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更新于：2026-01-27

Naloxegol Oxalate

纳洛塞醇

更新于：2026-01-27

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

(5α,6α)-17-Allyl-6-[(20-hydroxy-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicos-1-yl)oxy]-4,5-epoxymorphinan-3,14-diol、naloxegol、Naloxegol oxalate (USAN)

+ [8]

靶点

μ opioid receptor

作用方式

拮抗剂

作用机制

μ opioid receptor拮抗剂(μ-阿片受体拮抗剂)

治疗领域

在研适应症

非在研适应症

原研机构

在研机构

Knight Therapeutics, Inc.

+ [1]

非在研机构

AstraZeneca PLCKyowa Kirin Pharmaceutical Development Ltd.

权益机构

Nektar Therapeutics

Knight Orthodontics

RedHill Biopharma Ltd.

+ [8]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2014-09-16),

阿片类药物引起的便秘

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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结构/序列

分子式C36H55NO15

InChIKeyMNYIRXLCPODKLG-VUTNLTPYSA-N

CAS号1354744-91-4

关联

项与纳洛塞醇相关的临床试验

CTIS2024-512673-28-00

/ Completed临床4期

Double-blind placebo-controlled cross-over MRI study to evaluate the effect of naloxegol and codeine on gastrointestinal motility and volumes

开始日期2024-10-28

申办/合作机构

UZ Leuven

NCT05008926

/ Recruiting临床3期IIT

The NIPA Study: A Randomized Double-blind Control Clinical Trial Naloxegol Administration to Prevent Opioids Induced Gastrointestinal Motility Disturbance in Brain Injured PAtients

Impaired gastrointestinal transit (IGT) especially constipation, is common among patients under mechanical ventilation, occurring in up to 80 % of the patients during the first week, and has been associated with worse outcome in intensive care unit (ICU). Although IGT in critically ill patients is multifactorial and some components are due to complex disease, there is increasing evidence that exogenous opioids contribute to bowel dysmotility.
Sedatives and especially opioids are largely used in the brain injured population to control intracranial pression, reduce metabolic rate, manage or prevent seizures, and improve mechanical ventilator synchrony. Therefore, brain injured patients are particularly at risk to develop IGT. The occurrence of IGT is associated with adverse outcomes in intensive care unit. Both gastric reflux and impaired peristaltic contractions are associated with ventilator-acquired pneumonia.
The actual challenge is to prevent motility disorders before it occurs. A preventive strategy could in turn reduce the occurrence of complications related to impaired gastrointestinal transit such as ventilator-acquired pneumonia, bacteremia etc. It could also reduce the complications of feed intolerance and thus reduce morbidity and mortality in ICU.
Naloxegol is a polyethylene glycol derivative of naloxol, which is a derivative of naloxone and a peripherally acting µ-opioid receptor antagonist. Contrary to naloxone, naloxegol has a very low penetration into the central nervous system, therefore it could be a relevant option for ileus prevention without the risk of impaired sedation.
The aim of our study is to assess the efficacy of the administration of naloxegol on the onset of early constipation and early ventilator-acquired pneumonia in brain injured patients receiving opioids for analgosedation.

开始日期2022-03-15

申办/合作机构

University Hospital of Brest

EUCTR2020-003687-10-BE

/ Completed临床2期IIT

Naloxegol for improving upper gastrointestinal symptoms and gastric emptying rate in patients with opioid induced constipation

开始日期2021-12-23

申办/合作机构-

100 项与纳洛塞醇相关的临床结果

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100 项与纳洛塞醇相关的转化医学

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100 项与纳洛塞醇相关的专利（医药）

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170

项与纳洛塞醇相关的文献（医药）

2025-11-01·JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE

Letter: Optimizing Naloxegol Prescribing for Opioid-Induced Constipation.

Letter

作者: Atayee, Rabia S ; Stevens, Craig A ; Edmonds, Kyle P ; Mikhail, Mirna

2025-10-01·JOURNAL OF NEUROSURGERY-SPINE

Postoperative administration of naloxegol after spinal deformity surgery: analysis of 234 patients

Article

作者: Shanahan, Regan M. ; Okonkwo, David O. ; Nail, T. Jayde ; Cloney, Michael B. ; Buell, Thomas J. ; Raymond, Olivia ; Anand, Sharath Kumar ; Paul, David A. ; Bhatia, Shovan

OBJECTIVE:

Naloxegol, a peripherally acting mu-opioid receptor antagonist, is used to treat opioid-induced constipation. However, its effectiveness following adult spinal deformity surgery remains poorly understood. The objective of this study was to examine naloxegol’s impact on postoperative bowel function in patients undergoing adult spinal deformity surgery.

METHODS:

A retrospective analysis was conducted of consecutive spinal deformity surgeries from a single surgeon’s practice, comparing outcomes before and after the introduction of universal postoperative naloxegol administration (12.5 mg daily for 7 days). Multivariable logistic regression and propensity score–matched analyses were used to evaluate the relationship between naloxegol use and markers of postoperative ileus (POI).

RESULTS:

Two hundred thirty-four patients (72.2% female, mean age 60.7 [SD 15.8] years, mean BMI 28.8 [SD 5.1]) were analyzed. One hundred fifty-four (65.8%) of these patients were opioid-naïve and 80 (34.1%) received naloxegol. The naloxegol group had significantly lower odds of lateral lumbar interbody fusion (OR 0.13, p = 0.0001) and shorter operative times (5.65 vs 6.75 hours, p = 0.0008). There was no statistical association between naloxegol and postoperative abdominal imaging, nasogastric tube placement, or gastroenterology consultation in either the matched or multivariate analyses (p > 0.05). A gastroenterology consultation (n = 15 patients, 6.5%) was positively associated with anterior lumbar interbody fusion (OR 5.54, p = 0.010) and diabetes (OR 12.37, p = 0.001) and negatively associated with preoperative opioid use (OR 0.18, p = 0.036). Postoperative abdominal imaging correlated positively with the number of vertebrae fused (OR 1.09, p = 0.031) and negatively with preoperative opioid use (OR 0.44, p = 0.026). Weighted time-to-event analysis found a difference in time to first flatus (p = 0.0282), but not in time to bowel movement (p = 0.5600) with naloxegol.

CONCLUSIONS:

Postoperative naloxegol had no significant impact on bowel function recovery or markers of POI after spinal deformity surgery. Patients with a history of opioid exposure required fewer consultations and imaging. Further research is required to understand whether pre-induction administration impacts POI and return to bowel function.

2025-04-01·Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine

Effects of naloxegol on transit recovery in patients undergoing cardiac surgery: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial

Article

作者: Gibert, Hadrien ; Squara, Pierre ; Laghlam, Driss ; Coroyer, Lucas ; Geri, Guillaume ; Leclerc, Didier ; Merzoug, Messaouda ; Nguyen, Lee S ; Estagnasie, Philippe

BACKGROUND:

Paralytic ileus is a major surrounding after cardiac surgery and worsens patients' prognosis.

METHODS:

We conducted a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. We enrolled patients over 18 years old who underwent non-urgent cardiac surgery. Eligible patients were randomly allocated to Naloxegol or matching placebo in an equal ratio. The participants were randomly assigned to one of the following groups: (1) Naloxegol 12,5 mg 2 h before index surgery, and then Naloxegol 25 mg once daily, or (2) matching placebo. Naloxegol or placebo was administered for up to 5 days and permanently stopped if the patient had transit recovery. The primary endpoint was the time of postoperative gastrointestinal transit recovery after the index cardiac surgery, defined as the time in hours between the anaesthetic induction and the emission of the first significant stool.

RESULTS:

Between October 14, 2020, and January 28, 2022, 299 participants were included in modified intention-to-treat efficacy analyses (151 in the Naloxegol group and 148 in placebo). The mean age was 62 ± 10.1 years old, 81.6% were male, 53.8% had hypertension, 20.7% had diabetes mellitus, and the median body mass index was 25.9 (IQR 23.7-29.4) kg/m². Time-to-transit recovery did not differ between Naloxegol group and placebo (76.0, [IQR 69.3-93.5] vs. 78.3, [IQR 70.0-95.8] h, p value = 0.40). We did not observe any difference in the prespecified secondary efficacy between both groups. Pain levels and a number of serious adverse events were not different in both groups.

CONCLUSIONS:

Naloxegol was not found to be effective in improving the transit time recovery after elective cardiac surgery. The trial was registered on ClinicalTrials.gov (NCT04433390) on June 16^th, 2020.

项与纳洛塞醇相关的新闻（医药）

2025-12-27

·今日头条

11文一览"肠-脑"研究转化新进展，中国成果亮眼！｜热心肠日报

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。袁勇贵/张学丽/郑啸等：牛磺胆酸连接菌群紊乱与抑郁症 Advanced Science——[14.1] ① 研究背景与设计：本研究针对抑郁症代谢特征与病理机制不清的问题，通过多中心临床队列结合小鼠模型，探究胆汁酸谱系改变与抑郁行为及脑功能连接的因果关联。② 核心发现：研究确立了血清牛磺胆酸（TCA）为抑郁症潜在诊断标志物，揭示了其通过激活海马S1PR2受体诱发神经炎症并损害神经发生的致病机制。③ 临床血清代谢特征：基于五个独立临床队列分析发现，抑郁症患者血清TCA水平显著升高，且抗抑郁治疗后TCA水平随HAMD评分改善而同步下降。④ 菌群移植与致病机制：患者粪菌移植导致受体小鼠海马TCA积聚及抑郁样行为，外源性补充TCA可激活小胶质细胞并抑制神经发生，该效应可被S1PR2拮抗剂阻断。⑤ 神经影像关联分析：功能磁共振显示血清TCA水平与海马亚区（如左侧旁下托）跟全脑（如右侧壳核）的功能连接强度呈负相关，联合诊断模型AUC高达0.88。⑥ 临床转化与治疗意义：本研究证实TCA是连接肠道菌群紊乱与大脑海马功能异常的关键介质，提示调控TCA代谢或靶向S1PR2通路是抑郁症治疗的新策略。【原文信息】 Taurocholic Acid Is Associated With Disturbed Functional Connectivity in the Hippocampus of Patients With Depression 2025-12-23 , doi: 10.1002/advs.202508693 张建成/袁世荧等：肠道γδ T17细胞入侵大脑损害线粒体致抑郁 Journal of Neuroinflammation——[10.1] ① 研究背景与设计：本研究利用慢性束缚应激（CRS）小鼠模型，结合Kaede光转换追踪及条件性基因敲除技术，探究肠-免疫-脑轴在抑郁症发病中的作用。② 核心发现：肠道CD8α+ γδ T17细胞迁移至脑部并通过IL-17A抑制海马线粒体自噬引发抑郁的机制，R-氯胺酮（Arketamine）可阻断此病理过程。③ 免疫细胞脑部迁移：CRS导致肠道屏障受损，促使小肠CD8α+ γδ T17细胞经循环迁移至脑膜和脑实质，成为脑内IL-17A的主要来源。④ 菌群驱动病理机制：CRS诱导的肠道菌群失调是细胞迁移的驱动力，将CRS小鼠粪便移植给抗生素处理小鼠可重现抑郁行为及γδ T细胞的脑部浸润。⑤ 线粒体自噬受阻：海马中升高的IL-17A抑制PINK1/Parkin信号通路，导致线粒体自噬受损（p62累积、LC3B-II/I降低）、ATP减少及突触超微结构损伤。⑥ 药物干预与修复：R-氯胺酮通过改善菌群失调，减少γδ T细胞脑部迁移及IL-17A水平，恢复PINK1/Parkin介导的线粒体自噬并缓解抑郁。【原文信息】 Intestinal γδ T17-IL-17A signaling disrupts hippocampal mitophagy in stress-induced depression and is restored by arketamine 2025-12-18 , doi: 10.1186/s12974-025-03656-4 林静娴/赖信志等：戈氏副拟杆菌经肠-脑轴抑制炎症缓解帕金森病 Journal of Advanced Research——[13] ① 研究背景与设计：本研究针对帕金森病（PD）前驱期干预难题，利用LRRK2 G2019S突变小鼠模型，结合空间转录组及单细胞测序，探究口服戈氏副拟杆菌（P. goldsteinii）对PD病理进程的阻断作用。② 核心发现与意义：研究发现P. goldsteinii能通过调节肠-脑轴改善运动障碍和多巴胺能神经元丢失，揭示了其通过非经典 IL-12 信号通路发挥神经保护作用的全新机制。③ 菌群驱动疾病进展：无菌条件可减轻LRRK2突变小鼠的运动缺陷及神经退行性病变，证实肠道菌群是驱动该模型PD表型的关键。④ 中枢抗炎神经保护：P. goldsteinii定植能特异性抑制脑内Tlr4/NF-κB炎症级联反应及小胶质细胞活化，减少α-突触核蛋白聚集并挽救多巴胺能神经元。⑤ 非经典信号介导：该菌通过提升全身IL-12水平激活神经元IL-12Rβ2，启动非经典神经营养通路（而非STAT4信号），实现远程神经保护。⑥ 特异性免疫重塑：在肠道内，P. goldsteinii下调Tlr4信号并促进抗炎性 CD4+CD8αα+ T细胞扩增，逆转了LRRK2突变导致的免疫失衡。⑦ 线粒体与屏障修复：该菌还通过增强肠上皮细胞线粒体氧化磷酸化及上调紧密连接基因，修复肠道生物能量代谢与物理屏障，从源头阻断病理传播。【原文信息】 Parabacteroides goldsteinii mitigates parkinsonism in LRRK2 mutant mice by reducing neuroinflammation through Gut-Brain axis 2025-12-23 , doi: 10.1016/j.jare.2025.12.028 曹鹏/王胜/张智/柴小青等NC：吗啡诱导便秘的脑-肠神经通路 Nature Communications——[15.7] ① 研究背景与设计：本研究利用雄性小鼠模型结合病毒示踪及微内窥镜钙成像技术，解析吗啡诱导便秘的中枢神经回路机制。② 核心发现与意义：研究揭示了PVNGlu→DMVAch→小肠神经回路，证实该中枢通路下调是导致吗啡致便秘的关键机制。③ 神经投射机制：解剖学证据显示，迷走神经背核（DMV）乙酰胆碱能神经元（DMVAch）直接投射至小肠肌层，其光遗传学激活能显著逆转吗啡引起的肠动力抑制。④ 中枢抑制通路：吗啡作用于下丘脑室旁核（PVN）谷氨酸能神经元（PVNGlu）的μ-阿片受体（MOR），通过降低NMDA受体介导的紧张性电流，抑制DMVAch活性。⑤ 功能挽救验证：在PVNGlu中特异性敲降Oprm1基因或化学遗传激活该回路，均能有效缓解吗啡诱导的便秘症状。⑥ 中枢外周协同：实验证实外周MOR拮抗剂Naloxegol仅能部分缓解便秘，强调了中枢PVN-DMV回路在调节小肠运动中的决定性作用。⑦ 总结与展望：本研究确立了脑-肠轴在阿片类药物副作用中的核心地位，为开发治疗阿片致便秘的新型神经调控疗法提供了理论依据。【原文信息】 A brain-to-small intestine circuit mediates morphine-induced constipation in male mice 2025-12-23 , doi: 10.1038/s41467-025-67765-7 脑-肠神经对话调控胃肠功能与疾病（综述） Physiological Reviews——[28.7] ① 总体概述：本文综述了中枢神经系统（CNS）对胃肠（GI）功能的复杂调控网络，强调脑干及高位中枢如何通过自主神经通路与肠神经系统（ENS）协同作用以维持稳态。② ENS半自主性：ENS依靠肌间和黏膜下神经丛能半自主地控制胃肠运动与分泌，但其功能仍受外在交感与副交感神经的精细调节且各肠段受控度不同。③ 交感神经抑制：交感神经主要负责血管收缩及括约肌张力调节，并通过突触前抑制机制减弱肠道运动，其在远端肠道的特殊分布有助于调控内容物的传输与留存。④ 迷走双向调节：副交感神经（迷走神经）对胃肠运动和分泌具有兴奋与抑制的双重作用，并通过胆碱能抗炎通路激活巨噬细胞上的α7烟碱受体来抑制肠道炎症。⑤ 脑干信号整合：孤束核（NTS）和迷走神经背核（DMV）是脑干整合核心，负责汇聚来自内脏的感觉传入与高位中枢的下行指令，直接调控迷走神经传出信号。⑥ 菌群神经互作：肠道微生物通过代谢产物（如SCFAs）直接刺激肠内分泌细胞或激活迷走传入纤维，进而通过神经回路调节宿主的摄食、情绪及运动行为。⑦ 高位中枢调控：压力通过杏仁核、终纹床核及下丘脑室旁核等边缘系统与脑干的连接影响胃肠功能，这些区域的连接异常常导致内脏高敏感性或功能性胃肠病。⑧ 神经可塑性改变：迷走神经回路具有高度可塑性，高脂饮食或肥胖可改变传入神经敏感性及DMV神经元兴奋性，这种神经适应性失效是引发代谢及胃肠疾病的关键。【原文信息】 Central Control of Gastrointestinal Functions in Health and Disease 2025-12-23 , doi: 10.1152/physrev.00010.2025 肠菌分子模拟触发中枢自身免疫神经炎症 Gut Microbes——[11] ① 模型构建与设计：构建表达髓鞘抗原MOG35-55的工程化沙门氏菌（Sal-MOG）和大肠杆菌，利用TCRMOG小鼠探究肠道抗原驱动神经炎症的机制。② 核心结论：肠道细菌表达自身抗原足以在肠系膜淋巴结激活特异性CD4+ T细胞，进而驱动中枢神经系统自身免疫病。③ 抗原特异性验证：体外实验证实，表达MOG35-55的细菌能特异性激活MOG反应性T细胞，而表达OVA对照抗原的菌株无此效应。④ 加速疾病进程：在SPF小鼠中，定植Sal-MOG不仅导致运动受损，还在百日咳毒素诱导下显著加速实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。⑤ 诱发自发病变：无菌小鼠单定植Sal-MOG可诱发自发性疾病，伴随肠系膜淋巴结中T细胞早期激活标志物Cd69上调及B细胞产生自身抗体。⑥ 载体效应差异：表达同种抗原的大肠杆菌虽致病但病情较轻且无自身抗体，表明细菌载体的炎性特性显著调节免疫反应强度。⑦ 研究科学意义：本研究确立了“分子模拟”经由肠道启动中枢自身免疫的确切路径，为靶向微生物治疗多发性硬化症提供新思路。【原文信息】 Antigen-specific activation of gut immune cells drives autoimmune neuroinflammation 2025-12-24 , doi: 10.1080/19490976.2025.2601430 AI多组学"算"出肠脑互作障碍疾病亚型 Gut Microbes——[11] ① 多组学聚类研究设计：本研究整合了下消化道肠-脑互作障碍（DGBI）患者与健康对照的临床症状、肠道宏基因组及代谢组数据，采用无监督机器学习探索疾病亚型。② 核心发现：研究证实基于Rome IV标准的诊断缺乏生物学特异性，并通过多模态聚类识别出具有独特氨代谢及转运通路异常的稳定DGBI亚群。③ 症状表型的独立性：症状聚类显示心理负担与胃肠道症状严重程度并不完全耦合，识别出“脑主导”与“肠主导”的不同患者亚群，且部分健康对照也存在高心理症状。④ 生物学特征的局限：单一维度的生物学数据聚类（如微生物组或代谢组）无法区分临床诊断类型，提示仅靠单一生物标志物难以捕捉DGBI的复杂病理。⑤ 识别高痛觉生物亚型：整合分析发现“肠主导高痛觉”亚型表现为微生物氮通量降低及宿主尿素循环受损，提示氨代谢异常可能驱动内脏高敏感性。⑥ 解析菌群失调机制：另一“菌群失调”亚型特征为预期物种丰富度降低及ABC转运体通路富集，暗示糖代谢紊乱及机会致病菌增殖。⑦ 精准分型临床启示：本研究挑战了现有基于症状的分类体系，提出整合多组学特征的精准分型策略，为DGBI的个性化治疗提供了潜在的新靶点。【原文信息】 Integrated multi-omic and symptom clustering reveals lower-gastrointestinal disorders of gut-brain interaction heterogeneity 2025-12-23 , doi: 10.1080/19490976.2025.2604871 幽门螺杆菌通过炎症机制，独立驱动帕金森病样神经退行 Journal of Neuroinflammation——[10.1] ① 背景与实验设计：本研究利用小鼠模型结合幽门螺杆菌（H. pylori）慢性感染与α-突触核蛋白原纤维颅内注射，探究病原体感染对帕金森病病理及神经变性的影响。② 核心发现与价值：研究证实H. pylori感染通过炎症途径独立驱动黑质多巴胺能神经元丢失，揭示了非α-突触核蛋白聚集依赖的神经退行性病变新机制。③ 炎症驱动机制：慢性H. pylori感染诱导胃部CD3+ T细胞浸润及血浆IFN-γ水平持续升高，导致黑质星形胶质细胞活化及神经元死亡。④ 治疗逆转效应：三联抗生素疗法可有效清除感染并逆转全身炎症及神经元丢失，但黑质区域的星形胶质细胞活化状态在清除感染后仍持续存在。⑤ 双重打击评估：在α-突触核蛋白原纤维诱导的模型中，H. pylori感染并未进一步加剧α-突触核蛋白的病理扩散或加重神经元死亡，表明二者致病路径平行且独立。⑥ 环境风险提示：研究结果支持H. pylori作为环境风险因子，通过外周-中枢炎症轴促进帕金森病相关神经退行，强调了早期清除感染的潜在神经保护价值【原文信息】 Helicobacter pylori infection and α-synuclein pathology drive parallel neurodegenerative pathways in the substantia nigra 2025-12-22 , doi: 10.1186/s12974-025-03596-z 27年数据揭示膳食硝酸盐来源决定痴呆风险 Alzheimer's and Dementia——[11.1] ① 研究背景与设计：本研究基于丹麦DCH队列，纳入54,804名受试者并随访27年，解析植物、动物及自来水来源的膳食硝酸盐和亚硝酸盐摄入与痴呆发病风险的关联。② 核心发现与意义：确立了硝酸盐神经效应的“来源依赖性”，证实植物源性摄入具神经保护作用，而动物源性和自来水来源则增加风险，修正了既往单一维度的健康假说。③ 植物源性保护作用：高植物源性（尤以蔬菜为主）硝酸盐摄入与全因痴呆风险降低约10%显著相关，且对早发性痴呆保护效应更强（风险降低31%-39%）。④ 动物源性潜在危害：高水平天然动物源性硝酸盐及加工肉类添加剂摄入均与痴呆高发显著相关，其中天然动物源性摄入致早发性痴呆风险激增73%。⑤ 饮用水风险关联：自来水硝酸盐摄入与痴呆风险呈非线性正相关，即便浓度低于现行监管限值，高摄入组痴呆发病率仍较对照组升高14%。⑥ 抗氧化剂交互效应：植物源性硝酸盐的保护作用在低维生素C或多酚摄入人群中更为显著，提示其可能通过改善内皮功能提供独立的血管保护益处。【原文信息】 Source-specific nitrate intake and incident dementia in the Danish Diet, Cancer and Health Study 2025-12-19 , doi: 10.1002/alz.70995 西洋参提取物改善突触韧性，或可延缓认知衰老 Alzheimer's and Dementia——[11.1] ① 研究背景与设计：本研究针对衰老相关的蛋白质稳态失衡问题，利用大鼠海马脑片培养及老年Fischer大鼠模型，评估了西洋参（PanQ）等植物提取物对自噬溶酶体通路（ALP）的调节作用。② 核心发现与意义：研究确立了PanQ通过特异性增强溶酶体酶活性及突触韧性来逆转认知衰老，揭示了其作为神经退行性疾病早期膳食干预策略的科学价值。③ 提取物筛选与机制：在对比多种提取物后，发现PanQ与假马齿苋能最显著地提升活性组织蛋白酶B（CatB）水平，且该酶活性提升与突触蛋白（GluA1）及自噬标记物LC3-II的表达增强呈强正相关。④ 突触韧性验证：在氯喹诱导的溶酶体压力及突触病变模型中，PanQ预处理通过维持CatB介导的蛋白降解能力，有效阻止了突触后GluA1及突触前突触素（SNP）的病理性丢失。⑤ 体内认知改善：在20月龄老年大鼠的被动回避实验中，PanQ膳食补充显著改善了与年龄相关的学习记忆缺陷，蛋白质组学分析证实其作用涉及自噬调节与蛋白质泛素化通路的激活。【原文信息】 Ginseng extract improves synaptic resiliency: A key factor for healthy cognitive aging 2025-12-19 , doi: 10.1002/alz.70818 瑞典25年研究：多吃高脂奶酪或可降低痴呆风险 Neurology——[8.5] ① 研究背景与设计：本研究基于瑞典Malmö饮食与癌症队列，对27,670名参与者进行25年随访，探究不同脂肪含量乳制品与痴呆风险的关联。② 核心发现：每日摄入高脂奶酪（≥50g）或高脂奶油（≥20g）与全因痴呆风险分别降低13%和16%显著相关。③ 痴呆亚型特异性：高脂奶酪摄入可使血管性痴呆风险降低29%，且在APOE ε4非携带者中显示出针对阿尔茨海默病的显著保护作用。④ 不同基质效应差异：与奶酪和奶油的保护作用相反，极高量的黄油摄入（≥40g/天）与阿尔茨海默病风险增加显著相关。⑤ 低脂与牛奶关联：低脂乳制品、普通牛奶（无论高低脂）及发酵乳摄入与全因痴呆风险无显著关联，提示乳制品基质的关键作用。⑥ 食物替代风险评估：等量替代分析显示，若用红肉、加工肉类或全脂牛奶替代高脂奶酪与奶油，全因痴呆发生风险将显著增加。⑦ 研究局限与启示：尽管观察性设计无法确立因果，结果有力挑战了传统低脂饮食建议，提示富含特定脂肪的乳制品可能具有神经保护潜力。【原文信息】 High- and Low-Fat Dairy Consumption and Long-Term Risk of Dementia: Evidence From a 25-Year Prospective Cohort Study 2025-12-17 , doi: 10.1212/WNL.0000000000214343

2025-11-05

·药明康德DMPK

聚合物-药物偶联物介绍及其生物分析策略

前言聚合物-药物偶联物是指通过化学键将一种或多种具有生物活性的药物共价连接至聚合物载体所形成的复合体系。这种偶联策略为药物开发和临床治疗带来多方面的显著优势[1]。通过合理设计，聚合物-药物偶联物能够有效降低药物的肾脏清除率，并增强其渗透性和滞留性，从而延长药物在体内的循环半衰期，优化整体药代动力学特性，同时减少细胞毒性小分子药物对正常组织的毒性。此外，聚合物载体的引入还能改善多种药物理化性质，包括：提高难溶性或不溶性药物的溶解度；降低易挥发药物的挥发性；保障药物在储存与运输过程中的稳定性；并可有效掩盖药物本身的不良气味，从而提升患者用药依从性。鉴于聚合物-药物偶联物的结构相对复杂，在研发过程中需特别关注其释放机制、体内存在形式和组织分布特征，以确保其安全性和有效性。本文将系统阐述聚合物-小分子偶联药物如何设计裂解条件，从而使聚合物-药物偶联物在降解过程中不影响游离药物的稳定性；如何设定满足总药物和游离型药物浓度测定的线性范围；如何考察基质效应和稳定性。聚合物-药物偶联物的种类及特点聚合物-药物偶联物由活性药物分子和载体聚合物两部分构成。其中，活性药物涵盖小分子化合物、多肽、蛋白质及核酸适配体等多种类型；常用的载体聚合物则包括聚乙二醇（PEG）、氨基酸聚合物、右旋糖酐、环糊精、苯并聚碳酸酯及聚2-乙基-2-唑啉等。 01 聚合物-药物偶联物的分类目前，处于上市及临床研究阶段的聚合物药物，根据其聚合物载体形态和活性药物分子类型的不同，可主要分为以下四类（如图1）。图1. 聚合物-药物偶联物的四种分类[1] 聚合物-大分子偶联物将聚合物与活性生物大分子（如酶、细胞因子、生长因子或抗体）通过共价结合而形成。例如，1990年由美国Enzon Pharmaceuticals公司获批的首个聚合物-蛋白质药物Adagen，即为以聚乙二醇（PEG）为聚合物载体与腺苷脱氨酶偶联的产物，作为酶替代疗法用于治疗严重联合免疫缺陷病中的腺苷脱氨酶缺乏症[2]。聚合物-小分子偶联物将聚合物与活性小分子药物结合的一类药物。典型代表为2014年阿斯利康（AstraZeneca）公司获批的纳洛洛戈（Movantik），其结构为PEG与阿片拮抗剂纳洛酮的偶联物，用于缓解阿片类药物引起的慢性疼痛便秘[3]。树枝状大分子药物此类药物是单分子高度分支的三维聚合物大分子，合成过程可控性强、结构精确且分散性低，通常用作药物递送载体。例如，澳大利亚Starpharma公司研发的DEP cabazitaxel聚合物-药物偶联物，其聚合物载体是聚赖氨酸树状大分子，目前处于临床研究阶段[4]。聚合物纳米颗粒药物具有纳米级尺寸的胶体载体，通常由疏水性内核与亲水性外壳组成，结构较为复杂，通常作为递送载体与小分子或大分子药物结合，用于药物递送。例如BlueLink制药研发的CRLX301聚合物-药物偶联物，其聚合物载体是环糊精-PEG自组装纳米颗粒[5]。 02 聚合物-药物偶联物的释放机制和分布特点理想的聚合物-药物偶联物在体内循环过程中应保持结构完整，以负载型形式存在；当到达靶部位后，能够通过浓度梯度差、压力差等机制被动扩散，或通过受体-配体介导的主动转运进入到细胞；随后在溶酶体酶等胞内环境作用下释放出游离型药物，发挥治疗效果，其作用机制如图2所示。图2. 聚合物-药物偶联物体内释放机制[6] 基于上述作用原理，聚合物-药物偶联物在体内呈现多种存在形态，主要包括：尚未释放药物的负载型药物、已从载体解离的游离型药物，以及可能存在的代谢产物等。因此，在其药代动力学研究中，需要全面解析不同存在形式的分布、转化及相互关系，才能准确评估药物的体内过程与药效特性。聚合物-小分子偶联药物的生物分析策略遵照《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的建议，聚合物-药物偶联物的生物分析需分别测定血液中负载型药物与游离型药物的浓度，以获取体内药物释放行为及降解动力学的关键信息；在可行情况下，应对靶器官及潜在毒性器官中的负载型药物和游离型药物分别进行测定；在代谢与排泄研究中，则应明确活性药物与载体材料的主要代谢和排泄途径。由于聚合物-药物偶联物的载体结构复杂、分子量高，且活性药物多以化学键连接，如何准确测定负载型药物及游离型药物，成为其体内药代动力学研究的主要难点。游离型药物可采用通用前处理方法（如蛋白沉淀、液液萃取、液固萃取等）进行提取；而对于负载型药物，通用方法难以将其与载体分离，通常需要根据结合键的性质选择特定裂解方式，使活性药物从载体上释放后再进行检测，或通过测定总药物浓度间接推算结合型药物浓度。在裂解处理过程中，聚合物组分、引入试剂及反应条件均可能影响药物稳定性或产生基质效应。因此，设计既能满足总药物浓度测定，又能准确反映游离药物浓度的裂解条件与线性范围，成为方法开发中一项复杂而关键的挑战。下文将以LC-MS/MS技术分析生物体内聚合物-小分子偶联药物为例，对该方法开发中的关键考量点展开探讨。 1 负载型药物的裂解条件由于聚合物-药物偶联物中的聚合物组分结构复杂、分子量高且常为混合物，在质谱分析中难以直接获得明确且单一的特征离子峰。因此，通常需要借助适当的裂解手段将其转化为具有代表性的片段再进行检测。目前常用的裂解策略主要包括柱前衍生化裂解法和质谱源内裂解法。 ● 柱前衍生化裂解法在生物样品前处理阶段进行，通过化学或酶促方式释放活性药物； ● 质谱源内裂解法则在质谱检测过程中实现，依靠电能促使聚合物在离子源内碎裂，产生的目标离子信号较为恒定、单一。柱前衍生化裂解柱前衍生化裂解是指根据活性药物与聚合物之间连接键的化学性质，选择合适的裂解方式使活性药物从载体释放，进而通过检测该药物的特征片段来间接表征聚合物-药物偶联物总体浓度的分析方法。在该方法的实施过程中，首先需要明确活性药物与载体之间的连接键类型，进而选择针对性的裂解策略。表1汇总了常见聚合物及其键合方式，为方法开发提供参考依据。表1. 常见聚合物及键合方式以通过二硫键或酯键连接的聚合物-小分子偶联物为例（图3），可根据其键合类型选择相应的裂解策略： ⦿ 对于含二硫键的连接结构，可采用还原性裂解剂使其断裂，常用的试剂包括二硫苏糖醇（DTT）和三（2-羧乙基）膦（TCEP）（对应图3上部分结构）；图3. 聚合物-药物偶联物结合方式 ⦿ 对于含酯键的连接结构，可采用碱性水解条件实现裂解，例如使用氢氧化钠（NaOH）等碱性试剂（对应图3下部分结构），也可以采用酶裂解的方式进行。以通过酯键连接的多肽高聚物为例（图4），该聚合物-药物偶联物可在β-葡糖醛酸酶（β-glucuronidase）的作用下发生水解，释放出β-葡萄糖醛酸，进而触发连接子的自发脱羧反应，最终实现活性药物的可控释放。此类酶促裂解方式具有反应条件温和、作用机制明确、副产物少等优势，同时对游离药物分子本身的结构影响较小，有助于维持其原有的生物活性与稳定性。图4. 多肽聚合物-MMAE的裂解方式[6] 其次，需系统性优化裂解条件以确保高效的药物释放。反应的温度、时间及裂解剂浓度等参数均对裂解效率具有显著影响。以酯键连接的某聚合物-药物偶联物A为例，基于酯键在碱性环境中易水解的特性，研究团队系统考察了不同碱浓度、温度及反应时间对裂解率的影响趋势，结果如图5所示。实验表明，在0.1 mol/L氢氧化钠（NaOH）溶液、55℃条件下反应30分钟，裂解率可达约98%。若经多次条件优化后裂解率仍未能达到100%，但只要在特定浓度区间内，化合物在低、高浓度下的裂解率保持一致，即可认为该分析方法在此线性范围内仍具有可靠的准确性与重复性。质谱源内裂解对于聚合物组分在质谱中易发生碎裂、且能产生稳定单一母离子的聚合物药物，可采用质谱源内裂解方法直接表征其总浓度。该方法通过调整离子源内电压，使聚合物-药物偶联物在进入质谱仪时发生碎裂，产生形成特定的母离子信号。以PEG为载体的聚合物药物为例，通过系统调节源内裂解参数、可在不同电荷状态下获得聚合物的特征峰，将这些实验测得的离子峰与基于分子式计算得到的理论加合离子进行对比验证，可确定具有代表性的碎片加合母离子。随后，通过进一步优化质谱参数，确定各母离子对应的子离子通道，从而建立多反应监测（MRM）通道，实现对该类聚合物药物的高选择性、高灵敏度定量分析。 2 校正标样制备考量由于生物血浆样本中聚合物-药物偶联物的负载型药物浓度远高于游离药物的浓度，聚合物-药物偶联物标准品中掺杂的游离型药物，对于样本浓度的测定会带来较大影响，此时需要单独制备校正标样与质控样品测定生物样本。在聚合物-药物偶联物的设计中，其在进入血液循环系统后，到达靶部位之前主要以负载型药物形式存在，导致血液中负载型药物和游离型药物的浓度存在显著差异——通常可达数百倍以上。具体而言，负载型药物的浓度可能达到 μg/mL 级别，而游离型药物往往处于 pg/mL 至 ng/mL 的较低范围。在生物分析方法建立过程中，校正标样的制备需尽可能模拟真实生物样本的组成，包括负载型药物、游离型药物以及载体制剂等成分。然而，当两类药物浓度差异较大时，负载型药物标准品中微量的游离药物杂质可能影响游离型药物的定量下限（LLOQ）。例如，若标准品中仅含有0.1%的游离型药物杂质，可能使血浆中游离型药物的LLOQ产生数倍的偏差。因此，为确保游离型药物定量的准确性，建议在单独测定其稳定性或浓度时，采用不含负载型药物的游离型标准品，独立制备校正标样与质控样品，以避免因标准品不纯所引入的检测干扰。 3 基质效应及稳定性考量基质效应考量由于载体制剂中含有多种辅料和溶剂等复杂成分，这些成分在色谱分析中可能与目标化合物共流出，进而引起显著的基质效应，表现为目标物信号的抑制或增强。因此，评估载体制剂对目标物基质效应的影响至关重要。以酯键连接的某聚合物-药物偶联物为例，在方法开发过程中，采用不含载体制剂的空白血浆配制小分子化合物的校正标样，而相同化合物的质控样品则使用含载体制剂的空白血浆进行配制。结果显示，含载体制剂样品中的测定偏差超出理论值±15.0%，证实载体制剂中的成分与目标物共流出，并产生了明显的基质效应。通过优化色谱条件（例如调整色谱梯度、筛选不同类型的色谱柱等），成功实现了载体制剂成分与目标分析物的有效分离，从而消除了基质效应的干扰。最终，质控样品的测定浓度与理论值之间的差异被控制在±15.0%以内，相关数据汇总如表2所示。表2. 基质效应考察稳定性考量聚合物-药物偶联物在体内同时以负载型药物和游离型药物两种形态存在。因此，评估其稳定性是必不可少的，需同时关注以下两方面内容： ⦿ 游离型药物在生物基质及衍生化条件中的稳定性； ⦿ 添加剂（如稳定剂、抗凝剂等）是否会诱导负载型药物发生裂解，从而导致对游离型药物稳定性的误判，即出现“假阳性”结论。由于真实离体生物样品中通常同时存在游离型与负载型药物，需评估在样本处理与储存过程中负载型药物是否会释放出游离型药物，干扰原有游离药物浓度的准确测定。为此，可采用以下实验策略进行考察：通常使用质控样品模拟真实样品情况，在配制时加入低、高两个浓度水平的总药物（包含相应的负载型药物），通过测定加入负载型药物前后游离型药物的浓度变化，评估样品处理过程中是否存在负载型药物裂解对游离型药物定量的干扰。如表3所示，加入负载型药物后，游离型药物的理论低、高浓度分别为3.00 ng/mL与125 ng/mL。使用游离型药物标准品建立标准曲线后，实测浓度偏差均控制在理论值的±15.0%以内，表明在真实样品检测过程中，负载型药物未发生显著裂解，不影响游离型药物浓度的准确测定。表3. 负载型药物的加入对游离型药物稳定性的影响除了关注负载型药物向游离型药物的转化外，稳定性研究还需考虑以下潜在影响因素：游离型药物在裂解条件下可能会因发生反应而不稳定；生物样品中存在的其他代谢产物可能在处理过程中反向转化为游离型药物。结语聚合物-药物偶联物结构复杂，不同类型的聚合物载体在体内表现出迥异的理化特性，因此在建立其生物分析方法时需遵循“因药而异”的原则。关键在于： 1 确立合适的裂解方式，以获得质谱中唯一的特征峰； 2 在从样品采集至分析的全过程中，确保负载型与游离型药物的形态稳定； 3 采用游离型药物标准品制备校正标样与质控样品，避免标准品中杂质干扰； 4 需系统评估载体制剂中因复杂成分共流出产生的基质效应。药明康德药性评价部在聚合物-小分子偶联药物领域积累了丰富的项目经验，已成功建立包括二硫键、酯键及肽键在内的多种键合类型的分析方法及方法验证，全面支持体内外样品分析。致力于提供专业高效的一体化解决方案，助力加速聚合物药物研发进程、推动创新疗法。参考文献： [1] Iriny Ekladious, et al. Polymer–drug conjugate therapeutics: advances, insights and prospects[J]. Nat Rev Drug Discov, 2019 Apr; 18(4):273-294. [2] PASUT G, VERONESE F M, PEG conjugates in clinical development or use as anticancer agents: an overview [J] Adv Drug Del Rev 2009,61(12): 1177-1188. [3] Garnock- Jones, K. P. Naloxegol: a review of its use inpatients with opioid- induced constipation. Drugs 75,419–425 (2015).. 10B, 27–31 (1955). [4] Starpharma Holdings Limited. Starpharma to commence DEP® cabazitaxel phase 1/2 trial.Starpharma http://www.starpharma.com/news/356(2018). [5] Markman, B. et al. A phase 1 study of CRLX301, a novel nanoparticle- drug conjugate (NDC) containing docetaxel (DOC), in patients with refractory solid tumors. J. Clin. Oncol. 34, 2 (2016). [6] Panagiotis Theodosis-Nobelos, et al. Drug Conjugates Using Different Dynamic Covalent Bonds and their Application in Cancer Therapy . Current Drug Delivery, 2020, 17, 542-557. 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2025-10-24

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信达生物，最大BD的激荡与冷漠，资本变了吗。。。

来源：市场资讯（来源：成长企业常识）后浪森林研究室 | 洛上洲编辑 | 许佳维周三，信达生物披露了其历史以来最大的全球交易案，三个产品IBI363、IBI343和IBI3001，交易方是全球制药50强第十四名的武田制药，首付款12亿美元，最高交易额114亿美元。12亿美元、约85亿元人民币，是什么概念?它等于信达生物2024年总收入94.22亿的90.43%。114亿美元、约809亿元人民币，是什么概念?它等于信达生物2019-2025上半年以来六年半收入总和353亿的2.29倍。很难理解的是，资本似乎对信达生物历史最大商业行为几乎无视，股票反而下跌了1.96%。114亿美元BD，这不是一个天大的利好吗?“最大商业交易案”信达生物与武田制药全球战略合作涉及三个药物——III期临床的新一代免疫肿瘤学（IO）IBI363、III期临床的抗体偶联药物（ADC）IBI343和早期临床的B7-H3/EGFR双抗ADC IBI3001。交易条件是：信达生物获得12亿美元首付款（含1亿美元战略股权投资），潜在里程碑付款最高102亿美元，总交易额达114亿美元。IBI363：1）全球共同开发，美国市场联合开发；2）武田主导全球开发；3）信达保留大中华区权益，获得美国市场40%利润分成。IBI343：1）武田获得大中华区以外独家权益；2）信达保留大中华区开发权，获得海外销售分成。IBI3001：武田获得大中华区以外权益的独家选择权。协议明确，武田制药以现金方式按每股112.56港元认购信达生物相当于1亿美元股份。这是2025年中国最牛药物BD了，在全球也排得上前几位的号。什么药物被武田这般看好呢?IBI363是新一代IO基石疗法，它是全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白，通过双重机制增强抗肿瘤活性——PD-1阻断：解除肿瘤对T细胞的免疫抑制；IL-2α偏向性激活：选择性扩增肿瘤特异性T细胞，避免传统IL-2的全身毒性。IBI363的非小细胞肺癌（NSCLC）临床数据——鳞状NSCLC：3mg/kg剂量组客观缓解率(ORR)36.7%，疾病控制率(DCR)90%，中位总生存期(mOS)未达到（12个月生存率70.9%）；腺癌：ORR 28.0%，DCR 76.0%，mOS 17.5个月。IBI363已获中国突破性疗法认定，大概率在2026年申请FDA加速审批。协议约定，双方联合主导IBI363的全球III期临床（MarsLight-11），覆盖中、美、日等600例患者，以提升信达多中心试验能力。第二个药物IBI343，是靶向CLDN18.2的ADC，用于胃/胃食管交界处腺癌、晚期胰腺癌等消化道肿瘤。据其2025ASCO和2025Nature Medicine所披露的临床数据，晚期胰腺癌6mg/kg剂量组，ORR为22.7%，DCR81.8%，mPFS5.4个月，mOS9.1个月；胃癌6-8mg/kg剂量组，ORR32.6%，DCR81.4%，mPFS5.3个月，mOS尚未成熟。该药物胰腺癌2025年1月获中国NMPA突破性疗法认定，III期临床G-HOPE-001进行中（NCT06238843）；同时该适应症在更早前的2024年6月已获得了美国FDA快速通道资格，计划开展国际多中心III期研究。与武田合作的第三个药物IBI3001是全球首创B7-H3/EGFR双抗ADC药物，增强EGFR信号阻断抑制肿瘤增殖，通过EGFR与B7-H3介导的药物内吞实现高效细胞杀伤，强效旁观者效应可杀伤EGFR+/B7-H3+及EGFR-/B7-H3-癌细胞。临床前数据，在NCI-H508（结直肠癌）、JIMT-1（乳腺癌）等异种移植模型中显示强效肿瘤抑制；治疗窗口高达40倍，半衰期282小时（小鼠模型），食蟹猴耐受性达90mg/kg/周。研发进展：2024年10月在中国开展I期临床，针对不可切除实体瘤。“讨论与分歧”这么重大的一个利好事件，为什么没有得到资本市场的响应呢?披露当日的下跌1.96%，次日下跌0.12%。最新市值1458亿港元。我在前述部分已提到过，基于武田向信达首付款12亿美元、总交易额114亿美元的重要性，前者等于信达生物2024年总收入94.22亿的90.43%，后者等于等于信达生物2019-2025上半年以来六年半收入总和353亿的2.29倍。显然，从药物研发本身来讲，IBI363、IBI343及早期的IBI3001被武田开出114亿美元商业化对价，即证实了其价值和潜力。IBI363是继PD-(L)1后，新一代肿瘤免疫治疗的热门研发方向，IBI343则是同类最优的CLDN18.2 ADC，IBI3003也是全球首创的EGFR/B7H3 ADC。所以，武田花大价钱买下的三款药物，有一个共性：首创及同类最优。这也宣告了“仿制药或盲目跟从”的价值贬值。但市场为什么不买账呢?有一种说法是，信达并非一次性出售管线权益，而后续开发与4：6利益分配比例，还需信达生物与武田按40%和60%比例分摊成本，即认为，信达生物实际获益可能不如只拿销售分成的利润，结论是“信达不划算。”这个问题该怎么理解，或该如何站在信达方面来理解呢。信达有信达的算法，IBI363关键适应症临床进度已经到了后期，后续的投入是有确定性限度的，鳞状非小细胞肺癌全球三期临床申请已获得FDA批准。而其它全球临床项目还包括结直肠癌、黑色素瘤耐药治疗，以及一线非小细胞肺癌、结直肠癌Ib/II期临床试验，花费不会少，而武田承担60%成本，这会极大缓解了信达短期经营压力。重大BD交易而导致股票猛涨逻辑失灵，大概率与市场情绪有关。9月以来，诺诚健华、维立志博、奥赛康、翰森制药对外授权后，都意外地没有得到资本市场的积极回馈。据知信达生物为该BD交易专门开了电话会，解读交易意图。董事长俞德超多次强调“信达和武田的‘Co-Co’共同开发产品模式，BD金额不是首要的，未来走向会如何才是关键。”信达的愿景是，“到2030年成为全球Biopharma。”信达表示，去年1年，很多公司表达了对其PD1/IL2双抗的合作意向，之所以选择武田，主要基于三个方面。 1）武田有实力、很积极、合作意愿高。2）武田对合作项目的认知、后续开发计划和理念都与信达高度一致。 3）武田作为一家全球化的公司，信达可以在与其全球开发以及美国共同商业化过程中，向武田学习，为成为一家国际化公司打下基础。与武田合作之后，为信达生物带来的直观成果是——2025年上半年收入43.55亿，净利润13.89亿，2025年大概率利润20多亿，再加上12亿美元首付款及股权认购款，信达的资本储备将相当丰厚。“买方武田”这是信达生物与武田制药第一次商业交易。事实上，武田2018年以来发生过多项重大交易。包括亚盛医药的“奥雷巴替尼交易”。武田制药由武田长兵卫（Takeda Chobei）1781年在日本大阪创立，它最初是一家传统草药店。经过200多年的发展，现已成为全球领先的生物制药企业。武田制药的主要股东以国际金融机构为主，前十大股东合计持股27.23%，其中美国资本占比41.87%。主要股东包括持股6.55%的美国贝莱德、持股4.11%的日本三井住友信括、持股3.70%的日本野村资管及持股3.58%的美国先锋领航等。武田制药的收入在2019年因收购夏尔（Shire）开始收入达到275亿美元，2024年收入达到了306亿美元。其收入51%来自美国，其次欧洲占21%，日本收入占14%。按全球生物医药企业收入排名，武田居全球第6位。武田产品核心覆盖肿瘤、消化、神经科学和罕见病。核心产品包括肿瘤方向的Ninlaro (恩莱瑞)、Alunbrig (安伯瑞)，消化系统方向的Entyvio (安吉优)、Movantik (纳洛酮)，罕见病方向的Takhzyro (达泽优)和Vyvanse (二甲磺酸赖右苯丙胺)。买入全球潜力药物而增加竞争力，为武田制药优先策略。除这一次与信达生物合作补充ADC和IO管线之外，它之前已有多个采购案例。武田在与信达合作的稍早前一周与美国Nabla Bio公司达成了超过10亿美元合作，意在探索AI驱动的蛋白质疗法设计——涵盖抗体、多特异性药物及难靶点攻关。Nabla Bio成立于2021年，由哈佛大学乔治·丘奇(George Church)实验室孵化，总部位于美国。核心团队融合了AI算法专家与生物医药领域资深人士。Nabla Bio建立了Joint Atomic Model (JAM) 多模态生成AI系统，JAM融合公开蛋白质数据库与Nabla自有的高通量实验数据，输入靶点信息→AI生成候选分子→虚拟筛选→湿实验验证。JAM具备三大能力——零样本设计：仅凭靶点氨基酸序列或结构，即可生成皮摩级结合力的抗体；快速迭代：从设计到实验室验证仅需3-4周，远快于传统流程；跨膜蛋白突破：已成功针对Claudin-4、CXCR7等多次跨膜蛋白设计抗体。2024年4月，武田制药、安斯泰来和三井住友银行联合成立专注日本早期药物发现的合资企业，以此弥合学术研究与商业化之间的“死亡谷”。合资企业计划在2024-2025年重点孵化5-8个涵盖肿瘤、神经退行性疾病的早期项目。这一年，其以13亿美元获得同时亚盛医药耐立克（奥雷巴替尼）大中华区之外的全球开发及商业化权益，并认购7500万美元股份成为第二大股东。2019年约以34亿元人民币收购了英国Shire公司，这个创日本药企并购纪录的行为，获得了Shire的血液病、免疫及神经疾病管线，包括血友病药物。合作还包括：1）与上药控股合作在中国市场推广两款新药“助因止”和“维因止”，目标至2030年使中国成为武田全球第二大市场。3）以11.3亿美元获得和黄医药交易呋喹替尼海外权益。武田唯一的失败案例是以5.25亿美元收购Maverick Therapeutics公司获得TAK-186（EGFR TCE）和TAK-280（B7-H3 TCE）项目，后来因研发风险而终止。“疾速的信达”信达生物这次的114亿美元交易行为，正加速推动其成为全球创新药的皇冠企业。往前追溯，2025年其还与罗氏达成了一项10.8亿美元的DLL3靶向ADC药物IBI3009交易事件，其将该药大中华区之外的全球权益授权给了罗氏，首付款8000万美元，总里程碑付款最高10亿美元。该药针对的是晚期小细胞肺癌，已获中美澳三地IND批准，完成Ⅰ期临床首例给药。信达历史上合作最多的是礼来，最重要的莫过于玛仕度肽。事实上，双方不止于产品层面商业合作，而礼来还是持股信达生物约5%的股东。玛仕度肽最初由礼来研发，2019年授权信达生物获得中国区独家开发和商业化权益。礼来选择开发同类药物替尔泊肽（GIP/GLP-1双靶点），而将玛仕度肽的权益转让给信达，形成差异化布局。2025年6月，减重适应症在中国获批，9月糖尿病适应症获批。这是信达生物最重要的核心价值之一。2015年首次合作：双方共同开发信迪利单抗（PD-1抑制剂），礼来支付5600万美元首付款及最高4亿美元里程碑付款。2022年深化合作：信达获得礼来雷莫西尤单抗（VEGFR-2抑制剂）和塞普替尼（RET抑制剂）在中国大陆的独家商业化权益，并取得匹妥布替尼（BTK抑制剂）的优先谈判权。2024年12月：就匹妥布替尼达成商业化协议，信达负责中国市场的销售推广，礼来主导研发及医学事务。另外，重点合作项目还有：1）匹妥布替尼（捷帕力®）：全球首个非共价BTK抑制剂，2024年在中国获批用于套细胞淋巴瘤治疗，信达负责进口与分销；2）信迪利单抗（达伯舒®）：首个进入医保的国产PD-1抑制剂，2023年获批用于EGFR阳性非小细胞肺癌治疗；3）雷莫西尤单抗与塞普替尼：分别针对胃癌和RET基因突变肿瘤，信达拥有中国商业化权益。创始人俞德超2011年创立了信达生物，其毕业于中国科学院遗传学博士，在此之前他担任过成都康弘生物总裁、首席执行官及董事。更早前，俞德超所在的两家生物医药企业去了美国纳斯达克上市，一家是其担任研发副总裁的AGTC，一家是其担任副总裁的CEGE。信达生物股权结构主要包括创始人、国际投资机构及员工持股平台。俞德超持股6.58%，淡马通过TLS BETA PTE. LTD.、Elbrus Investments持股约7.46%，美国资本集团通过Capital Group Companies及Capital Group International Inc.持股约6.92%。企业核心理念来源于“始于信，达于行”。信达生物已有15个药物上市，最核心的是达伯舒，2024年销售收入超过了40亿元，等于信达生物总收入的50%之上。信达曾公开表示，预期2027年收入达到200个亿。从现在看来，2026、2027这两年等于要重造一个现在规模的信达了。需要进一步理解康华生物，请参阅：信达生物，悄然越过平衡点。。。返回搜狐，查看更多

引进/卖出临床3期ASCO会议突破性疗法抗体药物偶联物

100 项与纳洛塞醇相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10375	-	A06AH03	DB09049

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
便秘	加拿大	Knight Therapeutics, Inc.	2015-08-27
阿片类药物引起的便秘	美国	Averitas Pharma, Inc.	2014-09-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
危重病	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2017-05-01
癌症疼痛	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	克罗地亚	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	捷克	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	斯洛伐克	AstraZeneca PLC	2011-03-01
癌症疼痛	临床3期	西班牙	AstraZeneca PLC	2011-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04433390 (Pubmed \| Anaesth Crit Care Pain Med)	临床3期	术后肠梗阻	299	Naloxegol 12.5 mg followed by Naloxegol 25 mg	構廠窪壓範襯鹹獵獵網(鹹鏇醖積艱積襯鬱鑰蓋) = 艱鹹積膚壓願顧鬱簾鑰衊憲遞襯鏇構廠遞觸顧 (簾蓋蓋憲構蓋壓選廠獵, 69.3 ~ 93.5)	不佳	2025-04-01
				Placebo	構廠窪壓範襯鹹獵獵網(鹹鏇醖積艱積襯鬱鑰蓋) = 衊鬱鹹築窪構鏇鑰繭壓衊憲遞襯鏇構廠遞觸顧 (簾蓋蓋憲構蓋壓選廠獵, 70.0 ~ 95.8)
NCT03523520 (CTgov)	临床4期	阿片类药物引起的便秘	15	Methylnaltrexone Bromide 150 mg Oral Tablet (Methylnaltrexone Oral Tablets)	鏇餘網膚壓壓築鏇憲願 = 鬱艱顧鹹糧鹽憲築製願範觸衊鹽蓋願鑰衊簾鑰 (膚鏇醖鬱構獵鏇窪遞築, 鑰齋糧艱襯製積衊蓋製 ~ 鏇顧選衊築繭鹽網齋夢) 更多	-	2024-09-19
				Methylnaltrexone Bromide 12 MG/0.6 ML Subcutaneous Solution [RELISTOR]_#1 (Methylnaltrexone Subcutaneous Injection)	鏇餘網膚壓壓築鏇憲願 = 製窪鏇憲糧艱艱製醖膚範觸衊鹽蓋願鑰衊簾鑰 (膚鏇醖鬱構獵鏇窪遞築, 憲壓鑰鬱衊鏇範鹹膚鹽 ~ 壓衊觸製願鬱膚製積蓋) 更多
NCT03235739 (CTgov)	临床4期	术后疼痛	136	Placebo	網艱糧顧鏇網糧襯鹽構(襯遞糧築衊夢憲襯觸蓋) = 壓鬱襯築齋觸衊艱糧糧選願憲網壓膚夢淵鏇鹽 (衊壓鹽鏇範糧齋觸觸築, 襯糧糧襯獵簾鏇壓壓醖 ~ 繭鏇鑰廠齋願遞窪衊遞) 更多	-	2023-09-05
NCT02977286 (CTgov)	临床4期	便秘	12	Polyethylene Glycols+Magnesium Citrate Oral Liquid Product+Bisacodyl 10 mg Suppository+Docusate Sodium 100 Mg oral capsule [Colace]+Naloxegol Oral Tablet+Senna 217 Mg Oral Tablet+Methylnaltrexone (Naloxegol Oral Tablet)	鑰獵艱艱簾糧艱製鏇淵(獵選襯觸窪築鬱範艱積) = 膚廠膚觸艱鹹觸糧淵範糧構選淵襯蓋淵衊鹹淵 (餘製選築衊獵製鹹鑰網, 25) 更多	-	2023-02-16
				Placebo Oral Tablet+Magnesium Citrate Oral Liquid Product+Bisacodyl 10 mg Suppository+Docusate Sodium 100 Mg oral capsule [Colace]+Senna 217 Mg Oral Tablet+Methylnaltrexone (Placebo Oral Tablet)	鑰獵艱艱簾糧艱製鏇淵(獵選襯觸窪築鬱範艱積) = 淵糧鏇艱範顧夢願鹽壓糧構選淵襯蓋淵衊鹹淵 (餘製選築衊獵製鹹鑰網, 25) 更多
ESMO2020	N/A	阿片类药物引起的便秘	126	Naloxegol	艱鑰網壓鹹鹹鏇構鬱願(構顧醖製蓋夢窪築築鬱) = 28 adverse reactions, mainly gastrointestinal, were observed in 15.1% of the patients (19/126), being 75% (21) mild, 17.9% (5) moderate and 7.1% (2) severe. Most adverse reactions (67.9%) appeared the first 15 days of treatment. 餘鏇觸網顧積獵襯齋鏇 (鏇鹹遞糧繭鹽夢構憲顧 )	积极	2020-09-17
NCT03638440 (NACASY, ESMO2020)	N/A	阿片类药物引起的便秘	-	Naloxegol	製廠鏇積鬱獵製範糧顧(觸壓膚築膚夢淵夢淵築) = grade 1-2 網繭鹽廠糧構襯製製簾 (壓鬱網積餘衊壓醖網遞 ) 更多	-	2020-09-17
ASCO2020	N/A	阿片类药物引起的便秘	126	Naloxegol 25 mg/day	積夢簾網鹽網夢齋鹽淵(選範願艱糧鏇觸衊簾艱) = A total of 28 adverse reactions mainly gastrointestinal were observed in 15.1% of the patients (19/126), 75% (21) mild, 17.9% (5) moderate and 7.1% (2) severe. Most adverse reactions (67.9%) were observed the first 15 days of treatment with naloxegol. 齋築繭齋鹹遞齋製餘構 (淵齋淵願鏇襯鑰餘簾壓 )	积极	2020-05-25
				Naloxegol 12.5 mg/day
ESMO2019	N/A	阿片类药物引起的便秘	126	Naloxegol 12.5mg/day	廠餘鹽範選構願遞膚壓(窪願獵鹽淵繭築顧遞鏇) = A total of 24 adverse reactions appeared in 13.5% of the patients (17/126) 選壓築廠鏇鹹鏇觸餘齋 (範鹹壓壓觸艱鬱積齋蓋 )	积极	2019-09-28
				Naloxegol 25mg/day
NCT02946580 (CTgov)	临床4期	便秘	53	naloxegol (MOVANTIK™ (Naloxegol))	醖網選夢夢顧觸構蓋築(遞鏇獵觸蓋窪餘觸淵憲) = 憲窪糧鹽築遞遞繭憲範夢窪鬱鑰憲鹽夢襯觸鏇 (廠齋構廠鹽夢窪鏇築衊, 糧窪選憲鹽襯廠觸膚窪 ~ 範鏇網壓壓糧網選積憲) 更多	-	2019-09-10
				sugar pill (Sugar Pill)	醖網選夢夢顧觸構蓋築(遞鏇獵觸蓋窪餘觸淵憲) = 襯艱鬱繭襯構夢淵網憲夢窪鬱鑰憲鹽夢襯觸鏇 (廠齋構廠鹽夢窪鏇築衊, 獵艱鬱鬱鹽網襯遞繭積 ~ 膚襯鬱積繭壓餘夢憲衊) 更多
NCT02839889 (CTgov)	临床4期	癌症疼痛 \| 疼痛 \| 阿片类药物引起的便秘 ... 更多	12	Placebo (Placebo)	醖膚願繭鹹範壓衊積鬱(獵選醖壓鬱製觸構範鬱) = 獵簾繭網築製廠鬱廠襯壓繭選構範鹽衊願衊廠 (顧繭積窪淵齋簾構壓襯, 襯憲齋遞願淵範鏇獵繭 ~ 憲獵選遞鑰鏇襯蓋構夢) 更多	-	2019-03-05
				Naloxegol (Naloxegol)	醖膚願繭鹹範壓衊積鬱(獵選醖壓鬱製觸構範鬱) = 鑰築膚構醖簾鏇壓簾簾壓繭選構範鹽衊願衊廠 (顧繭積窪淵齋簾構壓襯, 醖簾糧夢鹹窪選餘膚構 ~ 衊襯鬱餘醖蓋範鑰鬱憲) 更多