MAGE-A4

药渡数据-「全球新药批准月报」真实/可溯源/紧贴业内需求 01 2024年8月全球/中国新药批准动态及重磅药物解析 02 2024年8月全球/中国新药申报上市动态及重磅药物解析 Part 1 全球/中国新药批准动态 01 全球/中国新药8月批准概览 2024年8月全球新药批准共计50个，其中中国新药批准共计14个。 本月全球批准新药中，血液和淋巴系统和肿瘤领域占比较高均为20%，涉及适应症：淋巴瘤及多发性骨髓瘤，子宫内膜癌及非小细胞肺癌等；其次皮肤病占比16%，包括银屑病等。 本月中国批准新药中，血液和淋巴占比最大29%，适应症涵盖血友病及多发性骨髓瘤等，其次是肿瘤领域，适应症包括非小细胞肺癌及尿路上皮癌等。 02 全球/中国新药8月批准详情 全球/中国NDA批准详情（部分） 全球/中国BLA批准详情 全球/中国扩展适应症批准详情（部分） 全球/中国新剂型批准详情 03 重磅批准品种分析 TECELRA Afamitresgene autoleucel (“afamicel”，研发代码ADP-A2M4，TECELRA)，针对黑色素瘤相关抗原 A4 (MAGE-A4) 的转基因自体T细胞免疫疗法，通过慢病毒载体转导T细胞疗法，表达针对HLA-a*02所呈现的MAGE-A4230−239肽GVYDGREHTV的高亲和力和特异性TCR。 黑色素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)是睾丸抗原MAGE蛋白家族的成员，在健康组织中的表达仅限于免疫限制位点(HLA-A*02)。MAGE-A4在多种实体癌中表达，包括滑膜肉瘤（SS）、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小细胞肺癌（NSCLC）等。 SPEARHEAD-1是一项开放标签、非随机、II期试验，。研究包括三个队列。队列1入组表达HLA-A*02的患者，年龄16-75岁，患有转移性或不可切除的滑膜肉瘤或表达MAGE-A4的粘液圆形细胞脂肪肉瘤（经细胞遗传学证实），并且之前至少接受过一种含蒽环类药物治疗或含异环磷酰胺的化疗。淋巴细胞清除后，患者接受单次静脉注射afami-cel（转导剂量范围1.0×109-10.0×109个T细胞）. ➢ 队列1入组了52名经细胞遗传学证实的滑膜肉瘤（n=44）和粘液样圆细胞脂肪肉瘤（n=8），患者既往治疗中位线数为3。中位随访32.6个月，总体缓解率为37%（52例中有19例，95% CI：24-51），滑膜肉瘤患者为39%（44例中有17例，95%CI：24-55），粘液样圆细胞脂肪肉瘤为25%（8例中有2例，95%CI：3-65）。 ➢ 安全性：52名患者中有37名（71%）发生细胞因子释放综合征（一起3级事件）。血细胞减少症是最常见的3级及以上 不良事件，52名患者中有50名（95%）出现淋巴细胞减少，44名中性粒细胞减少（85%），42名白细胞减少（81%）。 03 重磅药物解析2024年9月可能获批药物预测 预计2024年9月FDA可能批准药物（部分） Part 2 2024年8月全球/中国新药申报上市动态 01 全球/中国新药申报上市情况概览 2024年8月全球新药NDA/BLA项目共计31个，其中中国NDA/BLA项目26个；特殊资格认定申报项目共计37个，其中中国申报项目14个。 本月海外NDA/BLA申报项目主要集中心血管领域占比分别为28%，中国NDA/BLA申报项目主要集中肿瘤，占比42%，其次是神经疾病领域。 本月全球特殊资格认定申报项目共计37个，主要集中肿瘤领域，占比为51%，细分适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌及尿路上皮癌等。 02 全球新药注册申报情况 2024年8月全球NDA申报情况（部分） 2024年8月全球BLA申报情况 2024年8月全球特殊资格认定申报情况（部分） 03 中国新药注册申报情况 2024年8月中国NDA申报情况（部分） 2024年8月中国BLA申报情况（部分） 2024年8月中国特殊资格认定申报情况（部分） 04 重磅申报品种分析 Elinzanetant Elinzanetant是首个双重神经激肽-1和3（NK-1和3）受体拮抗剂，处于临床后期开发阶段，用于与更年期相关的中度至重度VMS的非激素治疗，每日口服一次。Elinzanetant可以通过调节大脑下丘脑区域中的一组雌激素敏感神经元（KNDy神经元）来解决中度至重度VMS，随着雌激素的减少，这些神经元变得肥大并导致体温调节途径的过度激活，从而破坏体热控制机制，导致VMS。Elinzanetant还可以减少与更年期相关的睡眠障碍。 此次申请基于OASIS1、2和3期研究的积极结果，研究结果显示，与安慰剂组对比，Elinzanetant治疗组显著降低了中重度VMS的频率和严重程度，在Elinzanetant组中，安全性良好，最常见的TEAE包括头痛和疲劳是 。在OASIS 1和OASIS 2的所有三个关键次要终点中也观察到一致的改善，第1周VMS频率显著降低，睡眠障碍和绝经相关生活质量改善。OASIS 3研究提供了Elinzanetant长达52周的安全性数据研究显示，该药物在长时间使用中表现出良好的安全性特征，与此OASIS 1和OASIS 2研究中的26周数据一致。 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“8月批准月报”，即可下载。

时间来到8月，TCR-T领域发生了两起里程碑事件。 首先是Adaptimune公司研发的TCR-T细胞疗法Tecelra（afami-cel）获FDA批准上市用于治疗滑膜肉瘤，afami-cel成为首款用于治疗实体瘤的TCR-T疗法。接着是国内香雪制药的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，适应症为晚期软组织肉瘤，成为国内首个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞疗法。 TCR-T的获批上市也意味着这一新兴技术从临床阶段迈入商业化阶段，同时也为TCR-T赛道注入一针“强心剂”，极大提升了行业的信心。 近两年，MNC也陆续入局TCR-T。2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。诺华除了多轮投资专注于TCR-T疗法的TScan外，还与TScan达成了数亿美元的合作，共同开发多个新靶点的TCR-T细胞疗法。BMS也在2023年7月向TCR-T疗法领域的Immatics公司追加投资了3500万美元。今年8月，国内东北制药也宣布拟收购细胞治疗公司北京鼎成肽源70%的股权。 众多MNC的入局彰显了对TCR-T赛道的坚定信心，但过去几年CAR-T疗法发展中遇到的问题，又让市场对于TCR-T的前景充满疑虑。这次藉由新疗法的获批，或许我们能重新思考TCR-T的商业化道路。 首个获批的TCR-T准备怎么卖？ 获批只是开始，afami-cel如何去兑现商业价值才是关键。 由于TCR-T与CAR-T疗法的步骤大体是类似的，它们的基本思路都是提取患者的血液，在血液中分离和纯化T细胞，然后对T细胞进行在体外进行基因修饰使其能够特异性识别特定抗原，使其成为CAR-T或TCR-T细胞，之后再将成品细胞在体外进行培养扩增，最后注射进入患者体内。 也就是说，CAR-T商业化道路上遇见的问题，TCR-T大概率也会碰上。 成立于2008年的Adaptimmune（ADAP），在10年前就已入选Fierce 15榜单，经过多年市场的洗礼，自然知晓其中厉害。从2024年上半年开始，ADAP陆续投入1.14亿美元用于商业化团队以及授权治疗中心建设，并且计划在未来18个月内继续投入与此相当的资金用于afami-cel的运营。 在afami-cel获批后，ADAP已经启动了首批6到10个授权治疗中心，其中5个已经投入运营。未来几年，ADAP计划在美国各地站立约30个授权治疗中心，覆盖全美国约80%的滑膜肉瘤患者。 ADAP管理层预计afami-cel的相关销售收入将从24年第4季度开始体现在财报中，并且在2025年加速收入。虽然前期afami-cel推广的重点在美国，但ADAP管理层在致力于将afami-cel在欧洲推出，并将治疗范围扩大到其他类型肉瘤。 之所以如此，在于获批适应症患者基数不大。 据公开数据，目前全美每年约有13000例新发软组织瘤，其中滑膜肉瘤所占比例约为5%~10%，用HLA-A基因型和MAGE-A4表达量筛选后剩下的病患则更少。同时考虑到该疗法的定价达72.7万美元，以及FDA黑框警告等因素，ADAP管理层对于afami-cel的销售峰值预计也仅在4亿美元。 显然，4亿美元的营收并不能覆盖ADAP在商业化层面的投入，因此企业管理层将发展重点寄托在后续适应症的拓展上。 目前，ADAP另一条进度靠前的管线lete-cel，正处于临床2期阶段，其适应症为滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤。根据其临床1期数据，在73例接受lete-cel治疗的患者中，45例可评价疗效，ORR率达40%，且中位缓解持续时间为10.6个月。据ADAP预测，lete-cel的销售峰值可能比afami-cel稍高，双方的营收比例可能是afami-cel占40%，lete-cel占60%。 如果说afami-cel和lete-cel只是开路先锋，那么ADAP真正寄予厚望的则是uza-cel。其主要适应症铂耐药卵巢癌已经到临床2期，该适应症患者人群比起前两条管线要大得多。据美国癌症协会(ACS)的数据，仅2021年，美国就有超过2.1万例卵巢癌新发病例，卵巢癌也成为美国妇科肿瘤首位的致死病因。此外，uza-cel还在推进尿路上皮癌和头颈癌，目前处于临床1期阶段。 可以看到，虽然afami-cel做到了First in Class，但真正能在商业化进程上产生质变，可能要等到uza-cel获批才能见分晓，只是ADAP能否坚持到那一天呢？    CAR-T的前车之鉴， 跑得快不如跑得稳 在新靶点和新技术路线的研发上，起个大早赶个晚集的案例层出不穷。 在afami-cel获批后不久，ADAP公布了其年中报。截至2024年6月底，ADAP持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，也就是说现金可能只够支撑到明年。为此，ADAP和Galapagos公司达成关于uza-cel在头颈癌适应症的合作，ADAP可以收到首付款1亿美元，1亿美元行权费，以及最多4.6亿美元的各种里程碑付款。 对于Biotech来说，资金紧张是常态，一款药要做好商业化至少要花两三年的时间来培育市场，后续管线能否跟上，自身是否可以坚持走下去都是问题。被MNC收购或许是一条路，在此之前，罗氏，GSK和安斯泰来都和ADAP有过合作，但最终都选择了分手。 近段时间ADAP股价的起伏也反映了市场的态度，在afami-cel获批后，ADAP股价连跌了5天，获批当日股价甚至一度暴跌近20%，后续又横盘了5天，在年中报公布后又反弹了18%，由此可见市场的纠结。 或许我们能从CAR-T的发展来推演TCR-T。 最早获批的CAR-T疗法是2017年诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta，从刚公布的年中报数据来推算，Kymriah在2024H1销售额为2.33亿美元，同比下降12%，销售峰值可能会止步于5亿美元，而吉利德的Yescarta今年可能会达到16亿美元，估算销售峰值可以超过20亿美元。 国外主流CAR-T疗法最新营收情况，数据源于企业财报 BMS在2021年获批了2款CAR-T，分别是CD19靶点的Breyanzi和BCMA靶点的Abecma，两者在今年销售额有望分别达到5亿美元和4亿美元。值得注意的是，Abcma相较于去年上半年销售额下滑了37%，反观强生的Carvykti，在2022年获批上市后就取得1.33亿美元的营收，2023年上涨276%至5亿美元，到了2024H1，同比大增81%至3.43亿美元，预计在获批上市3年后的2025年，就能跨过年销售10亿美元的门槛。 考虑到CAR-T疗法的定价普遍在40万美元左右，能达到10亿美元就算是一个优秀的成绩，目前来看，能达到这个目标的可能只有吉利德的Yescarta和强生的Carvykti。 Carvykti是强生和传奇生物合作开发的，临床数据极好，属于Best in Class。而吉利德的Yescarta能在销售上赶超诺华的Kymriah，最重要的原因可能是在疗效方面的差异。 通过FDA Label的数据来看，Yescarta的完全缓解率（CR）是65%，总体缓解率（ORR）为83%，三级和以上CRS的比例是9%；而Kymriah这两个数值分别为32%和50%，三级和以上CRS的占比为48%。也就是说，在价格差不多的情况下，效果更好，且安全性（CRS）更有保障的疗法自然更容易销售。 另一方面，各个CAR-T疗法都在努力拓展适应症，无论是销售领先的Carvykti，还是暂时落后的Abecma和Breyanzi，以及国产的泽沃基奥仑赛，都在今年上半年获批新适应症的临床。 总的来看，这几年CAR-T赛道真正跑出来在商业化上取得优秀成绩的，暂时只有吉利德和强生，临床价值有限的产品，其市场开始萎缩。而不管领先还是暂时落后一步的企业都致力于拓展适应症，以期打开更大的市场空间。 相对于CAR-T从血液瘤向实体瘤缓慢拓展的艰难，TCR-T因为必须通过与MHC特别分子的有效相互作用来产生免疫杀灭肿瘤细胞，MHC分子的优势在于其可以把胞内抗原传递到细胞分子表面，并不局限于肿瘤细胞表面的抗原，相比CAR-T能更容易去拓展实体瘤相应的靶点。 简单来说，CAR-T仅限于识别癌细胞表面的抗原，而TCR-T则能够深入洞察癌细胞内部的抗原，故而在治疗实体瘤领域内，TCR-T更具前景。此外在稳定性和安全性方面，TCR-T也更有优势。 据WHO数据，2021年全球新发癌症患者约1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%，剩下的90%都是新发实体瘤患者。两者的市场空间完全不是一个数量级。随着后续TCR-T疗法的获批，两者的发展空间还将进一步拉大。 也就是说，TCR-T的成败与否可能并不单纯取决于具有先发优势的ADAP，而是要看后续有多少企业参与其中，以及他们的适应症覆盖情况。  “难卖”的TCR-T， 引来国内企业广泛布局 尽管在商业化层面，TCR-T有可能面临和CAR-T相同的困境，但这并不妨碍国内企业进行布局。 在ADAP产品获批的同时，国内香雪制药的TCR-T产品TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单，有望成为国内首款上市的TCR-T疗法。 不仅仅是香雪制药，国内布局TCR-T赛道的企业约20家，从适应症来看，包括晚期软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤。相对于CAR-T从血液瘤起步，艰难向实体瘤拓展的发展，TCR-T疗法更具前景。 国内部分进入临床的TCR-T产品管线，数据源于企业官网 包括星汉德生物、来恩生物、香雪制药、恒瑞源正等企业的研发进度靠前，它们都有管线进入临床2期。比如来恩生物的的首款产品LioCyx-M是HBV特异性TCR-T细胞疗法，通过mRNA技术编码TCR，用于治疗肝细胞癌。之前的临床数据显示，该疗法缓解持续时间为27.7个月，中位生存期达到33个月，因而获得美国FDA授予的快速通道资格。 可以看到目前国内多家企业都已拥有具有自主知识产权的TCR-T药物研发平台，并广泛布局多个实体瘤管线，在研TCR-T细胞疗法的靶点趋于多样化。在适应症方面，针对HPV相关肿瘤和肝癌的产品管线数量较多。在候选产品研发方面，企业采用了包括利用mRNA技术、基因编辑等创新技术，去提升候选产品的安全性和疗效，同时也对病毒载体和非病毒载体展开了探索。 整体来看，随着首款TCR-T疗法的获批，意味着监管路径已经打通，作为先驱的ADAP也将在商业化层面带来更多的探索。而国内TCR-T疗法的广泛布局，也为今后的发展打下了坚实的基础。   支付难题困住CAR-T， 也拦在TCR-T前方 虽然有着年销售破10亿美元的CAR-T疗法珠玉在前，但在国内又是另一番景象。 截至目前，国内获批上市的CAR-T疗法共有5款，定价从99.9万~129万元，而披露了销售数据的仅有药明巨诺的倍诺达。据药明巨诺财报数据，2023年共开具了184张倍诺达处方，完成了168例的回输，总营收为1.74亿元，同比增长19.3%。与国外同类产品相比，差距明显。 收入天差地别的原因在于还没有一款CAR-T疗法被纳入医保。虽然前几天，在国家医保局对2024年国家医保药品目录初步形式审查结果的公示中，有4款CAR-T产品通过2024医保目录初审，但这些百万药物要进医保可谓困难重重。 “CAR-T这类特殊疗法，在国内医保创新药支付环境没有改变的情况下，基本没有可能跨入医保的门槛。”一位业内人士向动脉网表示，企业自身也意识到了这些问题，开始寻找解决方法。 今年初，复星凯特和宸汐健康联合推出阿基仑赛注射液（奕凯达）的“按疗效价值支付计划”，这款定价120万元的CAR-T药物，患者在使用后若未能达到完全缓解，将获最高60万元的费用返还。奕凯达也成为国内首款按疗效价值支付的生物创新药。只是这样的探索更适合客观缓解率(ORR)较高的产品，ORR相对较低的产品如果照此模式，企业经营风险也会增大。 虽然企业开始探索新的疗效付费模式，但对多数普通家庭而言，CAR-T仍然是天价。为此，国内CAR-T产品开始在商业保险上寻找出路。 比如合源生物的纳基奥仑赛注射液从普惠型补充医疗保险渠道找到了突破口。去年11月，该疗法纳入了河北省的惠民保，可实现最高约80%的支付报销范畴。复兴凯特阿基仑赛注射液也在2023年底，被纳入了100个省、市的城市惠民保和超过70项商业保险。瑞基奥仑赛此前也已加入50多个商业保险产品及75个地方政府的补充医疗保险计划。 尽管做了诸多探索，但就实际情况来看，保险支付的比例依然很低。目前，各种商业保险和惠民保的支付比例约为30%~40%，剩余部分需要患者承担，对于动辄上百万的费用来说，仍然是笔不小的负担。 CAR-T遇到的这些问题，TCR-T同样需要面对。 对于TCR-T而言，和CAR-T一样面临着生产工艺复杂，成本较高的挑战，包括生产、工艺、质控、耗材、设备等多个环节的叠加，使得售价一直居高不下。新的细胞疗法要想获得商业化的成功，或许要分阶段解决成本与定价问题。 首先是短期阶段，支付方式的创新能带来直观的改变，无论是保险端的覆盖，还是按疗效付费或是买断付费等新型支付方式的出现，都能在短期内解决患者部分经济负担。从过往发展来看，竞争的加剧也能改变药品的定价。以首款CAR-T产品Kymriah为例，获批上市时价格高达47.5万美元，之后随着吉利德Yescarta的获批，Kymriah在1年多的时间里降价约30%。 接着是中期目标，这一阶段主要依赖于工艺的改进，包括自动化生产，QA及QC检测成本的降低，转染效率的提升，生产效率的提升等。以CAR-T药物生产中最核心的T细胞改造为例，目前常用的方式是病毒转染，其中病毒载体的生产和质量控制过程较为复杂，人工定制病毒载体费用高昂。因此，病毒载体效能对于成本控制也异常重要，能直接影响利润空间。 最后是远期目标，这一阶段的关键在于技术层面的突破，当前包括CAR-T和TCR-T在内的细胞疗法，在生产环节成本居高不下的原因在于需要大量的活性T细胞，如果能将高度活性的细胞亚群直接分离出来，就能优化生产过程；或是从自体来源细胞突破到异体(通用型)细胞，无需定制化生产，直接打破现有模式，大幅降低成本。 除此以外，业界也有一种声音，认为细胞疗法企业应该与医院深度绑定，减少中间环节，从而达到降本的目的。目前，患者在医疗机构进行单采后，需要将标本送往制备工厂进行分选纯化、T细胞激活、基因转导、T细胞体外扩增，清洗、制剂、冻存、检测、放行、再以冷链运输到医疗机构，最后回输至患者体内。如果能将这些过程集中在院内进行，在医院内部建立细胞治疗中心，或许也是种商业化落地的模式。 目前，国内各大TCR-T疗法企业不仅在技术层面不断创新突破，也将目标瞄向了海外市场，多家企业都启动了国际多中心临床试验。从产品自身来说，面向多种实体瘤的TCR-T相比CAR-T有着更广阔的发展前景，从商业化来说，如何避开CAR-T商业过程中踩中的这些坑，才是TCR-T能否腾飞的关键。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台