⁃IGF轴来实现的，GH分泌后被运输到全身，通过GH受体（growth hormone receptor，GHR）几乎在身体的每个细胞发挥作用，既可直接与靶细胞中的GHR结合，刺激靶细胞生长，又可经胰岛素样生长因子（insulin⁃like growth factor，IGF⁃1）介导，作用于肝脏、骨骼肌、脂肪等多个靶器官[6]。在靶器官（如肝脏）和外周组织（如骺板）中，GH诱导产生IGF⁃1，肝脏是IGF⁃1的主要来源，IGF⁃1通过负反馈循环调节内源性GH的产生，而组织来源的IGF⁃1同时以自分泌和旁分泌的方式起作用[7]。GH和IGF⁃1协同发挥作用，IGF⁃1增强GH的合成代谢作用，同时对抗GH的高血糖和脂肪分解作用。GH具有广泛的生理学效应，其主要功能为促进身体生长和发育，此外还参与蛋白质、脂类和碳水化合物代谢及功能调节[8]。GH不同于类固醇激素，不会产生糖皮质激素或性激素样的不良反应。自20世纪50年代以来，GH的来源经历了尸源垂体提取、大肠杆菌合成、酵母菌合成、哺乳动物细胞重组DNA技术合成、基因重组修饰合成等不同阶段[9]。随着GH来源的增多，其适应证也逐渐扩展，除最早于1985年被美国FDA批准治疗GHD之外，至今已获批用于10余种疾病的治疗，包括特纳综合征、努南综合征、Prader⁃Willi综合征、特发性矮小等[10]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2GHD GHD是由于下丘脑⁃垂体功能障碍导致GH合成或分泌不足，或由于GH结构异常或受体缺陷所导致的生长发育及代谢障碍的内分泌疾病[11]。儿童生长激素缺乏症（pediatric growth hormone defi⁃ciency，PGHD）主要表现为身材矮小、生长障碍；PGHD可以是先天性的（遗传、围产期损伤、畸形、身体创伤或垂体柄发育不良），也可以是后天的（肿瘤、手术、感染或放疗）；可以是单独的，也可以合并其他垂体激素缺陷[12]。成人生长激素缺乏症（adult growth hormone deficiency，AGHD）临床表现呈非特异性，可表现为身体成分异常（体脂增加、体重减少、骨密度降低等）、基质代谢异常（血脂异常、胰岛素抵抗等）和心血管风险增加[13]，AGHD根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病[14]。GHD的特征是GH水平不足，无法维持正常的生长和代谢，GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗，替代疗法应实现每日和内源性GH相同的组织分布和效果，同时保持GH水平和产生的IGF⁃1在生理范围内。GH替代时代始于1958年[15]，随后，rhGH疗法被每天使用。研究表明，每日使用rhGH可提高GHD患者的身高增长速度并有效改善身体成分[16]。虽然GH治疗已经很成熟，但每日注射不方便，独立且无人监督的青少年不依从率高达66%~77%，会导致依从性差和疗效下降[17]。即使近年各方通过研制出方便注射的笔以及改良配方和保存方式等，期望改善注射体验、提高依从性，但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性差。LAGH势在必行，在这种情况下，人们开发了LAGH制剂，可以降低给药频率，从每周到每月不等[18]，与每日注射的GH治疗相比，LAGH会提高便利性和依从性，从而提高临床疗效。3LAGH制剂LAGH制剂的制备方法可分为2种：①形成皮下贮库，使天然或改良的GH缓慢扩散到血管系统。②从皮下组织的输送部位迅速吸收，但从循环中缓慢消除[19]。可通过将未修饰的GH与延长技术[贮库、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）或前药]结合或以一种方式（白蛋白结合）修饰GH来延长GH的半衰期，从而减少给药频率[18-19]。1979年Lippe等[20]通过将垂体衍生的人GH加入明胶中以延长其半衰期，首次尝试开发LAGH制剂。1999年，首个LAGH制剂（nutropin depot）在美国获批并上市，但后来由于注射量大以及注射部位反应，最终退出市场[21]。此后，许多人尝试使用不同的方法来开发LAGH制剂，主要包括如下种类：贮库制剂、PEG化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，目前有3种LAGH疗法已被批准用于PGHD治疗，其余则处于不同的临床试验阶段（见表1和图1）[22]。3.1 贮库/微球制剂微球（microspheres）是指药物溶解或分散在成球材料中形成的骨架型微小球形或类球形微粒，其粒径范围一般在1~300μm，可以实现蛋白类药物的缓慢释放，微球缓释剂是最早应用的LAGH延时技术。目前rhGH缓释微球主要以聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物[poly（lactic⁃co⁃glycolic acid），PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）、透明质酸（hyaluronicacid，HA）等高分子作为微球骨架材料，将未修饰的GH进行包裹而制成LAGH[23]。1999年美国Genentech公司上市了首个将rh⁃GH包载在PLGA微球中的制剂nutropin depot[24]，在美国获批治疗PGHD，但由于非常黏稠，需要大口径的针注射，易在注射部位产生硬结、红斑，且PLGA逐渐降解产生疏水作用，导致rhGH失活和释放不完全等，于2004年退市。LB03002是一种含有rhGH的HA缓释微球，在中链MCT油中重组，组织透明质酸酶分解微球，缓慢释放GH。2012年发表的一项为期3年的临床试验表明，青春期前未经治疗的GHD儿童皮下注射剂量为0.5~0.7mg·kg-1·周-1的LB03002，与每日皮下注射rhGH相比，具有相似的疗效和更高的安全性[25]。LB03002在韩国上市并获批治疗PGHD，虽2013年在欧洲获得批准，但由于3年没有在欧洲上市，其在欧洲的授权失效。3.2 PEG化合物PEG是一种无毒、无活性和高度亲水的生物惰性且无免疫原性化合物，对rhGH进行PEG化修饰，可增加溶解度、降低毒性、延长循环半衰期[26]。早期PEG⁃GH水凝胶由交联PEG单体形成，具有不理想的高初始爆发治疗效果[27]。用碳氟化合物端基修饰PEG可获得更好的缓释形式[28]。临床研究表明，Ambrx公司生产的ARX201可以提高和维持AGHD患者的血清IGF⁃I水平[29]，但在临床前实验中发现PEG在食蟹猴的脉络膜丛室管膜细胞内积聚[30]，相关药物停止研发。研究发现多个早期研发的PEG⁃GH会导致注射部位脂肪萎缩，这认为与高分子量LAGH在皮下贮库位置的延迟吸收有关[31]。金赛增（Jintrolong®）是我国长春金赛药业有限责任公司研发的一种将支链PEG分子与rhGH的氨基结合的PEG化rhGH长效制剂，于2014年在我国获批用于PGHD，成为首个用于PGHD的PEG化rhGH长效制剂[32]。Ⅰ期临床试验结果表明，12例GHD儿童单次给药后，血清IGF⁃1水平升高并能持续1周，与每日持续注射rhGH无显著差异[33]。金赛增具有更长的半衰期和较低的血浆清除率且无明显的rhGH蓄积，多项临床试验肯定了其安全性和有效性[32，34-35]。尽管PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟，但长期给药可能会存在一些潜在不良影响。在临床前灵长动物研究中，主要潜在不良影响是出现细胞空泡化[30]，在后续的临床研究中发现IGF⁃1水平升高、影响机体代谢状态等[32，34]。未来应更多地关注大剂量PEG化rhGH长效制剂治疗安全性。3.3 前药技术（transient conjugation技术，TransCon技术）TransCon指的是“暂时连接”，通过将原形药物与惰性载体临时连接起来的技术[36]，将未经修饰的原形药物以可控的速度缓释，延缓药品在体内的代谢与排泄的速率。TransCon分子包括3个部分：未经修饰的原形药物、保护原形药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3个部分结合后，惰性载体分子可以使得原形药物失活并使其免受清除。当注射至人体内，在生理条件的pH和体温下，有活性的、未经修饰的原形药物将以可控的方式在1周内缓慢释放出来，抵达靶器官与受体结合后激活一系列信号转导进而发挥治疗作用，而惰性载体分子和连接体结构经肾脏清除[37-38]。lonapegsomatropin是全球唯一采用TransCon技术开发的一种非活性前药，由天然的、未修饰的rhGH通过瞬态连接剂共价连接到惰性载体分子甲氧基聚乙二醇（mPEG）上（见图2），通过最大限度减少肾排泄和受体结合的屏蔽效应，延长GH在体内的循环时间，使GH的半衰期为25h，允许每周给药1次[39]。lonapegsomatropin⁃tcgd于2021年8月25日在美国首次获批治疗PGHD，并以Skytrofa®的商品名上市，适用于年龄≥1岁及体重≥11.5kg且因内源性GH分泌不足而导致生长受限的儿童患者，建议每周服用一次0.24mg·kg-1的剂量[40-41]。lonapegsomatropin的Ⅰ期临床试验结果表明其耐受性良好，无结合抗体形成，血清GH和IGF⁃1水平与每日持续注射rhGH测量相当[43]。多个临床试验已证明对PGHD（Ⅱ期和Ⅲ期临床试验）和AGHD（Ⅱ期临床试验）有积极的疗效和良好的安全性。一项包含37例AGHD和53例未经治疗的PGHD的Ⅱ期临床试验显示，每周使用lonapegsomatropin和每日使用rhGH的安全性和有效性相似[42，44]。为期26周的Ⅲ期临床试验fliGHt Trial[45]纳入了146例GHD儿童（其中143例之前曾接受过每日rhGH治疗），所有受试者每周给药1次lonapegsomatropin（0.24mg·kg-1·周-1）来评价其安全性、耐受性，结果表明lonapegsomatropin具有良好的耐受性，并保持了日常rhGH的已知安全性。heiGHt研究[46]纳入了161例既往未治疗的GHD儿童，以2∶1的比例随机分为每周1次lonapegsomatropin治疗组（0.24mg·kg-1·周-1皮下注射，n=105）或每日1次GH治疗组（34μg·kg-1·d-1皮下注射，相当于0.24mg·kg-1·周-1，n=56），疗程52周，结果表明，lonapegsomat⁃ropin组较每日rhGH组具有非劣效性和优越性，并具有相似的安全性。enliGHten试验[47]是一项长期开放性研究，是此前heiGHt研究和fliGHt研究的扩展性研究，主要评估每周1次lonapegsomatropin治疗PGHD的长期有效性和安全性。研究结果显示，接受lonapegsomatropin治疗长达2年的受试者身高持续改善并接近父母的平均身高，安全性与每日rh⁃GH相当，包括相似的不良事件水平、耐受性和稳定的BMI。此外，研究发现与注射器/针筒给药相比，lonapegsomatropin注射装置的局部反应更少。3.4 非共价白蛋白结合生长激素延长药物半衰期的一种方法是增加其对常见血清蛋白（如白蛋白）的亲和力，somapacitan是一种可逆白蛋白结合的LAGH衍生物，由天然的rhGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合，延长半衰期，使其适合每周1次给药[48]。这是一项成熟的技术，已成功用于长效胰岛素地特胰岛素。2020年8月，somapacitan被美国FDA批准治疗AGHD，2021年1月在日本获批，2021年4月在欧洲获批。Ⅰ期临床试验结果显示somapacitan与每日rhGH有相当的耐受性和血清IGF⁃1水平[49]。Johannsson等[50]开展的一项为期26周的Ⅲ期随机对照试验证明somapacitan耐受性良好，未发现安全问题，且给药更方便。3.5 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他蛋白（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除，但可能会显著增加分子量影响组织穿透性。人们目前已经开发了多种融合蛋白技术，例如免疫球蛋白融合技术[Fc融合、可变片段（Fv）融合等]、HSA融合技术、XTEN融合技术及CTP（carboxyl terminal peptide）融合蛋白技术等[19]。Kim等[51]通过将rhGH融合到由IgD和IgG4组成的复合Fc片段中制备得到的新型rhGH 长效化制剂（GX⁃H9）。Ku等[52]报道一项临床试验结果显示其具有相当的疗效和接受的耐受性且没有发现显著的免疫原性。somatrogon是rhGH与人绒毛膜促性腺激素（hCG）β亚基的28个羧基末端残基嵌合的产物[53]，Ⅱ期临床试验表明somatrogon每周1次给药与每日rhGH给药有相当疗效和安全性[54]。PGHD相关的Ⅲ期临床试验正在进行。TV1106[55]和VRS⁃317[56]因疗效不佳和存在安全性隐患等终止相关研发。4LAGH制剂潜在安全性问题与目前每日给药的rhGH制剂相比，LAGH制剂可明显改善患者对药物的依从性，虽然多个临床试验显示了LAGH制剂同每日给药的rhGH制剂有相当的耐受性和安全性，但因LAGH制剂的临床试验是短期的，且由于GH作用延长的机制和持续时间的延长，可能存在额外的安全风险，因此临床监测LAGH制剂长期不良反应非常重要。在接受LAGH制剂治疗的患者中，最常见的不良事件包括注射部位瘙痒、贫血、甲状腺功能减退、发热、皮疹、头痛和呕吐等[57]。鉴于LAGH的非生理性特征，新的安全性问题已经提出，已经确定了一些与LAGH制剂相关的潜在安全性问题[58]：①GH和/或IGF⁃1的生理上升高。②GH的谷浓度高于正常生理水平。③波动的IGF⁃1水平。④GH缺乏生物活性时IGF⁃1升高。⑤由于产品独特的生物学特征而导致的非生理性组织分布等。GH水平长期升高可能诱导超生理性血清IGF⁃1水平并诱导医源性肢端肥大症、肿瘤和葡萄糖耐受不良[18]。然而令人欣慰的是，迄今为止在众多已发表的临床试验中，这些担忧还没有得到任何强有力的实证，由于每个单独的LAGH制剂都有其独特的药动学和药效学特征，因此在用药过程中应严密监测IGF⁃1、甲状腺水平、血糖、血脂以及选择性地检查相关肿瘤标志物等指标。5小结GHD是由于GH合成或分泌不足导致的罕见内分泌疾病，数十年以来，GHD的常规治疗方法是每日1次rhGH皮下注射，并已被证明可以恢复纵向生长，分别改善PGHD和AGHD患者的身体成分和生活质量，不良反应相对较少。然而，每天注射对一些患者来说可能是不方便和痛苦的，导致依从性和疗效下降。LAGH制剂相对于每日注射rhGH而言是一种进步，多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段，可以将rhGH注射频率从每天降低到每周或每月，为儿童和成人患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性。LAGH制剂的分子质量和离子电荷等属性可能会影响LAGH进入靶组织，导致疗效和安全性的差异。在LAGH给药后，血清GH峰值和谷值以及IGF⁃1水平可能会因GH延长机制而变化。GH和IGF⁃1的短暂升高与疗效和安全性的关系仍有待阐明，需要进行长期监测。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

SOUTH SAN FRANCISCO, Calif. and MIAMI, Dec. 28, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Pasithea Therapeutics Corp. (“Pasithea” or the “Company”) (NASDAQ: KTTA) today announced that its meeting of stockholders, which had been partially adjourned on December 19, 2023, was reconvened on December 28, 2023 (the “Meeting”) and then was further adjourned, without conducting any business, in order to provide stockholders additional time within which to vote on the charter amendment proposals included as Proposals 4, 5(A), 5(B) and 5(C) (the “Adjourned Proposals”) in the Company’s definitive proxy statement filed with the Securities and Exchange Commission (“SEC”) on October 26, 2023 (the “Proxy Statement”). The adjourned Meeting will reconvene on December 29, 2023 at 11:00 a.m. Eastern Time at www.virtualshareholdermeeting.com/KTTA2023. The original record date of October 12, 2023 remains the same for the adjourned Meeting. Stockholders of record may attend the virtual webcast meeting by logging in through the same method as set forth in the Proxy Statement. During this adjournment, the Company will continue to solicit votes from its stockholders in favor of the Adjourned Proposals in the Proxy Statement. The Company’s board of directors believes approval of the Adjourned Proposals are advisable and in the best interests of the Company and its stockholders for the reasons described in the Proxy Statement. Voting remains open only as to the Adjourned Proposals, and these are the only proposals that will be voted upon at the adjourned Meeting. Voting for all meeting proposals other than the Adjourned Proposals was previously closed, and those proposals were previously approved by stockholders, as reported in the Company’s Form 8-K filed with the SEC on December 19, 2023. Stockholders who have already voted their shares on the Adjourned Proposals do not need to vote again. Proxies previously submitted will be voted at the adjourned Meeting, and stockholders who have previously submitted a proxy or otherwise voted on the Adjourned Proposals need not take any action. Pasithea encourages all stockholders as of the record date on October 12, 2023 who have not yet voted on the Adjourned Proposals to do so promptly. Stockholders wishing to vote on the Adjourned Proposals should contact the Company’s proxy solicitor, Alliance Advisors, toll free at (888) 490-5085. About Pasithea Therapeutics Corp. Pasithea is a biotechnology company primarily focused on the discovery, research and development of innovative treatments for central nervous system (CNS) disorders and RASopathies. With an experienced team of experts in the fields of neuroscience, translational medicine, and drug development, Pasithea is developing new molecular entities for the treatment of neurological disorders, including Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Neurofibromatosis type 1 (NF1), Noonan syndrome and Solid Tumors. Forward Looking Statements This press release contains statements that constitute “forward-looking statements” made pursuant to the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These forward-looking statements include all statements, other than statements of historical fact, regarding the Company’s current views and assumptions with respect to future events regarding its business, the success of the Company’s current and future business strategies, product development, clinical studies, clinical and regulatory timelines, market opportunity, competitive position, business strategies, potential growth opportunities and other statements that are predictive in nature. Forward-looking statements are subject to numerous conditions, many of which are beyond the control of the Company. While the Company believes these forward-looking statements are reasonable, undue reliance should not be placed on any such forward-looking statements, which are based on information available to the Company on the date of this release. These forward-looking statements are based upon current estimates and assumptions and are subject to various risks and uncertainties, including factors set forth in the Company’s most recent Annual Report on Form 10-K, Quarterly Report on Form 10-Q and other filings made with the SEC. Thus, actual results could be materially different. The Company undertakes no obligation to update these statements whether as a result of new information, future events or otherwise, after the date of this release, except as required by law. Pasithea Therapeutics Contact Patrick GaynesCorporate Communicationspgaynes@pasithea.com

12月25日，长三角遗传咨询人工智能大模型研讨会暨国内首个“遗传咨询”大语言模型ChatGC在苏州生物医药产业园（BioBAY）成功发布。上海交通大学贺林院士出席并做开幕致辞，园区科创委杨小波副主任、园区生物产业发展有限公司王勰副总裁、园区卫健委公共卫生和健康管理处周群处长、园区科创委数字创新处陈永财处长、产业处沈国方处长、复旦大学医学遗传学研究院黄涛生院长、苏州大学附属儿童医院吕海涛副院长、长三角遗传咨询诊疗网络秦胜营秘书长、中国人民解放军总医院王秋菊教授等专家和学者出席了本次大会。开幕致辞环节贺林院士在开幕致辞中感谢了苏州工业园区政府对BioX产研院的创立和发展给予的重要政策支持。他强调，随着人类基因组计划的完成，遗传学已经成为全球关注的焦点话题，人类所追求的健康生育、寿命延长都离不开遗传咨询这一重要环节，而我国的遗传咨询行业又一直存在着“检测凌乱”、“咨询无序”的痛点和问题。贺林院士将遗传咨询大语言模型形象地称为“装上灵魂的石头”，表示ChatGC具备强大的语言理解和生成能力，可以精准、高效地服务临床，促进医院科室和学科建设的大力发展，解决行业现存痛点。最后，他希望借助长三角遗传咨询诊疗网络这一创新共同体，与会多方能够真正掌握新理论，学习新技术，为推动我国遗传咨询和遗传检测事业发展、提升人口健康福祉做出更大贡献。复旦大学医学遗传学研究院黄涛生院长在致辞中表示，中国作为人口大国，存在遗传咨询体系不健全、专业遗传咨询师数量缺口较大的问题，这也是他选择回国并加入医学临床体系建设的重要原因。他认为在中国临床遗传咨询较为缺乏的当下，ChatGC大语言模型的发布是恰逢其时的，将在我国遗传咨询事业的发展中发挥良好的辅助和补充作用，希望能不断完善系统并早日造福临床、为患者服务。中国人民解放军总医院王秋菊教授在致辞中指出，我国对出生缺陷的防控已有近70年历史，聋病的防控也在近20年来取得了显著进步。耳聋基因的临床表型复杂多样，借助人工智能技术开展耳聋基因遗传咨询工作是一项新的突破，并已经在贺院士的带领下取得了一系列进展。她认为ChatGC大语言模型的发布是“对过去成绩的总结、对光明未来的展望”，期待能够在全国各级医院中进行广泛应用，启发并解决临床遗传咨询的相关难题。园区科创委杨小波副主任在致辞中对贺院士给予园区管委会工作的高度肯定表示了感谢。他指出园区自中新合办创立至今，已经成为全国开放程度最高、发展质效最好、创新活力最强、营商环境最优的区域之一。随着人工智能逐渐发展为引领数字经济繁荣、推动新一轮产业变革的新技术、新赛道，其与遗传咨询的深度融合一定能为园区生物医药产业的高质量发展注入强劲的动能和活力。未来，园区将进一步加强与长三角及全国各地的对接合作，打造开放创新的世界一流高科技园区。ChatGC发布环节ChatGC是一款基于Transformer架构的遗传咨询对话系统，通过汇聚领域内50亿token医疗数据及75万遗传咨询场景问答对构建了有监督及无监督数据，应用人工反馈强化学习训练策略，打造了具有智能对话交互、遗传知识交互、科研网络交互、疾病诊断交互的遗传咨询智能辅助决策系统。开启了遗传咨询人工智能对话交互模式在临床遗传咨询工作中，常遇到罕见病发病机制难判断、外显率不全、发病率低等问题，同时面临临床遗传咨询人员缺乏，知识储备不足等现象，导致临床工作效率低、遗传咨询诊疗建议不全面。ChatGC基于其对话交互模式，可以提供遗传咨询领域的知识问答、文献推荐、疾病综述、疾病诊断等服务，提高了临床医生门诊效率及可信度，丰富了遗传咨询方案，为临床医生和科研工作者打造了全新的遗传咨询模式。当临床医生对患者携带的变异致病性及相关疾病不确定时，可以在ChatGC对话交互系统中输入相关信息，ChatGC将给出较为完善的解释和关联知识推荐。建立了全面的遗传咨询知识图谱目前，遗传病种类繁多，疾病、表型、基因、变异、致病性文献等信息比较分散、关联性较差，导致在临床及科研过程中信息检索繁杂耗时。ChatGC可以对疾病、基因、变异、等信息进行关联性关系建立。为临床医生提供便捷高效的遗传信息检索及关联信息推荐，提高临床医生工作及科研效率。例如临床医生需要对PAX3 c.784C>T变异相关信息进行深入探索时，ChatGC可以准确高效地输出相关疾病亚型waardenburg综合征1型，并同时展示该变异相关的基因、致病性文献等信息，医生可根据这些信息，结合就诊者的临床情况制定诊疗方案。构建了遗传专家、文献和项目的网络图谱在遗传研究和临床实践中，常常面临着研究方向不明确、获取文献信息难、合作对象不清晰、无法紧跟科研趋势等挑战。ChatGC整合了大量遗传领域专家的科研著作、学术成果、研究方向及合作者信息，为专家提供了一个便捷的平台，帮助快速获取最新研究进展、建立合作关系，并辅助其更好地把握领域内科研前沿趋势。例如，当某医生想在卵巢早衰方面做深入的科研研究，他可以通过输入关键词来检索做过该方向研究、文章和成果数质量较好的专家或者团队，来寻找适合自己的研究方向和可咨询的专家，为临床和科研寻找新的思路。打造了基于面部表型遗传病的辅助诊断系统遗传病病种繁多且表型复杂，常导致早期诊断中出现漏诊误诊等问题，且临床检测方法复杂、周期长、费用高。ChatGC遗传咨询对话系统应用深度学习及特征迁移技术，基于大量的遗传病人脸数据，分析遗传病表征特征，实现了对包括瓦登伯格综合征、莫比乌斯综合征、努南综合征等100种遗传病的识别筛查，综合准确率可达到95.3%。该功能已在多家研究机构及科研院所进行了临床试用及验证，将助力儿童遗传病的早期筛查及三级预防。例如，可以为一名无法确诊的患儿使用该系统进行辅助诊断，判定为疑似莫比乌斯综合征，经过基因检测确诊为该遗传病，再据此制定针对该患儿的有效后续诊疗方案。由此可见，该系统具有较高的可靠性及实用性，将助力临床医生进行高效、精确、经济的遗传病早期筛查。创新联合体签约在贺林院士和杨小波副主任的见证下，现场举办了长三角遗传咨询人工智能创新联合体签约仪式。在上海政府和苏州园区政府的支持下，长三角遗传咨询诊疗网络由贺林院士发起，在8位院士的共同见证下启动。长三角遗传咨询人工智能创新联合体成立后，将依托长三角遗传咨询诊疗网络的平台优势，加速为广大医疗机构构建基于ChatGC大语言模型的人工智能遗传咨询平台，更好地赋能临床、造福患者，将中国的遗传咨询事业推向新高度。最后，来自中国人民解放军总医院的关静副主任和苏州大学附属儿童医院的王红英副主任还就人工智能技术的临床应用进行了学术报告。关静副主任介绍了基于AI技术开发的聋病遗传咨询与干预决策系统如何辅助临床完成疾病推荐、疾病演变趋势、家系风险提示、相似患者推荐、参考文献推荐等核心功能。王红英副主任则分享了人工智能技术在儿童遗传病面部识别辅助诊断上的应用，并分享了两例通过该技术确诊的儿童罕见病临床案例。作为国内首个基于遗传咨询的大语言模型，ChatGC的发布将帮助临床医疗机构完成对遗传病数据的深度挖掘、临床智能决策和辅助诊断，以智能化应用深度赋能临床，推进我国的遗传咨询事业向更规范、更高效、更精准的方向进发。同时，作为“人工智能+遗传咨询”的创新融合典范，ChatGC大语言模型代表了智慧医疗产业未来发展的重要方向，随着其逐步完善与沉淀，有望催生更多新业态、新模式的涌现，推动数字经济赋能下的医疗产业升级与变革。▌文章来源：生物探索责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读会议活动丨中国--丹麦生物经济与创新论坛成功举办会议活动丨首届中国医药行业监管与合规高峰论坛暨紫金医药合规论坛2023成功举办会议活动丨药品上市许可持有人委托生产监管政策解读会成功举办