SSTR4

引言 生长抑素受体（Somatostatin receptors，SSTRs）是一类重要的G蛋白偶联受体（GPCRs），在调控多种激素分泌和抑制肿瘤生长等方面发挥关键作用，是治疗肢端肥大症、垂体腺瘤、神经内分泌肿瘤等疾病的重要靶点。SSTR5共有五种亚型（SSTR1-SSTR5），其中，SSTR5在垂体中高度表达，调控促肾上腺皮质激素、催乳素和生长激素等激素分泌，是相关内分泌疾病和肿瘤治疗的潜在靶点。 生长抑素（Somatostatin，SST）是SSTRs的天然配体，具有抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素等多种激素分泌的作用。SST通过与SSTRs结合，抑制腺苷酸环化酶（Adenylate Cyclase，AC）的活性，主要由抑制性G蛋白（Gi）介导，进而调控胞内cAMP浓度，将外源信号传递至胞内（图1A），影响多种激素的分泌和肿瘤的生长等过程。皮质抑素 (Cortistatin，CST) 是一种与所有SSTRs亚型亲和力很高的神经肽，与SST具有高度的结构同源性，CST在人体内发挥相同的SST内分泌活性，另外还具有抗炎症和抑制血管内皮细胞增殖作用，近年来多个课题组的研究相继揭示SST作用不同的SSTR2和SSTR4的分子机制，CST识别和调控SSTRs的作用机制尚不明确。 CST17在大脑皮层中表达水平较高，与SST14具有相同的半胱氨酸环状结构及与SSTR结合序列Phe-Trp-Lys-Thr (FWKT) (图2A-B)，均能激活SSTR5，但其详细的激活机制仍未知。由于SST在血浆中的半衰期短，限制了其临床应用。FDA批准的生长抑素激动剂合成药物奥曲肽 (octreotide) 不仅对SSTR2具有较高亲和力，同时也能有效激活SSTR5，目前已用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤等疾病。 尽管多种靶向SSTRs的SST类似物已经被开发出来用于临床。但由于SSTR亚型之间序列高度同源，开发出能够高选择性调控特定亚型并最大限度减少非靶向效应的药物仍然是一大挑战。SSTR5作为重要的药物靶点，阐明其与配体识别和激活的分子机制，对指导设计新型高选择性SSTR5激动剂具有重要意义。 2024年06月18日，中国科学院上海药物所徐华强/赵丽华研究员团队在PNAS在线发表了以Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists为题的研究论文。该研究利用冷冻电子显微镜技术，首次解析了天然多肽激动剂CST17和临床抗肿瘤药物octreotide分别激活SSTR5并结合下游Gi蛋白的三维复合物结构，分辨率分别为2.7和2.9埃（图1B-G）。 图1 (A) 激动剂介导的SSTRs的G蛋白信号传导通路示意图。(B-C) CST17-SSTR5-Gi复合物冷冻电镜结构。(D-E) Octreotide-SSTR5-Gi复合物冷冻电镜结构。(F) CST17在结构中的密度图。(F) Octreotide在结构中的密度图。(Credit: PNAS) 该项研究发现，CST17和octreotide的结合会引起SSTR5中由TM3和TM6组成的“疏水锁”重排，并导致TM6向外运动，从而使Gαi蛋白与受体结合并启动下游信号传导（图2C-D）。结构和功能分析显示，SSTR5细胞外环坏区ECL2和ECL3对CST17和octreotide具有不同的识别模式（图2E-F），解释了它们作为激动剂的选择性差异，阐明了SSTR5的激活机制和与肽激动剂识别的分子基础，为针对SSTR5开发新型高选择性，低副作用的药物治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤等相关疾病提供结构基础。 图2（A-B）内源肽和octreotide的结构和序列比对。(C) SSTR5中的"疏水锁"在结合激动剂后发生了构象重排。(D)功能数据验证关键氨基酸对CST17和octreotide激活SSTR5的影响。（E）两种复合物结构中ECL2构象的差异。（F）两种复合物结构中ECL3构象的差异。(Credit: PNAS) 参考文献 www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2321710121 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2023年，全球前十的MNC都在年报中强调了AI在创新药物开发中的重要作用，在战略布局上持续加码AI制药，在商业探索上不断摸索实现AI制药的商业化验证。同时，全球多条AI药物管线陆续步入临床，AI制药行业也正从临床验证阶段跨向产品上市。随着大模型、生成式AI等技术的突破发展，为AI制药赛道的发展带来了新机遇。2019年开始运营的广州费米子科技有限责任公司 (以下简称“费米子”) 是国内AI制药赛道的翘楚。作为一家以AI和数据驱动的创新药物研发公司，费米子依托自主开发的Drug Studio AI药物发现平台以超高靶点选择性和组织靶向性为突破口，通过减少药物脱靶、提高目标组织精准分布，从而提升临床用药的安全性，已实现工业化应用，并构建了一体化的AI药物研发解决方案。成立以来，费米子围绕中枢神经 (CNS) 、自身免疫领域早期创新靶点，已开发13条差异化明确的BIC/FIC小分子药物管线。去年10月，费米子与健康元药业集团股份有限公司 (以下简称“健康元”) 签署协议，将公司自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元，实现了AI Biotech模式的商业闭环。今年开年以来，费米子非成瘾性镇痛管线Nav1.8抑制剂FZ008-145与自身免疫管线TYK2 JH2抑制剂FZ007-119接连获批IND。至此，费米子自成立以来已获批了三项IND，展现了极高的新药研发效率，其中进展最快的非成瘾性慢性镇痛管线SSTR4抑制剂FZ002-037也已于2023年底完成I期临床，今年即将进入II期临床POC (proof of concept，概念验证) 研究。回首过去几年，AI已经在多个场景中体现了赋能药物研发的作用，AI技术的渗透逐步拓宽着应用的边界，但AI制药领域仍争议不断。AI药企的商业模式如何走通？AI药企疾病领域的选择？如何快速推进商业落地？AI制药领域的创新趋势？……带着对近期接连获批IND的AI Biotech费米子“修炼之道”的好奇，动脉网有幸专访到费米子创始人邓代国博士。费米子创始人邓代国博士（照片由费米子AI技术生成）挖掘AI技术应用场景，深度融入生物制药价值链动脉网：您如何看待AI在新药研发中的作用？创新药领域需要什么样的AI技术来助力？邓代国博士：放眼全球，AI在新药研发应用场景的探索已涉及多个方面，如分子生成与优化筛选、剂型设计、临床试验设计优化、临床结果预测、虚拟临床试验、真实世界研究等。但从应用成果来看，实事求是地讲，当前AI制药的成熟度与大家的期待还是有着明显的差距。生命系统是很复杂的，创新药物研发又是一项系统工程，涉及众多学科，还有大量基础科学研究难题待探索与解决。无论是哪种新的技术，做药的本质是不变的，就是为患者提供更有效、更安全的治疗方案。技术的发展都是渐进式的，AI在创新药物研发中，现阶段最有效的方式是融入生物制药的生态，把人工智能、生物学、药物化学、医学等多学科融合，让AI成为一种赋能创新药物研发的有力工具。AI新药公司最大的挑战不在于使用了何种技术，而是在于如何做出高价值的产品，用AI解决实际问题，最终做出有商业竞争力的产品。费米子选择小分子创新药物开发，是因为小分子药物理论比较成熟，有着大规模且易标准化的数据可供AI学习。在药物发现阶段，将AI技术与传统药物研发干湿结合，运用AI优化分子选择性及组织靶向性，通过减少脱靶、提高目标组织精准分布，来解决药物安全性问题。动脉网：作为AI技术应用的连续创业者，您认为AI制药公司在发展中需要关注哪些事项？邓代国博士：作为连续创业者团队，我们对于AI+新药有着自己的商业判断：药物管线价值在新药研发过程的前端较低，其核心商业价值的获取往往在过程后端。费米子正式运营的2019年，经历了AI SaaS、AI CRO与AI Biotech (出售软件、服务和研发药物) 这三种商业模式的探索与迭代，2020年便决定将自己定位于AI Biotech。这个行业的特性决定一定要去做后端才能获取最大价值，AI Biotech横跨药物开发的临床前试验及临床试验阶段。因此，从创造商业价值、用户价值等多个层面分析，AI Biotech是最好的选择。同时任何新兴技术，包括AI的应用都是有边界的。创新药物研发体系复杂，对于AI制药而言，需要基于对未被满足的临床需求的了解，综合特定疾病领域的竞争格局与潜在交易合作，来明确AI技术的应用场景。费米子AI技术商业化落地的关键在于小切口、快迭代，即在特定的领域集中挖掘知识和数据，让AI技术与商业紧密结合，更加垂直以形成更强的核心竞争力。利用AI技术可实现的优势，针对未满足的临床需求选择有潜力的适应症、靶点开发药物，会更有益于AI的商业化发展。专注CNS与自免领域，持续产出差异化BIC产品动脉网：在您看来，费米子能够在短期内迎来IND收获的核心原因是什么？邓代国博士：费米子自2019年开始运营以来，就明确了将AI技术与经典药物研发相结合的模式。我们自主开发的Drug Studio AI药物发现平台目前已实现工业化应用，具备完整的理论基础与技术基础。具体来讲，在确定靶点后，依托自主开发的分子OCR工具Img2Chem自动提取该靶点相关专利和期刊中真实世界分子，构建针对该靶点的结构化数据库；围绕靶点选择性与组织靶向性，再通过分子生成、专利冲突检测、虚拟筛选、性质预测获得综合参数最优的 TOP10 分子。我们注重人才密度，团队长期保持在20人左右规模，核心资源放在计算与管线设计，试验部分则选择与国内外知名CRO合作，实现干、湿试验的快速验证与迭代，高效筛选出满足设定技术指标的多个 PCC (临床前候选化合物) 。目前已经开发了十余条围绕超高选择性和组织靶向性的小分子药物管线，交付PCC的研发用时约10个月、成本在450万左右，相较传统研发模式，周期缩短50%，成本降低70%，临床前开发提效显著。在IND-enabling阶段与后期临床开发，我们也是与优质外部资源紧密联合，全力推进项目开发。我们2月初获批的TYK2 JH2抑制剂FZ007-119，自2021年5月立项，两年多的时间就获批IND，展现了费米子极快的新药研发速度。动脉网：费米子为什么重点布局CNS和自免领域？现有在研产品有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？邓代国博士：创新药物的开发周期长、投入高，对于创新药企选择疾病领域又是重中之重。费米子选择重点布局CNS领域的原因主要有三个方面：首先，相较于其他疾病领域，CNS领域疗法有限，现有药物主要是上市较久的老药，疗效及安全性方面都亟需改善，存在巨大未满足的临床需求，同时受老龄化、生活环境等因素的影响，全球CNS疾病患者逐年增加，国内外市场都有非常大的发展空间。其次，我们在AI平台的底层算法上针对CNS产品安全性的研究，已经有了较长时间的开发与积累，尤其是在靶点知识图谱构建、候选化合物优化、安全性筛选评估方面具有独特的算法优势。我们就超高选择性开发了预测精度更高的分子异质图算法，组织靶向性开发了基于结构信息与理化学性质更高关联的子结构异质图算法，能够高效筛选出靶点选择性与组织靶向性突出的候选分子，从而提升临床用药的安全性。第三，我们团队多数成员都是研发CNS药物出身，具有一定的“know how”和积累，在该领域有20+项目开发经验，具备完整的临床前与临床开发能力。我们进展最快的非成瘾性慢性镇痛管线FZ002-037，是一款小分子生长抑素受体4 (SSTR4) 激动剂，有望用于治疗慢性神经性疼痛、炎症性疼痛和混合性疼痛。相较于传统阿片类止痛药和布洛芬等非甾体类抗炎药，FZ002-037具有三个差异化优势：第一，全新非成瘾性靶标SSTR4，该靶点已获得POC验证临床；第二，主要作用在外周神经组织，可有效提高药物安全性；第三，具备超高的亚型选择性，能减少脱靶带来的副作用，我们已完成的I期临床数据显示其具有良好的药代性质和安全性。我们另一条非成瘾性镇痛管线FZ008-145，是全球第二、国内首个高选择性第二代Nav1.8抑制剂，除安全、强效的优势外，同时具有优异的PK性质，相较第一代Nav1.8抑制剂，在更低的剂量在能够提供更好的镇痛效果，可以避免成瘾等副使用。当下，最有效的急性镇痛药还是阿片类药物，可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格，导致临床上存在明显的需求缺口，Nav1.8抑制剂有望填补这一空缺。同时，我们在自身免疫已布局超过5条管线，目标适应症包括银屑病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等。2024年2月获批的TYK2 JH2抑制剂FZ007-119是其中进展最快的管线，FZ007-119对JAK1-3的选择性超过万倍，远优于该靶点全球首个药物Deucravacitinib，有极高的潜力转化为临床获益，如进一步提高临床疗效和改善用药安全性，超高的选择性赋予了FZ007-119成为同类最优 (BIC) 的潜力。未来还可进一步拓展开发炎症性肠病 (IBD) 等适应症，具有广阔的市场前景。动脉网：未来几年，费米子在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？邓代国博士：非成瘾性慢性镇痛管线FZ002-037是费米子的首发管线，是全球第二、国内首个进入临床的SSTR4激动剂。FZ002-037临床I期试验取得了非常好的安全性数据，今年即将进入II期临床研究，结合制订的II/III期适应性临床方案，相信很快能为首推的神经病理性疼痛带来新的疗法。同时FZ002-037正与国外多家药企洽谈License合作事宜，预期将达成公司首个海外BD合作。在CNS领域，我们开发的另一条非成瘾性镇痛管线Nav1.8抑制剂FZ008-145在今年3月份向FDA递交IND申请，下半年将启动海外临床研究；同时该项目国内权益的合作伙伴健康元也已启动国内I期临床研究。在自身免疫领域，我们开发的TYK2 JH2抑制剂FZ007-119已启动国内I期临床研究，将在近期向FDA递交IND申请。此外，公司开发的用于治疗自身免疫性皮肤病的外用制剂产品计划下半年向NMPA递交IND申请，另一款用于治疗多发性硬化、帕金森的管线也将启动IND-enabling工作。未来我们将围绕中枢神经 (CNS) 、自身免疫领域早期创新靶点，持续产出差异化明确的BIC/FIC小分子药物管线矩阵，同时也将通过管线权益转让或合作开发，积极构建全球伙伴关系网络，将产品管线推向临床，为疾病提供更多更好的治疗方案。开发出高价值产品，是AI制药商业落地的核心动脉网：如何推动完善AI制药的商业化闭环？邓代国博士：无论是哪种新的技术，做药的本质是不变的，就是开发出高价值的产品，并成功推至上市，惠及患者。新药研发涉及的链条很长，要求的能力也非常多，AI制药的商业落地路径尤其重要。近几年AI技术的发展很迅猛，但任何技术的应用都是有边界的，在特定的领域发力、解决关键问题，让AI技术与商业紧密结合，更加垂直以形成更强的核心竞争力，小切口、快迭代是AI技术商业化落地的关键。运用AI技术可实现的优势，针对未满足的临床需求选择有潜力的适应症、靶点，做出更好的药物，将更有益于AI制药的商业化发展。动脉网：您怎么看待过去几年AI制药赛道经历的起伏？您对未来几年的预判是怎样的？邓代国博士：AI技术的发展推动着AI制药一步步向前，从MNC，到biotech，再到传统pharma，AI技术的渗透逐步深入，但AI制药目前尚处于其生命周期的萌芽期。新兴技术的发展是在“泡沫”中螺旋前进的，过去几年环境的波动，是行业加速筛选和淘汰的过程，让AI制药从业者、药企、投资方、政策制订方都看得更清楚，将帮助那些真正有价值的AI应用在未来的发展中获得更多的资源。价值和价格不会一直错配，当公司在发展中稳步获得成果，总会被看到。创新对于生物产业至关重要，随着生命科学基础研究的进展、AI技术的迭代升级、经济环境和政策的改善，相信AI制药行业将会迎来新的发展浪潮，特别是那些能够解决现有未满足临床需求或改变治疗方式的新药或新技术，高价值产品的创新始终是能够获得市场认可的。从公司发展角度看，因为新药研发周期长，投入高，需要平衡资产负债表。我们部分项目也正与多家国外意向合作伙伴洽谈，2024年将是公司海外BD取得重大进展的一年。我们将坚持创新，保持战略定力，坚实走好每一步，实现一个个发展里程碑，早日为疾病提供更多更好的治疗方案。文|谢灵微信|shiring821添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

GUANGZHOU, China, Jan. 10, 2024 /PRNewswire/ -- Guangzhou Fermion Technology Co., Ltd. (Fermion), a clinical-stage AI-based drug discovery company that specializes in developing drugs for autoimmune diseases and pain, has announced today that China National Medical Products Administration (NMPA) approved the Investigational New Drug (IND) application for its non-addictive pain relief drug FZ008-145. FZ008-145 is a highly selective second-generation Nav1.8 inhibitor, offering powerful, non-addictive pain relief advantages. Currently, the Nav1.8 target has obtained clinical data validation for 5 acute pain and 1 chronic pain proof-of-concept (POC) studies. In October 2023, Fermion signed an agreement with Joincare Pharmaceutical Group Industry Co., Ltd., granting exclusive rights for the company's independently developed pain medication FZ008-145 in the Greater China region, while retaining rights outside of Greater China. Founder and CEO of Fermion, Dr. Deco Deng, stated, "In comparison to other therapeutic areas, the central nervous system (CNS) domain presents limited therapeutic options. Existing medications demand improvements in efficacy and safety, addressing substantial unmet clinical needs. Our dedicated research and development efforts, supported by our Drug Studio AI platform, have focused on enhancing target selectivity and tissue targeting to minimize off-target effects, enabling the development of innovative and safer drugs." Since its establishment in 2019, Fermion has strategically positioned its new drug pipeline within the CNS domain, leveraging its proprietary Drug Studio AI drug development platform. This emphasis on high target selectivity and tissue targeting aims to reduce off-target effects, ensure precise distribution in target tissues, and foster the development of differentiated innovative drugs to enhance safety. Fermion's commitment to pain relief is underscored by its two candidate pipelines. Alongside FZ008-145, the lead pipeline FZ002-037 has completed Phase I clinical trials and is poised to initiate Phase II concept validation POC trials, positioning it the second globally and the first in China clinical drug with the same target. The development of these pipelines centers around innovative pain relief targets SSTR4 and Nav1.8. Encouraging progress in the development of innovative drugs based on these targets instills hope for new types of pain relief medication. For more information, please visit: Investors and Media Contact: pr@fulmz.com SOURCE Guangzhou Fermion Technology Co., Ltd.