Dimebolin hydrochloride

本文为个人对于创新药行业的一点思考笔记，转自本人微信公众号：叁葉，雪球共分四到五篇分享，谢绝转载。三、过去八十年全球制药公司龙头更替以及重要事件二战之前，制药行业的霸主是德国默克，德国默克始建于1668年，由药剂师弗里德里希・雅各布・默克在达姆施塔特收购“天使药房”起家，1827年正式成立公司。1891年，家族成员乔治・默克在纽约成立美国分公司E.Merck，负责北美市场药品销售。此时两者仍为同一体系，德国默克掌控技术与生产，美国分公司专注本地化运营。第一次世界大战期间，美国将德国企业视为敌产。1917年，美国政府依据《敌国贸易法》没收E.Merck，并成立新公司“Merck&Co.”（美国默克，默沙东前身）接管业务。1919年，乔治・默克通过签署“断绝关系协议”重新获得控制权，但默沙东已实质独立。此时德国默克虽保留“Merck”商标全球所有权，但美国市场已由“Merck&Co.”独立运营。德国默克在全球的领导地位建立在两个技术垄断上：生物碱提纯和维生素的合成垄断，其1938年营业收入达1.2亿美元相当于同期辉瑞的五倍。然而二战期间，盟军将其在达姆施塔特的总部炸毁，并且德国战败后其1400多项专利被美国控制，1953年，美国默克与沙东公司（Sharp&Dohme）合并，成立“默沙东”（MerckSharp&Dohme），并通过法律程序正式切断与德国默克的关联。1、1944-1962年，辉瑞与默沙东的“双雄并立”二战期间，辉瑞利用其在柠檬酸发酵技术上的积累（1929年实现柠檬酸自主生产），开发出深罐发酵工艺，其成本仅为传统工艺的1%，将每百万单位的成本降低到20美分，而军方采购的价格为20美元每百万单位，辉瑞的利润率高达9,900%，1944年青霉素产量占全球50%。战后，辉瑞其凭借成熟的发酵技术快速扩展抗生素管线，1948年推出土霉素（广谱抗生素），1950年代又开发出四环素，通过“低成本+大产能”垄断广谱抗生素市场，1950年代末抗生素业务占其营收的60%以上。辉瑞在青霉素领域的技术和生产能力碾压式的领先使其在二战结束后逐渐成为行业第一。默沙东在战后确立“研发驱动”战略，1944年成功商业化链霉素（首个治疗结核病的抗生素），1949年推出氯霉素（广谱抗生素），1950年代又主导可的松（抗炎激素）、维生素B12、麻疹疫苗的研发，其中可的松的发现被视为“现代内分泌学的里程碑”，直接推动其在抗炎药物领域的领先地位。同时，默沙东与哈佛大学、约翰・霍普金斯大学等机构深度合作，将基础研究转化为临床药物，其研发投入占比（1950年代平均达营收的15%）远高于行业平均水平（约8%），成为“创新药”的代名词。1960年，默沙东的处方药营收虽略低于辉瑞，但在医生群体中的品牌认可度更高。在这一时期，前期辉瑞以抗生素及衍生物领域的规模和成本作为核心竞争力领先，而默沙东以激素、疫苗、心血管药物的研发创新逐渐后来居上。从营业收入上看，1950年辉瑞以2.1亿美金略微领先默沙东的1.8亿美金；1955年，默沙东因可的松和疫苗爆发，营收3.2亿反超辉瑞的2.9亿；到了1960年，辉瑞凭借产能扩张再次以5.2亿美元领先默沙东的4.8亿美元，两家企业基本处于你争我赶的竞争态势。同时期内，礼来在胰岛素领域的垄断地位使其仅次于两家企业。2、1962-1975年，默沙东——从现代医药企业标杆的“创新者”到“迷失者”1962年《科沃夫-哈里斯修正案》要求新药提供“有效性证据”后，默沙东是首个建立“临床数据标准化体系”的企业——1964年其抗生素氨苄西林的III期临床试验纳入1.2万名患者（行业平均仅3000人），数据完整性获FDA高度认可，成为后续新药审批的范本。默沙东在1960年代初不断革新青霉素发酵工艺，将青霉素的生产成本降至辉瑞的60%，可以说用自身的微生物学思维在辉瑞的主场击败了对方的化工思维，从而掌控了青霉素赛道。自此，默沙东在发酵罐的菌种选育、代谢流重构成为其不可战胜的护城河，这使得竞争对手辉瑞不得不在1970年关闭了40%的抗生素产能，并开始转型消炎药赛道。同时，因为越南战争的爆发也让默沙东的订单得以激增，由于东南亚环境湿热，普通青霉素失效率高达40%，疟疾也成了也成了部队的重大健康威胁，而默沙东则通过技术创新开发了能够耐40度高温的普鲁卡因青霉素，此举不仅获得美军2亿美元的资助，而美军更是以30%的溢价采购了默沙东60%的青霉素产量，40%的溢价采购了链霉素45%的产量以及200%的溢价承包了其100%的血浆产量。整个1966-1970年的战争高峰时期，军方订单占了默沙东净利润的35%。在同一时期内，礼来在抗生素方向的押注是万古霉素，并称其为“青霉素杀手”，而现实状况是万古霉素仅适用于MRSA（耐甲氧西林金葡菌），1970年全球感染病例约10万例，而同年青霉素的年用量约在8000万剂，随后礼来长期优势赛道中的胰岛素类药物被丹麦诺和诺德的长效胰岛素挤压，市场份额不断下降，同时期的其他药企也无力撼动默沙东的霸主地位。但是从长期来看，默沙东在现有抗生素的技术优势下不断进行优化，并且深度绑定军方，而辉瑞则是被迫在考虑战争后的市场，将管线面向未来，同时期礼来也在压缩抗生素方面的投入。以1970年为例，当年默沙东（36.2亿）的营收超过了辉瑞（17.6亿）和礼来（12.4亿）的总和，22%的净利润率也是领先辉瑞的15%和礼来的19%。看起来是默沙东赢得了青霉素的战争，但实际上越南战争的订单掩盖了其在慢性病研发落后的问题，当默沙东的科学家仍在深度优化发酵罐技术时，辉瑞和礼来的科学家正在慢慢掌控慢性病赛道，也就是在医药行业，没有永恒的领先者，但是永远有不断迭代的需求，当二十世纪七十年代战争结束后，慢性病需求爆发，其中高血压和抑郁症患者增长率约12%，而此时抗生素却逐渐沦为大宗商品，默沙东赢得了一个夕阳赛道的胜利，却失去了另一个指数级增长的朝阳赛道。2、1976-1985，默沙东——技术霸权崩塌期的余晖随着1971年青霉素专利保护到期，印度药企如Ranbaxy的仿制药开始对默沙东进行冲击，其每百万单位生产成本0.4美分仅有默沙东的十分之一，同时越南战争的结束使得默沙东的政府订单断崖式下降，其青霉素收入和占比也呈现持续下降趋势，从1975年的年营收12亿美元，降至1980年的5亿再降到1985年的1.2亿美元，若不是其腮腺炎疫苗和兽药业务填补缺口，以及在1981年推出的首个ACE抑制剂降压药Vasotec续命，恐怕默沙东的霸主地位恐怕还要提前几年结束。这一时期的后段，默沙东的研发管线几乎断层，从1981年至1985年的新药上市数量来看，默沙东仅有三款，而竞争对手辉瑞则有六款。除此之外，明星项目洛伐他汀作为首个他汀类降脂药临床进度明显落后，而辉瑞仅靠络活喜几乎碾压式的临床数据，市值逐步像默沙东逼近。1985年前后这个阶段我想对于投资者分析创新药行业有很大的启示，一方面因为辉瑞超越默沙东的案例是制药行业近代史（1962年之后）上第一次真正的霸主更迭，另一方面是默沙东在绝对营收方面并没有被辉瑞超过，而且络活喜的临床数据虽然是1984年11月公布的，但最终于1987年才上市，也就是说默沙东在当时还能依靠Vasotec维持几年领先时，却被资本市场提前判决。这里面我想主要有以下几方面因素：（1）从技术根基来看，默沙东25年的领跑地位是由其在微生物发酵的技术壁垒叠加量产规模使得在专利到期前的生产成本几乎碾压式的领先竞争对手；而辉瑞则是在化学合成层面的技术创新，从另一个赛道切入，在络活喜（Norvasc）1984年临床三期数据公布之前，默沙东的Vasotec依然是降压药的头牌，但问题是Vasotec作为口服血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药，有着该类药物显著的临床痛点--干咳（发生率约10%-20%），这导致患者因不耐受而停药，而络活喜不仅规避了干咳的副作用，而且临床效果比Vasotec好20%，半衰期35-50小时更是完胜竞争对手的11小时，也就是对“未被满足的临床需求”的精准响应，使得辉瑞的络活喜赢得了患者和医生的选择。（2）从需求层面来看，公共卫生和战争原因导致的急性感染而使得抗生素的销量居高不下，然而进入和平时代后，老龄化和高脂饮食导致的慢性病则成为新的医药需求，考虑到制药企业漫长的研发、申报、临床以及商业化周期，真正优秀的企业需要对于未来十几年、甚至几十年社会发展演变和公共卫生需求变化的有充足的预判能力。（3）1984年美国Hatch-Waxman法案的出台，其中关于对于专利的保护和专利期限规定延长的相关条款对行业影响深远，它重构了创新激励、竞争规则与产业分工的底层逻辑。该法案中，专利补偿使得高风险研发变得可计算，所以药企逐步从法案前的全流程自研向“聚焦早期发现+临床后期”转型，此期间，辉瑞陆续关闭了三座工厂，并将70%的生产外包。因此，CXO行业获得快速发展，并催生了外包服务行业的巨头出现。（4）Hatch-Waxman法案除了给原研药带来了更长的专利保护周期之外，也给制药企业带来了更高的利润率。从辉瑞的视角来看，专利保护的长周期与高利润率的乘数效应可以负担大规模销售团队的成本，于是在1985年前后医药行业的商业化模式也发生了根本性的变化，即从原本默沙东的“学术推广体系”逐步走向了辉瑞的“医药代表体系”，从传递学术文献的医生教育转向了“样品+处方提成+娱乐营销”的模式，辉瑞的医药代表在1985年达到了12000人，远远超过了竞争对手默沙东的3500人，而单个代表所需要覆盖的医生仅有40人，这又远远低于对手的200人，所以从客户覆盖密度，拜访频率方面无疑要远超对手。而从辉瑞的财报来看，其1990年的销售费用占比为32%，超过了其1980年15%的1倍以上。自此，辉瑞再次正式成为了行业老大，开启了20多年的统治时期。3、1985-2009，辉瑞——重磅药物、资本运作与行业规则重塑的交织史（1）明星药物的护城河辉瑞一直聚焦年收入超过10亿美金的明星药物，通过高定价、强营销和专利保护实现垄断性收益。1989年，辉瑞的长效抗炎药Feldene（吡罗昔康）成为辉瑞史上首个单年度十亿美金级别的药物，尽管这比葛兰素史克合并前两个公司的各自两款治疗胃溃疡的药Tagamet（葛兰素威康，1981年破十亿，史上首个）和Zantac（史克必成，1986年破十亿，1988年全球首个单年度破20亿，两个公司于2000年合并成葛兰素史克），这一成功仍对于辉瑞有着重要意义：作为首个自主研发的Me-too改良药（对标布洛芬），该药的成功彻底扭转了辉瑞“抗生素代工厂”的标签，同时其自身充沛的现金流支撑了辉瑞的研发以及后续并购，也对辉瑞后续通过重磅药物突破的经营策略奠定了基础。1998年上市的万艾可则是辉瑞的下一款重磅神药，也是辉瑞首个真正意义上的“爆款首创药”，其上市首年创下的7.88亿美元营收超过了历史上所有新药首年记录，也从此让辉瑞完成了从改良跟随者到赛道定义者的跃迁，并开辟了男性健康消费市场的新赛道。万艾可对于辉瑞而言既是商业引擎，一定程度上又是文化符号，其将“蓝色药丸”植入了全球集体意识，并将辉瑞从一家制药企业上升到全球男性健康的文化载体。（2）并购驱动增长：商业机器的极限运转进入千禧年后，制药行业的巨额并购来了，辉瑞花费900亿美金收购了华纳兰伯特，此举不仅让辉瑞的收入翻倍，一举超过刚刚合并后的葛兰素史克，成为无可争议的全球第一，其收购的主要目的就是获得而作为全球历史总销售收入达到1640亿美金，排名第二的立普妥的全部权益，此举让辉瑞获得了空前的成功，也让其尝到了并购的甜头，随后辉瑞在2003年收购法玛西亚（Pharmacia）获得Celebrex和Bextra，2009年以680亿美元收购惠氏（Wyeth）获得其肺炎疫苗和生物药平台来快速获取重磅产品，以及填补管线缺口和维持增长，这使辉瑞成为医药行业并购驱动增长的典型代表。自2000年收购华纳兰伯特到2003年收购法玛西亚之间，辉瑞共三款新药上市，但其中最好的年销售峰值也仅有4.5亿美金，同期其自研管线连续暴雷，直接损失超40亿美金，其中胰岛素吸入剂Exubera就损失了28亿，而心血管项目Torcetrapib的三期临床死亡率增加了60%以及阿尔茨海默病Dimebon的三期无效（号称史上最贵安慰剂）的连续失败，也使得辉瑞的负债率进一步上升，并不得不将研发投入从18%降至15%，再叠加同时期美股因为2000年以来互联网泡沫破裂的因素，辉瑞的股价跌到了20年以来的低点，在这种背景下，收购法玛西亚似乎成了必然的选择。辉瑞作为全球商业化最好的药企，对我们的启示也很多：（1）商业化与研发的互补关系。创新药行业作为前期投入高、周期长以及成功率低的特殊行业，我想可以用“研发创造价值，商业化放大价值”来概况。比如立普妥本身并非首创药，作为他汀类药物比默沙东的洛伐他汀晚上市七年，但是基于自身降脂效果更好、安全数据更优，以及辉瑞通过4000人规模的临床数据，给全球医生建立了认知壁垒，从而历史累计销售收入超过1500亿美金。再比如2009年辉瑞收购惠氏后，获得期肺炎疫苗Prevnar13，短时间内，辉瑞就依靠自身商业网络将其营收增长了130%。2020年新冠疫情时，德国生物技术公司BioNTech基于其自身mRNA平台开发的疫苗，在自身不具备商业化能力的情况下，选择和辉瑞合作，辉瑞不但给其提供研发资金，还在短短83天之内完成了全球6万人的三期临床试验，并且在2021年完成了30亿只试剂的生产，将该疫苗的商业价值实现了最大化。（2）并购的双刃剑属性辉瑞在2000年-2010年依靠着三次重大并购维持了领先地位，但是收入与利润规模的领先并不代表技术领先，相反在这一时期辉瑞自身的技术从未领先过（包括之前青霉素的深罐发酵技术的革新属于生产工艺的突破，而非技术领先），虽然通过并购一定程度上弥补了自身明星药物专利到期以及研发管线不足的问题，但是并购耗费的大量现金带来的研发投入下降，被并购公司业务与辉瑞原有业务重叠导致的裁员、资源配置效率低下等带来的新问题看起来更严重。这个时期的辉瑞更像是用短期的并购勉强维持市值，却牺牲了自身的长期竞争价值，我想对于投资而言，无论哪个行业的企业，并购可以确实让其快速变大，但只有技术的优势才能让企业变强，像辉瑞这种形成了并购代替研发的路径依赖则必然会遭到行业规律的反噬。当然，我并非说并购有问题，相反在下一部分中，罗氏对基因泰克的并购则是医药行业并购的正面范例。$百济神州(06160)$$港股创新药ETF(SH513120)$$创新药ETF(SZ159992)$