Mazisotine

2025年，礼来执行了一场规模罕见且极具深度的管线清洗。 疼痛领域：礼来果断终止了多个处于中后期临床阶段的非阿片类疼痛药物（P2X7抑制剂、SSTR4激动剂），并通过并购迅速转向验证度更高的NaV1.8靶点。 神经科学：尽管在抗Aβ疗法上取得胜利，但针对Tau蛋白的小分子OGA抑制剂的失败，迫使礼来重新评估其阿尔茨海默病（AD）的联合治疗策略，标志着单纯Tau蛋白修饰路径的重大挫折。 代谢领域的精准剪裁：在GLP-1类药物大获全胜的背景下，礼来对后续代谢资产（如增肌疗法Bimagrumab）的适应症选择变得极为挑剔，主动放弃了复杂的2型糖尿病联合用药路径，转而聚焦单纯肥胖人群的高质量减重。 监管策略的审慎调整：面对FDA对慢性病药物安全性的严苛要求，礼来选择撤回Tirzepatide在HFpEF适应症上的申请以补充数据，而非贸然推进。P2X7受体拮抗剂 (LY3857210) 的终止 LY3857210（原名AK1780）是一种口服的、高选择性P2X7受体拮抗剂。P2X7受体属于ATP门控的离子通道家族，广泛表达于小胶质细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面。 机制原理：当组织受损或发生炎症时，细胞外ATP浓度升高，激活P2X7受体，进而触发NLRP3炎症小体的组装和促炎细胞因子（如IL-1β、IL-18）的释放。这一过程被认为是神经炎症和慢性疼痛信号中枢敏化的关键驱动力。 通过阻断P2X7受体，理论上可以从源头切断炎症级联反应，从而在不影响正常神经传导的情况下缓解疼痛。 该资产最初由旭化成制药（Asahi Kasei Pharma）发现。礼来于2021年与旭化成达成许可协议，支付了2000万美元的首付款，并承诺了高达2.1亿美元的开发与商业化里程碑付款，获得了该药物除日本及亚洲部分地区以外的全球独家开发权。 在2025年10月30日发布的第三季度财报更新中，礼来正式披露将LY3857210从疼痛管线中移除。 临床试验设计：礼来为此药物设计了一项“主方案”二期临床试验。该试验同时覆盖了三种截然不同的慢性疼痛适应症：慢性下背痛（CLBP）、膝骨关节炎（OA）疼痛和糖尿病周围神经痛（DPNP）。 疗效不足：尽管未公布具体数据，但“未达标”通常意味着药物相对于安慰剂的疼痛缓解幅度在统计学上不显著，或者虽然统计学显著但临床意义有限。在疼痛领域，安慰剂效应往往高达30%-40%，这使得P2X7抑制剂难以展现出压倒性的优势。 此前，阿斯利康也曾开发过P2X7抑制剂用于类风湿关节炎，但同样因疗效不佳而失败。礼来的这一结果进一步打击了P2X7作为广谱镇痛靶点的信心。SSTR4激动剂 (Mazisotine / LY3526318) 的终止 Mazisotine（曾用名CNTX-0290）是一种高选择性的生长抑素受体4（SSTR4）激动剂。 机制原理：生长抑素是一种内源性多肽，具有广泛的抑制作用。SSTR4受体主要分布在周围神经系统的伤害性感觉神经元上。激活SSTR4可以抑制与疼痛相关的神经递质释放，且不涉及阿片受体，因此理论上没有成瘾性或呼吸抑制风险。 该资产是礼来于2019年从Centrexion Therapeutics公司引进的，当时的交易包括4750万美元的首付款。这一交易发生在阿片类药物危机最为严重的时期，礼来急需扩充其非阿片类止痛药库。 在2025年8月的第二季度管线更新中，Mazisotine被正式宣布移除。 临床试验：Mazisotine同样经历了一项针对多种疼痛适应症（包括糖尿病周围神经痛）的二期临床试验。 失败原因：与P2X7类似，Mazisotine也未能跨越礼来的疗效门槛。SSTR4靶点虽然理论机制明确，但在临床转化上一直存在挑战，主要问题在于药物的受体占有率与实际镇痛效果之间的非线性关系。此外，Vertex Pharmaceuticals在此期间在NaV1.8抑制剂（Suzetrigine）上取得了突破性进展，这使得疗效平平的SSTR4激动剂在商业前景上黯然失色。战略换道：从Centrexion到SiteOne 在放弃SSTR4的同时，礼来在2025年完成了对SiteOne Therapeutics的收购，获得了一种处于早期临床阶段的NaV1.8抑制剂（STC-004）。 战略逻辑：NaV1.8是目前疼痛领域验证度最高的非阿片靶点之一（得益于Vertex的成功）。礼来通过“淘汰旧资产（SSTR4/Mazisotine）+ 引进新资产（NaV1.8/STC-004）”的方式，迅速完成了赛道切换。这种果断的止损与再投资策略，体现了礼来研发决策的敏捷性。神经科学领域的重大挫折：Tau蛋白攻坚战受阻 礼来在阿尔茨海默病（AD）领域拥有深厚的底蕴，其针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的抗体Kisunla（donanemab）已获批上市。然而，AD的病理机制极为复杂，除了Aβ斑块外，Tau蛋白形成的神经原纤维缠结是导致神经元死亡和认知衰退的另一大元凶。2025年，礼来在攻克Tau蛋白靶点的过程中遭遇了重大挫折。Ceperognastat (LY3372689) 的终止开发 Ceperognastat是一种口服的小分子O-乙酰氨基葡萄糖酶（OGA）抑制剂，属于礼来神经科学管线中的核心资产之一。 机制原理：Tau蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰与其磷酸化修饰存在竞争关系。异常的磷酸化会导致Tau蛋白聚集，而O-GlcNAc糖基化则能稳定Tau蛋白。OGA酶负责移除O-GlcNAc修饰。Ceperognastat通过抑制OGA酶的活性，旨在提高脑内Tau蛋白的糖基化水平，从而防止其过度磷酸化和聚集，进而保护神经元。 在2025年第一季度的管线更新中，礼来终止Ceperognastat的开发。 Phase 2 试验（PROSPECT-ALZ）：这项关键试验招募了早期症状性阿尔茨海默病患者。一期数据显示，该药物具有极佳的脑渗透性，能够实现超过95%的OGA酶占有率，证明药物确已到达靶点并发挥生物学活性 17。 致命的“不一致性”：该试验出现了一个困惑且失望的现象——生物标志物与临床结局的脱节（Discordance）。 生物标志物：药物确实在一定程度上改变了与Tau病理相关的生物标志物，甚至观察到了脑萎缩体积减少和神经炎症改善的信号。 然而，这些微观层面的改善未能转化为患者认知功能或日常能力的保留。试验未能达到延缓临床衰退的主要终点。 这迫使行业重新思考Tau靶点的干预时机（是否需要在无症状期干预？）或干预方式（小分子抑制剂是否不如基因疗法有效？）。 尽管终止了该小分子项目，礼来并未完全放弃Tau靶点，而是保留了处于早期的MAPT siRNA（基因沉默疗法）项目，显示出其试图从更上游阻断Tau蛋白合成的战略转向。 •同期，从其一期临床管线中移除了一种双酰胺钙素受体激动剂(DACRA)。礼来公司在2017年与KeyBioscience合作开发DACRA。尽管礼来公司之前曾将DACRA与tirzepatide（Mounjaro和Zepbound的活性成分）一起推进，但最终GLP-1候选药物被认为更有前景。尽管如此，礼来公司仍保持对DACRA机制的兴趣，并在去年延长了与KeyBioscience的协议。该一期临床试验已于去年结束。 •还从管线中移除了 ucenprubart，一种CD200R1激动剂，用于治疗湿疹。在未达到招募目标前，该药物的一项二期临床试验已停止。 •Volenrelaxin 正在开发用于治疗心力衰竭和慢性肾病（CKD）。但因相关心力衰竭研究显示没有益处，礼来公司终止了CKD的临床试验。 代谢与心血管领域的微调：做强核心，剔除边缘 在替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）及其后续口服药物Orforglipron的双重驱动下，礼来的代谢管线在2025年处于绝对的强势地位。这种强势赋予了礼来极高的筛选标准——任何不能与现有王牌形成互补，或不能提供显著差异化优势的资产，都会被无情淘汰。Bimagrumab与Tirzepatide联合疗法（T2D亚组）的试验终止 随着GLP-1药物的普及，患者在减重同时也伴随着约20%-40%的去脂体重（肌肉）流失。Bimagrumab是一种靶向Activin II型受体的单克隆抗体，能阻断肌生成抑制素（Myostatin）通路，从而促进肌肉生长。礼来于2023年斥资19亿美元收购Versanis Bio获得该药，意在打造高质量减重的新标准。 2025年9月，礼来突然宣布终止一项代号为NCT06901349的二期临床试验。该试验原计划评估Bimagrumab与Tirzepatide联合使用，治疗患有2型糖尿病（T2D）的肥胖患者。礼来官方并未提及安全性问题，而是引用了“战略商业原因”。 礼来保留了针对非糖尿病单纯肥胖患者的联合疗法试验，该试验仍在进行中，预计2026年获得数据。 T2D患者的代谢特征与单纯肥胖患者显著不同，往往伴随更严重的胰岛素抵抗和炎症，对增肌药物的响应可能较差。此外，T2D市场对“减重+控糖”的需求已被GLP-1很好地满足，而单纯肥胖市场对“体型塑造+肌肉保留”的消费属性需求更强。 礼来可能通过内部模型预测，在T2D人群中开发这一昂贵的生物制剂组合，其商业回报率（ROI）不如专注于单纯肥胖人群。Tirzepatide在HFpEF适应症上的监管撤回 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）主要由肥胖驱动，是巨大的未满足需求。礼来的SUMMIT三期临床试验显示，Tirzepatide能显著降低HFpEF患者的心衰恶化风险达38%，并改善症状评分。基于此，礼来向FDA提交了适应症扩展申请。 2025年，礼来宣布撤回向FDA提交的Tirzepatide治疗HFpEF的申请。 FDA的立场：尽管SUMMIT数据积极，但FDA认为单一试验的数据强度不足以支持批准，明确要求进行额外的确证性临床试验。 礼来没有选择进行漫长的复议或争辩，而是选择撤回申请以补充数据。推迟了Tirzepatide在心血管领域的标签扩张，这一撤回仅针对美国市场，欧盟等其他地区的审查仍在继续。口服GLP-1受体激动剂 9月份，礼来宣布终止其口服GLP-1药物naperiglipron的三项中期试验中的两项，官方给出的理由是战略业务考量。 naperiglipron曾是礼来在口服GLP-1领域的重要布局之一。被终止的两项试验分别针对超重或肥胖的2型糖尿病患者，以及“健康体重指数”的成年人。尽管有两项试验被终止，礼来强调仍有一项针对肥胖或超重患者的naperiglipron II期试验正在进行中，预计于2026年9月完成，其结果将指导该项目的后续步骤。  SCAP siRNA (LY3885125) 的终止 LY3885125是一种靶向SCAP（SREBP裂解激活蛋白）的小干扰RNA（siRNA）。SCAP是细胞内脂质合成的关键调控因子，该药物旨在治疗血脂异常和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASH）。该项目在2025年第一季度被移除 。 机制风险：SCAP位于脂质代谢的核心枢纽，对其进行基因层面的沉默可能带来不可预测的全身性代谢副作用。 内部竞争：礼来的Retatrutide（GLP-1/GIP/Glucagon三受体激动剂）在二期临床中展现出了肝脏脂肪清除能力（超过80%的患者脂肪肝消失）。面对Retatrutide如此强大的疗效，单一机制且风险较高的SCAP siRNA失去了继续存在的战略价值。Kv1.3拮抗剂与Itaconate Mimetic的退出 Kv1.3 拮抗剂 (LY3972406)：这是一款源自D.E. Shaw Research计算化学平台的药物，旨在治疗银屑病。Kv1.3离子通道主要表达在效应记忆T细胞上，是自身免疫病的经典靶点 该药物在二期临床中未能展现出优于现有生物制剂（如IL-17抑制剂Taltz）的疗效，且离子通道药物的开发常伴随心脏安全性挑战。 Itaconate Mimetic (SYX-1042)：与Sitryx Therapeutics合作开发的衣康酸模拟物，旨在调节免疫代谢。尽管一期临床成功，礼来仍在2025年8月将权益退还给Sitryx。官方理由是“投资组合重新优先排序”。 2025年，礼来不仅清理了内部资产，还终止了多项外部合作。Rigel ：这项合作最初于2021年签署，涉及礼来支付1.25亿美元的预付款，以及高达8.35亿美元的里程碑付款，总金额达到9.6亿美元。根据最初的协议，礼来本应负责脑渗透性RIPK1抑制剂在CNS适应症方面的所有临床开发和商业化成本。 PRISM BioLab合作终止：2025年8月，礼来与PRISM BioLab互相同意终止许可协议 。这意味着PRISM提供的蛋白-蛋白相互作用（PPI）调节剂技术平台未能产出符合礼来要求的候选药物。 Nektar Therapeutics：尽管礼来早在2023年就归还了Rezpeg的权益，但在2025年，Nektar独立发布的特应性皮炎积极二期数据引发了行业关注。然而，礼来在2025年并无重新介入的迹象。礼来已彻底转向内部开发的Ebglyss（lebrikizumab）作为特应性皮炎的主力。 以上内容基于公开报道整理。