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更新于：2026-01-02

Fostamatinib Disodium

福他替尼

更新于：2026-01-02

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

FosD、fostamatinib、Fostamatinib disodium (USAN)

+ [27]

靶点

Syk

作用方式

抑制剂

作用机制

Syk抑制剂(脾酪氨酸激酶抑制剂)

治疗领域

免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病其他疾病+ [5]

在研适应症

免疫性血小板减少症血小板减少症慢性特发性血小板减少性紫癜+ [9]

非在研适应症

B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病避孕+ [20]

原研机构

Rigel Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

National Heart, Lung & Blood Institute

JW PHARMACEUTICAL Corp.

Rigel Pharmaceuticals, Inc.

+ [5]

非在研机构

AstraZeneca PLC

权益机构

Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.

Grifols SA

Medison Pharma Ltd.

+ [6]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2018-04-17),

免疫性血小板减少症血小板减少症

最高研发阶段(中国)-

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (韩国)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C23H38FN6Na2O15P

InChIKeyNDEMBSYOASYZJZ-UHFFFAOYSA-N

CAS号914295-16-2

关联

项与福他替尼相关的临床试验

NCT06948097

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Syk Inhibition in MItigating Lung Allograft Rejection (SIMILAR): A Phase 1, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose Escalation Trial to Evaluate the Safety and Tolerability of Fostamatinib in Lung Transplant Patients With Donor-Specific Antibodies.

Background:
People who have lung transplants often survive 6 or 7 years. But some people develop donor-specific antibodies (DSA) after their transplants; antibodies are proteins that attack foreign invaders in the body. Antibodies typically kill viruses and other agents that can cause disease. But when the antibodies attack a transplanted organ, they can cause the body to reject the new tissues. People who develop DSA after a transplant have a higher risk of death within 1 year.
Objective:
To test a drug called fostamatinib in people who develop DSA after a lung transplant.
Eligibility:
Adults aged 18 and older who developed DSA after a lung transplant.
Design:
Participants will continue with their standard care after a transplant.
Fostamatinib is a pill taken by mouth. Some participants will take the study drug along with their standard care; others will take a placebo. A placebo is a pill that looks just like the real drug but contains no medicine. All participants will take 1 pill per day for 2 weeks. Then they will take 2 pills per day for the next 6 weeks.
Participants will have clinic visits every 2 weeks while taking their pills. They will have a physical exam, with blood and urine tests, during each visit.
If participants have fluid samples collected from their airways during their standard treatment, some extra fluid may be collected for this study.
Participants will have a follow-up visit 4 weeks after they stop taking their pills.

开始日期2026-01-06

申办/合作机构

National Heart, Lung & Blood Institute

NCT06233110

/ Recruiting临床1期IIT

Phase I Trial of Ruxolitinib Plus Fostamatinib for the Treatment of Steroid Refractory Chronic Graft Versus Host Disease

This is an open-label phase I study of fostamatinib in combination with ruxolitinib for the treatment of chronic GvHD with a suboptimal response to corticosteroids. The primary objective is to identify a minimum safe and biologically effective dose of fostamatinib when combined with standard of care ruxolitinib for the treatment of steroid refractory and steroid dependent cGVHD. The secondary objective is to estimate the efficacy of the combination of ruxolitinib and fostamatinib for the treatment of steroid refractory and steroid dependent cGVHD.
The target enrollment is 24-30 subjects. The study will begin with an initial dose escalation cohort employing a modified 3+3 design to investigate up to three doses of fostamatinib. Using safety, efficacy, pharmacodynamic (PD), and pharmacokinetic data (PK), an interim assessment will be performed to determine two candidate doses of the biologically optimal dose to investigate further. A safety expansion cohort will be opened to backfill these two candidate doses up to a total 12 patients per dose, including those in the dose escalation cohort who received the candidate doses. Patients will then be randomized to one of these two candidate doses in the expansion. If there is an imbalance in the two expansion cohorts, the remaining patient slots after 1:1 randomization will be sequentially backfilled to a total of 12 patients per cohort. A final analysis of safety, efficacy, and PK/PD data in patients who received the two candidate doses will be conducted to determine a minimum safety and biologically effective dose, which will be the recommended phase II dose (RP2D).
The primary hypothesis is that Fostamatinib combined with ruxolitinib is a safe therapy for and has synergistic activity in cGvHD. The recommended phase II dose will be determined by the study investigators in collaboration with the sponsors. The decision to select the recommended phase II dose will occur only after all patients in the part 1 have completed at least 28 days of therapy. The decision will be based on the valuation of all relevant, available data, and not solely on dose-limiting toxicities.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

Duke University

[+3]

NCT06564207

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase 2 Study for the Long Term Evaluation of Fostamatinib for the Treatment of Adult Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)

This study is designed to evaluate the safety and efficacy of fostamatinib in hospitalized adult participants with acute respiratory distress syndrome (ARDS).

开始日期2025-11-30

申办/合作机构

Inova Health Care Services

[+2]

100 项与福他替尼相关的临床结果

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100 项与福他替尼相关的转化医学

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100 项与福他替尼相关的专利（医药）

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480

项与福他替尼相关的文献（医药）

2025-12-31·Hematology

Sustained response off treatment after fostamatinib in refractory immune thrombocytopenia: A series of four case reports

Article

作者: Ghanima, Waleed ; Rackwitz, Stefan ; Lucas Boronat, Francisco Javier ; Carrai, Valentina

INTRODUCTION:

A goal of most primary immune thrombocytopenia (ITP) treatments is reducing or discontinuing treatment while maintaining a response including an absence of bleeding events. We present four cases describing treatment with the spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitor, fostamatinib, that showed sustained response off treatment (SROT).

CASE PRESENTATIONS:

Case 1 was a 66-year-old male with chronic ITP. He was pre-treated with prednisone and rituximab before being in the FIT-2 clinical trial (placebo). He received fostamatinib in the FIT-3 open-label extension for seven weeks and maintained SROT for 2.5 years. Case 2 was a 54-year-old female patient with chronic, highly refractory ITP. SROT was achieved after 6 months of fostamatinib and was maintained for more than 16 months (in remission to date). Case 3 was a 60-year-old male with chronic ITP. He was successfully treated with cycles of corticosteroids for six years prior to fostamatinib. He was treated with fostamatinib plus prednisone for approximately two months. SROT was observed in this patient for one year. Case 4 was a 67-year-old male with persistent ITP. Before fostamatinib, he was unresponsive to high-dose dexamethasone, IVIG, eltrombopag and romiplostim. After 11 months of fostamatinib, his dose was tapered for three months and ultimately discontinued. SROT was observed for more than ten months (in remission to date).

DISCUSSION:

These cases emphasize that SROT is achievable with fostamatinib in complex ITP cases unresponsive to multiple previous therapies. Additional research is needed to identify the magnitude of the underlying mechanisms, and the clinical factors associated with, and potentially predictive of, SROT.

2025-12-05·Hematology-American Society of Hematology Education Program

Management of autoimmune hemolytic anemia

Review

作者: Fattizzo, Bruno ; Barcellini, Wilma

Abstract:

Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is caused by premature erythrocyte destruction mediated by autoantibodies (auto-Ab) with or without complement activation. The most frequent form (60%-70% of cases) is warm AIHA (wAIHA), driven by immunoglobulin G auto-Ab that react at body temperature. Cold agglutinin disease (CAD, 20%-25%) is the second most common form and is caused by immunoglobulin M auto-Ab that usually react at temperatures <20°C and strongly activate complement. Rarer forms (5%-10%) include mixed AIHAs (wAIHA plus CAD), and paroxysmal cold hemoglobinuria. Here, we present the management of wAIHA, as CAD is discussed separately. Approximately 50% of wAIHA are primary, whereas the remainder are secondary to various conditions (infections, lymphoproliferative disorders, systemic or organ-specific autoimmune diseases, congenital immunodeficiencies, hematopoietic stem-cell transplantation, and several drugs, including immune checkpoint inhibitors). The disease is highly heterogeneous, ranging from fully compensated to life-threatening, and frequently has a relapsing course. Standard first-line therapy includes steroids with or without intravenous immunoglobulin, transfusions when anemia is clinically significant, prophylactic anticoagulation for severe hemolysis, and recombinant erythropoietin when reticulocytopenia/inadequate bone marrow compensation is present. For severe cases, high-dose steroids and plasma-exchange may be considered. Rituximab is now the preferred second-line option for relapsed/refractory patients, comparing favorably with the traditional splenectomy. The latter is increasingly reserved for later lines together with classic immunosuppressants. Several novel treatments are in development for refractory wAIHA, encompassing drugs targeting B-cells (parsaclisib, ibrutinib, rilzabrutinib, zanubrutinib, obexelimab, ianalumab, povetacicept), plasma cells (bortezomib, daratumumab), spleen tyrosine kinase (fostamatinib, sovleplenib), and the neonatal Fc receptor (nipocalimab).

2025-12-01·BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Fostamatinib and the risk of acute aortic dissection in immune thrombocytopenia

Article

作者: Stéphane Zaffran ; Nicolas Schleinitz ; Joelle Micallef ; Rayid Mchinda ; Alexis Theron ; Rita Badaoui ; Paul Dalmas ; Mikael Ebbo

Immune thrombocytopenia (ITP) is a rare autoimmune disorder characterized by platelet destruction. While most patients respond to first‐ or second‐line therapies, a small subset is multirefractory. Fostamatinib , an oral spleen tyrosine kinase ( SYK ) inhibitor, is a therapeutic option in these cases. We report a case of an acute aortic dissection (AAD) occurring in a patient without traditional cardiovascular risk factors, 3 months after fostamatinib initiation. A 70‐year‐old woman with a 30‐year history of ITP, unresponsive to multiple therapies, was treated with fostamatinib and achieved a complete haematologic response. She presented with sudden chest pain and was diagnosed with Stanford A (DeBakey type 1) AAD requiring emergency surgery. Histological analysis of her aortic tissue showed a 25% reduction in phosphorylated SYK expression compared to a control sample, without alteration in smooth muscle cell markers. The absence of predisposing conditions (hypertension, smoking, genetic disorders) led us to explore a potential link between fostamatinib and AAD. Experimental data suggest that SYK inhibition exacerbates aortic wall vulnerability, and off‐target effects of fostamatinib on VEGF receptors may further weaken vascular integrity. This case highlights a possible association between fostamatinib and AAD, potentially mediated by SYK and VEGFR inhibition. While causality cannot be definitively established, clinicians should be vigilant when prescribing fostamatinib, even in patients without known risk factors for AAD. Further studies are needed to clarify the vascular safety profile of fostamatinib in ITP and other settings.

项与福他替尼相关的新闻（医药）

2025-12-07

·肖婧医生

JASN综述|靶向B细胞和浆细胞治疗肾小球疾病

点击上方蓝字关注我们 JASN36:1844–1857,2025. 摘要自身耐受的丧失以及体液免疫系统产生自身反应性抗体是许多肾小球疾病发病机制的核心。这些抗体由浆母细胞和浆细胞产生，它们是B细胞谱系在骨髓和次级淋巴组织中发育的终末产物。除了产生抗体，B细胞还能向T细胞呈递抗原并产生促炎细胞因子。非靶向性免疫抑制在肾小球疾病中已显示出疗效，但与多种副作用相关，且仍有很高比例的患者表现为耐药性。在本文中，我们将回顾分泌抗体的细胞生物学，并重点关注特异性靶向B细胞和浆细胞的治疗方法。我们将回顾B细胞清除策略，包括抗CD20单克隆抗体、B细胞活化因子和增殖诱导配体抑制以及B细胞受体抑制，重点介绍它们在不同肾小球疾病中的作用，并概述治疗耐药性的原因。我们还将回顾针对浆细胞的疗法，包括蛋白酶体抑制和抗CD38疗法，并讨论包括嵌合抗原受体T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器在内的新型疗法。引言适应性免疫系统对自身抗原耐受性的丧失在自身免疫性肾小球疾病的发展中起着核心作用。非靶向性免疫抑制（如糖皮质激素、抗代谢药物和钙调神经磷酸酶抑制剂）一直是治疗的基石，但伴随着高副作用率。随着分子生物学的进步，已鉴定出多种导致肾小球疾病病理发生的自身抗体（表1）。表1. 肾小球疾病中的自身抗体示例疾病自身抗体参考文献弥漫性足细胞病 (MCD/FSGS) 抗nephrin, 抗-UCHL1, 抗-PSMA1, 抗-annexin A2 86-90 膜性肾病抗-PLA2R, 抗-NELL-1, 抗-THSD7A (其他) 91 IgA肾病抗-Gd-IgA1 92 免疫复合物MPGN C3NeF 93 冷球蛋白血症类风湿因子 (IgM anti-IgG) 94 C3肾小球病 C3NeF, C4NeF, 抗-CFH 93 系统性红斑狼疮增殖性LN (抗-dsDNA, 抗-染色质) 95,96 膜性LN (抗-exostosin1/2, NCAM1, 其他) 95 感染后肾小球肾炎抗-B因子 97 AAV 抗-MPO, 抗-PR3, 抗-LAMP-2 98,99 抗-GBM病抗-COL4A3 (罕见其他) 100 AAV, ANCA相关性血管炎; C3NeF, C3肾炎因子; CFH, 补体因子H; COL4A3, IV型胶原蛋白α3链; GBM, 肾小球基底膜; Gd-IgA1, 半乳糖缺陷型IgA1; LAMP-2, 溶酶体相关膜蛋白-2; LN, 狼疮性肾炎; MCD, 微小病变肾病; MPGN, 膜增生性肾小球肾炎; MPO, 髓过氧化物酶; NCAM1, 神经细胞粘附分子1; NELL-1, 神经表皮生长因子样蛋白1; PLA2R, 磷脂酶A2受体; PR3, 蛋白酶-3; PSMA1, 抗蛋白酶体亚基α1型; THSD7A, 血小板反应蛋白1型结构域含7A蛋白; UCHL1, 泛素羧基末端水解酶L1。更新的肾脏病改善全球预后（KDIGO）指南优先推荐在肾小球病（如ANCA相关性血管炎（AAV）、狼疮性肾炎和膜性肾病）中使用靶向疗法。¹ 在这篇综述中，我们讨论了特异性靶向体液免疫应答以治疗肾小球疾病的疗法。 B细胞的发育与分化骨髓分化在成人中，B细胞发育始于骨髓，多能造血干细胞在此分化为B细胞谱系，经过B祖细胞（pro-B cells）和前B细胞（pre-B cells）阶段，最终发育为不成熟B细胞（图1）。 [图片1：B细胞发育] 此图描绘了B细胞从骨髓到外周淋巴器官再回到骨髓的发育过程。在骨髓中，干细胞发展为B祖细胞和前B细胞，期间发生基因重排以表达IgM B细胞受体。不成熟B细胞离开骨髓进入脾脏/淋巴结，成为初始成熟B细胞。它们遇到抗原后被激活，并有两条主要途径：(1) 快速的滤泡外应答，分化为产生低亲和力抗体的浆母细胞；(2) 进入生发中心，在T细胞帮助下进行亲和力成熟。存活的B细胞经历类别转换为IgG、IgA或IgE，并以记忆B细胞或高亲和力浆母细胞的形式离开生发中心，后者可定位于骨髓成为长寿命浆细胞。图中彩色条块表示不同阶段细胞表面标志物的表达：CD19（从B祖细胞到浆母细胞）、CD20（从前B细胞到记忆B细胞）、BAFF-R（不成熟B细胞到浆母细胞）、TACI和BCMA（活化B细胞到长寿命浆细胞）、CD38（除记忆B细胞外全程表达，在浆细胞上最高）。在此期间，细胞经历编码重链和轻链的基因的顺序重排，以形成独特的IgM Ig，后者作为B细胞受体在细胞表面表达。自身反应性B细胞要么被删除（负向选择），要么经历轻链重排（受体编辑）以修改其B细胞受体，从而阻止自身反应性克隆的发育。不成熟B细胞离开骨髓，前往脾脏和淋巴结，在那里分化为过渡性B细胞。包括B细胞活化因子（BAFF）在内的刺激信号促进其进一步成熟为成熟B细胞（边缘区B细胞或滤泡B细胞）。在自身免疫性疾病中，已破坏耐受的自身反应性B细胞会进入滤泡外或生发中心途径，分化为分泌抗体的细胞。滤泡外应答滤泡外B细胞活化可在B细胞受体与重复性抗原（与Toll样受体信号相关，T细胞非依赖性）交联后发生，但在自身免疫性疾病中，B细胞受体被持续的自身抗原激活与T细胞共刺激相关。活化的细胞迅速分化为短寿命的浆母细胞，可以增殖并产生自身抗体。这种应答速度快（几天），但持续时间短（几天到几周），主要产生低亲和力的IgM或IgG抗体。² 生发中心应答初始滤泡B细胞循环至次级淋巴组织（脾脏、淋巴结、扁桃体、肠道相关淋巴组织等），并遇到由树突状细胞呈递的抗原，随后它们将抗原与MHC II类分子一起呈递给T辅助细胞（T细胞依赖性应答）。活化的B细胞进入生发中心，在那里它们增殖并激活体细胞高频突变，即随机突变（单核苷酸变化）被插入到编码可变（V）域的序列中，从而发展出具有不同亲和力的细胞克隆。这些B细胞竞争滤泡树突状细胞呈递的抗原，只有高亲和力的B细胞才能吸引同源滤泡T细胞的帮助并存活下来（亲和力成熟）。存活的B细胞经历类别转换重组，交换其重链，从IgM转换为IgG、IgA或IgE。经过选择和亲和力成熟后，活化的B细胞以短寿命浆细胞（浆母细胞）或记忆B细胞的形式离开生发中心。浆母细胞迁移到骨髓（或较少见的炎症组织壁龛），在那里它们可以作为终末分化的长寿命浆细胞存活多年。记忆B细胞可能多年保持休眠状态，但一旦再次接触到其特异性抗原，会迅速转化为短寿命浆母细胞，引发快速、通常是高亲和力的IgG抗体应答。在整个B细胞发育过程中，细胞表面标志物的表达使得能够识别B细胞亚型，并为治疗干预提供了靶点（表2）。³ 表2. B细胞表面标志物³ 标志物功能 B细胞表达 BCR B细胞抗原受体 (IgM分子) 不成熟B细胞至记忆B细胞 (在浆母细胞中表达较低，浆细胞中缺失) CD19 免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白。CD19/CD21/CD81复合物的信号成分，作为BCR的共受体。 B祖细胞至记忆B细胞 (+/- 浆母细胞，大多数浆细胞中缺失） CD20 四次跨膜域蛋白，有两个胞外环 (MS4A蛋白家族成员)。在B细胞活化和BCR信号传导中起作用前B细胞至记忆B细胞 (在早期前B细胞或分化的浆母细胞/浆细胞中不表达) CD21 补体受体 (CR2; 结合免疫复合物上的C3d)，CD19/CD21/CD81共受体复合物的一部分，增强BCR信号不成熟B细胞至记忆B细胞 (在浆母细胞和浆细胞中丢失) CD22 哺乳动物凝集素受体，识别2,6-唾液酸。作为BCR信号的负向调节剂 B祖细胞至记忆B细胞 (浆细胞不表达) CD27 肿瘤坏死因子受体超家族成员记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞 CD38 环状ADP核糖水解酶。细胞粘附受体，也具有酶活性 B祖细胞至成熟B细胞，在浆母细胞和浆细胞中表达最高 (记忆B细胞不表达) CD40 与CD40L (CD154) 相互作用，用于T细胞依赖的B细胞活化成熟B细胞至记忆B细胞 (浆细胞不表达) CD81 四跨膜蛋白，CD19/CD21/CD81复合物的一部分不成熟B细胞至记忆B细胞 CD138 Syndecan-1，在浆细胞粘附和接收存活信号中起作用由浆细胞表达 (浆母细胞或更早的B细胞不表达) BAFF-R BAFF-R，在B细胞存活中起关键作用不成熟B细胞至记忆B细胞 (浆细胞不表达) TACI BAFF和APRIL的受体。在B细胞分化和免疫球蛋白类别转换中起关键作用成熟B细胞至记忆B细胞，以及浆细胞 BCMA APRIL和BAFF的受体，在浆细胞存活中起关键作用主要在浆母细胞和浆细胞中 (在活化B细胞至记忆B细胞中表达较低) APRIL, 增殖诱导配体; BAFF, B细胞活化因子; BAFF-R, B细胞活化因子受体; BCMA, B细胞成熟抗原; BCR, B细胞受体; CAML, 钙调配体; MS4A, 膜跨越4域A; TACI, 跨膜激活剂和CAML相互作用因子。 B细胞靶向治疗非靶向性免疫抑制（包括皮质类固醇、抗代谢药物、烷化剂和钙调神经磷酸酶抑制剂）传统上用于抑制T细胞和B细胞功能以治疗肾小球疾病。⁴,⁵ 这些疗法通常有效，但与多种副作用相关（表3）。随着对疾病发病机制的深入理解，靶向B细胞增殖、活化和存活的疗法已被证明能改善各种肾小球疾病的预后，通常能减少糖皮质激素的暴露，从而限制不良反应。抗CD20疗法 CD20是一种四次跨膜的细胞表面蛋白，具有小的和大的胞外环，对B细胞受体信号传导和记忆B细胞发育至关重要。CD20从晚期前B细胞（pre-B cells）表达至记忆B细胞，但在浆母细胞或浆细胞上不表达。抗CD20疗法能清除B细胞，但由于其在早期B祖细胞（pro-B cells）上不表达，使得B细胞能够以非自身反应性的B细胞群体进行重建。未能完全清除记忆B细胞可能导致自身反应性抗体产生细胞的重新增殖。抗CD20疗法不直接靶向产生抗体的浆母细胞，但由于其半衰期短（数天至数周），这些细胞会衰减，抗体产生在几周内下降（IgG的半衰期约为21天）。长寿命浆细胞产生的抗体（例如，疫苗接种和抗HLA抗体）不受影响，但在自身免疫性疾病中，许多自身抗体是由响应持续自身抗原呈递的短寿命浆母细胞产生的。值得注意的是，B细胞清除不仅损害抗体产生，还损害其他B细胞功能，包括抗原呈递和细胞因子产生。利妥昔单抗还可能具有非免疫学效应，保护足细胞的肌动蛋白细胞骨架。⁷ 其他抗CD20单克隆抗体包括奥法木单抗、奥妥珠单抗和乌利昔单抗。利妥昔单抗 (Rituximab) 利妥昔单抗是一种I型嵌合鼠-人单克隆抗体，针对CD20大胞外环上的表位。利妥昔单抗将CD20聚集在脂筏上，通过C1q促进补体依赖性细胞毒性（CDC），⁸ 但聚集的复合物允许利妥昔单抗被FcγRIIb内化，这可能降低疗效。⁹ Fc区与自然杀伤（NK）细胞上的FcγIII受体结合，也允许抗体依赖性细胞毒性（ADCC¹⁰; 图2）。 [图片2：抗CD20单克隆抗体介导的B细胞死亡机制] 此图展示了四种B细胞死亡机制。(1) ADCC：抗体Fc区与NK细胞上的FcγRIII结合，释放穿孔素和颗粒酶。(2) 补体依赖的细胞毒性作用(CDC)：Fc区结合C1q，激活补体经典途径，形成C5b-9膜攻击复合物。(3) 抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)：Fc区与巨噬细胞上的FcγR受体结合，导致B细胞被吞噬。(4) 以及直接细胞死亡(DCD)：抗体直接结合CD20诱导B细胞凋亡。利妥昔单抗（1型mAb）将CD20聚集在脂筏上，促进CDC。奥妥珠单抗（2型mAb）不聚集CD20，但能促进更强的ADCC和DCD。利妥昔单抗在AAV、¹¹ 膜性肾病、¹² 和难治性微小病变肾病（MCD）及局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）¹³,¹⁴ 的随机对照试验中是一种有效的疗法。令人惊讶的是，在狼疮性肾炎中，尽管dsDNA和C3/C4水平有所改善，但临床结果并未得到改善。¹⁵ 尽管在该研究中B细胞清除通常不完全。¹⁶ 利妥昔单抗在IgA肾病中也无效，其中半乳糖缺陷型IgA₁（Gd-IgA₁）和抗Gd-IgA₁抗体可能主要由浆细胞群体产生。¹⁷ B细胞清除（CD19计数<5个细胞/μl）通常迅速发生（几天内），而B细胞的重建是可变的（通常为6-12个月），在复发性疾病中，利妥昔单抗每6个月重新给药通常用作维持治疗。以初始B细胞和过渡性B细胞为主的再增殖以及CD27⁺记忆B细胞的缺乏与狼疮患者的长期缓解相关。¹⁸ 利妥昔单抗的临床反应在个体患者之间和不同疾病之间存在差异。与其它自身免疫疾病相比，狼疮中的B细胞清除效果较差且持续时间较短。¹⁹ 实现充分的B细胞清除是狼疮性肾炎¹⁶、AAV²⁰和膜性肾病²¹临床反应的重要预测指标。对利妥昔单抗治疗反应不足可能是由于未能充分清除循环和组织中的B细胞，或由于长寿命浆细胞产生的抗体所致（表4）。值得注意的是，在肾病综合征中，可能会发生利妥昔单抗在尿液中的显著丢失。²² 奥妥珠单抗 (Obinutuzumab) 这是一种2型人源化IgG1单克隆抗体，靶向CD20大胞外环上的不同表位。Fc区经过糖基化工程改造，以增强与效应细胞上FcγRIII受体的亲和力，从而促进更强的ADCC和直接细胞死亡。²³ 2型抗CD20单抗与1型不同，它们不将复合物聚集成脂筏，因此补体依赖性细胞毒性有限，但通过ADCC和直接细胞死亡促进更强的B细胞杀伤。缺乏聚集也与CD20-奥妥珠单抗复合物的内化减少相关，并且对新生儿FcR的亲和力增加，增强了其再循环并延长了半衰期。净效应是与利妥昔单抗相比，B细胞清除效果更强。²⁴,²⁵ 在一项狼疮性肾炎的2期试验（NOBILITY）中，奥妥珠单抗导致了快速的B细胞清除（包括记忆B细胞和浆母细胞）²⁶，并改善了肾脏反应率（在霉酚酸酯和类固醇背景下）²⁷，这在随后的3期研究（REGENCY）中得到了证实。²⁸ 奥妥珠单抗在难治性膜性肾病中也有效，一项3期试验（MAJESTY）正在进行中。²⁹ 靶向其他B细胞表面抗原抗CD19疗法 CD19靶向提供了更广泛的B细胞清除谱，从前B细胞到浆母细胞以及少数CD19低表达的浆细胞，但保留了大多数长寿命浆细胞。在一个小系列的膜性肾病病例中，budoprutug（一种抗CD19单克隆抗体）产生了高比例的血清学和临床缓解。³⁰ 抗CD22疗法 CD22主要在成熟B细胞上表达，作为B细胞受体的抑制性共受体。Epratuzumab（人源化IgG1单克隆抗体）结合CD22并下调B细胞受体信号，而非细胞毒性。³¹ Epratuzumab在早期的2期研究中显示出潜力；然而，在两项SLE的3期研究中，它未能改善缓解率。³² BAFF和增殖诱导配体抑制 BAFF和增殖诱导配体（APRIL）是TNF超家族的成员，在B细胞和浆细胞存活中起关键作用。它们主要由髓系细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）产生，但也可由活化的淋巴细胞和局部黏膜上皮细胞产生。BAFF和APRIL都结合两个受体：跨膜激活剂和钙调配体相互作用因子（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA），而BAFF还结合一个特异性的B细胞受体（BAFF受体 [BAFF-R]；图3A）。 [图片3：靶向B细胞和浆细胞] (A) 靶向B细胞：(顺时针) 利妥昔单抗 (1型抗CD20 mAb) 和奥妥珠单抗 (2型抗CD20 mAb) 结合CD20导致细胞死亡。Budoprutug (抗CD19 mAb) 清除更广泛的B细胞。Blinatumomab是一种BiTE，同时结合CD3和CD19，使B细胞与细胞毒性T细胞紧密接触。CD19 CAR-T细胞表达能结合CD19并激活T细胞的CARs，导致B细胞杀伤。BCR信号抑制剂包括duvelisib (PI3K抑制剂)、fostamatinib (Syk抑制剂) 和BTK抑制剂。Ianalumab结合BAFF-R，导致B细胞死亡并减少BAFF-R信号。贝利尤单抗结合循环BAFF。Sibeprenlimab和zigakibart阻断APRIL。Atacicept等融合蛋白同时抑制BAFF和APRIL。 BAFF促进过渡性B细胞的分化和成熟B细胞的存活。³³ APRIL是长寿命浆细胞的促存活因子（通过BCMA），并促进向IgG和IgA的类别转换（通过TACI）。 BAFF抑制贝利尤单抗 (Belimumab) (IgG1λ mAb) 抑制可溶性BAFF，阻止其与其受体结合。在狼疮性肾炎中，BAFF水平升高，支持自身反应性B细胞的存活。³⁴ 贝利尤单抗疗法在SLE和狼疮性肾炎中（在霉酚酸酯或环磷酰胺的标准治疗背景下）显示出益处。³⁵ 已知在利妥昔单抗治疗后BAFF浓度会增加，这可能促进自身反应性B细胞克隆的再增殖，并与SLE中更高的复发可能性相关。³⁶ 联合BAFF抑制与B细胞清除的研究已经进行，但几项试验的结果未能显示出显著的肾脏反应。³⁷⁻³⁹ BAFF受体抑制 Ianalumab (人IgG1κ mAb) 直接靶向BAFF-R，通过ADCC导致深度的B细胞清除，同时也抑制BAFF-R信号传导。Ianalumab已在SLE中进行了研究，初步结果（2期试验，SIRIUS）显示出良好的疗效和安全性，⁴⁰ 并且计划进行一项狼疮性肾炎的3期研究 (NCT06711887)。 APRIL抑制 APRIL抑制在IgA肾病中研究最为深入，其中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1的黏膜产生可能来自浆细胞，而非B细胞衍生的浆母细胞，这与利妥昔单抗未能改善临床结果一致。¹⁷ 在一项IgAN的2期研究（ENVISION）中，sibeprenlimab（人源化IgG2 mAb）抑制了游离APRIL水平，降低了Gd-IgA1，并减少了蛋白尿（达50%-60%）。⁴¹ 一项zigakibart（人源化IgG4 mAb）的1/2期研究显示，在IgAN患者中，12周时蛋白尿减少。⁴² 两者均已进入3期临床试验（NCT05248646, NCT05852938）。联合BAFF和APRIL抑制 Telitacicept、atacicept和povetacicept是含有IgG1 Fc区和TACI受体胞外域的融合蛋白，可结合循环中的BAFF和APRIL。⁴³⁻⁴⁵ Telitacicept在一项SLE的3期研究中有效且耐受性良好，⁴⁶ 并已在中国获批用于治疗SLE，一项狼疮性肾炎的3期研究正在招募中（NCT05680480）。在狼疮的研究中，atacicept因严重的低丙种球蛋白血症和感染而存在安全顾虑。⁴⁷,⁴⁸ 在IgA肾病中，telitacicept⁴⁹和atacicept⁵⁰均显示出有希望的结果，且低丙种球蛋白血症不那么明显。 B细胞受体（BCR）信号抑制 BCR在B细胞表面以信号转导复合物的形式存在，包含Igα (CD79a):Igβ (CD79b)。抗原结合后，一系列酪氨酸激酶被激活（包括脾酪氨酸激酶[Syk]），磷酸化B细胞连接蛋白，进而激活布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和磷脂酶Cγ2。 Syk抑制剂 Syk是一种在多种免疫细胞（包括B细胞）中表达的胞质酪氨酸激酶，在BCR信号转导中起核心作用。⁵¹ Syk缺陷的B细胞无法从预B细胞阶段继续发育。⁵² Syk抑制剂在血管炎和自身免疫性肾小球疾病的实验模型中显示出潜力⁵³,⁵⁴；然而，在一项IgA肾病的2期研究中，fostamatinib未能降低蛋白尿水平。⁵⁵ BTK抑制剂 BTK是一种在免疫细胞（包括B细胞）中广泛表达的蛋白酪氨酸激酶，转导来自BCR和Toll样受体的信号。⁵⁶ Ibrutinib是首个BTK抑制剂，在B细胞恶性肿瘤中有效，但非特异性强，副作用多（表3）。⁵⁶ 更具选择性的BTK抑制剂在SLE鼠模型中显示出积极结果，但在2期临床研究中，evobrutinib和fenebrutinib均未达到其SLE应答指数-4的主要疗效终点。⁵⁷,⁵⁸ Zanubrutinib正在SLE（NCT04645470）和膜性肾病（NCT05707377）中进行研究。靶向辅助T细胞 CD40-CD154抑制抑制B细胞活化的另一种方法是干扰T细胞共刺激途径。CD40–CD154相互作用是B细胞活化的关键第二信号，对生发中心B细胞分化、体细胞高频突变和Ig类别转换至关重要。在一个小系列狼疮性肾炎病例中，CD154阻断显示能减少自身抗体、疾病活动度和蛋白尿，⁵⁹ 其他抗CD154和抗CD40抗体正在开发中。抑制T辅助细胞衍生的细胞因子 T细胞衍生的细胞因子IL-21和IL-4为B细胞活化提供信号3。抗IL-21抑制正在狼疮中进行研究（NCT03371251）。IL-21通过Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路发出信号，JAK抑制剂（如托法替尼）也可能抑制B细胞发育。⁶¹ 靶向浆细胞尽管自身免疫性疾病中的自身反应性抗体通常由B细胞衍生的短寿命浆母细胞产生，因此对B细胞清除疗法有反应，但在狼疮和其他自身免疫性肾小球疾病中，长寿命浆细胞（不表达CD20）也参与自身抗体产生。⁶² 浆细胞克隆也是50%的肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病的副蛋白来源，⁶³ 在这些情况下直接靶向浆细胞可能是更有效的方法（图3B）。 [图片3：靶向B细胞和浆细胞](B) 靶向浆细胞：(顺时针) Daratumumab等结合浆细胞表面的CD38，导致凋亡。托珠单抗抑制IL-6受体。APRIL结合BCMA，可被sibeprenlimab和zigakibart抑制。Teclistamab是双特异性抗体，靶向T细胞的CD3和B细胞的BCMA。Belantamab mafodotin是抗体-药物偶联物，结合BCMA并释放细胞毒素。抗BCMA CAR-T细胞表达靶向BCMA的CAR。Elotuzumab靶向SLAMF7。Bortezomib等是蛋白酶体抑制剂，导致凋亡。蛋白酶体抑制剂蛋白酶体是一种胞内蛋白复合物，其功能是降解被标记的错误折叠蛋白。抑制该过程会导致这些蛋白积累和细胞凋亡。⁶⁴ 由于抗体产生需要高蛋白生成率，浆细胞对蛋白酶体抑制特别敏感。硼替佐米已在小规模研究中用于治疗耐药性SLE⁶⁵,⁶⁶和膜性肾病，⁶⁷ 但其在自身免疫疾病中的应用因毒性受限。毒性更低的下一代蛋白酶体抑制剂已被开发出来。浆细胞表面靶点 CD38是一种在浆母细胞和浆细胞上高表达的跨膜糖蛋白。⁶⁸ 抗CD38靶向抗体，如达雷妥尤单抗，最初为多发性骨髓瘤开发，现正被研究用于狼疮性肾炎、IgA肾病和膜性肾病。达雷妥尤单抗在耐药性狼疮性肾炎的小型研究中显示出潜力。⁶⁹ 抗CD38疗法不靶向记忆B细胞，在高BAFF水平下清除浆细胞可能导致自身反应性短寿命浆母细胞的反弹性升高。抑制浆细胞存活因子浆细胞可在骨髓壁龛中存活数十年，依赖于包括APRIL和IL-6在内的多种存活因子。IL-6受体抑制（托珠单抗）已被用于减少移植中的HLA抗体，⁷² 但更常用于治疗IL-6的促炎效应。新型疗法 CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法是一种免疫疗法，通过分离患者的自体T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达一个修饰过的抗体（单链可变片段）作为表面抗原受体（CAR），体外扩增后回输给患者以靶向特定细胞。识别CD19的CAR-T细胞会寻找并结合B细胞，通过CAR信号传导导致T细胞活化并分泌细胞因子和细胞毒素，实现T细胞依赖的细胞毒性（图4）。 [图片4：CAR-T疗法]此图展示了CAR-T细胞疗法的流程。通过白细胞分离术收集患者的白细胞，分离出T细胞。然后使用CAR转基因转染这些T细胞，CAR由一个结合目标抗原的ScFv、一个跨膜域和两个胞内信号域组成。一旦CAR受体在T细胞表面表达，它们在实验室中扩增，然后回输给患者。经工程改造以识别CD19的CAR-T细胞会寻找并结合B细胞，触发T细胞活化，分泌颗粒酶和穿孔素，导致B细胞被杀伤。与抗CD20单抗相比，CAR-T疗法的主要优势在于其B细胞清除的深度。CAR-T细胞能够迁移到外周组织和次级淋巴器官，实现深层组织B细胞清除。⁷³ 在一些严重的难治性狼疮性肾炎病例中，靶向CD19（B细胞）的CAR-T疗法已显示出显著疗效，包括在停用免疫抑制剂后的临床缓解和血清学正常化。⁷⁴⁻⁷⁶ B细胞清除在数天内完成；B细胞再增殖约在第100天出现，主要为非类别转换的B细胞，记忆B细胞和浆母细胞数量较少。⁷⁵,⁷⁶ CAR-T疗法仍存在显著的安全顾虑，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、低丙种球蛋白血症，以及令人担忧的继发性T细胞恶性肿瘤的发展，⁷⁸ 尽管某些不良事件在自身免疫性疾病中可能比在B细胞恶性肿瘤中少见，因为B细胞负荷较低。该疗法也复杂且昂贵，需要预处理、淋巴细胞清除、CAR-T细胞生产和住院治疗。 CAR-T细胞疗法的变体同种异体CAR-T细胞疗法：这些现成的CAR-T疗法（供体T细胞）可更容易获得且成本更低，但为防止排斥，会使用CRISPR-Cas9技术修饰T细胞以去除T细胞受体和某些MHC分子。⁷⁹ BCMA-CD19复合CAR-T细胞疗法：已开发出同时靶向CD19（B细胞）和BCMA（浆细胞）的CAR-T细胞，但低丙种球蛋白血症的风险可能更高。⁸⁰ CAR-T调节细胞疗法：将T调节细胞工程改造以表达识别CD19的CAR，导致B细胞免疫调节而非细胞毒性。这已被证明能改善狼疮倾向小鼠的血清学和淋巴细胞减少。⁸¹ 嵌合自身抗体受体-T（CAAR-T）疗法：这些CAAR-T细胞表达特定的自身抗原（而非修饰的抗体），因此只靶向表达互补B细胞受体的自身反应性B细胞，而不是清除所有B细胞。 CAAR-NK细胞疗法：表达特定嵌合自身抗体受体的NK细胞已被证明能在体外消除分泌抗磷脂酶A2受体和抗血小板反应蛋白1型域含7A蛋白抗体的细胞。⁸³ 双特异性T细胞衔接器 (BiTEs) 这些工程抗体含有两个结合域，可同时结合T细胞上的表面抗原（CD3）和靶细胞（B细胞的CD19或CD20，或浆细胞的BCMA），使靶细胞与效应T细胞紧密接触，导致细胞依赖的细胞毒性。结论利妥昔单抗的B细胞清除疗法彻底改变了肾小球疾病的治疗，并为多种新型生物疗法铺平了道路。奥妥珠单抗，一种更强效的抗CD20疗法，现已更广泛应用，而贝利尤单抗（BAFF抑制剂）已成为狼疮性肾炎的标准治疗。目前可用的浆细胞疗法包括蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗）。目前，多种B细胞和浆细胞靶向疗法正在进行肾小球疾病的临床试验（表5），预示着肾小球疾病治疗激动人心的未来。进一步的工作，包括识别肾小球疾病中新的自身抗体和靶抗原、免疫活动性的生物标志物以及自身抗体克隆或细胞来源的鉴定，将有助于实现更特异性的体液反应靶向。最后，精准医学方法将有助于识别个体疾病的发病机制和宿主反应，从而可能实现针对个体的自身抗体靶向疗法的量身定制。表5. 肾小球疾病中B细胞和浆细胞靶向治疗的研究阅读原文 2025_Targeting B Cells and Plasma Cells in Glomerular Disease.pdf 点个在看你最好看

2025-11-27

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FDA批准第100个小分子激酶抑制剂

24 年前，伊马替尼的里程碑式获批开启了激酶抑制剂的研发热潮，如今制药行业仍在激酶组中探寻药物靶点。 20 世纪 80 年代末，布莱恩・德鲁克提出了理论：激酶抑制剂可能会彻底改变癌症治疗。当时研究人员已明确，慢性粒细胞白血病（CML）的特征是存在 BCR-ABL 融合基因，德鲁克推测，一种能阻断由此产生的活化 ABL 激酶的小分子，应当能减缓这种致命血液疾病的进展。但药物研发人员未有兴趣验证这一理论。 “当时想要说服别人太难了，” 数10年后，身为肿瘤学家、俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所首席执行官的德鲁克回忆道。他补充说，当时的担忧看似合情合理。许多药物化学家仍认为激酶是不佳的靶点：人体中有 500 多种激酶通过结合 ATP 向蛋白质底物转移磷酸基团，这些酶的作用口袋形状相似——这使得研发高特异性药物极具挑战。与此同时，肿瘤学家对单药治疗能否抑制癌症持怀疑态度。从商业角度看，当时美国每年约有 5,000 人被诊断出 CML，在他们看来，这个市场规模过小，不值得投入。但在汽巴 - 嘉基公司（Ciba-Geigy），尼克・莱登很快被说服了。莱登当时已在从事激酶抑制剂研究，他研发的 STI571 原本被定位为 PDGFR 激酶抑制剂，却意外对 ABL 激酶具有抑制活性。莱登将这种小分子分享给德鲁克，２人于 1996 年报告称，该药物在临床前模型中彻底清除了 BCR-ABL 阳性细胞。同年，汽巴 - 嘉基与山德士合并成立诺华，这家新公司的管理层陷入了犹豫。“即便到了 20 世纪 90 年代末，人们仍对这种药物的疗效充满怀疑，” 德鲁克说。但到 1998 年，德鲁克、莱登及其他同事终于获准启动该药物的剂量递增临床试验。试验结果给患者和制药行业都带来了变革。“6个月后，发现几乎达到了 100% 的缓解率，” 德鲁克说，“这正是所有人期待已久的突破性进展。” 后续数据进一步证实了这一效果。2001 年 4 月，研究团队报告称，在首次接受伊马替尼治疗的 54 名患者中，53 人（98%）实现了完全血液学缓解。1个月后，FDA 基于这些结果批准了这款小分子激酶抑制剂。STI571 被重新命名为伊马替尼，商品名格列卫（Gleevec），并于当月登上《时代》杂志封面。 “抗癌战争迎来新武器 —— 这些就是子弹，” 封面上的大写标题赫然写道。 BCR-ABL 抑制剂的表现持续令人瞩目。伊马替尼成为重磅炸弹级药物，其下一代后续药物使大多数 CML 患者能够拥有正常寿命。“这正是该领域急需的强心剂，” 德鲁克说，“所有人都欣然接受了。” 自此，激酶抑制剂一直备受关注。2025 年 9 月，FDA 批准诺华的 BTK 抑制剂瑞布替尼（remibrutinib，商品名 Rhapsido），标志着该领域迎来 FDA 批准的第 100 个小分子激酶抑制剂（图 1）。图1 FDA批准的激酶抑制剂按年份和治疗领域分布数据来源：蓝岭医学研究所激酶抑制剂数据库（不含脂质激酶抑制剂）及 FDA 药品数据库（Drugs@FDA）蓝岭医学研究所科学主任罗伯特・罗斯科斯基负责整理 FDA 批准的激酶抑制剂清单，他指出，这类药物的增长速度相当稳定，2025 年是该类药物获批最多的１年。（该清单不含脂质激酶抑制剂 —— 这类激酶磷酸化脂质而非蛋白质。“如果 15 年前就知道现在这些信息，或许会把脂质激酶也纳入其中，” 罗斯科斯基说。） “这些药物帮助了很多人，” 罗斯科斯基补充道。他表示，尽管目前主要聚焦于癌症治疗，但这类药物正越来越多地用于治疗其他疾病。 2002 年，邓迪大学的菲利普・科恩预测，激酶可能成为 “21 世纪的主要药物靶点”。“这个领域尚未枯竭，” 他现在说，但他补充道，机遇正在发生转变。激酶研发热潮在激酶抑制剂的淘金热初期，药物研发人员试图追随伊马替尼的成功路径，但起步并不顺利。例如，行业迅速涌入 EGFR 研发领域，因为这种受体酪氨酸激酶在多种实体瘤中过度表达 —— 包括 40% 至 80% 的非小细胞肺癌（NSCLC）。2003 年，FDA 批准阿斯利康的首个 EGFR 抑制剂吉非替尼（gefitinib，商品名易瑞沙 Iressa）用于治疗这种常见癌症。但该药物的疗效不尽如人意。在对化疗耐药的晚期 NSCLC 患者中，吉非替尼仅能使 10% 的患者肿瘤缩小。当临床医生将 EGFR 抑制剂与化疗联合使用时，并未观察到额外获益。后续数据显示，在广泛的 NSCLC 患者群体中使用吉非替尼，并未带来总生存期改善。2005 年，FDA 将该药物的使用限制在已在接受治疗的患者中，2012 年，阿斯利康彻底撤回了该药物。到那时，该领域对 NSCLC 遗传学的理解已彻底革新。研究人员一直在竞相探究为何仅有部分患者对吉非替尼有响应，2004 年 4 月，马萨诸塞州总医院癌症中心的托马斯・林奇及其同事在《新英格兰医学杂志》上报告称，对吉非替尼有响应的肺癌患者，其 EGFR 激酶域存在 “持续激活” 的活化突变。真正起作用的是这些突变，而非 EGFR 的表达水平。另外2个团队数月后分别在《科学》和《美国国家科学院院刊》（PNAS）上证实了这一发现。 “这是个性化癌症医疗的分水岭时刻，” 当时任职于纪念斯隆・凯特琳癌症中心、同时也是 PNAS 这项研究第１作者的肿瘤学家威廉・鲍说。这些发现证实，实体瘤中存在驱动突变，并表明关键在于为合适的患者提供合适的靶向药物。 “这真的让很多人茅塞顿开，” 鲍说。他后来领导罗氏的研究与早期开发工作，之后又负责辉瑞的开发业务，如今担任 Revelio Therapeutics 的首席执行官，专注于肿瘤特异性生物制剂研发。新的临床试验验证了这种个性化医疗方法，结果显示，仅在 EGFR 突变癌症患者中使用 EGFR 抑制剂，能获得更高、更优的响应率。在此期间，药物研发人员还意识到癌症规避这些药物的速度之快。鲍及其同事发现，T790M “网关突变” 是导致耐药性的尤为常见的途径。因此，阿斯利康设计了第３代 EGFR 抑制剂奥希替尼（osimertinib，商品名泰瑞沙 Tagrisso），该药物能抑制这种突变激酶，同时基本不影响野生型 EGFR 的活性。2015 年，FDA 授予这款共价不可逆药物加速批准 —— 就在数月前，吉非替尼也重新获批作为具有合适 EGFR 突变患者的一线治疗药物。头对头临床试验比较了奥希替尼与第１代 EGFR 抑制剂在未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中的疗效。该公司报告称，这款新药的中位总生存期为 38.6 个月，而老药为 31.8 个月。阿斯利康还将该药物推向了更早的疾病阶段。去年该公司报告称，在针对切除的 EGFR 突变 NSCLC 患者的试验中，接受奥希替尼治疗的患者 5 年总生存率为 85%，而安慰剂组为 73%。这些结果及其他数据使奥希替尼成为最畅销的激酶抑制剂，2024 年销售额约为 66 亿美元（表 1）。表1 2024年销售额最高的激酶抑制剂 ALK 抑制剂在 NSCLC 中的成功也经历了自身曲折的历程。2007 年，自治医科大学的研究人员在《自然》杂志上推测，高达 7% 的 NSCLC 患者存在 ALK 重排，这种重排能在小鼠中诱发癌症，ALK 可能是这些患者的潜在靶点，由此开启了相关研究。当时，辉瑞已将其实验性药物克唑替尼（crizotinib，商品名赛可瑞 Xalkori）推进至临床试验阶段，该药物最初被开发为 MET 激酶抑制剂（MET 激酶是一种在肿瘤发生中起关键作用的受体酪氨酸激酶）。但辉瑞知道，这款药物对 ALK 也具有活性。公司调整了研发方向，并于 2011 年获得该药物用于 ALK 阳性 NSCLC 的加速批准。科恩补充说，小分子能够结合多种激酶的特性，已成为该领域的一大吸引力。“一个领域的先导化合物可能成为另一个完全不同领域的先导化合物，” 他说，“这种情况已发生过多次，形成了一种滚雪球效应。” 然而，克唑替尼仅能带来短暂响应，该领域迅速着手探究治疗失败背后的耐药机制 —— 包括药物难以穿透血脑屏障。此后，下一代 ALK 抑制剂已显著延长了患者的生存期。去年，辉瑞的第３代 ALK 抑制剂洛拉替尼（lorlatinib，商品名 Lorbrena）的临床试验显示，在 ALK 阳性 NSCLC 患者中，单药治疗的中位无进展生存期超过 5 年，而仅使用克唑替尼的患者为 9 个月。总生存期数据尚未成熟。 “能为患者提供这样的治疗选择非常了不起，” 如今任职于丹娜 - 法伯癌症研究所的肿瘤学家艾丽斯・肖说。肖是克唑替尼和洛拉替尼临床试验的研究者之一。与 BCR-ABL 和 EGFR 一样，药物研发人员纷纷涌入 ALK 领域，试图寻找更优的下一代候选药物。对肖而言，这对患者是好事，而非对有限资源的浪费。她回忆说，过去人们总是问她，是否有必要将这么多第２代乃至第３代 ALK 抑制剂推进至临床试验阶段。但 “从这些临床试验中获得的见解，对于改进靶向治疗至关重要，” 她在今年早些时候接受《自然评论・药物发现》采访时表示。背景是关键与药物研发领域的一贯情况一样，激酶抑制剂的研发也经历了许多失败。 IGF1R 受体酪氨酸激酶在多种癌症（包括大多数乳腺癌）中过度表达的发现，引发了制药行业的一阵研发热潮。2000 年至 2021 年间，药物研发人员推进了至少 16 种 IGF1R 抑制剂 ——6 种小分子药物、9 种抗体和 1 种细胞疗法 —— 进入共计 183 项癌症临床试验。康西利厄姆科学咨询公司的顾问约翰・希克曼及其同事在 2023 年报告称，这些试验共招募了超过 1.2 万名患者，耗资超过 16 亿美元，最终却无果而终。 “回头来看，那段时期只要发现某个靶点过度表达，大家就一哄而上。生物学原理反倒被抛到了脑后，” 希克曼说，从众心理占据了主导。随着时间的推移，该领域对激酶信号传导的复杂性及其局限性有了更深入的认识。希克曼解释说，仅靠表达水平、突变和强效抑制剂是不够的。“关键在于生物学特性，背景就是一切，” 他说，“临床试验结果告诉了这一点，但直到很晚才被人们充分理解。” 随着临床试验结果的不断涌现，研究人员还发现，伊马替尼的单药疗效只是个例，而非普遍规律。“可能设定了过高的标准，” 德鲁克说，“或许当时过于乐观，现在人们的看法已经回归理性。” 例如，当行业着手研发共同控制致癌 MAP 激酶信号通路的 BRAF 和 MEK 激酶抑制剂时，联合治疗的必要性迅速凸显。仅抑制其中一种激酶，皮肤癌很快就会通过另一种激酶找到规避途径。只有当药物研发人员将 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂联合使用时，才实现了更持久的治疗效果。另１个热门且利润丰厚的激酶靶点 ——CDK4/6 的抑制剂，在治疗激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌时，同样最适合用于联合治疗方案。这些癌细胞中的 CDK4/6 激酶并未发生突变、扩增或过度表达，但由于上游信号传导紊乱，CDK4/6 信号传导在这类癌症的细胞周期调控中起着至关重要的作用。礼来的 CDK4/6 抑制剂阿贝西利（abemaciclib，商品名 Verzenio）优先阻止这些癌细胞的分裂。为了获得更好的杀细胞效果，肿瘤学家将其及其他 CDK4/6 抑制剂与他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌治疗药物联合使用。 “联合治疗是未来的发展方向，” 鲍说。临床问题癌症领域还不得不应对更具争议的问题：这些激酶抑制剂中的大多数能带来多大益处？以 TG Therapeutics 公司的 PI3K 抑制剂乌姆布瑞替尼（umbralisib，商品名 Ukoniq）为例，其风险最终超过了益处。2021 年，FDA 基于２项单臂、开放标签临床试验的结果，授予该药物用于淋巴瘤的加速批准，试验显示总响应率为 43% 至 49%。这种 “替代终点” 数据表明该药物可能具有临床益处，FDA 要求 TG Therapeutics 收集更多数据以证实这一点。次年，该公司宣布，针对乌姆布瑞替尼的随机确证性 III 期临床试验表明，该药物实际上比安慰剂增加了死亡风险。 TG Therapeutics 将乌姆布瑞替尼撤市，FDA 随后启动了对整个 PI3K 抑制剂类药物用于治疗血液癌症的安全性调查。对希克曼而言，这一挫折是监管环境不断演变的结果。1992 年 FDA 加速批准计划推出后，制药公司能够基于 “可能” 显示临床益处的 “替代终点” 数据申请药物批准。在许多情况下，这意味着来自单臂试验的总响应率或无进展生存期数据。制药公司应提供确证性证据，证明这些读数能转化为真正的临床益处，但他们往往行动迟缓。激酶抑制剂也借此东风获得了批准。对于汉诺威医学院的药理学家罗兰・塞弗特而言，激酶抑制剂的临床试验数据质量也相应下降。“越来越多的激酶抑制剂在上市时，并无证据表明比已有的标准治疗具有任何额外益处，” 他说。塞弗特的团队在仔细研究了德国公共卫生机构的 “获益评估” 后得出了这一结论。他们在 2025 年报告称，约 19% 的抗癌激酶抑制剂比先前的标准治疗具有 “显著额外益处”，另有 19% 具有 “轻微益处”。他们还发现，50% 的新上市抗癌激酶抑制剂 “无额外益处”，12% 的药物数据不足以评估其是否具有益处。然而，当塞弗特及其同事按照欧洲肿瘤内科学会的标准评估益处时，结果却要好得多 ——98% 的激酶抑制剂显示出积极益处。与此同时，激酶抑制剂的成本不断攀升。2001 年诺华推出伊马替尼时，定价约为每月 2,200 美元（按 2023 年通货膨胀调整后为 3,800 美元）。罗斯科斯基发现，到 2023 年，美国抗癌激酶抑制剂的平均月价已达 17,900 美元。最贵的是大鹏制药的 FGFR2 抑制剂 futibatinib（商品名 Lytgobi），用于治疗伴有 FGFR2 基因融合或其他重排的罕见胆管癌，月价高达 44,000 美元。（2022 年，FDA 基于开放标签单臂试验的结果授予该药物加速批准，试验显示总响应率为 42%。该药物的确证性临床试验总生存期数据预计将于 2027 年公布。）对塞弗特而言，高价格与低质量临床试验数据的结合是不可持续的。“社会资源是有限的，” 塞弗特说，“并不是说激酶抑制剂不是好药；只是必须以不同的方式看待这些药物。” 希克曼说，这种转变可能已经开始。今年早些时候，FDA 披露了针对制药行业的新指导原则草案，内容涉及如何优化试验设计以收集总生存期数据。“如果这些药物需要显示出显著的总生存期益处，有多少能够获得批准？” 希克曼问道。伊马替尼或许仍能顺利通过。但他补充说，许多其他激酶抑制剂 —— 包括在所有 NSCLC 患者群体中使用的 EGFR 抑制剂 —— 可能会失败。“如果身处制药行业，考虑到激酶抑制剂的历史，会对下一步的研发方向非常谨慎，” 希克曼说。与此同时，在过去几十年里，药物研发人员已经在最明显的抗癌激酶靶点上投入了数10亿美元。研究人员仔细研究了癌症基因数据库，识别出最常见的突变和扩增，并针对最明确的癌基因开发了药物。“在肿瘤学领域，激酶组已经被深入挖掘，” 德鲁克说。仍有一些下一代药物的研发空间，可以解决前代药物的缺陷 —— 包括困扰激酶抑制剂类药物的心脏毒性。但他补充说，这种方法只能让行业走这么远。“还需要第 10 种 ABL 抑制剂吗？” 德鲁克问道，“最终会达到饱和点。” 持续创新科恩指出，罕见病是该类药物的下个增长领域之一。例如，他一直在研究非典型激酶 ALPK1 的抑制剂，这类抑制剂可用于治疗罕见的遗传性自身炎症性疾病 ROSAH 综合征。研究人员于 2019 年首次发现这种疾病，当时在5个无亲缘关系、患有独特眼部疾病的家庭中，发现了 ALPK1 的功能获得性突变。过度活跃的激酶会驱动过度的炎症信号传导 —— 尤其是在该蛋白高表达的眼睛中。今年早些时候，Drug Farm 公司将首个 ALPK1 抑制剂 DF-003 推进至临床试验阶段。 ROSAH 综合征的症状之一是进行性视力丧失，患儿会出现视力问题，并在成年早期发展为失明。科恩说，使用能够解决疾病根本原因的激酶抑制剂进行早期和终身干预，可能会改变疾病进程。“如果激酶抑制剂能够用于预防疾病发生，许多药物的效果会好得多，” 他补充说。激酶抑制剂在更常见的免疫疾病中也越来越受关注。已有 16 种激酶抑制剂首次获得 FDA 批准用于非癌症适应症，所有这些药物似乎都具有一定程度的抗炎活性。 JAK 抑制剂正引领这一趋势。通过阻断炎症性 JAK-STAT 信号传导，这些药物已获得多个适应症的批准，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和溃疡性结肠炎，且利润丰厚。 BTK 抑制剂现在也在向免疫领域拓展。这类药物优先杀死恶性 B 细胞，最初被批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤等 B 细胞恶性肿瘤，其显著疗效使其成为重磅炸弹级产品。由于 BTK 信号传导还能调节适应性免疫和固有免疫信号，药物研发人员现在正竞相利用这些药物在慢性疾病中的潜力。例如，赛诺菲的 BTK 抑制剂 tolebrutinib 若能在 9 月的 PDUFA 日期前获批用于多发性硬化症，本可成为 FDA 批准的第 100 个激酶抑制剂，但 FDA 将这一决定推迟至今年年底。最终，第 100 个批准的荣誉归于诺华的 BTK 抑制剂瑞布替尼（remibrutinib），用于治疗慢性自发性荨麻疹 —— 一种以慢性荨麻疹为特征的自身免疫性疾病。 “自身免疫性疾病是未来的方向，” 塞弗特说。当抑制还不够时新的治疗模态也将创造新的机遇。例如，长期以来，药物研发人员一直将单克隆抗体用于受体酪氨酸激酶。小分子降解剂可能会为那些难以靶向的细胞内激酶带来变革。 IRAK4 就是典型例子。长期以来，人们已知这种激酶能整合 IL-1 家族受体和 Toll 样受体的信号，从而调节固有免疫，但最初的抑制尝试几乎未产生生物学效应。后续研究表明，这可能是因为 IRAK4 既具有激酶功能，又具有支架功能 —— 通过维持髓样分化因子复合物（myddosome complex）的稳定性来促进持续的炎症信号传导。 Kymera 公司及其合作伙伴赛诺菲转向降解剂来同时阻断这２种功能。他们的第１代 IRAK4 降解剂已进入 II 期临床试验，但今年早些时候，公司决定终止该药物的研发，转而推进更具选择性、效力更高且可能更安全的药物 KT-485。该药物的 I 期临床试验定于 2026 年启动。由于 LRRK2 激酶与帕金森病存在遗传关联，药物研发人员也一直在关注这一靶点。迄今为止，LRRK2 激酶抑制剂的临床试验结果令人失望，这可能是因为 LRRK2 是多结构域蛋白，具有其他酶学和支架功能。 10 月，PROTAC 技术的先驱 Arvinas 公司公布了领先的 LRRK2 降解剂 ARV-102 的 I 期数据。该公司报告称，这款药物安全性良好，具有靶点活性，并能降低疾病相关的溶酶体和神经炎症小胶质细胞通路生物标志物。“相信这些发现支持在正在进行的帕金森病患者研究以及未来的进行性核上性麻痹患者研究中，加强 ARV-102 的研发，”Arvinas 公司首席医疗官诺亚・伯科维茨说。 Avidity、Dyne 和 Arrowhead 等公司也在致力于利用基于寡核苷酸的方法沉默激酶，有望用于治疗肌强直性营养不良和肥胖等疾病。针对癌症的、作用不止于抑制的候选药物也在推进中。１０多年前，哈佛大学的刘易斯・坎特利及其同事开始深入研究 PIP4K2C 激酶的生物学作用，并于 2016 年报告称，该激酶似乎能调节免疫系统。但当他们试图寻找抑制剂来阻断其活性并剖析其作用时，却几乎未观察到效果。部分原因是难以找到对这种单一脂质激酶具有足够效力和选择性的小分子。但他们也推测，PIP4K2C 的酶活性极低，主要作为支架蛋白发挥作用。 2023 年，坎特利与斯坦福大学的纳撒尼尔・格雷合作，利用降解剂成功靶向了这种激酶。 Larkspur Bioscience 公司已获得格雷和坎特利降解剂的知识产权许可，该公司首席执行官凯瑟琳・萨巴托斯 - 佩顿表示，这一成果催生了一种新型癌症候选药物。“已将 PIP4K2C 确定为癌症适应基因，” 她说。癌细胞必须克服高应激、高炎症和低氧环境，而 PIP4K2C 激酶似乎能帮助这些细胞在逆境中存活。临床前数据表明，在微卫星稳定型结直肠癌中可能尤为重要。Larkspur 团队计划今年晚些时候将其先导分子 LRK-4189 推进至临床试验阶段。她补充说，这种方法与行业最初针对过度表达基因和驱动突变的研发策略相去甚远。“必须设想，还有像 PIP4K2C 这样的机会，只是尚未对其进行充分研究，” 萨巴托斯 - 佩顿说。全面推进许多激酶仍然神秘莫测。人类基因组编码了 500 多种激酶，但据信，FDA 批准的激酶抑制剂主要通过抑制其中约 10% 的激酶发挥作用。已知的小分子库对约 68% 的激酶组具有活性。而约１/３的激酶组尚未被开发，且了解甚少。北卡罗来纳大学教堂山分校的计算生物学家肖恩・戈麦斯是“暗激酶知识库”（NIH “照亮可成药基因组” 项目的部分）的研究者，他说，这些所谓的 “暗激酶” 因各种原因被忽视：当所有人都涌向明显的靶点时，与疾病几乎无关联的激酶被忽略；当抑制剂本身未产生明显生物学活性时，研究人员往往会转而研究其他方向；而且，仍难以找到超高选择性的药物。戈麦斯补充说，对这些激酶更全面的理解可能会开辟新的视野。“这里有很多机遇，” 戈麦斯说。在某些情况下，研究不足的激酶可能仍能成为单独的靶点。例如，PIP4K2C 原本就在暗激酶名单上。但揭示这些研究不足的激酶的真正益处，可能在于系统生物学层面的意义。伊马替尼获批后，《时代》杂志称激酶抑制剂为 “子弹”—— 这让人想起保罗・埃尔利希的 “魔法子弹” 梦想：仅作用于患病细胞中的单一靶点。但药物化学家从一开始就知道，找到真正具有选择性的药物有多难。大多数 FDA 批准的激酶抑制剂在多种激酶中都具有实际的组织内和组织外活性。瑞格尔制药公司的 “SYK 抑制剂” 福斯塔马替尼（fostamatinib，商品名 Tavalisse）就是极端例子，能抑制 250 多种激酶。戈麦斯说，这些药物的选择性显然已足够，但对激酶组更深入的理解可能有助于药物研发人员进行创新。如果部分激酶是癌症适应基因，而另一部分会导致心脏毒性，药物研发人员能否据此设计未来的激酶抑制剂？ “这在很大程度上是系统问题，” 戈麦斯说，“需要对正在发生的事情有更全面的认识。” 随着第 100 个激酶抑制剂获批，该领域仍有大量工作要做。详细总结思维导图主要治疗领域分布 2024年顶级畅销激酶抑制剂参考 Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov 13. doi: 10.1038/d41573-025-00188-7. FDA approves 100th small-molecule kinase inhibitor 251113Rhapsido.pdf 注：AI辅助创作，如有错误欢迎指出。内容仅供参考，不构成任何建议。 End

申请上市临床结果加速审批

2025-11-05

·雪球

$里格尔制药(RIGL)$

$里格尔制药(RIGL)$一、财报简评扎实超预期+上调全年指引，是真正靠产品卖出来的利润，不是一次性“拍脑袋收入”。收入、EPS都大幅超预期，产品净销售同比高增，费用几乎没涨，利润率非常好看；全年指引直接上调，说明管理层对后面几个季度的商业表现有信心；小负面是：和礼来的合作里，CNS相关项目被对方终止，远期里程碑和版税天花板少了一块，需要记在心里。整体偏利好，是“质量不错、结构健康”的一季。二、公司信息公司：RigelPharmaceuticals,Inc.股票代码：RIGL行业：生物制药（血液疾病/肿瘤）财季：2025年第三季度（截至2025-09-30）财报发布日期：2025-11-041）主营业务简介Rigel可以简单理解为：专注“小众血液病+肿瘤”的小型创新药公司，靠几款细分领域的药赚钱。主要产品线：TAVALISSE口服小分子，靶点是SYK，用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）；这类病人血小板被免疫系统“打掉”，容易瘀青、出血，是典型小众但刚需的自免疾病。REZLIDHIA靶向IDH1突变的急性髓系白血病（AML）用药，适应证是复发/难治人群；也是相对小而贵的精准治疗。GAVRETORET靶向药，用于RET融合阳性非小细胞肺癌，以及部分甲状腺癌；原本由另一家公司销售，现在由Rigel接手美国商业化。商业模式：美国本土自己建销售队伍推进三款在售药；海外更多靠授权合作（拿首付款+里程碑+分成）。管线里比较受关注的是R289（IRAK1/4抑制剂），正在做低危MDS的1b期临床，年底ASH有口头报告，是后续的重要催化点。三、关键数据：实际vs预期1）收入&EPS总收入：实际：约6,950万美元市场预期：约6,190万美元→明显Beat，超一成多。EPS（摊薄后）：实际：约1.46美元/股市场预期：约0.84美元/股→大幅Beat，超预期接近70%+。2）产品拆分&经营指标产品净销售额合计：约6,410万美元，同比+65%左右。拆分来看（约数）：TAVALISSE：约4,470万美元，同比+70%；GAVRETO：约1,110万美元，同比+56%；REZLIDHIA：约830万美元，同比+50%；其他合作/里程碑收入：约540万美元。成本和费用：本季总成本+运营费用约4,100万美元，和去年同期4,130万几乎持平，等于收入涨了六成多，费用基本没动。净利润/EPS同比：净利润约2,790万美元，去年同期约1,240万；EPS从去年的约0.70涨到1.46，相当于净利翻倍还多。3）现金与资产负债表现金、现金等价物和短期投资合计约1.37亿美元；对比2024年底的约7,730万美元，现金安全垫明显厚了不少；这主要来自今年商业化盈利+经营现金流改善，目前看短期资金压力不大。四、指引vs一致预期1）公司上调2025年全年指引总收入：新指引：2.85–2.90亿美元旧指引：2.70–2.80亿美元其中产品净销售：新：2.25–2.30亿美元旧：2.10–2.20亿美元合作收入：维持在约6,000万美元水平。管理层同时重申：2025全年预计保持正净利润。2）和市场预期的对比卖方之前对2025年收入的共识大概在2.81亿左右；现在公司给出的中枢（约2.875亿）略高于共识，算是偏乐观的上调；EPS方面公司只给了“正净利”这种质性口径，相对保守，为后续“再超预期”留空间。3）Q4节奏含义前三季度累计收入已约2.245亿美元；按收入指引中枢2.875亿测算，Q4只需要做到约6,300万就能打到中枢；这个水平低于Q2的1.017亿，也略低于Q3的6,950万，说明管理层在节奏上给自己留了挺大的缓冲区。五、增长与利润率1）收入增长拆解同比：总收入同比大概+60%左右；产品净销售同比+65%，说明增长是靠核心产品放量，而不是靠一次性合作补。环比：Q2总收入为1.017亿，Q3变为6,950万，看起来是环比下滑；但Q2里面有约4,000万美元的礼来合作一次性“非现金收入”（合同负债释放），如果只看产品净销售：Q2：约5,890万Q3：约6,410万→核心商业收入其实环比增长接近9%，趋势健康。2）利润率情况粗算：营业利润≈6,950万收入–4,100万成本费用≈2,850万；营业利润率约41%，净利率约40%，对一家小体量biotech来说非常亮眼。利润率提升的核心驱动力：收入端放量明显；费用端控制得非常严，没有大幅扩表；也就是说这是“靠经营效率堆出来的利润率”，而不是靠一次性砍成本或减研发。六、电话会要点（管理层大意）用大白话概括几个重点：三款在售药的商业表现TAVALISSE：美国处方数和持续用药时间都在提升，医生认知和用药信心提升；GAVRETO：在Rigel接手美国商业化后，增长节奏加快；REZLIDHIA：在IDH1突变AML细分人群中渗透在持续推进，处方医生数和复购都有改善。管线R289的进展低危MDS的1b期剂量爬坡已经完成，进入剂量扩展阶段；目前观察到的安全性可接受，在较高剂量上有早期疗效信号；预计在12月的ASH上做口头报告，是短期催化点，如果数据好，可能会开启新的合作或更快推进后续试验。和礼来合作的变化Q2因为不再对部分非CNS适应证继续共担成本，一次性释放了约4,000万美元非现金收入；Q3/10月，礼来通知将终止双方CNS相关项目（60天后生效）；这意味该部分未来潜在里程碑和版税机会大概率没了，是长期天花板的小幅下修。整体经营风格管理层强调三个关键词：强执行、控成本、现金流健康；对未来BD、并购保持开放态度，既可以考虑引入更多产品，也可以考虑成为更大平台的一部分。七、持续关注的老问题收入结构波动度高合作收入、一次性会计调整占比不小，每季报表容易大起大落；做投资时，更建议看“产品净销售的趋势”，而不是盯单季EPS。产品集中度风险TAVALISSE占了产品销售大头，集中度较高；一旦后面有更强竞品、医保压价或者指南调整，对公司打击会比较直接。小型biotech通病：临床和BD波动管线集中在少数项目上（尤其R289），任何临床结果不及预期都可能带来股价大波动；BD节奏一旦放慢，故事会阶段性缺乏新驱动。八、风险与机会机会：商业放量还在早中期三款产品都还在持续渗透阶段，尤其GAVRETO/REZLIDHIA的基数低，后面一年两年保持高增速并不难。R289数据催化如果ASH上R289在低危MDS的数据足够亮眼，有机会：吸引一家大药企合作；或者快速拉到更后期试验阶段，直接抬高公司估值锚。现金流和盈利质量不错目前已经是持续盈利+现金增加的状态，在小型biotech里相对“安全感”较高；这给后续管线推进和BD操作留出了空间。风险：礼来CNS项目终止长期潜在天花板变低，特别是在中枢领域本来想象空间较大的那一块。支付方/定价压力ITP、AML、RET肿瘤都是高价药领域，未来医保谈判、支付政策、竞争环境都可能压缩价格和放量速度。行业与情绪风险小市值biotech对利率和风险偏好非常敏感，行业一旦整体回调，它这种高β名字波动会被放大。九、特别说明（怎么用这份财报看RIGL）从这季开始，Rigel的故事明显从“靠一次性合作收入扭亏”为主，切换到“产品内生高增长+利润率持续改善”，这是基本面质量上的升级；短线股价已经对好财报有了一轮反应，后面走势大概率要看两个点：1）产品净销售能否在接下来两三季继续保持高双位数增速；2）R289在ASH的数据表现是不是够打。

财报引进/卖出临床1期

100 项与福他替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09348	福他替尼	B02BX09	DB12010

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
免疫性血小板减少症	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-17
血小板减少症	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性特发性血小板减少性紫癜	申请上市	韩国	JW PHARMACEUTICAL Corp.	-
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
新型冠状病毒感染	临床3期	阿根廷	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
新型冠状病毒感染	临床3期	巴西	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
新型冠状病毒感染	临床3期	墨西哥	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2021-03-25
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	美国	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	澳大利亚	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	奥地利	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	白俄罗斯	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24
自身免疫性溶血性贫血	临床3期	比利时	Rigel Pharmaceuticals, Inc.	2019-04-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2025	N/A	免疫性血小板减少症	164	Fostamatinib	顧鹽鹽顧顧壓蓋構壓淵(壓簾鬱艱醖醖餘顧襯遞) = 網願構齋淵製窪糧繭簾餘齋齋襯襯鹹積鑰衊鑰 (壓壓鑰選蓋鑰鹽廠簾糧 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	免疫性血小板减少症	30	Fostamatinib	鹹鑰獵獵廠艱鹽艱簾鬱(鹹構齋膚顧鹹廠齋壓壓) = shorter Lag Time (LT) in thrombin generation associated with PS content of microparticles (MPs) in relapsed patients 廠選鹽衊膚構衊遞顧襯 (襯憲廠鑰襯壓觸遞膚蓋 )	积极	2025-12-06
NCT05502783 (CTgov)	临床2期	免疫性血小板减少症 \| 慢性移植物抗宿主病 \| 血细胞减少症 ... 更多	1	fostamatinib	積網蓋鹹鏇顧積膚簾膚 = 憲蓋鑰憲壓鑰鑰壓憲獵願遞願鏇襯艱壓獵淵衊 (衊觸壓齋網窪遞蓋窪獵, 鑰鑰醖襯觸鏇襯獵觸遞 ~ 鏇膚積願構蓋獵廠鑰醖) 更多	-	2025-12-05
NCT04132050 (CTgov)	临床3期	免疫性血小板减少症 \| 慢性特发性血小板减少性紫癜	34	R788 (R788 Group)	遞顧鑰襯艱顧襯壓網構 = 淵夢構醖簾艱範醖糧積積積築製簾艱範夢鑰襯 (蓋艱衊壓鑰襯糧構壓蓋, 衊鬱襯窪糧餘襯衊醖網 ~ 選窪夢範獵餘壓觸窪鑰) 更多	-	2025-08-11
NCT04132050 (CTgov)	临床3期	免疫性血小板减少症 \| 慢性特发性血小板减少性紫癜	34	Placebo (Placebo Group)	遞顧鑰襯艱顧襯壓網構 = 鏇鏇積鏇積夢廠鹹艱糧積積築製簾艱範夢鑰襯 (蓋艱衊壓鑰襯糧構壓蓋, 鹽齋齋選淵夢顧膚遞鹽 ~ 鬱選醖壓淵簾醖構鑰製)	-	2025-08-11
NCT05030675 (PS1637, EHA2025)	临床1期	慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	11	Fostamatinib 100 mg BID	鹹選壓膚範鹹壓淵廠製(窪淵艱積襯窪衊蓋憲願) = The majority (9/11, 82%) of pts experienced no significant change in transfusion requirements; two pts (18%) had a decrease in transfusion requirements but did not meet criteria for clinical improvement 壓衊糧願獵醖衊齋餘繭 (餘顧蓋餘憲齋觸齋築鹹 ) 更多	不佳	2025-05-14
NCT05030675 (PS1637, EHA2025)	临床1期	慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	11	Fostamatinib 150 mg BID		不佳	2025-05-14
GIMEMA ITP1122 (EHA2025)	N/A	免疫性血小板减少症	95	Fostamatinib	鑰鏇範餘願糧積鑰窪醖(艱繭襯壓廠觸願繭膚積) = n=13, 22% 鬱淵簾鏇觸鏇鹹蓋顧餘 (網艱齋鑰鬱簾鏇選選製 ) 更多	-	2025-05-14
ASH2024 人工标引	N/A	免疫性血小板减少症	113	Fostamatinib + TPO-RA	蓋積築夢憲簾構網製糧(獵艱簾衊網繭願醖襯醖) = 範製餘蓋鑰糧構願淵築廠顧選遞蓋壓蓋選廠廠 (範醖窪廠鹽鬱醖廠鑰窪 ) 更多	积极	2024-12-09
2555Early Treatment Use of Fostamatinib (ASH2024)	N/A	免疫性血小板减少症二线	157	Fostamatinib	襯簾製遞製鹹淵觸衊餘(醖鑰廠獵夢鏇鹽淵願糧) = 觸選廠範繭遞艱鹽窪顧構選蓋壓艱鑰衊餘鹹糧 (獵蓋蓋糧顧憲襯網鹽範 ) 更多	积极	2024-12-08
NCT04924660 (Pubmed \| JAMA Netw Open)	临床3期	血栓形成 \| 新型冠状病毒感染 \| 血栓形成倾向 SARS-CoV-2 infection	400	Fostamatinib 150 mg	廠繭壓範醖夢網壓鑰艱(蓋壓築簾壓製醖醖衊鹽) = 鹽鬱構願壓顧願鹽積糧衊醖範繭醖襯鬱窪顧壓 (鹹蓋壓淵築憲蓋艱築衊, 12.4) 更多	不佳	2024-12-03
NCT04924660 (Pubmed \| JAMA Netw Open)	临床3期	血栓形成 \| 新型冠状病毒感染 \| 血栓形成倾向 SARS-CoV-2 infection	400	Placebo	廠繭壓範醖夢網壓鑰艱(蓋壓築簾壓製醖醖衊鹽) = 齋觸壓窪鑰顧鑰艱積鑰衊醖範繭醖襯鬱窪顧壓 (鹹蓋壓淵築憲蓋艱築衊, 12.1) 更多	不佳	2024-12-03
NCT05593770 (ACTIV-4 \| NECTAR, CTgov)	临床2/3期	血栓形成 \| 新型冠状病毒感染 \| 血栓形成倾向	28	Fostamatinib (Fostamatinib)	憲淵願膚構願夢夢築構(築衊鬱構艱簾壓構餘廠) = 鹽鹹鬱鑰觸餘鹹繭繭淵艱襯衊鑰選網夢選製膚 (繭淵襯糧鏇鹽齋築願窪, 12.4) 更多	-	2024-11-05
NCT05593770 (ACTIV-4 \| NECTAR, CTgov)	临床2/3期	血栓形成 \| 新型冠状病毒感染 \| 血栓形成倾向	28	Placebo (Placebo)	憲淵願膚構願夢夢築構(築衊鬱構艱簾壓構餘廠) = 醖膚繭鏇顧醖鹽糧膚鹽艱襯衊鑰選網夢選製膚 (繭淵襯糧鏇鹽齋築願窪, 12.1) 更多	-	2024-11-05