A Phase Ⅱ Study of Chiauranib Plus Albumin-paclitaxel and Gemcitabine as First-line Therapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Chiauranib , which simultaneously targets against VEGFR/Aurora B/CSF-1R, several key kinases involved in tumor angiogenesis, tumor cell mitosis, and chronic inflammatory microenvironment.

开始日期2024-08-13

申办/合作机构

深圳微芯生物科技股份有限公司

NCT05271292

/ Recruiting临床1/2期

A Phase 1b/2, Single-Arm, Open-Label, Dose-Escalation, Multicenter Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of Chiauranib for the Treatment of Advanced Solid Tumors and Relapsed/Refractory SCLC

This is a Phase 1b/2, single-arm, open-label, dose-escalation study including 2 stages:
Phase 1b: Dose-Escalation Stage (Single-Dose and Consecutive-Dose Periods)
Phase 2: recommended Phase 2 dose (RP2D) of chiauranib will be given to all patients enrolled in this phase once daily for 28-day cycles continuously with no interruption between cycles.

开始日期2022-08-26

申办/合作机构

深圳微芯生物科技股份有限公司

NCT05505825

/ Completed临床1/2期

A Phase Ib/II Clinical Study of Anti-PD-1 and CTLA-4 Bispecific Antibody, Cadonilimab(AK104), in Combination With Chiauranib in the Treatment of Patients With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer Who Failed First-line Platinum-based Chemotherapy in Combination With Programmed Cell Death-1(PD1)/Programmed Cell Death Protein Ligand-1(PDL1) Inhibitors

A Phase Ib/II open label,international multicentre study to evaluate the efficacy and safety of anti-PD-1 and CTLA-4 bispecific antibody AK104 in combination with Chiauranib in Patients with Extensive Stage Small Cell Lung Cancer Who Failed First-line Platinum-based Chemotherapy in Combination with PD1/PDL1 Inhibitors

开始日期2022-08-26

申办/合作机构

中山康方生物医药有限公司

[+1]

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2023-05-09·Cell death & disease

Inhibition of extranodal NK/T-cell lymphoma by Chiauranib through an AIF-dependent pathway and its synergy with L-asparaginase.

Article

作者: Gao, Guoquan ; Huang, Jieye ; Fan, Wei ; Yang, Xia ; Zhou, Ti ; Xie, Jinye ; Huang, Jiajia ; Li, Zhiming ; Yin, Haofan ; Gao, Tianxiao

Extranodal NK/T-cell lymphoma (NKTL) is a rare and aggressive form of extranodal lymphoma with a poor prognosis. Currently, there are very limited treatment options for patients with advanced-stage disease or those with relapsed/recurrent disease. Here we show that Chiauranib, an orally small molecule inhibitor of select serine-threonine kinases (aurora B, VEGFRs, PDGFR, CSF1R, c-Kit), inhibited NKTL cell proliferation, induced cell cycle arrest, as well as suppressed the microvessel density in vitro and in vivo similar as in other types of cancer cells. Surprisingly, Chiauranib unfolded a new effect to induce apoptosis of NKTL cells by triggering AIF-dependent apoptosis other than the traditional cyt-c/caspase mitochondrial apoptosis pathway. The knockdown of AIF in vitro and in vivo dramatically blocked the efficacy of Chiauranib on NKTL. Mechanistically, the release of AIF from mitochondria is due to the upregulation of VDAC1 by the AKT-GSK3β pathway and activation of calcium-dependent m-calpain, which promotes the cleavage of VDAC1 and therefore permits the release of AIF. Notably, the low expression of Bax in both NKTL cells and patient tissues restrained the cyt-c release. It resulted in the inhibition of cyt-c/caspase mitochondrial pathway, suggesting that drugs targeting this traditional pathway may not be effective in NKTL. Furthermore, we found that L-asparaginase triggered CD95 (Fas/Apo-1)-caspase 8-caspase 3 apoptotic pathway in NKTL cells, and combination of Chiauranib and L-asparaginase exhibited a synergistic effect, suggesting a feasibility to combine these two drugs for effective treatment of NKTL. This study demonstrates Chiauranib's positive efficacy toward NKTL through the activation of the AIF-dependent apoptosis pathway for the first time. The novel and multi-targets of Chiauranib and the synergistic effect with L-asparaginase may provide a promising therapy for NKTL patients.

2023-01-01·Exploration of targeted anti-tumor therapy

In silico targeting of colony-stimulating factor-1 receptor: delineating immunotherapy in cancer.

Article

作者: Grose, Richard P ; Raza, Zohaib ; Raza, Afsheen ; Azhar, Zahra

Aim:

Delineate structure-based inhibition of colony-stimulating factor-1 receptor (CSF1R) by small molecule CSF1R inhibitors in clinical development for target identification and potential lead optimization in cancer therapeutics since CSF1R is a novel predictive biomarker for immunotherapy in cancer.

Methods:

Compounds were in silico modelled by induced fit docking protocol in a molecular operating environment (MOE, MOE.v.2015). The 3-dimensional (3D) X-ray crystallized structure of CSF1R kinase (Protein Databank, ID 4R7H) was obtained from Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RSCB) Protein Databank. The 3D conformers of edicotinib, DCC-3014, ARRY-382, BLZ-945, chiauranib, dovitinib, and sorafenib were obtained from PubChem Database. These structures were modelled in Amber10:EHT molecular force field, and quick prep application was used to correct and optimize the structures for missing residues, H-counts, termini capping, and alternates. The binding site was defined within the vicinity of the co-crystallized ligand of CSF1R kinase. The compounds were docked by the triangular matcher placement method and ranked by the London dG scoring function. The docked poses were further refined by the induced fit method. The pose with the lowest binding score (ΔG) was used to model the ligand interaction profile in Discovery Studio Visualizer v17.2. The co-crystallized ligand was docked in its apo conformation, and root-mean-square deviation was computed to validate the docking protocol.

Results:

All 7 CSF1R inhibitors interact with residue Met637 exhibiting selectivity except for edicotinib. The inhibitors maintain CSF1R in an auto-inhibitory conformation by interacting with Asp797 of the Asp-Phe-Gly (DFG) motif and/or hindering the conserved salt bridge formed between Glu633 and Lys616 thus stabilizing the activation loop, or interacting with tryptophan residue (Trp550) in the juxtamembrane domain. DCC-3014, ARRY-382, BLZ-945, and sorafenib bind with the lowest binding energy with CSF1R kinase.

Conclusions:

Pyrimidines are potent inhibitors that interact with CSF1R residues. DCC-3014 and ARRY-382 exhibit exceptional pharmaceutical potential exhibiting great structural stability and affinity.

2020-01-01·American journal of cancer research

Chiauranib selectively inhibits colorectal cancer with KRAS wild-type by modulation of ROS through activating the p53 signaling pathway.

Article

作者: Ma, Caiqi ; Jiang, Ping ; Xie, Jinye ; Yin, Haofan ; Luo, Zhaofan ; Duan, Deyu ; Hong, Honghai ; Jiang, Xi ; Qi, Junhua

Colorectal cancer (CRC) is one of the top three most deadly cancers despite using chemotherapy based on oxaliplatin or irinotecan combined with targeted therapy. Chiauranib has recently been identified to be a promising anticancer candidate with impressive efficacy and safety. However, the role and molecular mechanisms of Chiauranib in the treatment of CRC remain to be elucidated. Our study shows that Chiauranib inhibits cell proliferation and induces apoptosis in KRAS wild-type CRC cells in a dose- and time-dependent manner, but not mutation ones. Meanwhile, Chiauranib increases ROS production in KRAS wild-type CRC cells. Moreover, Chiauranib selectively suppresses KRAS wild-type CRC cells growth in vivo. Mechanistically, Chiauranib inhibits KRAS wild-type CRC cells by triggering ROS production via activating the p53 signaling pathway. Further, KRAS mutation CRC cells are resistant to Chiauranib by increasing Nrf2 to stably elevate the basal antioxidant program and thereby lower intracellular ROS induced by Chiauranib. Our findings provide the rationale for further clinical evaluation of Chiauranib as a therapeutic agent in treating KRAS wild-type CRC.

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2025-07-11

·ioncology

2025 BOC/BOA丨中国临床肿瘤学年度研究进展2024：妇科肿瘤篇

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”2025 BOC/BOA 微专辑扫描二维码可查看更多内容在2025年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China会议上，《中国临床肿瘤学年度研究进展2024》正式发布，CSCO青委会专家针对不同瘤种领域的中国年度研究进展进行分享汇报。其中，河南省人民医院胡金龙教授、南方医科大学南方医院申鹏教授分享了妇科肿瘤部分2024年中国临床肿瘤学年度研究进展，包含5项主要研究进展以及9项值得关注进展。PART 1 主要研究进展FLAMES研究[1]Senaparib（塞纳帕利）作为我国自主原创的全新PARP抑制剂，具有靶向性高和治疗窗宽的特点。由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队主持开展的Ⅲ期随机对照临床FLAMES研究探索了塞纳帕利对比安慰剂在中国晚期卵巢癌患者的一线维持治疗中的有效性和安全性。研究纳入404例国际妇产科联盟（FIGO）III–IV期且对一线铂类化疗达到完全缓解或部分缓解（CR/PR）的晚期卵巢癌患者，按2:1随机分配至塞纳帕利组（100mg QD, n=271）或安慰剂组（n=133），治疗最长2年。主要终点是由盲态独立中心审查评估（BICR）的无进展生存期（PFS）。中期分析显示，塞纳帕利组中位PFS未达到（NR），安慰剂组为13.6个月（HR 0.43）。无论BRCA1/2突变状态或同源重组缺陷（HRD）状态如何，各亚组均观察到一致的PFS获益。总生存期（OS）数据尚未成熟。主要不良事件（AE）为血液学毒性，但AE导致的停药率较低（4.4%），非血液学毒性（如消化道反应）发生率低于既往PARP抑制剂。由此可见，对于一线含铂化疗有响应的晚期卵巢癌患者，无论BRCA或HRD状态，塞纳帕利维持治疗相比安慰剂显著改善PFS，且耐受性良好。基于此，2025年1月16日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。SOC-1研究（SGOG OV2）[2]二次肿瘤减灭术在铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）中的应用存在争议。复旦大学附属中山医院臧荣余教授团队主持的这项多中心III期研究，旨在评估二次减灭术联合化疗对比单纯化疗是否能为PSROC患者带来OS和PFS获益。研究纳入357例既往接受过1种治疗、无铂间期（PFI）≥6个月的PSROC患者，随机分配至手术+化疗组（n=182）或单纯化疗组（n=175）。中位随访82.5个月。主要终点为OS和PFS。研究结果显示，手术组和对照组的中位OS分别为58.1个月和52.1个月（HR 0.80, 95% CI 0.61-1.05, P=0.11），差异无统计学意义；中位PFS分别为18.0个月和11.9个月（HR 0.55，95% CI 0.44-0.69），手术显著延长PFS。对照组中35%（61/175）的患者后续交叉接受了手术。校正交叉影响后，手术组的死亡风险比（HR）为0.76（95% CI 0.58–0.99）。亚组分析显示，对于病灶数<20的患者，手术组中位OS未达到，对照组为69.5个月（HR 0.69，95% CI 0.46–1.03）。完全切除患者预后最佳（中位OS 73.0个月）。手术组无复发且存活超过60个月的患者比例（13.2%, 24/182）高于对照组（2.9%, 5/175）。由此可见，在PSROC患者中，二次减灭术虽未显著改善意向治疗人群的OS，但在校正交叉影响后显示出生存获益，并能显著延长PFS。需注意，本研究有部分患者后续使用了贝伐珠单抗或PARP抑制剂等靶向药物维持治疗，其结果无法证明手术可作为靶向治疗时代复发卵巢癌的标准治疗。COMPASSION-16/AK104-303研究[3]既往临床实践中，对于持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线标准治疗为含铂化疗±贝伐珠单抗。卡度尼利单抗（Cadonilimab）一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，在晚期宫颈癌中已显示出显著的临床获益。由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队主持开展的COMPASSION-16研究评估了在一线标准化疗基础上加用卡度尼利单抗的疗效。研究纳入445名既往未接受过治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌女性患者按1:1随机分配至卡度尼利单抗组（10 mg/kg Q3W）或安慰剂组，两组均联合铂类化疗±贝伐珠单抗。主要终点为BICR评估的PFS和OS（RECIST v1.1）。研究结果显示，卡度尼利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为12.7个月和8.1个月（HR 0.62, P<0.0001），12个月PFS率分别为51.1%和35.0%。卡度尼利单抗组中位OS未达到，安慰剂组为22.8个月（HR 0.64, P=0.0011），12个月OS率分别为83.1%和73.7%，24个月OS率分别为62.6%和48.4%。最常见≥3级AE为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血。研究表明，无论是否联用贝伐珠单抗或PD-L1表达状态，加用卡度尼利单抗均可显著改善PFS和OS，实现全人群获益。尤其对于不耐受贝伐珠单抗的患者，化疗+卡度尼利单抗的中位OS达28.2个月，成为该人群首个OS超过2年的方案。综上，在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，一线标准化疗基础上加用卡度尼利单抗显著改善了PFS和OS，且安全性可控。INOVA研究[4]复发性或持续性卵巢透明细胞癌（CCOC）罕见且预后差，对铂类耐药，二线化疗有效率低，治疗选择有限。由此，华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授团队主持开展的INOVA研究，评估了信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗在该人群中的疗效和安全性。研究纳入41例既往接受过≥1线含铂化疗的复发性或持续性CCOC患者（18-75岁），接受信迪利单抗（200mg Q3W）联合贝伐珠单抗（15mg/kg Q3W）治疗至疾病进展。主要终点为BICR评估的客观缓解率（ORR，RECIST v1.1）。研究结果显示，中位随访16.9个月，在37例可评估患者中，ORR为40.5%（15/37，含5例CR和10例PR）。中位缓解持续时间（DoR）为22.2个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为28.2个月，24个月OS率约60.4%（95%CI 42.5-85.7）。安全性可控，无治疗相关死亡。结果表明，信迪利单抗联合贝伐珠单抗在复发性或持续性CCOC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。有必要开展更大规模随机试验，比较该无化疗联合方案与标准化疗的疗效。NACI研究[5]局部晚期宫颈癌（LACC）标准治疗为同步放化疗，预后不佳。既往研究结果显示，在晚期和复发性宫颈癌新辅助治疗中加入以ICIs为代表的免疫治疗有望改善当前治疗格局。由此，华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士团队主持开展的NACI研究，探讨了新辅助化疗联合免疫治疗在LACC中的疗效和安全性。研究纳入85例初治LACC患者（FIGO 2018：IB3、 IIA2、 IIB/IIIC1r期，肿瘤直径≥4 cm）。患者先接受1周期含铂诱导化疗，3周后接受2周期卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合化疗（Q3W）。主要终点为BICR评估的ORR（RECIST v1.1）。研究结果显示，中位随访11.0个月，ORR为98%（83/85；95%CI 92%-100%），含16例CR（19%）和67例PR（79%）。95%（81/85）的患者完成手术，病理完全缓解（pCR）率为38%（32/85）。最常见的3-4级治疗相关不良事件为淋巴细胞减少（25%）、中性粒细胞减少（12%）和白细胞减少（8%）。无严重不良事件或治疗相关死亡。由此可见，新辅助化疗联合免疫治疗后行根治性手术，其OS与同步放化疗相当。但是新辅助化疗后进行根治性手术的患者如术后无危险因素则可选择不做辅助治疗，减少了放疗相关并发症，提高生活质量。该研究为LACC新辅助治疗提供了新选择。PART 2 值得关注进展卵巢癌新辅助PARPi或化疗揭示效应性Treg可作为HRD肿瘤治疗靶点[6]华中科技大学同济医学院高庆蕾教授团队通过单细胞测序等分析发现，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，效应性调节性T细胞（eTregs）是肿瘤细胞HRD状态和新辅助治疗（PARPi或化疗）的关键应答细胞，并与终末耗竭CD8+ T细胞（Tex）共同发生。全肿瘤微环境的干扰素信号传导驱动了eTregs和Tex的命运。在HRD小鼠模型中，清除eTregs（无论是否联合PARPi）显著抑制肿瘤生长且无毒性，提示靶向eTregs是治疗HGSOC及其他HRD相关肿瘤的潜力策略。早发性子宫内膜样子宫内膜癌（EEEC）的蛋白基因组学特征：保留生育功能治疗反应的预测标志物[7]华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士团队联合同济大学附属第十人民医院/复旦大学附属妇产科医院陈晓军教授团队，通过建立EEEC蛋白基因组队列，揭示了环境暴露相关突变特征与EEEC的关联，其特征性表现为CTNNB1和SIGLEC10热点突变及下游通路紊乱。研究发现SIGLEC10 Q144K突变导致SIGLEC-10蛋白异常表达，并通过与雌激素受体α（ERα）相互作用介导孕激素抵抗。研究还鉴定了预测EEEC患者保留生育功能治疗中孕激素反应的潜在蛋白生物标志物。NOAR研究[8]复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队主持开展的III期NORA研究是在中国进行的一项探讨了尼拉帕利个体化起始剂量在铂类敏感复发性卵巢癌（PSROC）患者中的疗效和安全性。结果显示，中位随访时间为57.9个月，在意向治疗（ITT）人群中，尼拉帕利组中位PFS为18.3个月，显著优于安慰剂组的5.4个月（HR 0.32；95% CI 0.23-0.45；P<0.0001）；中位OS分别为51.5个月和47.6个月（HR 0.86）。无论BRCA突变状态如何，均观察到相似的PFS获益及OS获益趋势。该个体化策略有望成为PSROC标准治疗新选择。西奥罗尼联合治疗铂类耐药或难治性卵巢癌：Ib/II期研究[9]铂耐药或难治性卵巢癌是一种高度致命的妇科疾病，治疗选择有限。Chiauranib是一种新型小分子选择性抑制剂，可有效靶向包括Aurora B、CSF-1R等多个通路，抑制细胞周期进程、改善抗肿瘤免疫功能，同时靶向血管内皮生长因子（VEGF）通路以抑制肿瘤生长。复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队主持的这项多中心、开放性Ib/II期研究表明，新型多靶点激酶抑制剂Chiauranib联合依托泊苷或紫杉醇，在铂耐药或难治性卵巢癌患者中显示出疗效提升且安全可控。该结果为该新型联合方案的进一步III期研究提供了依据，目前Ⅲ期研究正在进行中。紫杉醇脂质体对比紫杉醇联合卡铂一线治疗卵巢癌：多中心、随机、非劣效对照试验[10]紫杉醇脂质体是国内自主研发的运用脂质体与靶向给药技术的新型药物，重庆大学附属肿瘤医院周琦教授团队主持开展的大型RCT研究探索了卵巢上皮癌一线化疗方案中传统紫杉醇联合卡铂（PC组）与紫杉醇脂质体联合卡铂（PLC组）疗效及不良反应的差异，以期为卵巢癌患者提供最优化的治疗方案。结果显示，在II-IV期原发性卵巢癌/腹膜癌/输卵管癌患者一线治疗中，PLC组的中位PFS为32.3个月，PC组为29.9个月（HR=0.89；95%CI 0.64-1.25）。HR的95%上限（1.25）小于预设非劣效界值（1.3），证实PLC方案疗效非劣于PC方案。且PLC组在恶心、呕吐、食欲减退、脱发、低钠血症、高甘油三酯血症、神经毒性方面的发生率显著低于PC组。提示紫杉醇脂质体联合卡铂可作为安全有效的一线替代方案。COMPASSION-13研究[11]湖南省肿瘤医院王静教授团队主持的COMPASSION-13研究探讨了卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌（R/M CC）的安全性和有效性。初步结果显示：无论PD-L1 CPS状态如何，各剂量队列均显示出良好的抗肿瘤活性。卡度尼利单抗10mg/kg联合化疗±贝伐珠单抗队列在全人群的总体ORR达79.3%（PD-L1阳性82.4%，PD-L1阴性75.0%），且安全性可控。特瑞普利单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌：II期研究[12]天津医科大学肿瘤医院陈杰、袁智勇教授团队的这项II期研究（n=82）显示，特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）联合同步铂类放化疗在初治局部晚期宫颈癌（LACC）患者中具有良好的抗肿瘤疗效（ORR和疾病控制率均为87.8%，中位PFS和OS均未达到）和可控的安全性。其中，在PD-L1 CPS≥10、低肿瘤突变负荷（TMB）及存在人类白细胞抗原杂合性缺失（HLA-LOH）的患者中亦观察到PFS延长趋势。Suvemcitug联合化疗治疗铂耐药卵巢癌：1b期剂量递增研究[13]中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授团队开展的这项1b期研究评估了新一代抗VEGF抗体Suvemcitug联合紫杉醇或拓扑替康治疗铂耐药卵巢癌。结果显示，在29例患者中，未发生剂量限制性毒性。最常见特别关注不良事件为蛋白尿（41.4%）、高血压（20.7%）和鼻出血（10.3%），无胃肠道穿孔发生。确认的ORR为31.0%（1例CR，8例PR），中位PFS为5.4个月。表明Suvemcitug具有可接受的安全性和有前景的抗肿瘤活性，相关数据支持其进一步临床研究的开展。Enlonstobart（SG001）治疗PD-L1阳性复发/转移性宫颈癌：II期研究[14]Enlonstobart（SG001）是一种全人源化、高亲和力的抗 PD-1 免疫球蛋白G4单克隆抗体。既往Ib期研究显示，SG001在PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌（R/M CC）患者中具有潜在疗效。中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授团队的这项II期研究评估了Enlonstobart（SG001）在一线铂类化疗后进展或不耐受的PD-L1阳性R/M CC患者中的疗效。中位随访14.0个月时，BICR确认的ORR为29.0%（2例CR，29例PR），疾病控制率54.2%，中位缓解持续时间（DoR）16.6个月，中位PFS 3.1个月，中位OS未达到，整体安全性可控。由此可见，对于在一线铂类化疗中进展或不耐受的 PD-L1阳性R/M CC 患者，SG001单药治疗显示出持久的抗肿瘤活性，且安全性可接受，Ⅲ期研究正在积极开展中。总结近年来，中国妇科肿瘤领域科研实力显著提升，在自主创新药物研发、多中心临床试验设计及国际学术影响力等方面取得突破性进展。2025年BOC/BOA会议发布的《中国临床肿瘤学年度研究进展2024（妇科肿瘤篇）》充分印证这一趋势。展望未来，中国妇科肿瘤学科正以临床需求为导向，通过产学研协同创新，持续推动研究成果从国际“跟跑”向“领跑”的跨越式发展，为全球女性健康贡献中国智慧。参考文献（上下滑动可查看）1. Xiaohua, Wu,Jihong, Liu,Jing, Wang et al. Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial.[J] .Nat Med, 2024, 30: 0.2. Rong, Jiang,Yanling, Feng,Yulian, Chen et al. Surgery versus no surgery in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: final overall survival analysis of the SOC-1 randomized phase 3 trial.[J] .Nat Med, 2024, 30: 0.3. Xiaohua, Wu,Yang, Sun,Hongying, Yang et al. Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in China.[J] .Lancet, , 404: 0.4. Zikun, Peng,Huayi, Li,Yunong, Gao et al. Sintilimab combined with bevacizumab in relapsed or persistent ovarian clear cell carcinoma (INOVA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol, 2024, 25: 0.5. Kezhen, Li,Jing, Chen,Yingjie, Hu et al. Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer (NACI study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol, 2023, 25: 0.6. Yikai Luo, Yu Xia, Dan Liu, Gao et al. Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-deficient Tumors[J], Cell, 2024, 187(18): 4905-4925.7. Zhe, Hu,Zimeng, Wu,Wei, Liu et al. Proteogenomic insights into early-onset endometrioid endometrial carcinoma: predictors for fertility-sparing therapy response.[J] .Nat Genet, 2024, 56: 0.8. X H, Wu,J Q, Zhu,R T, Yin et al. Niraparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer using an individualized starting dose (NORA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial(☆).[J] .Ann Oncol, 2021, 32: 0.9. Jin, Li,Jihong, Liu,Rutie, Yin et al. Efficacy and safety of chiauranib in a combination therapy in platinum-resistant or refractory ovarian cancer: a multicenter, open-label, phase Ib and II study.[J] .Mol Cancer, 2024, 23: 0.10. Li R, Zhang H, Li Q, et al. Efficacy and safety of paclitaxel liposome versus paclitaxel in combination with carboplatin in the first-line chemotherapy for ovarian cancer: A multicenter, open-label, non-inferiority, randomized controlled trial. J Natl Cancer Cent. 2024;4(2):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.04.00411. Hanmei, Lou,Hongbing, Cai,Xin, Huang et al. Cadonilimab Combined with Chemotherapy with or without Bevacizumab as First-Line Treatment in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer (COMPASSION-13): A Phase 2 Study.[J] .Clin Cancer Res, 2024, 30: 0.12. Jie, Chen,Jinming, Shi,Yuanjie, Cao et al. A new treatment approach of toripalimab in combination with concurrent platinum-based chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer: A phase II clinical trial.[J] .Int J Cancer, 2024, 156: 0.13. Guangwen, Yuan,Keqiang, Zhang,Hong, Zheng et al. Suvemcitug plus chemotherapy for platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer: A phase 1b dose-escalation trial.[J] .Gynecol Oncol, 2024, 187: 0.14. Guiling, Li,Xiaofan, Li,Rutie, Yin et al. Phase II study of enlonstobart (SG001), a novel PD-1 inhibitor in patients with PD-L1 positive recurrent/metastatic cervical cancer.[J] .Gynecol Oncol, 2024, 191: 0.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议临床结果临床3期CSCO会议

2025-01-04

·药事纵横

110个失败临床研究|2024年度总结

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年，全球医药研发领域经历了一系列令人瞩目的临床试验失败事件，这些失败不仅揭示了新药研发过程的复杂性和挑战，也促使制药企业重新审视其研发策略和临床试验设计。从慢性阻塞性肺病药物到帕金森病治疗药物，从肿瘤免疫疗法到基因疗法，多个领域的临床研究在历经长时间和大量资源投入后，未能达到其主要终点或关键次要终点。本文汇总了2024年发生的110个重要临床试验失败案例，并对一些失败研究进行详细介绍，探讨失败的原因、影响及对未来新药研发的启示，以期提供参考和借鉴。一月 1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。 1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。 1月22日，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。 1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。二月 2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。 2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。 2月8日，Synlogic公司宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。 2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。 2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。 2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。 2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。 2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。三月 3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图全局θ功率的关键次要终点。 3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露因IMGC936在针对晚期恶性实体瘤的I/II期临床试验中未达到预期内的安全性和有效性目标，将终止该药物的开发。IMGC-936是由MacroGenics原研，后与ImmunoGen（现已被艾伯维收购）合作开发的一款ADAM9 ADC药物。 3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。 3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。 3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。 3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。四月 4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。 4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。 4月15日，Marius Pharmaceuticals公布静脉注射ganaxolone（加奈索隆）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的三期临床RAISE最新数据，此次中期分析未达到预设的终止标准。IDMC建议临床试验继续，Marinus决定完成RAISE试验约100例患者的入组工作，预计在今年夏季得出顶线结果，结果出来后决定是否继续开发。 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。 4月18日，Biosplice Therapeutics宣布CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的III期试验OA-21短期疼痛研究未达到第12周疼痛减轻的主要终点。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。五月 5月6日，Lyra Therapeutics的核心管线LYR-210在治疗慢性鼻窦炎（CRS）的3期研究中未能达到临床主要终点。后续，Lyra公司宣布，将裁撤管线、停止制造和商业化活动、裁员75%等措施来削减成本以节省资金，保证资金继续推动LYR-210的3期研究和公司运营。 5月6日，GlycoMimetics宣布其主要候选产品uproleselan，在与化疗联合治疗成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的III期研究中未达到总生存期（OS）主要终点。结果显示，与单独化疗相比，uproleselan联合化疗组的OS并没有统计学意义的显著改善。 5月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗（Opdivo，O药）治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的III期CheckMate-73L研究未达到主要终点。 5月13日，默沙东宣布终止3期KeyVibe-010试验中的抗TIGIT药物vibostolimab 和抗PD-1pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合制剂组治疗皮肤癌的后期试验，由于免疫副作用导致大量患者退出。该试验正在评估vibostolimab和帕博利珠单抗的研究组合，与单独使用帕博利珠单抗相比，作为切除的高风险黑色素瘤(ⅡB -Ⅳ期)患者的辅助治疗。 5月13日，盐野义公布新冠口服药Ensitrelvir三期临床最新数据，研究没有达到主要终点治疗到持续症状缓解的时间，尽管数据有所降低，但没有达到统计学显著性差异。盐野义将继续与监管层沟通。 5月28日，康宁杰瑞宣布在未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，评估其自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究已经达到预设的死亡事件数，总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。 5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点，此外，试验还发现，Trodelvy与更多的早期死亡病例相关，主要由于中性粒细胞减少导致的副作用。吉利德正在进一步分析数据，并将与FDA讨论。六月 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。SKYWAY (TAK-935-3002)3期研究评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。七月 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。八月 8月1日，Agios Pharmaceuticals公布了全球3期ACTIVATE-KidsT研究的初步结果未达主要终点，该研究针对1至18岁患有PK缺乏症且定期输血的儿童进行了Pyrukynd (mitapivat)治疗。 8月8日，礼来公司第二季度业绩电话会议上，首席科学官Daniel Skovronsky 透露口服抗 tau 药物LY3372689（一种 O-GlcNAcase (OGA) 抑制剂）在治疗早期症状性阿尔茨海默病的2 期研究中失败。试验组所有剂量与安慰剂相比均未达到首要终点，即预设的综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 较基线的变化。 8月21日，LEO Pharma 旗下公司Timber Pharmaceuticals公布了异维A酸外用软膏配方TMB-001治疗中重度先天性鱼鳞病患者的为期12周的3期ASCEND研究结果未达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，对TMB-001治疗有反应的中重度先天性鱼鳞病患者的比例没有统计学意义上的显著差异。 8月29日，Merck宣布终止抗PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）两项3期试验 KEYNOTE-867和 KEYNOTE-630。KEYNOTE-867（NCT03924869)研究中，Keytruda联合SBRT与安慰剂联合SBRT相比，在无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）（分别为研究的主要终点和关键次要终点）方面均未显示出改善；KEYNOTE-630 (NCT03833167)研究中，Keytruda在主要终点RFS方面未达到统计学显著性。目前该研究的关键次要终点OS尚未正式得出，但已有分析结果显示Keytruda并不优于安慰剂。九月 9月3日，Athira Pharma宣布了其fosgonimeton在轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者中的II/III期LIFT-AD临床试验的顶线结果。与安慰剂相比，该试验的主要终点全球统计检验（GST）评分及其关键次要终点ADAS-Cog11和ADCS-ADL23评分在26周时均未达到统计学意义。 9月8日，阿斯利康公布了其抗IL-33单克隆抗体tozorakimab在慢性阻塞性肺病（COPD）的2a期FRONTIER-4研究结果。该研究未能达到改善支气管扩张剂前的用力呼气量（FEV）（即患者用力呼气时所能呼出的空气量）这一主要终点。 9月11日，GSK宣布将停止其单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104的研发，该疫苗未通过TH HSV REC-003研究，未达有效性主要终点，后续不会进入3期研究。TH HSV REC-003试验是一项联合阶段I/II期概念验证研究，以评估GSK3943104的潜在临床有效性。 9月12日，Neurocrine Biosciences宣布其在研化合物luvadaxistat (NBI-1065844) 的ERUDITE II期临床研究未能达到其作为改善精神分裂症患者认知障碍的潜在治疗方法的主要终点。 9月12日，Fulcrum Therapeutics宣布losmapimod治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的III期REACH试验未能达到主要终点。此外，次要终点也没有统计学意义。losmapimod的安全性和耐受性与之前报告的研究结果一致。 9月13日，Atea Pharmaceuticals宣布了评估口服核苷酸聚合酶抑制剂bemnifosbuvir与安慰剂治疗COVID-19的全球III期SUNRISE-3试验未达到主要终点，即在2221名轻度至中度COVID-19高危患者组成的单药治疗队列中，到第29天全因住院或死亡人数的减少具有统计学意义。在SUNRISE-3研究中，bemnifosbuvir总体上安全且耐受性良好。 9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 9月25日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda与抗LAG-3抗体favezelimab的联合疗法，在一项针对微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床III期试验（KEYFORM-007）中未能显著改善总生存期（OS）。十月 10月8日，Sage Therapeutics宣布其在研NMDA受体正向变构调节剂 Dalzanemdor治疗阿尔茨海默病（AD）的II 期LIGHTWAVE研究未达到主要终点。 10月14日，Transgene公布了其治疗性癌症疫苗Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的2期临床研究结果，与PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗HPV16阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 10月22日，Alto Neuroscience发布其在研疗法ALTO-100治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）Ⅱb期研究未达到其主要终点。该临床试验结果的公布使得Alto股价在周二晚间的盘后交易中下跌了76%，市值也仅剩1.2亿美金。 10月29日，Spero Therapeutics宣布其在研非结核分枝杆菌肺病小分子治疗药物候选抗生素SPR720（Fobrepodacin）的Ⅱa期研究的中期分析未达到主要终点。公司暂停该项目，内部重组裁员约39%。十一月 11月12日，Syros Pharmaceuticals公司宣布，tamibarotene治疗新诊断RARA基因过表达高危骨髓增生异常综合征患者的III期临床SELECT-MDS-1未能达到主要终点，与对照组相比，Tamibarotene+Azacitidine联合疗法未能显著提高某些MDS患者的完全缓解率。 11月12日，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床二期试验中，未达到其主要终点。受此消息的影响，艾伯维股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。 11月15日，眼科公司Eyenovia宣布验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度）。Eyenovia计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步工作。受此消息影响，Eyenovia股价下跌了70%。 11月24日，天士力医药集团股份有限公司宣布：因临床试验结果不达预期，其间接控股子公司赛远生物安美木单抗项目临床试验暂停，目前该试验处于II期临床阶段，并对开发支出余额1.62亿元全额计提资产减值准备。 11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 2024年11月26日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab在3期 SKYSCRAPER-01研究中的最新进展，该研究评估了Tiragolumab联合 Tecentriq与单独使用Tecentriq对 PD-L1 高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效，该研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。十二月 12月3日，Roivant 旗下Kinevant Sciences 公司公告其核心资产namilumab用于结节病的中期临床试验失败，将终止开发。该研究主要终点和次要终点均没有达到。 12月4日，Relmada Therapeutics报告称REL-1017治疗重度抑郁症的3期 Reliance II 试验不太可能达到疗效目标。公司将重新评估数据，同时继续推进治疗代谢性疾病的 REL-P11项目。 12月7日，微芯生物公告其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。 12月11日，Corcept Therapeutics发布了Dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期临床试验DAZALS的研究结果。DAZALS未达到其主要终点，即与接受安慰剂的患者相比，接受Dazucorilant治疗的患者在ALS功能评分量表-修订版（ALSFRS-R）中的变化。 2024年12月16日，UCB宣布，与诺华合作开发的 minzasolmin（一种研究性口服小分子 α-突触核蛋白错误折叠抑制剂）的 ORCHESTRA 帕金森病概念验证研究未达到其主要和次要临床终点。 12月19日，罗氏宣布了IIb期PADOVA研究的结果，该临床研究α-突触核蛋白（α-Syn）单抗 prasinezumab 在586名早期帕金森病患者中的疗效，这些患者接受了至少18个月的稳定症状治疗。Prasinezumab 在主要终点“确认运动进展时间”方面显示出潜在的临床疗效，HR=0.84 [0.69-1.01]，p=0.0657，未达到统计学显著性。 2024年12月20日，Galectin Therapeutics 宣布其代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药Belapectin的III期NAVIGATE研究顶线结果。结果显示，试验组未显示出具有统计学意义的临床获益，未达主要终点。总结 2024年失败的临床研究中，53个为III期研究，27个为II期研究，8个为IIb期研究，5个为I/II期研究，5个为II/III期研究，4个为IIa期研究，2个为I期研究，1个为I/IIb期研究，1个为II/IIb期研究，1个为IV期研究。由此可见III期临床研究失败率最高，特别是在肿瘤领域，由于药物的特殊性以及对疗效和安全性的严格要求，III期临床研究的失败率可能会更高。例如，有数据显示在III期临床开发与监管申请递交之间，肿瘤临床研究的失败率为48%，明显高于非肿瘤临床研究的29%。导致III期临床研究失败的原因多种多样，主要包括无法达到预期的疗效终点、严重的不良反应事件、疗效不佳等，基础研究不足、临床研究设计缺陷、剂量选择不当、数据收集和分析问题以及操作执行问题等，也可能导致III期临床研究失败。即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍要保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。参考资料：各公司公告

临床3期抗体药物偶联物临床结果免疫疗法临床2期

2024-12-31

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微芯生物十大关键词，回答2024！

2024年，微芯生物砥砺前行历经挑战磨砺取得了沉甸甸的收获留下了属于微芯人的难忘记忆 01 西达本胺与西格列他钠，适应症+1 4月，西达本胺联合R-CHOP治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症获批；7月，西格列他钠联合二甲双胍治疗2型糖尿病适应症获批。12月，西达本胺治疗DLBCL新增适应症成功纳入国家医保目录，西格列他钠治疗2型糖尿病适应症原价成功续约。 02 西达本胺治疗结直肠癌获新进展 3月，西达本胺领衔的CAPability-01研究荣登全球顶尖学术期刊Nature Medicine（IF=82.9）；4月， CAPability-01三药联合方案进入《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》；6月，西达本胺治疗结直肠癌适应症被CDE纳入“突破性治疗品种”；7月，西达本胺治疗结直肠癌III期临床获批准。 03 西格列他钠治疗MASH取得新进展 2月，西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（MASH）的II期临床试验达成首要疗效终点；11月，西格列他钠单药治疗MASH的II期临床数据在美国肝病研究学会年会中以口头报告形式公布。 04 西达本胺再发中国医药“原创之声” 6月，西达本胺联合R-CHOP治疗DLBCL III 期DEB研究结果在2024 ASCO年会以LBA报告形式公布。 05 多项新药临床试验进展积极 6月，西奥罗尼治疗一线联合治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床试验申请获批准；11月，西奥罗尼一线联合治疗广泛期小细胞肺癌的临床试验申请获批准。口服小分子PD-L1拮抗剂CS23546和针对自身免疫性疾病Tyk2变构抑制剂CS32582的 I期临床试验进展积极。 06 推进临床阶段的“芯”分子+2 12月，抗乙肝病毒新药CS12088 片临床试验申请获国家药品监督管理局药审中心受理；同月，透脑性多靶点蛋白激酶抑制剂CS231295片临床试验申请获国家药品监督管理局批准。 07 新荣誉+15 8月，鲁先平博士荣获成都市第五届“金沙友谊奖”；2024年，微芯生物及微芯人累计获得行业内外奖项15个。 08 国家级认可+1 11月，微芯生物获国家专精特新“小巨人”企业认证。 09 源头创新精神印入学子求学生涯 8月，西格列他钠被纳入全国高等学校本科临床医学专业教材第十版《内科学》。 10 微芯“双十之年” 4月，成都微芯药业成立十周年，研发链条更完善；12月，西达本胺获批上市十周年，为拯救生命而创新的意义，在患者和家属的目光里，一次次被印证。凡是过往，皆为序章 2024时光不负 2025蓄势聚力，携手致远，共创新篇

ASCO会议临床3期临床结果临床2期CSCO会议

100 项与西奥罗尼相关的药物交易

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外链

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-	-	-	DB16124

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性铂耐药性卵巢癌	临床3期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2021-12-20
卵巢上皮癌	临床3期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2021-12-09
复发性小细胞肺癌	临床3期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2021-03-05
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2024-08-13
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2022-08-26
广泛期小细胞肺癌	临床2期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2022-08-26
广泛期小细胞肺癌	临床2期	中国	中山康方生物医药有限公司	2022-08-26
广泛期小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	深圳微芯生物科技股份有限公司	2022-08-26
广泛期小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	中山康方生物医药有限公司	2022-08-26
软组织肉瘤	临床2期	中国	深圳微芯生物科技股份有限公司	2022-08-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	临床3期	小细胞肺癌末线 \| 三线	-	西奥罗尼	齋願憲艱廠衊製鹹鑰艱(窪餘衊窪壓構鹽襯窪網): HR = 1.174, P-Value = 0.410 未达到更多	不佳	2024-12-08
				安慰剂
NCT03166891 \| NCT03901118 (Pubmed \| NEWS) 人工标引	N/A	难治性卵巢癌 \| 铂耐药性卵巢癌	-	chiauranib	窪憲繭繭淵窪窪窪鏇遞(廠獵夢積遞蓋構衊積積) = 觸窪鏇餘窪膚廠衊鏇襯獵壓艱築鏇膚顧憲鏇選 (遞鹹願繭醖範鏇鏇夢願, 1.8–NE) 更多	积极	2024-08-09
				chiauranib+etoposide	窪憲繭繭淵窪窪窪鏇遞(廠獵夢積遞蓋構衊積積) = 齋醖遞鹹夢簾鹽構願廠獵壓艱築鏇膚顧憲鏇選 (遞鹹願繭醖範鏇鏇夢願, 2.8 ~ 5.6) 更多
NCT03216343 (AACR 12021 \| AACR 22021) 人工标引	临床2期	小细胞肺癌三线	28	Chiauranib	衊廠淵糧鹽遞獵鏇壓艱(積築獵築簾鬱醖遞構膚) = 顧觸製範獵餘醖築憲鏇鏇觸醖壓糧糧築鏇製醖 (觸憲廠構蓋醖醖憲蓋積, 6.06 ~ 36.89) 更多	积极	2021-04-10
NCT02122809 (Pubmed \| J Hematol Oncol) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	18	chiauranib	簾繭廠齋衊積構窪襯窪(餘鹽鏇衊餘廠襯顧鹽壓) = grade 3 hypertension occurred in two patients at 65 mg/day 鹽餘構構廠壓襯憲繭網 (窪顧膚簾齋網鏇獵窪壓 ) 更多	积极	2019-01-14