Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase 2 Study for the Long Term Evaluation of Fostamatinib for the Treatment of Adult Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)

This study is designed to evaluate the safety and efficacy of fostamatinib in hospitalized adult participants with acute respiratory distress syndrome (ARDS).

开始日期2026-08-30

申办/合作机构

Inova Health Care Services

[+2]

NCT06948097

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Syk Inhibition in MItigating Lung Allograft Rejection (SIMILAR): A Phase 1, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose Escalation Trial to Evaluate the Safety and Tolerability of Fostamatinib in Lung Transplant Patients With Donor-Specific Antibodies.

Background:
People who have lung transplants often survive 6 or 7 years. But some people develop donor-specific antibodies (DSA) after their transplants; antibodies are proteins that attack foreign invaders in the body. Antibodies typically kill viruses and other agents that can cause disease. But when the antibodies attack a transplanted organ, they can cause the body to reject the new tissues. People who develop DSA after a transplant have a higher risk of death within 1 year.
Objective:
To test a drug called fostamatinib in people who develop DSA after a lung transplant.
Eligibility:
Adults aged 18 and older who developed DSA after a lung transplant.
Design:
Participants will continue with their standard care after a transplant.
Fostamatinib is a pill taken by mouth. Some participants will take the study drug along with their standard care; others will take a placebo. A placebo is a pill that looks just like the real drug but contains no medicine. All participants will take 1 pill per day for 2 weeks. Then they will take 2 pills per day for the next 6 weeks.
Participants will have clinic visits every 2 weeks while taking their pills. They will have a physical exam, with blood and urine tests, during each visit.
If participants have fluid samples collected from their airways during their standard treatment, some extra fluid may be collected for this study.
Participants will have a follow-up visit 4 weeks after they stop taking their pills.

开始日期2026-07-23

申办/合作机构

National Heart, Lung & Blood Institute

NCT05509582

/ Withdrawn临床2期IIT

Extension Study (Extended Access) of Syk-inhibition Using Fostamatinib to Treat Post-Transplant Immune-mediated Cytopenias

Background:
People who have a blood stem cell transplant can sometimes develop cytopenia. This means that their levels of one or more types of blood cell, such as the red cells or platelets, are lower than they should be. This can occur because a person s immune system might attack these cells after a stem cell transplant. Up to 20% of people who have blood stem cell transplants develop cytopenias, which can lead to anemia, severe bleeding, infections, and other problems. Treatments are needed to help keep blood cell levels stable after blood stem cell transplant.
Objective:
To evaluate the long-term effects of a study drug (fostamatinib) in people with cytopenia after a blood stem cell transplant.
Eligibility:
People who responded well to fostamatinib in an earlier study.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam and blood tests.
Fostamatinib is an oral tablet taken by mouth. Participants will take the pills at the same dose and frequency as they did during the previous study. They will take the pills for up to 21 months. The dosage of the drug may be reduced over time if their blood cell levels are stable.
Participants will have a medical assessment every month. This can be with their local doctor or at the NIH clinic.
Participants will have blood tests every 3 months.
Participants will have a follow-up visit after they stop taking the drug. Their vital signs will be taken, and they will have blood drawn. They will answer questions about their health.

开始日期2025-11-07

申办/合作机构

National Heart, Lung & Blood Institute

100 项与福他替尼相关的临床结果

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100 项与福他替尼相关的转化医学

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100 项与福他替尼相关的专利（医药）

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558

项与福他替尼相关的文献（医药）

2026-06-07·Leukemia & Lymphoma

A phase I open label study of fostamatinib, a SYK inhibitor, in patients with lower-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia

Article

作者: Borthakur, G. ; Garcia-Manero, G. ; Hwang, H. ; Chien, K. ; Shneider, H. ; Huang, X. ; Romero, L. ; Bose, P. ; Pierce, S. ; DiNardo, C. ; Hatfield, M. ; Hammond, D. ; Croden, J. ; Short, N. ; Montalban-Bravo, G.

Lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML) are commonly managed with erythropoiesis-stimulating agents, luspatercept, or hypomethylating agents. Despite this, the disease often becomes refractory and patients develop transfusion dependence. Preclinical evidence suggests that targeting innate immune signaling, including NF-kB activation, may improve hematopoiesis. Fostamatinib, an oral SYK inhibitor approved for immune thrombocytopenia, was evaluated in a phase 1 open-label study in previously treated lower-risk MDS/CMML. Eleven patients received fostamatinib starting at 100 mg twice daily with dose escalation for lack of response. Patients had received a median of 3 prior therapies and most were transfusion-dependent. Over a median of 5 treatment cycles and 14.4 months of follow-up, no objective responses were observed, although all patients achieved stable disease. Transfusion needs remained largely unchanged. There were no dose-limiting toxicities. Although safe, fostamatinib demonstrated no clinical benefit, underscoring the need for alternative strategies to modulate inflammatory signaling in MDS/CMML.

2026-06-01·TRANSFUSION AND APHERESIS SCIENCE

Spleen tyrosine kinase inhibitors for immune thrombocytopenia: A meta-analysis of randomized controlled trials

Review

作者: Pereira, Nivia Lavinia Chagas ; Oliveira Torres, Francisco Brenon de ; Santos, Letícia Oliveira Souza ; Saldanha, Artur ; Costa, Milton Vieira

BACKGROUND:

Spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors have shown clinical benefit in immune thrombocytopenia (ITP), but a comprehensive meta-analysis, including comparative efficacy and safety across agents, is still lacking.

OBJECTIVE:

This paper aims to evaluate the efficacy and safety of SYK inhibitors in adults with chronic primary ITP and explore potential differences across agents.

METHODS:

We systematically searched PubMed, Embase, and Cochrane for randomized controlled trials (RCTs). Risk ratios (RRs) with 95% confidence intervals (CIs) were pooled. The primary efficacy outcome was the stable response rate. Secondary endpoints included platelet count improvements and rescue therapy need. Safety outcomes included adverse events (AEs).

RESULTS:

Four RCTs (n = 372) were included, evaluating two SYK inhibitors: fostamatinib (3 studies: FIT-1, FIT-2, and Kuwana et al.) and sovlepenib (1 study: Hu et al.). SYK inhibitors significantly improved stable response versus placebo (RR 17.77; 95% CI 5.13-61.61; P < 0.00001), a large effect influenced by very low response rates in placebo groups. Overall response was also higher (RR 4.17; 95% CI 2.63-6.61; P < 0.0001). Among individuals with pronounced thrombocytopenia at baseline, SYK inhibitors increased platelet counts (≥30 × 10⁹/L and ≥20 × 10⁹/L) at weeks 12 and 24. While bleeding and severe AEs were similar between groups, SYK inhibitors reduced rescue treatment but increased AEs, particularly hypertension.

CONCLUSION:

SYK inhibitors may represent promising treatment options for chronic primary ITP; however, the small number of trials and limited head-to-head evidence warrant cautious interpretation, particularly regarding comparisons across agents.

2026-06-01·Lancet Rheumatology

Sex-specific autosomal susceptibility loci in systemic sclerosis: a genome-wide association study

Article

BACKGROUND:

Systemic sclerosis is an immune-mediated inflammatory disease with marked sex differences in prevalence and severity. Although genome-wide association studies (GWAS) have advanced the understanding of systemic sclerosis genetics, sex-aware approaches remain scarce. We aimed to address this gap by examining autosomal sex-specific genetic factors in systemic sclerosis.

METHODS:

Based on a chromosomal definition of sex, we conducted a sex-stratified autosomal meta-analysis of GWAS in systemic sclerosis. We retrieved patient-level and control data from a previous GWAS for systemic sclerosis and newly recruited participants from an international multicentre collaboration (data cutoff June 1, 2024). Adult patients (aged ≥18 years) were required to meet the 2013 American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism classification criteria or the criteria for early systemic sclerosis proposed by LeRoy and Medsger, 2001. Patients with systemic sclerosis were compared with healthy controls through sex-stratified analyses. Sex-specific loci were functionally annotated and a sex-differential expression analysis was performed to validate the findings. Additionally, we performed a drug repurposing analysis to explore the clinical implications of our findings. People with lived experience of systemic sclerosis were not involved in the study design or conduct.

FINDINGS:

After quality control filtering, we included 10 653 patients with systemic sclerosis (1556 male and 9097 female) and 18 043 controls (6990 male and 11 053 female). We identified eight sex-specific loci associated with systemic sclerosis: one novel male-specific locus (BCL11A odds ratio [OR] 1·32 [95% CI 1·20-1·45], p=8·39 × 10^-9), two novel female-specific loci (IRF4 OR 0·78 [0·71-0·85], p=2·36 × 10^-8RPL3-PDGFB OR 1·19 [1·12-1·26], p=3·18 × 10^-8), and five previously known loci now characterised as female-specific. Functional analyses implicated 39 candidate genes, of which five (IL12RB2, ARHGAP31, UBL7, CSK, and MPI) showed sex-differential expression in patients with systemic sclerosis. Two approved drugs, fostamatinib and dasatinib, were identified as potential repurposing candidates for systemic sclerosis sex-aware treatment.

INTERPRETATION:

We report the first evidence of sex-specific genetic architecture in systemic sclerosis. These findings offer insight into the molecular basis of sex differences in the disease, highlighting both IL12RB2 gene and interferon signalling. These results also support the development of sex-aware precision medicine approaches.

FUNDING:

Instituto de Salud Carlos III, EU's Seventh Framework Program, and European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations companies.

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项与福他替尼相关的新闻（医药）

2026-07-07

·生物通

综述：化脓性汗腺炎：流行病学、诊断、分子发病机制与治疗

化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）是一种慢性、致残性炎症性皮肤病，全球患病率约为0.3–1%，其特征为反复发作的结节、脓肿及窦道，最终进展为不可逆性组织纤维化。尽管该病显著损害患者生活质量，但其由急性炎症向慢性组织重塑转变的过程目前仍认识不足。皮肤病变常伴随多种共病。HS的发病机制复杂，涉及先天免疫细胞、辅助性T细胞1型/辅助性T细胞17型（Th1/Th17）反应以及B细胞相关机制，并由此导致伴隧道形成的不可逆性皮肤损伤。本综述整合了关于HS流行病学、临床特征以及驱动其发生与进展的分子机制的当前认识，重点关注脂肪组织的致病作用，尤其是脂肪因子（adipokines）在炎症和组织破坏中的作用。研究人员阐明了常与肥胖相关的全身代谢功能障碍如何与局部炎症协同，改变基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）之间的平衡，从而促成炎症与纤维化持续存在的恶性循环。此外，本文探讨了常规治疗与靶向治疗对阻断广谱或特异性炎症及纤维化通路、降低疾病活动度并恢复皮肤稳态的影响。反之，本文亦说明失调的代谢-炎症轴如何影响治疗结局，并强调脂肪组织微环境对常规及靶向治疗应答的调节作用。最后，本文讨论了以代谢健康与组织破坏之间相互作用为靶点，作为预防晚期疾病永久性皮肤损伤的一个有前景前沿方向，从而为更具个体化和更有效的干预策略提供可能。化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）是一种慢性、致残性炎症性皮肤病，全球患病率约为0.3–1%，其特征为反复发作的结节、脓肿及窦道，最终进展为不可逆性组织纤维化。尽管该病显著损害患者生活质量，但其由急性炎症向慢性组织重塑转变的过程目前仍认识不足。皮肤病变常伴随多种共病。HS的发病机制复杂，涉及先天免疫细胞、辅助性T细胞1型/辅助性T细胞17型（Th1/Th17）反应以及B细胞相关机制，并由此导致伴隧道形成的不可逆性皮肤损伤。本综述整合了关于HS流行病学、临床特征以及驱动其发生与进展的分子机制的当前认识，重点关注脂肪组织的致病作用，尤其是脂肪因子（adipokines）在炎症和组织破坏中的作用。研究人员阐明了常与肥胖相关的全身代谢功能障碍如何与局部炎症协同，改变基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）之间的平衡，从而促成炎症与纤维化持续存在的恶性循环。此外，本文探讨了常规治疗与靶向治疗对阻断广谱或特异性炎症及纤维化通路、降低疾病活动度并恢复皮肤稳态的影响。反之，本文亦说明失调的代谢-炎症轴如何影响治疗结局，并强调脂肪组织微环境对常规及靶向治疗应答的调节作用。最后，本文讨论了以代谢健康与组织破坏之间相互作用为靶点，作为预防晚期疾病永久性皮肤损伤的一个有前景前沿方向，从而为更具个体化和更有效的干预策略提供可能。Introduction本文首先将化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）界定为一种慢性、致残性、炎症性皮肤病，其典型表现为反复结节、脓肿与窦道形成，并最终导致不可逆组织纤维化。作者指出，HS具有显著的地域和人口学异质性，全球患病率估计约为1%，因此兼具重要公共卫生与社会经济意义。疾病多见于青年及中年成人，在欧美地区以女性为主，发病高峰集中于第2至第4个10年。文章进一步强调，HS病因具有多因素性质，涉及遗传易感性、吸烟等环境诱因以及代谢、心血管、肌肉骨骼、胃肠和情绪障碍等系统性共病。其中，肥胖是最常见共病，可作为全身炎症放大器，并通过脂肪因子（adipokines）参与炎症、代谢和免疫调控。作者认为，HS研究中的核心科学空白在于急性炎症如何转变为慢性不可逆组织重塑；而临床照护中的主要缺口则表现为诊断延迟与治疗滞后。文章提出，未来应加强生物标志物识别，并将代谢异常、“肠-皮轴”与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）/金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）轴整合入精准治疗框架。Epidemiology and clinical burden of HSGeographical heterogeneity of HS本节概述HS流行病学的显著地理异质性。文章指出，其全球患病率通常估计在0.3–1%之间，但不同研究中从0.001%到4%以上不等，差异主要来自研究方法和诊断标准的不同。荟萃分析提示汇总患病率约为0.99%。在部分地区，女性患病率明显高于男性，女男比约为3:1，且多在青年期发病。欧美研究持续显示女性优势，而东亚若干研究则报道男性占优，提示遗传背景或环境因素可能具有调节作用。美国数据进一步显示，黑人群体患病率高于白人与亚洲人群。作者强调，目前高质量流行病学资料主要来自欧洲和北美，非洲、拉丁美洲及亚洲部分地区仍相对缺乏可靠人群研究。地域差异除受社会经济因素、饮食、吸烟、伤口护理及体重管理影响外，也可能反映人群特异性的遗传结构及炎症暴露模式，提示未来需要将流行病学与分子分型相结合。Diagnosis, clinical features and disease severity assessment本节系统总结HS的诊断依据、临床表型与严重程度评估。作者指出，HS是一种以毛囊为中心的慢性复发性炎症性疾病，典型皮损包括深在性疼痛性结节、脓肿、引流性隧道（sinus tracts）及进行性瘢痕，主要累及间擦部位。诊断主要依据修订Dessau标准，包括典型皮损、特征性分布和复发病史三方面。原发皮损常为1–2 cm压痛性炎性结节，可被误认为疖肿；其后可进展为脓肿、引流窦道、墓碑样粉刺以及肥厚性瘢痕。病变分布具有显著间擦区偏好，常见于腋窝、腹股沟、会阴、肛周、臀部以及女性乳下和乳间皱襞。标准诊断阈值通常要求6个月内至少2次复发，或皮损持续存在且严重程度波动。严重度分层方面，Hurley分期仍为临床经典工具：I期表现为无隧道和瘢痕的复发结节/脓肿，II期表现为分散的复发脓肿伴早期窦道和瘢痕，III期则为弥漫性累及、相互连通的隧道、广泛瘢痕及慢性化脓。由于Hurley分期不利于动态疗效评估，国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System，IHS4）被广泛接受，其按照结节、脓肿与引流隧道加权计分，并常以IHS4-55、IHS4-75和IHS4-90作为临床研究终点。作者还指出，高频超声（high-frequency ultrasound，HFUS）正逐渐用于识别视觉检查难以发现的亚临床隧道和炎症活动。除皮损负担外，HS还严重损害生活质量，皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）与HS生活质量指数（Hidradenitis Suppurativa Quality of Life Index，HiSQOL）等患者报告结局（patient-reported outcome measures，PROMs）对疾病综合评估具有重要意义。Risk factors and systemic comorbidities本节强调HS的病因具有复杂多因素属性，涉及遗传易感性、环境和行为因素以及性别相关内分泌影响。女性患病率较高，且性激素可能影响疾病分布、进展及共病谱。文章指出，雄激素可促进皮脂腺和毛囊活性，诱导毛囊阻塞；女性患者常出现与月经周期相关的病情波动，男性则更易发生背部、项部等非典型重症累及。机械摩擦、压力与剪切力可在间擦区域触发毛囊破裂并扩展炎症。肥胖是最常见且最重要的独立危险因素之一，患病率可达50%–75%，不仅加剧炎症状态和毛囊阻塞，还通过增强Th17反应和中性粒细胞募集而促进免疫失调。显著减重或减重手术与病情改善相关。肥胖相关代谢综合征（MetS）、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化以及代谢相关脂肪性肝病均在HS中高发。文章还指出，HS与炎症性肠病（尤其Crohn病）、脊柱关节炎、多囊卵巢综合征（PCOS）、性功能障碍及部分眼部疾病存在共享炎症通路。长期慢性炎症还增加鳞状细胞癌和淋巴瘤风险。此外，抑郁、焦虑及其他精神障碍在HS患者中高发，心理-神经-内分泌失衡与肥胖、炎症及疾病恶化相互促进。因此，HS管理应从单纯皮肤中心模式转向多学科、预防性和全身炎症负荷控制模式。Pathogenesis of HS: the complexity of molecular and cellular dysregulations本部分从遗传、表观遗传、免疫与间质细胞互作等层面系统构建HS的分子发病框架，强调该病是由上游易感性到下游组织破坏逐步推进的时空性病理过程。Genetic architecture, inheritance and epigenetic rewiring: upstream drivers of cellular dysregulation作者指出，HS存在显著家族聚集性，约30%–40%患者有阳性家族史。少数家族性病例可见γ-分泌酶复合体（Gamma-secretase complex，GSC）相关基因致病变异，如Nicastrin（NCSTN）、PSENEN2、PSEN1、APH1A和APH1B，这些变异可导致单倍剂量不足并损害Notch信号通路。Notch通路对皮肤稳态、角质形成细胞分化、毛囊及附属器结构维持至关重要，其缺陷可造成毛囊外根鞘细胞命运异常，促进富角蛋白表皮囊肿形成，并加重Th17/调节性T细胞（Treg）失衡。不过，这类单基因常染色体显性遗传仅占极少数家族病例。更大比例HS遗传结构呈非孟德尔式，多由多基因风险与环境因素交互所致。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已提示SOX9、KLF5、HLA-DR、TNF-α、IL-23R和IL-12RB1等位点参与疾病易感性。除遗传外，吸烟和肥胖等还可通过DNA甲基化、染色质重塑等表观遗传机制诱导IL-17F、CXCL10等炎症基因持续激活，从而形成自我放大的促炎状态。The immune-stromal landscape of HS: orchestrating the transition from innate activation to tertiary lymphoid structures and irreversible tissue alterations本节围绕Hurley各阶段的免疫-基质演变展开。作者指出，HS病损皮肤具有异质性炎症浸润、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑和纤维化。Hurley I期代表疾病早期，毛囊阻塞及皮脂毛囊单位破裂使角蛋白、皮脂、毛发残片、微生物产物和细胞碎片释放入真皮，激活角质形成细胞、巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells，DCs）上的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）。这些细胞分泌IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-23、IL-36家族及CXCL1、CXCL8等，迅速募集中性粒细胞和单核细胞，并推动CD68+ M1型巨噬细胞主导的炎症放大。随后诱导Th1和Th17细胞扩增，分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ，形成前馈性炎症环路。该阶段脂肪组织亦参与致病，表现为瘦素（leptin）、内脂素（visfatin）和抵抗素（resistin）升高，而脂联素（adiponectin）下降，从而促进MMPs、TIMPs及促纤维化基因表达。尽管此时已有ECM扰动，但组织损伤尚可逆，尚未形成真正纤维化。Hurley II期标志疾病由急性炎症进入慢性自维持状态，出现反复结节、脓肿、早期窦道及瘢痕。持续存在的M1型巨噬细胞阻碍创面修复，同时CD163+、M2样巨噬细胞开始出现并参与ECM沉积与纤维化重塑。Th1/Th17相关细胞因子及IL-36家族持续活化，IL-17A与TNF-α协同上调CCL20和CXCL8。此期B细胞和浆细胞作用增强，病损内可见三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLSs），提示免疫反应由先天免疫主导转向有组织的适应性免疫。单细胞测序与空间转录组学进一步发现SFRP4+、CXCL13+等成纤维细胞亚群，其中CXCL13+细胞具有显著MMP表达，提示其直接参与组织破坏与重塑。Hippo通路活化、ACTA2与COL1A1等基因上调，推动成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，并促进窦道与早期纤维化形成。Hurley III期则表现为长期慢性炎症、脂肪细胞和成纤维细胞异常持续失衡及广泛纤维化扩展。扩大化的成纤维细胞群中Hippo通路进一步增强，导致胶原沉积过度和ECM刚度增加，并通过机械转导形成促纤维化正反馈。MMP驱动的基质重塑产生生物活性基质片段，又进一步放大炎症。免疫上，TLSs在窦道周围更为显著，B细胞向浆细胞分化后支持局部抗体生成和持续抗原呈递，使炎症难以消退。最终，HS III期形成炎症、组织破坏与纤维化相互促进的终末期微环境。Inflammation, tissue remodeling and fibrosis in HS pathogenesis: the complex role of MMPs and TIMPsDysregulation of MMP-2, ?8, and ?9 in HS: from localized matrix remodeling to systemic inflammatory and metabolic perturbations本节聚焦MMP-2、MMP-8和MMP-9在HS中的异常表达及功能意义。作者指出，MMPs是锌依赖性内肽酶家族，在ECM降解、细胞迁移、白细胞活化和炎症调节中发挥关键作用。HS病损中MMP-2、MMP-8、MMP-9均显著失调。MMP-2即明胶酶A（gelatinase A），主要由成纤维细胞和内皮细胞分泌，在HS病损角质形成细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、汗腺、毛囊外根鞘及窦道中表达升高，其活性与皮下隧道形成及真皮持续降解相关。反映其活性的ECM降解标志物如C1M和C4M在Hurley II–III期升高。MMP-8即胶原酶-2（collagenase-2），主要来源于中性粒细胞，可优先裂解I型和III型胶原，在HS皮损及血浆中高度上调，且与TNF-α水平和疾病严重度正相关；同时其血中水平与高密度脂蛋白（HDL）负相关、与抵抗素正相关，提示其既反映皮肤炎症，也可能关联系统代谢紊乱。MMP-9即明胶酶B（gelatinase B），主要降解IV型胶原，在HS病损及病灶周围皮肤中水平升高，活性形式尤其分布于真皮裂隙和组织重塑区域，主要来源于巨噬细胞与中性粒细胞。其相关标志物C3M和C4M亦与疾病严重度相关。文章还提出，高脂饮食导致肠道菌群失衡、短链脂肪酸产生菌减少以及高同型半胱氨酸血症，可能通过系统性炎症促进MMP-9上调，加剧结节和隧道形成。Differential functions of TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, and TIMP-4 in tissue homeostasis and maladaptive remodeling作者进一步讨论TIMPs在组织稳态和异常重塑中的差异化作用。TIMPs以1:1复合物形式抑制MMP蛋白水解活性，其与MMPs比例失衡是纤维化性疾病中胶原沉积和降解异常的核心机制。TIMP-1在系统性硬化症、肾纤维化及心脏纤维化中升高，通常被视为促纤维化分子。TIMP-2不仅抑制多种MMP，还可通过与膜型1-MMP（MT1-MMP）形成复合体促进pro-MMP-2活化，并可诱导肌成纤维细胞活化和胶原合成。与此相对，TIMP-3具有一定抗纤维化特性，可抑制ADAM17/TACE介导的TNF-α释放，并抑制ADAMTS4和ADAMTS5，从而间接限制TGF-β活化。TIMP-4则主要参与心脏和脑组织的ECM周转调控。作者特别指出，目前关于TIMPs在HS中的具体表达和功能资料仍明显不足，是后续研究的重要方向。Adipose tissue dysfunction in HSAdipokine signaling in HS: bridging the gap between systemic metabolic dysfunction and cutaneous inflammation本部分强调脂肪组织功能障碍在HS中的枢纽作用。作者认为，肥胖不仅是共病，更代表一种由脂肪组织肥大驱动的慢性低度炎症状态。脂肪组织不仅储能，还作为内分泌和免疫器官分泌多种脂肪因子，在健康状态下维持稳态，而在HS尤其是高体重指数患者中则发生明显失衡。瘦素、抵抗素和内脂素等促炎脂肪因子升高，脂联素下降。瘦素除调控食欲外，还可促进M1型巨噬细胞极化、树突状细胞迁移、Th1/Th17反应增强并抑制Treg。抵抗素与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及IL-23/Th17炎症相关。内脂素又名烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT），可激活NF-κB、p38和MEK1通路，诱导TNF-α、IL-1β和IL-6产生。脂联素则具有抗炎和胰岛素增敏作用，可抑制Th1/Th17分化并通过抑制RORγt发挥免疫调节功能。文章总结认为，HS患者血清中瘦素、抵抗素和内脂素升高而脂联素降低，构成连接全身代谢紊乱与局部皮肤炎症的关键分子桥梁。Adipokine-mediated ECM remodelling and fibrosis in HS本节进一步将脂肪因子与ECM重塑和纤维化联系起来。作者指出，瘦素可通过长型受体Ob-Rb激活JAK/STAT、MAPK/ERK、PI3K/AKT及Rho/ROCK等通路，上调TGF-β1、I型胶原、IL-1β、IL-6、CCL2及结缔组织生长因子（CTGF）等促纤维化分子，同时抑制MMP-1并上调TIMP-1，从而促进ECM蓄积和纤维化。脂联素则具有情境依赖性抗纤维化效应，可通过AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、SOCS-3及蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制瘦素介导的JAK2/STAT3激活，降低TIMP-1表达，恢复MMPs/TIMPs平衡，并在瘢痕疙瘩成纤维细胞中抑制TGF-β1诱导的胶原表达。抵抗素则可经JAK2/STAT3和JNK/c-Jun通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，并上调I型胶原、α-SMA和MMP-9。内脂素在肝纤维化和脂肪组织纤维化模型中也可促进αSMA、CTGF、TIMP-1、胶原和纤维连接蛋白表达。总体而言，作者认为，肥胖驱动的脂肪因子失衡可能通过作用于MMP/TIMP系统和ECM重塑推动HS皮损纤维化，但该机制仍需进一步实验证实。Potential implications of HS treatments on inflammation and tissue architecturePharmacological modulation of HS: from conventional antibiotics to precision biologic interventions本节综述HS现有治疗策略及其对炎症和组织结构的影响。常规治疗包括口服四环素类抗生素，尤其多西环素，适用于轻中度至部分重度患者；对伴窦道和瘢痕的进展期患者，克林霉素联合利福平常被采用。抗雄激素治疗如螺内酯对女性患者具有特殊价值，病灶内糖皮质激素注射如曲安奈德可迅速缓解疼痛和炎症。阿维A可用于难治性且无生育计划患者。作者指出，肥胖可能因药代动力学改变和系统性低度炎症而降低上述治疗效果。机制上，抗生素不仅具有抗菌作用，还可抑制MMPs、减少中性粒细胞趋化并下调CXCL-8、TNF-α和IL-1β。糖皮质激素可抑制I型和III型胶原及糖胺聚糖生成，并干扰TGF-β信号。针对伴胰岛素抵抗患者，二甲双胍被视为辅助选择，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）因同时改善代谢和炎症而成为研究热点，可抑制IL-23、IL-17和IL-22并促进角质形成细胞迁移。靶向治疗方面，抗TNF-α生物制剂阿达木单抗（Adalimumab）和英夫利昔单抗（Infliximab）可抑制HS病损中高度上调的TNF-α，从而减少急慢性炎症，预防新窦道和桥状瘢痕形成。文中总结的临床研究显示，英夫利昔单抗总体应答率较高，阿达木单抗在PIONEER试验中亦获得较明确疗效，但高BMI患者疗效较差。分子层面，阿达木单抗可降低MMP-1、MMP-9、IL-6和超敏C反应蛋白（hsCRP），并在应答者中提高MMP-13和TIMP-2。新近获批的抗IL-17治疗如司库奇尤单抗（Secukinumab）和比美木单抗（Bimekizumab）通过阻断IL-17A和/或IL-17F减少角质形成细胞异常增殖、中性粒细胞募集和慢性炎症，但其对ECM重塑和纤维化的直接影响仍缺乏分子证据。抗IL-23药物古塞奇尤单抗（Guselkumab）在部分伴银屑病或Crohn病患者中可能具有益处。对于不可逆结构性后遗症，如上皮化窦道和肥厚性瘢痕，手术仍是最终治疗方式，包括局限病灶的去顶术和广泛病灶的根治性切除。Clinical trials for HS treatment: next-generation antibodies and intracellular signaling inhibitors本节聚焦在研疗法。作者指出，随着对HS免疫病理认识加深，治疗开发正在从单一细胞因子阻断拓展至小型蛋白、纳米抗体和细胞内信号抑制剂。针对IL-17轴，Izokibep、Sonelokimab和Brivekimig等新一代分子正进入后期临床研究，目标是改善在纤维化、富隧道病灶中的药物渗透和疗效。细胞内通路方面，JAK/STAT已成为重要靶点。Povorcitinib和Upadacitinib等JAK1抑制剂在中重度HS中显示出减少炎性皮损、缓解疼痛并可能限制炎症驱动纤维化的潜力；外用Ruxolitinib乳膏则面向Hurley I–II期患者。作者认为，JAK/STAT既参与炎症因子信号转导，又是瘦素介导纤维化的关键节点，因此可能同时作用于炎症与纤维化。另一方面，B细胞在慢性隧道中的作用使Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）和脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）抑制成为新方向。Remibrutinib和Fostamatinib等药物提示，通过干预B细胞相关及NF-κB、MAPK、JAK/STAT交叉网络，可能减轻炎症并调控纤维化相关成纤维细胞程序。作者总结认为，HS存在明显的炎症与纤维化内型异质性，未来试验设计需纳入肥胖状态、隧道负担和组织重塑特征，以提高治疗精准性。Discussion and future directions在讨论部分，作者将HS定位为一种超越单纯毛囊阻塞概念的进展性多系统炎症性疾病，其核心病理在于异常ECM重塑-纤维化轴，而脂肪因子失衡则连接了肥胖相关全身炎症与局部皮肤破坏。MMPs/TIMPs失衡既是慢性炎症结果，又反过来维持疾病状态。作者指出，当前临床管理仍面临诊断延迟、治疗滞后及生物制剂40%–50%不应答率等问题，因此亟需建立稳健的遗传与蛋白质组学标志物体系，用于早期鉴别诊断和疗效预测。文中提及药物基因组学GWAS已在阿达木单抗应答中发现BCL2相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）信号，提示凋亡调控可能影响疗效。未来研究还应阐明不同MMP和TIMP亚型在不同疾病阶段的功能双重性，并将“肠-皮轴”、饮食、微生物组与代谢因素纳入HS机制和治疗研究。作者最终倡导从“单靶点”模式转向网络生物学框架，联合干预TNF-α、IL-1β等炎症警报素、ECM重塑/纤维化失衡以及代谢异常，并同时重视心理负担、社会功能受损及生活方式改变的可持续性，以实现真正个体化的长期疾病控制。

2026-07-02

·生物通

综述：人工智能用于药物重定位的叙述性综述：来自COVID

药物重定位（Drug Repurposing）是一种成本效益高且时效性强的策略，旨在为已上市药物挖掘新的治疗用途。近年来，人工智能（Artificial Intelligence, AI）领域的进展——包括机器学习（Machine Learning, ML）、深度学习（Deep Learning, DL）、知识图谱（Knowledge Graphs, KGs）和自然语言处理（Natural Language Processing, NLP）——通过将药物-疾病关联的自动化发现变为现实，彻底革新了这一领域。本综述探讨了人工智能在药物重定位中的作用，并从两个关键应用领域——新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）与肿瘤学（Oncology）中汲取洞见。研究人员梳理了当前人工智能驱动药物重定位的发展趋势、方法学框架和技术创新，同时分析了其面临的挑战及新兴的未来方向。本文的研究结果强调了人工智能在生物医学研究中变革性的潜力，并为其持续融入制药管线提供了充分依据。1 引言传统药物开发流程以周期漫长、成本高昂和风险密集著称，平均将一款新药推向市场需要十余年时间，耗资超过10亿美元。药物重定位（又称药物再定位）通过为安全性特征明确的现有药物识别新的治疗用途，提供了一种务实的替代方案，能够显著缩短开发周期并降低成本，规避早期毒性和药代动力学测试环节。人工智能已成为药物重定位领域的变革性力量，推动该领域从偶然发现转向系统性、数据驱动的探索。机器学习、深度学习、自然语言处理、知识图谱和图神经网络（Graph Neural Networks, GNNs）等技术，能够整合并分析基因组学、蛋白质组学、电子健康记录（Electronic Health Records, EHRs）和科学文献等海量生物医学数据集，揭示隐藏的药物-疾病关联，预测药物-靶点相互作用，并对候选药物进行优先级排序以供实验验证。COVID-19大流行的紧迫性加速了人工智能在药物重定位中的应用：例如BenevolentAI采用基于知识图谱的方法识别出巴瑞替尼（Baricitinib）作为COVID-19潜在治疗药物，推动了其快速临床评估和监管授权；表征学习模型则通过分析真实世界患者数据生成的嵌入，证明了映射疾病-药物关系的能力。人工智能驱动的药物重定位不仅限于传染病领域，在肿瘤学中，人工智能模型已用于基于多组学数据将现有药物匹配至特定癌症亚型，支撑精准医疗策略；图神经网络通过建模复杂生物网络并预测多药联用效应，在识别多靶点候选药物方面展现出应用价值。尽管前景广阔，该领域仍面临数据质量与标准化不足、模型可解释性与机制合理性欠缺、全生命周期监管障碍，以及数据隐私和算法偏见等伦理问题。2020至2025年间，人工智能与高通量实验平台、预测性安全性分析和精选生物医学数据库的融合持续加速该领域的创新。本综述聚焦COVID-19与肿瘤学两大领域，通过梳理方法学框架、性能指标和真实世界案例，阐明人工智能重塑药物研究的 impact 与未来潜力，重点关注大语言模型与多模态学习的结合，以及负责任应用所需的验证、安全性和监管防护机制。 1.1 综述方法与文献筛选本叙述性综述覆盖2020至2025年发表的人工智能用于药物重定位的研究，侧重COVID-19与肿瘤学应用。研究人员通过检索PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等主要生物医学与多学科数据库，并筛查高被引综述和原始研究的参考文献列表识别相关文献；同时纳入预印本平台（如arXiv和medRxiv）文献以提供新兴方法背景，但明确区分其与同行评审证据。检索词组合了“药物重定位”相关术语与“机器学习”“深度学习”“图神经网络”“知识图谱”“自然语言处理”“大语言模型”等AI方法术语。纳入标准为：(i) 应用AI/ML/DL/KG/NLP方法识别、优先级排序或机制解释重定位候选药物；(ii) 报告足够方法学细节以理解输入、输出和验证过程。排除标准包括：超出2020–2025年时间窗、不聚焦重定位（仅关注从头药物发现）、或仅提供推测性主张而无方法学描述或支持证据的研究。 1.2 人工智能方法学与性能评估 2020至2025年间，用于药物重定位的AI方法学趋于成熟并形成多元技术体系，各类技术常组合为混合工作流。 1.2.1 核心AI方法学机器学习包含随机森林（Random Forests, RF）、支持向量机（Support Vector Machines, SVMs）和梯度提升树（如XGBoost）等传统算法，擅长处理结构化数据，例如定量构效关系（Quantitative Structure–Activity Relationship, QSAR）模型可从分子指纹和理化特征中学习，映射至效力、选择性、毒性及吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion, ADME）属性或药物副作用谱。这类模型因相对可解释性且在中小规模数据集上表现良好而被广泛采用：例如决策树回归模型被用于针对COVID-19主蛋白酶（3CLpro）的先导化合物优先级排序，随机森林模型助力鉴定癌症中SYK激酶抑制剂，结合XGBoost的选择性清洗算法通过提升生物活性数据质量显著提高了MDM2-p53轴抑制剂的预测准确性。机器学习管道在药物反应预测和重定位中日益依赖推荐式学习和特征工程以支持精准肿瘤学，且在生物医学数据集不完整时仍能保持较好性能，前提是显式处理缺失值（如插补、缺失指示符或稳健的基于树的模型）；但需注意非随机缺失可能引入混杂偏倚，因此敏感性检查和外部验证不可或缺。深度学习利用多层神经网络建模数据中复杂的非线性模式，其中图神经网络（专为学习图结构数据设计的神经网络，将实体表示为节点、关系表示为边）和Transformer已成为主流。在药物重定位中，图神经网络尤为适用，因为分子、蛋白互作网络和药物-疾病关联均可自然表示为图结构：例如“eVir”平台使用孪生神经网络（共享权重的双子网络，学习两个输入间的相似性/距离函数）基于图嵌入筛选COVID-19抗病毒药物，深度自编码器集成模型识别出同时阻断三个促血管生成癌症靶点的药物。深度学习还支撑针对SARS-CoV-2蛋白（如Mpro）的大规模配体虚拟筛选和结构引导优先级排序，实现从晶体结构到排序候选物的快速分流。除小分子外，深度学习加速了全新设计化合物的适应症映射（如halicin），并在从头设计和重定位流程中持续刷新性能基准。与机器学习类似，这类模型通常需要更大规模的标注数据集（或充分的预训练）、精细的超参数选择，以及GPU加速的训练和推理，因此严格的策展和基准测试至关重要；实践中由于搜索空间过大且计算成本高，通常仅调整学习率、批量大小、网络深度、Dropout或正则化强度等有限的关键超参数，通过网格搜索、随机搜索或贝叶斯优化实现，这构成了性能提升与计算成本、跨场景可重复性及过拟合风险之间的实际权衡。网络药理学（Network Pharmacology）建模药物、蛋白靶点和疾病通路在生物网络内的复杂互作，特别适用于阐明多药理学和系统水平效应，能够发现单靶点筛选无法获得的重定位假设：例如通过分析对PI3K-AKT通路的影响，将fostamatinib重定位用于急性髓系白血病；发现抗精神病药物阿立哌唑可通过调节EGFR/PI3K/AKT轴逆转子宫内膜癌激素治疗耐药性。现代网络药理学常与知识图谱构建和嵌入重叠，并受益于表征学习以捕捉高阶互作，近期专利和平台明确将大型药物-疾病-靶点图作为AI预测的基础步骤。知识图谱是生物医学知识的大规模结构化表征，整合DrugBank、OMIM、EHR衍生表型和科学文献等来源的异构数据，形成药物、基因、疾病等实体及其关系的网络。AI算法通过遍历或嵌入这些图谱推断新关联，有效生成重定位假设：BenevolentAI的知识图谱即通过关联AAK1抑制与病毒内吞通路，识别出巴瑞替尼用于COVID-19的潜力；DRKG、CoV-KGE等COVID时期知识图谱及因果多模态图谱证明，精选的可计算知识能加速适应症发现；RepurposeDB等平台也将知识图谱作为假设生成和优先级排序的核心引擎。方法学整合是当前实践趋势：高性能工作流常融合多种方法，例如将知识图谱衍生的嵌入输入图神经网络或受网络水平机制假设约束的结构感知深度学习模型，同时大语言模型（Large Language Models, LLMs）日益辅助文献挖掘、假设构建和方案起草。此外，化学、蛋白质和生物医学文本的基础模型（Foundation Models）已开始用于少样本适应症排序和证据合成，通过与精选知识图谱的检索配对，在任务特异性标注数据有限时支撑重定位决策。 1.2.2 性能指标人工智能的整合已在关键绩效指标上带来可量化的提升，超越简单虚拟筛选或对接等传统计算方法。现代AI模型在回顾性任务中常实现强劲预测性能，R2、AUROC和分类准确率等指标常超过80%–90%，在控制数据质量和划分方式的前提下，直接比较较经典基线提升5–15个百分点；领域评估标准也正走向成熟，采用富集导向指标（如BEDROC、早期精确率、PR-AUC）和时间感知/适应症感知划分，以更好反映实际效用并减少数据泄漏。速度层面，GPU加速推理和批量筛选可在数小时至数天内完成数千至数万化合物的通量，远快于串行对接/模拟流程的数周或数月；针对SARS-CoV-2 Mpro等靶点的结构感知深度学习即为典型，实现从晶体结构到大规模优先级化学型的快速分流。成本节约和漏斗效率源于AI通过提高上游精度降低湿实验前的假阳性负担：报告显示在特定项目中，策展与建模的有效结合可使后续验证体量降低70%–97%；投资组合层面，系统综述和行业分析师指出，AI赋能的重定位可降低整体研发支出（如40%–60%），并将从假设到验证命中的周期压缩至12个月以内，具体幅度取决于数据资产、自动化水平和检测能力。公共数据集和基准（如Therapeutics Data Commons, TDC）和精选图/化学信息学语料库为任务标准化和可复现比较提供了关键支撑。同时需注意，报告的性能增益高度依赖数据集质量、终点定义、验证策略、对照选择和设计类型，因此需谨慎解读，跨研究比较并非总是直接等价。 1.3 案例分析 1.3.1 COVID-19案例洞见大流行为AI驱动重定位提供了全球实时测试场景，三类互补路径涌现：一是通过网络/知识图谱工作流映射宿主-病毒生物学以提名可操作节点和已上市药物；二是基于晶体结构（如Mpro）的结构感知深度学习/虚拟筛选；三是基于真实世界和多组学数据的表征学习以对候选物进行后续排序。这些方法将假设生成和分流周期从数月压缩至数周，同时在可能的情况下保留机制可见性。典型案例包括：巴瑞替尼通过知识图谱推理和图嵌入（Node2Vec）关联JAK/AAK1抑制与病毒内吞及炎症信号，支撑快速临床评估，最终获FDA批准用于住院COVID-19患者；瑞德西韦作为基准阳性对照，被eVir平台的孪生神经网络在图嵌入分析中优先排序，并提名出模型中表现更优的口服候选物；地塞米松通过自动化文献文本挖掘和基于规则的布尔网络建模，频繁被列为最优抗炎联合方案的锚定药物，与后续临床实践一致；托珠单抗通过可执行宿主-病毒逻辑网络模型，预测IL-6阻断与皮质类固醇联用效果最佳，与后续治疗策略吻合；羟氯喹通过集成对接、分子动力学和梯度提升回归器，提供ACE2结合差异的立体化学解释，为冲突性临床试验结果提供语境；药物组合安全性则通过XGBoost分析离子通道数据绘制尖端扭转型室速风险图谱，指导联合用药的心电图监测策略。COVID-19经验表明，AI不仅能生成新颖且临床成功的假设（巴瑞替尼），还可提供机制解释（羟氯喹）、预测最优联合方案（托珠单抗）并指导重定位药物的安全性监测，体现了网络医学、结构导向深度学习和表征学习融合为端到端应急管道的可行性。 1.3.2 肿瘤学案例洞见在肿瘤学中，人工智能日益通过基于多组学和临床数据，将现有药物匹配至特定癌症类型、分子亚型和患者水平特征，支撑精准医疗。代表性案例显示：急性髓系白血病中，转录组特征反转（连接映射）+机器学习优先级排序，提名伊曲康唑、硫利达嗪等候选物，预测其可逆转疾病特征并调节致癌通路；乳腺癌亚型分层中，多组学整合+监督学习+通路感知特征选择，提名二甲双胍、双硫仑等候选物，整合基因组和转录组信号识别亚型特异性脆弱点；胶质母细胞瘤中，知识图谱/网络药理学结合机制路径评分，提名甲苯达唑、氯丙嗪等候选物，通过靶向互连信号节点支持机制假设；结直肠癌中，基于细胞系筛选数据的推荐系统式药物反应预测，提名金诺芬、氯硝柳胺等候选物，通过学习大规模筛选panel的反应模式排序候选物并提出敏感性生物标志物；多癌种联合治疗中，图神经网络用于药物协同和多药理学感知的联合设计，提名与标准治疗联用的重定位药物，优先选择预测疗效改善且安全性可控的组合；患者来源类器官验证（精准肿瘤学）中，患者水平多组学+预测建模+类器官反应验证，为特定分子谱患者定制候选药物，桥接计算预测与功能检测。这些案例凸显了多组学数据与复杂机器学习模型整合以创建预测生物标志物的趋势，涵盖网络药理学和知识图谱嵌入用于机制重定位、推荐系统用于药物反应预测、图神经网络用于联合设计和多药理学感知优先级排序等方法学路径；患者来源类器官作为验证平台的发展尤为关键，帮助弥合计算预测与个性化临床行动之间的鸿沟，实现更快的机制锚定迭代循环。此外，数据增强和合成数据生成在肿瘤学重定位中日益被探索以应对小队列和罕见亚型，但需注意增强可能放大偏倚或引入分布偏移，最佳实践是将增强限于训练阶段，在未触及的外部队列上评估，并报告增强选择的敏感性分析以证明稳健性。 2 格局、挑战与局限性尽管进展显著，AI在药物重定位中的广泛应用仍面临系统性障碍，核心张力之一是可重复性：商业平台可能依赖专有数据集和封闭模型，限制独立基准测试、详细误差分析和透明验证，延缓社区学习并阻碍与开放基线的比较，因此需要共享基准、清晰报告和外部验证。 2.1 整体格局商业与学术平台构成生态系统：包括CANDO、RepurposeDB等开放获取学术工具，以及BenevolentAI、Recursion等复杂商业平台；欧洲REMEDi4ALL等新型元平台旨在协调端到端重定位工作流和共享服务（临床、监管、IP和资金路径）。AI驱动重定位工具市场2024年估值约12亿美元且持续增长，反映制药研发向数据驱动组合管理和AI优先分流的战略转变；这一势头同时体现于融合深度学习和知识图谱的AI发现平台专利激增，以及AI设计/发现项目进入早期临床试验等公共里程碑，标志着产业成熟度提升。监管姿态同步演进：FDA和EMA均强调数据质量、人工监督、透明度、生命周期风险管理和清晰文档，当AI参与生物医学决策时需明确记录；监管机构对AI支持的证据流接受度日益提高，申办方已报告在开发管线全流程中纳入AI模块，但监管不确定性仍存，尤其针对动态或持续学习系统的验证。FDA和EMA的侧重点存在差异：FDA更侧重从总产品生命周期视角构建AI监督，强调版本控制、变更管理和随时间演变系统的可提交文档；EMA则采取更广泛的药品生命周期视角，相对更强调治理、科学有效性、伦理使用，以及AI在发现、开发、监管和上市后活动的整合。因此当前最佳实践是为给定提交“锁定”算法版本，并提供详细的模型检查文件，包括数据谱系、训练流程、版本、性能和监控，以确保透明度和可重复性。针对AI驱动药物开发，目标多管辖区的申办方不应假设完全监管等效，全球相关证据包需同时包含技术可追溯性和更广泛的治理论证。科学机器学习（Scientific Machine Learning, SciML）通过嵌入机制先验和约束（如物理化学、动力学模型、通路结构）至学习目标，为可信重定位提供额外路径，通过限制预测至生物合理区间，可提升数据集偏移下的泛化能力，并使模型输出更易于转化决策解释，尤其当与知识图谱溯源和正交模拟配对时。学术环境贡献了许多方法学创新，但也面临独特约束：相比产业界，学术团队更依赖开源软件、公共数据集、共享计算基础设施和短期资助，这可能限制其获取大型专有数据集、高端GPU资源、长期软件维护和广泛实验验证的能力，导致学术研究可能在方法学新颖性上表现出色，但在可扩展性、与封闭工业系统的基准比较或概念验证之外的转化方面仍面临挑战，理解这些结构性差异对于解释学术与商业平台间的表观性能差距至关重要。 2.2 关键挑战数据质量与标准化仍是决定性因素，“垃圾进、垃圾出”原则依然成立：性能受限于多组学、化学、临床和文献数据的完整性、协调性和可及性，批次效应、检测漂移和异质性策展可能夸大表观指标并损害外部有效性。社区基准（如TDC）和精选图/化学信息学语料库正通过标准任务、防泄漏划分（支架/时间划分）和更清晰的文档提升可比性，但跨模态和终点的广泛变异性依然存在。可解释性与信任受复杂深度学习系统“黑箱”特性影响，阻碍临床采纳：临床医生和监管机构通常需要决策的机制合理性，因此可解释AI、通路/网络水平理据，以及与基于物理的模拟和知识图谱推理的三角验证变得重要。新兴实践包括注意力/归因图、反事实解释、图神经网络的子图解释，以及将预测关联至生物医学证据的可追溯知识图谱路径。验证与“虚假理论关联”问题凸显：计算结果是假设而非结论，eVir研究从计算预测到体外（细胞水平）和体内（动物水平）验证的完整管道仍相对少见；若无严格的分阶段实验确认（正交检测、剂量-反应、安全性/ADME筛选），AI可能产生看似合理但最终错误的线索。早期整合预测毒性/药物相互作用模型和多重用药图谱，有助于在昂贵湿实验步骤前淘汰不安全假设。基础设施与人才需求源于前沿AI通常需要GPU中心计算、模型运维（MLOps）用于版本控制和监控，以及横跨机器学习、化学信息学和转化生物学的稀缺技能，这扩大了AI先行者与遗留基础设施机构之间的差距，提升了平台化和共享评估资产的重要性。经济与IP壁垒体现在：如大流行期间所见，重定位非专利药物可能面临激励不确定性（排他性有限、组合/生物标志物IP分散），即使科学依据充分也可能阻碍投资；战略利用监管路径、数据排他性、组合IP和伴随诊断，结合AI分流的组合水平证据，可部分缓解这些摩擦。治理与监管要求除模型性能外，申办方必须管理模型风险、数据集偏移、漂移监测、更新流程和人在回路审查；当前FDA/EMA沟通强调文档、变更控制和上市后监测，知识图谱/大语言模型/图神经网络组件应可版本化和审计，并明确研究用途与决策支持用途的边界；临床转化需将AI输出与研究终点对齐，构建适合目的的证据包，并尽早与监管机构互动。 3 未来展望（2025–2030）基础模型融合预计将成为趋势：未来五年，跨化学、蛋白质组学、功能基因组学和临床文本训练的大规模基础模型有望突破狭窄任务限制，涵盖蛋白质语言模型、分子-蛋白质共嵌入和多模态大语言模型，可能日益支撑“零样本”或“少样本”适应症排序和候选分流，潜在缩短早期假设生成和优先级排序的部分环节，但其加速程度将取决于数据质量、任务复杂度、验证要求和与实验工作流的整合程度。实践中预期将形成混合技术栈：以知识图谱/图神经网络骨干支撑结构和因果关系，由基础模型处理文献合成、假设起草和方案生成。监管框架将逐步成熟：监管指南可能围绕药品中AI/ML的生命周期控制结晶，镜像SaMD（Software as a Medical Device）“总产品生命周期”范式，并与FDA和EMA近期关于文档、变更控制和人工监督的方向保持一致；申办方应规划模型版本“锁定”、与临床意义终点绑定的证据包、可审计的数据谱系，以及对持续学习组件的漂移监测。闭环自动化系统将加速发展：AI与实验室的整合使模型提出的假设可由机器人平台执行，将高内涵检测和组学数据反馈至模型以实现主动学习，此类闭环管道已在近期知识产权和平台公告中初现端倪，有望提高命中质量、缩短迭代时间并标准化验证，AI优先发现管道和早期阶段进入的产业范例可提供操作模板。安全内嵌与联合推理将取得进展：下一代工作流将把预测安全性（毒性、药物相互作用、尖端扭转型室速风险）和多药理学建模前置，更早筛除不安全假设并指导剂量/序列设计；基于图的协同预测器和推荐系统将日益提出合理联合方案和标签扩展，尤其在肿瘤学和免疫学领域。知识图谱与真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）仍将处于核心地位：生物医学知识图谱作为跨模态的连接组织，链接来自文献、实验和临床的证据轨迹；知识图谱嵌入结合因果注释将提升机制可解释性和外部有效性；TDC等基准将持续推高可重复性门槛（防泄漏划分、时间支架、临床对齐指标）。经济、IP与市场轨迹显示：随着平台成本下降和自动化提升，AI驱动重定位将成为组合策略的主流经济驱动力，降低单项目支出，通过生物标志物定义人群和联合用药延长专利生命周期，并扩大罕见病和儿科适应症的激励；市场预测已预期专用工具细分领域将增长三倍至2034年超40亿美元，得到生成/图技术栈企业采纳和更广泛生态系统势头的支撑；战略利用监管/数据排他性和伴随诊断可进一步改善非专利资产的激励。前沿方向包括量子计算与高保真模拟：尽管尚处早期，量子计算与高保真物理/ML混合方法的联合进展可能解锁更难靶向的靶点和构象问题，改善针对挑战性适应症的“可解释性-可操作性”循环。 4 结论 2020至2025年是药物重定位演进的关键时代，人工智能从根本上将该领域从偶发的、机会性的发现转变为结构化的、数据驱动的和证据整合的工作流。COVID-19大流行期间AI的快速部署生动体现了这一转变：知识图谱和深度学习模型加速了巴瑞替尼等候选物的识别，将假设生成到临床验证和监管批准的周期大幅压缩。同样在肿瘤学中，AI整合多组学数据与图神经网络和机器学习，实现了精准重定位，将现有药物匹配至特定癌症亚型和患者特征，如fostamatinib用于急性髓系白血病等案例所示。这些进展不仅将开发时间从十余年缩短至数月，还在定向项目中削减40%–60%的成本，通过药物-靶点相互作用的预测建模降低不确定性，并通过可解释的网络药理学和嵌入技术增强机制洞见。展望未来，AI在药物重定位中的应用前景广阔，新兴技术有望放大其在整个制药生命周期的影响力：基础模型通过在涵盖基因组学、蛋白质组学、化学和临床记录的海量多模态数据集上预训练，将促进“零样本”和“少样本”预测，无需大量重新训练即可实现快速适应症排序和候选优先级排序。闭环自动化系统将AI与机器人高通量平台整合，创建迭代循环，使计算假设在湿实验室环境中快速测试，通过主动学习优化模型，加速从硅基到床旁的验证。此外，FDA和EMA等机构的监管框架成熟将提供更清晰的指南，强调锁定算法版本、审计追踪和在回路人工监督，确保AI支持提交的安全性和可重复性。然而，释放这一潜力需要有意识和持续的努力应对持续存在的挑战：通过标准化基准和协调的多源语料库投资于数据质量，以减轻偏倚并提升泛化能力；采用透明验证协议，纳入支架感知划分和正交实验检测，成为弥合计算预测与现实世界疗效差距的标准，避免“虚假理论关联”；将安全内嵌原则作为设计核心，早期整合毒性、药物相互作用和多药理学评估，以预防下游失败并赢得临床医生和监管机构的信任；以数据隐私、算法公平性和AI工具公平可及为核心的伦理考量应贯穿开发全程，防止生物医学创新中的差距扩大。最终，通过优先考虑这些要素，AI驱动的药物重定位可发展为制药研发的基石——一种可靠的一线策略，不仅重振现有治疗武器库，还为未满足需求的疾病提供公平获取新疗法的途径。这种整合有望构建一个更敏捷、高效和以患者为中心的药物开发生态系统，其中AI作为协作的力量倍增器，赋能研究人员以前所未有的速度和精度应对复杂的健康挑战。

2026-06-11

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综述：细胞外囊泡作为ARDS肺内皮功能障碍的驱动因素：机制与治疗机遇

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种复杂的、危及生命的疾病，可由直接肺部损伤（如肺炎和误吸）以及间接肺外原因（包括脓毒症和创伤）引发。ARDS发病机制的一个关键驱动因素是肺内皮屏障的破坏。在过去的几十年里，广泛的研究已经阐明了在ARDS期间发生的急性肺损伤（ALI）病理生理过程中内皮细胞（EC）功能障碍的众多机制。研究人员已鉴定出一系列EC调节因子，以及旨在恢复EC完整性的治疗策略。最近，细胞外囊泡（EVs）已成为ARDS发病机制中的关键介质，作为内皮功能的有效调节因子。EVs源于肺部局部或远处组织，可到达肺血管系统，在那里它们放大炎症信号并破坏EC屏障完整性，从而加剧损伤和疾病严重程度。本综述总结了关于来自不同细胞、组织和器官来源的EVs如何导致ALI病理生理学中内皮功能障碍的最新进展。它还探讨了新兴的针对内皮的ARDS治疗方法，涵盖临床前和临床阶段，这些方法可能对抗EV介导的致病机制，并强调了仍有待解决的关键空白。**1 Introduction** 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种以严重呼吸窘迫、广泛肺部炎症和血氧饱和度降低为特征的临床状况，其发病机制涉及急性肺损伤（ALI）过程，主要由肺泡-毛细血管屏障破坏、中性粒细胞过度浸润和炎性介质释放驱动，最终导致肺水肿。肺内皮屏障是损伤的核心部位，其破坏导致对富含蛋白质的液体通透性增加和炎性细胞过度募集。肺内皮细胞（ECs）具有维持血管完整性、调节液体交换和参与免疫反应等多种功能。在ALI中，ECs被外部刺激（如细菌、病毒或酸）及内部介质（如活性氧（ROS）、凝血酶和细胞因子）驱动进入促炎状态，表现为黏附分子（VCAM-1、ICAM-1和选择素）上调、NF-κB信号激活、氧化应激及促炎细胞因子（如IL-6、IL-8、IL-1β）分泌增强。ALI损伤还触发增加内皮通透性的信号级联反应，通过细胞骨架重组和细胞间连接破坏导致屏障破坏。此外，ECs经历多种形式的程序性和非程序性死亡，进一步损害屏障完整性。细胞外囊泡（EVs）已成为介导细胞间通讯和器官间通讯的重要介质，越来越多的证据表明它们在ALI期间驱动肺内皮功能障碍。**2 EVs and Their Role in Endothelial Dysfunction in ALI/ARDS** EVs是由几乎所有细胞类型在生理条件及细胞激活或死亡时释放的脂质双层颗粒，根据大小分为小EVs（<200nm）和大EVs（>200nm）。早期研究按生物起源分类，外泌体属于小EV类别，由多囊泡体（MVBs）与质膜融合释放；微囊泡则直接从质膜出芽。国际细胞外囊泡学会（ISEV）建议使用通用术语“EVs”，除非特定EV群体被严格分离和表征。EVs携带多种货物，包括蛋白质、脂质、RNA（mRNA和miRNA）、DNA甚至线粒体等细胞器，通过自分泌、旁分泌或内分泌/外分泌方式将分子货物转移至靶细胞，介导细胞间和器官间通讯。实验和临床研究表明，EV产生在ALI/ARDS及相关条件中发生改变，来自不同细胞来源和组织的EVs参与肺损伤。由于肺内皮具有战略位置并与循环细胞持续相互作用，它是EV介导效应的首要靶点。**2.1 Lung Endothelial-Derived EVs** 肺血管内皮在损伤性刺激（包括细菌产物、机械牵张和细胞因子）下产生具有促炎特性的EVs。研究表明，EC（HUVEC）来源的EVs通过递送卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）激活受体ECs中的TLR4/JAK3/STAT3/IRF-1信号通路，促进ALI。TNF-α刺激的HUVEC产生的EC-EVs通过携带c-Src破坏内皮细胞间连接，增加通透性。脂多糖（LPS）处理的EC来源的EVs通过转移miR-23b靶向ZO-1，增加体外和体内内皮通透性。EC来源的EVs还可通过间接机制促进屏障破坏，例如富含核转运蛋白亚基β-1（KPNB1）的EVs刺激中性粒细胞上调中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），导致中性粒细胞反向跨内皮迁移，这些激活的中性粒细胞通过NE降解EC连接处的连接黏附分子-C（JAM-C），加重肺损伤。**2.2 Lung Epithelial-Derived EVs** 肺泡上皮细胞在ALI发病机制中起关键作用，感染性和非感染性刺激均可触发具有独特分子货物的上皮EV释放。高氧条件下，肺上皮EVs富含caspase-3，通过ROCK-1信号激活巨噬细胞炎症反应。LPS刺激后，大鼠肺泡上皮细胞来源的EVs携带miR-92a-3p，激活体外和体内巨噬细胞中的NF-κB信号，促进ALI。此外，肺泡上皮细胞暴露于肺炎链球菌的毒力因子肺炎球菌溶血素后，释放富含炎性线粒体成分的EVs，这些EVs被中性粒细胞摄取并调控其功能，同时可能靶向肺内皮，促进血管通透性增加和炎症。来自不同来源（包括肺泡上皮细胞）的富含线粒体成分的EVs可能作为肺内皮炎症和血管功能障碍的重要介质。**2.3 Immune Cell-Derived EVs** 单核细胞是导致肺EC功能障碍的重要EV来源。LPS处理的THP-1细胞释放携带活性caspase-1和gasdermin D的EVs，被肺微血管EC摄取后导致凋亡，且脓毒症合并ARDS患者中这类EVs水平升高。巨噬细胞-EC串扰在ALI中至关重要，LPS激活的巨噬细胞释放的EVs富含花生四烯酸（AA）代谢物，破坏EC屏障完整性，该效应依赖NFATc3信号。乳酸激活的巨噬细胞释放含HMGB1的EVs，诱导EC激活和连接破坏。巨噬细胞还可释放含SCIMP（SLP65/Csk相互作用膜蛋白）的EVs，作为外周中性粒细胞的趋化因子。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染肺泡巨噬细胞后释放的EVs通过递送TNF-α和miR-146a-5p触发受体巨噬细胞的坏死性凋亡。中性粒细胞激活后释放EVs，其作用存在争议，既有促炎也有抗炎报道。fMLP、LPS或PMA激活的中性粒细胞产生的EVs富含miRNA（miR-142-3p、miR-451），可转移至微血管EC触发凋亡和促炎细胞因子释放。中性粒细胞来源的EVs还可包装活性NE，这些EVs通过Mac-1与胶原纤维结合并降解细胞外基质。**2.4 Platelet-Derived EVs** 激活的血小板释放大量具有促炎和促凝血特性的EVs。储存血液制品中的血小板来源EVs通过靶向内皮参与输血相关ALI（TRALI）的发病机制。随时间储存的血小板释放增加的EVs富含长链神经酰胺，并耗尽S1P，诱导内皮屏障破坏。凝血酶激活的血小板释放含有miR-223的EVs，直接诱导HUVEC凋亡。LPS触发的血小板EVs通过磷脂酰丝氨酸结合导致内皮屏障破坏，上调炎性细胞因子和黏附分子。登革热感染期间，血小板激活释放富含IL-1β的EVs，增强内皮通透性并刺激EC释放促炎标志物。**2.5 RBC-Derived EVs** 红细胞（RBC）输血与TRALI发病相关，储存的浓缩RBC（pRBCs）释放EVs，激活肺ECs释放促炎细胞因子（如IL-6和KC）并促进黏附分子（VCAM-1和ICAM-1）脱落。这些EVs通过蛋白激酶C（PKC）依赖性通路刺激肺EC释放P-selectin和血管性血友病因子（vWF）。RBC来源的EVs通过Rab5调节的内吞作用引起肺EC激活。细胞游离血红蛋白（CFH）及其代谢物（如血红素）可直接导致内皮激活和通透性增加，并可作为EV相关分子。**2.6 EVs Within the Alveolar Space** 在ARDS中，肺泡空间成为来自巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、血小板、上皮细胞和EC等多种细胞类型EVs的丰富储库。这些肺泡EVs携带炎性介质和miRNAs，靶向下游细胞。LPS处理小鼠的支气管肺泡灌洗液（BAL）EVs携带TNF-α，在肺泡上皮细胞中诱导炎性信号。ARDS患者中，分泌型磷脂酶A2-IIA（sPLA2-IIA）与EVs相关。经鼻内LPS处理小鼠肺泡空间释放的EVs含有大量AA代谢物（前列腺素和HETEs），可直接导致内皮屏障破坏。**2.7 Circulating EVs** ARDS可由直接肺源性或间接肺外原因引起，脓毒症是最常见原因。循环EVs来自脓毒症、脑外伤、胰腺炎等，通过不同机制影响肺内皮。脓毒症诱导ARDS患者血浆EVs通过递送miR-210-3p靶向ATG7，导致肺EC炎症和自噬失调。盲肠结扎穿刺（CLP）模型大鼠EVs携带升高的miR-1-3p，靶向SERP1导致EC凋亡、炎症和通透性增加。循环EVs还携带S100A8/A9、mtDNA等分子促进内皮功能障碍。严重脑外伤患者血清EVs含有炎性小体蛋白ASC，触发人肺EC焦亡。急性胰腺炎小鼠模型循环EVs通过整合素与肺内皮相互作用，导致EC连接破坏和促炎信号。肥胖患者EVs携带降低的miR-150-5p，促进VE-cadherin内吞和溶酶体降解，增加内皮通透性。**2.8 Bacterial EVs** 细菌EVs具有强促炎特性。铜绿假单胞菌EVs导致肺微血管EC屏障破坏，并在低剂量LPS预处理小鼠中诱导肺损伤。大肠杆菌EVs被微血管EC内化，通过NF-κB和TLR4依赖性通路上调黏附分子（ICAM-1、VCAM-1和E-selectin）并刺激IL-8产生。肺炎克雷伯菌EVs通过下调SIRT1加速EC衰老和超氧阴离子生成。致病菌EVs转运毒力因子，如肺炎球菌溶血素、α-溶血素、LPS和脂磷壁酸，这些均是EC损伤的已知驱动因素。总体而言，不同来源的EVs通过共同的内皮损伤通路汇聚，包括破坏内皮连接、降解细胞外基质、上调黏附分子及增强炎性介质释放，促进持续的血管炎症。**2.8.1 Limitations and Considerations** 大多数关于EVs对内皮功能影响的证据来自体外研究，残留刺激可能混淆实验结果。研究人员采用多种验证策略，如在无血清条件下评估LPS处理细胞来源的EVs活性，或鉴定特定EV货物成分的因果作用。不同分离方案引入异质性，EV制备本质上呈异质性。研究使用了多种EC类型，肺微血管ECs具有特殊屏障功能，而HUVEC等大血管模型可能无法完全再现肺微血管反应。未来研究应解析不同EC亚型中的EV信号。**3 Emerging Therapeutics That Protect the Endothelial Barrier in ARDS** 鉴于内皮功能障碍在ARDS发病机制中的核心作用，开发内皮靶向治疗具有前景。本节总结临床和临床前阶段的治疗药物，并讨论其潜在的EV介导调节作用。**3.1 Therapeutics Under Clinical Development** **eNAMPT―ALT-100**: 胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）作为损伤相关分子模式（DAMP）激活TLR4，导致EC屏障破坏和促炎信号。ALT-100单克隆抗体正进行2期临床试验（NCT05938036）。eNAMPT可在EVs中释放，NAMPT过表达促进EV释放。**TLR4―Paridiprubart**: 抗TLR4单抗paridiprubart在2期试验中评估（NCT06701669）。TLR4激活触发促炎EV释放，EVs可激活TLR4信号，阻断TLR4可减少有害EV产生。**C5a―Vilobelimab**: 补体C5a促进促炎或促凝血EV释放，抗C5a抗体vilobelimab和STSA-1002正在ARDS临床试验中。**VEGF―Bevacizumab**: VEGF增加血管通透性，抗VEGF抗体bevacizumab在2期试验中（NCT06701656）。VEGF可在EVs中包装，bevacizumab可能无法中和EV包裹的VEGF。**Syk―Fostamatinib**: Syk抑制剂fostamatinib在2期试验中（NCT06564207），其活性代谢物R406降低激活RBC和血小板的EV产生。**p38:MK2―GEn-1124**: GEn-1124抑制p38:MK2复合物，在2期试验中（NCT05795465），EVs可激活p38信号。**NE―Sivelestat**: 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂sivelestat在脓毒症和ARDS临床试验中，NE丰富的EVs降解细胞外基质，sivelestat可能抑制EV相关NE的效应。**IL-1R―Anakinra**: IL-1受体拮抗剂anakinra在2期试验中（NCT05914454），IL-1β触发EV释放，EVs携带IL-1β，anakinra可阻断IL-1R信号。**Tie2/Ang―AV-001**: 血管生成素-1（Ang-1）模拟肽AV-001在2a期试验中（NCT05123755），EVs携带Ang-2和Ang-1。**CD14―IC14**: 抗CD14抗体IC14在2期试验中（NCT06513949），CD14+ EVs在脓毒症ARDS患者BAL中升高。**cAMP Modulators―Iloprost**: 前列环素类似物iloprost正在试验中，cAMP调节剂减少炎性EV产生，如ensifentrine预处理肺泡上皮细胞可减弱EV释放及其屏障破坏效应。**ENaC―Solnatide**: ENaC激活肽solnatide（AP301）在2b期试验中，ENaC可被EVs携带和激活。**MSC-Derived EVs―ExoFlo**: 骨髓间充质干细胞来源EVs在3期试验中（NCT05354141），通过传递功能性线粒体恢复EC功能。**3.2 Emerging Therapeutics in Pre-Clinical Development** **S1P/S1PR**: S1P类似物（如Tysiponate）增强EC屏障功能。EVs可作为S1P来源，S1P类似物如fingolimod改变循环EV水平和功能。**HMGB1**: HMGB1包装在EVs中，巨噬细胞通过EVs释放HMGB1激活炎性小体。**TRPV4**: TRPV4抑制可能中断EV介导的钙信号。激活血小板释放的EVs可触发血管平滑肌细胞TRPV4。**Cell-Free Hemoglobin**: CFH包装在EVs中，CFH靶向治疗可能影响EV释放和功能。**3.3 Limitations and Considerations** 治疗策略包括小分子和生物制剂，各有优缺点。单克隆抗体适合阻断EV与靶细胞相互作用，小分子可能更有效抑制EV生物发生和改变货物组成。ARDS的异质性（病因和亚表型）影响治疗反应，EV丰度、来源和效应可能因亚表型而异，整合EV谱与亚表型分析对精准靶向至关重要。**4 Conclusion** 肺内皮是ARDS损伤的关键部位，EVs来自局部和远处细胞组织，通过共同通路加剧屏障破坏。深入理解EV介导的内皮功能障碍机制对于开发保护内皮完整性、减轻肺损伤的靶向策略至关重要。

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09348	福他替尼	B02BX09	DB12010

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
免疫性血小板减少症	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-17
血小板减少症	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性特发性血小板减少性紫癜	申请上市	韩国	JW PHARMACEUTICAL Corp.	-
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
新型冠状病毒感染	临床3期	阿根廷	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
新型冠状病毒感染	临床3期	巴西	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
新型冠状病毒感染	临床3期	墨西哥	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	澳大利亚	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	奥地利	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	白俄罗斯	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	比利时	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04904276 (FORTE, EHA2026)	临床4期	免疫性血小板减少症二线	15	Fostamatinib	製齋醖壓糧鹹簾選網觸(構艱構網鬱艱繭艱淵鬱) = 構繭壓積觸繭艱醖願齋壓襯淵簾網鏇遞夢遞構 (繭觸醖窪遞餘顧壓繭壓 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	免疫性血小板减少症	97	TPO-RAs	選網獵選齋憲鹹網獵獵(淵憲網鬱襯範齋積壓艱) = 築窪蓋醖觸餘廠顧選糧艱餘糧選衊窪廠鹹襯網 (憲選廠繭鏇齋觸餘繭醖 )	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	免疫性血小板减少症	97	TPO-RAs	積糧襯繭憲範淵夢夢壓(鹽鏇餘繭衊構鬱鬱壓窪) = 顧築觸製壓醖積醖壓製鹹醖製襯範繭遞窪簾願 (願願蓋齋繭蓋簾衊網艱 ) 更多	积极	2026-05-12
ASH2025	N/A	免疫性血小板减少症	164	Fostamatinib	壓襯構觸夢鬱夢齋選願(選醖艱蓋鑰鹽鑰蓋衊鹽) = 襯願憲衊夢遞願積淵觸淵壓顧齋網範製獵夢鏇 (構積願憲醖餘壓網簾獵 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	免疫性血小板减少症	30	Fostamatinib	鏇製觸選艱鹽鑰鑰蓋鹽(繭廠淵選遞積膚網遞齋) = shorter Lag Time (LT) in thrombin generation associated with PS content of microparticles (MPs) in relapsed patients 艱鬱衊壓艱遞醖蓋窪鬱 (鹽窪糧醖壓廠觸鏇鑰願 )	积极	2025-12-06
NCT05502783 (CTgov)	临床2期	免疫性血小板减少症 \| 慢性移植物抗宿主病 \| 血细胞减少症 ... 更多	1	fostamatinib	範糧蓋網選夢壓夢醖衊 = 廠鹹築鏇鏇鬱製淵願衊範窪積衊鹽鏇鏇壓窪齋 (餘壓齋窪鏇簾廠衊遞選, 餘淵獵餘艱衊製獵繭襯 ~ 艱繭蓋製鹽醖顧觸製壓) 更多	-	2025-12-05
NCT04132050 (CTgov)	临床3期	免疫性血小板减少症 \| 慢性特发性血小板减少性紫癜	34	R788 (R788 Group)	鹽壓餘窪襯艱構簾艱鹹 = 蓋壓淵醖蓋築觸襯壓範糧蓋構簾齋窪餘鹹鹽膚 (簾構淵淵顧蓋淵淵選廠, 廠艱範窪築憲蓋願膚範 ~ 網窪繭淵選築遞餘簾壓) 更多	-	2025-08-11
NCT04132050 (CTgov)	临床3期	免疫性血小板减少症 \| 慢性特发性血小板减少性紫癜	34	Placebo (Placebo Group)	鹽壓餘窪襯艱構簾艱鹹 = 艱鬱窪簾選淵鹹窪築膚糧蓋構簾齋窪餘鹹鹽膚 (簾構淵淵顧蓋淵淵選廠, 鹽鏇膚簾醖築觸遞艱鏇 ~ 顧鑰鏇範廠範衊鬱鑰選)	-	2025-08-11
GIMEMA ITP1122 (EHA2025)	N/A	免疫性血小板减少症	95	Fostamatinib	範鹹鹹齋鏇繭餘網齋獵(夢範積糧網鏇膚憲窪夢) = n=13, 22% 淵窪積積憲繭憲遞壓糧 (膚築廠壓夢選構範範鑰 ) 更多	-	2025-05-14
NCT05030675 (PS1637, EHA2025)	临床1期	慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	11	Fostamatinib 100 mg BID	積遞衊鹹顧醖獵鬱淵襯(蓋鏇積顧積襯遞築觸積) = The majority (9/11, 82%) of pts experienced no significant change in transfusion requirements; two pts (18%) had a decrease in transfusion requirements but did not meet criteria for clinical improvement 選襯膚廠積艱鏇製壓築 (衊醖願觸範糧艱築齋鹽 ) 更多	不佳	2025-05-14
NCT05030675 (PS1637, EHA2025)	临床1期	慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	11	Fostamatinib 150 mg BID		不佳	2025-05-14
ASH2024 人工标引	N/A	免疫性血小板减少症	113	Fostamatinib + TPO-RA	遞夢壓蓋願鏇膚簾繭壓(艱衊鹽膚鹹齋網鏇膚淵) = 積鏇願遞願襯積網膚齋鏇鑰繭願願廠繭製蓋築 (夢鹽齋構繭膚鬱鑰鑰願 ) 更多	积极	2024-12-09